ariadna barra coordenadora de...

Agência Nacionalde Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br

GERÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS –

GGMED GERÊNCIA DE SEGURANÇA E EFICÁCIA –

GESEF

COORDENAÇÃO DE BIOEQUIVALÊNCIA –

COBIO

Ariadna Barra

Coordenadora de Bioequivalencia

COBIO/GGMED/ANVISACOBIO/GGMED/ANVISA

II CONGRESSO EM FARMÁCIA HOSPITALAR EM ONCOLOGIA

INCA

-

OUTUBRO/2010


PRINCÍPIOS LEGAIS E DIRETRIZES CIENTÍFICAS NA GARANTIA DA QUALIDADE

DE MEDICAMENTOS NO BRASIL

1. REGISTRO DE MEDICAMENTOS

2. BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS (CBPF)

3. BOAS PRÁTICAS DE DISTRIBUIÇÃO E ARMAZENAMENTOS DE MEDICAMENTOS

4. BOAS PRÁTICAS DE PRESCRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS

5. BOAS PRÁTICAS DE DISPENSAÇÃO DE MEDICAMENTOS


REGISTRO DE MEDICAMENTOS


1.

REGISTRO DE MEDICAMENTOS

2.

RENOVAÇÃO DE REGISTRO DE MEDICAMENTOS

3.

MUDANÇAS/ALTERAÇÕES

PÓS-REGISTRO DE MEDICAMENTOS


QUALIDADE DO MEDICAMENTO REGISTRADO

INFORMAÇÃO MÍNIMA EXIGIDA NO DOSSIÊ

DE REGISTRO DE MEDICAMENTOS


1. COMPROVAÇÃO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA•

Pesquisa Clínica •

Bioequivalência/Biodiponibilidade •

Estudos in vitro (Equivalência Farmacêutica/ Perfil de Dissolução)

2. DOSSIÊ FARMACOTECNICO DE 03 LOTES (PRODUÇÃO E CONTROLE DE QUALIDADE)

•

Informações técnicas do(s) princípio(s) ativo(s)→

Rota de síntese do fármaco→

Controle de qualidade do fármaco•

Relatório de produção •

Dossiês de produção•

Relatório de controle de qualidade de todas as matérias-primas utilizadas •

Relatório de controle de qualidade do produto terminado•

Em caso de produto importado: apresentar metodologia de CQ físico-químico e microbiológico a ser realizada pelo importador

•

Validação da metodologia analítica empregada para a análise dos produtos no controle de qualidade

•

Resultados do estudo de estabilidade acelerada/longa duração de 3 lotes piloto do produto acabado

3. CERTIFICADO DE BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS VÁLIDO (CBPF)

•

Inspeção para verificação do cumprimento das BPF



INFORMAÇÃO MÍNIMA EXIGIDA NO DOSSIÊ

DE RENOVAÇÃO

DE REGISTRO DE MEDICAMENTOS

VALIDADE DO REGISTRO: 5 ANOS


1.

COMPROVAÇÃO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA -

Atualização

do medicamento a normas atuais

2.

DOSSIÊ FARMACOTECNICO DE 03 LOTES (PRODUÇÃO E CONTROLE DE QUALIDADE) -

Atualizado

3.

CERTIFICADO DE BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS VALIDO (CBPF)

4.

COMPROVAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

5.

RELATORIO DE FARMACOVIGILANCIA



MUDANÇAS/ALTERAÇÕES PÓS-REGISTRO DE MEDICAMENTOS


EXEMPLOS:

Inclusão de novo acondicionamento

Mudanças relacionadas à atualização de especificações e métodos analíticos do produto acabado

Mudanças relacionadas à rotulagem

Mudanças relacionadas ao prazo de validade

Mudanças relacionadas ao equipamento

Mudanças relacionadas ao fármaco (Fabricante/ Rota de síntese)

Mudanças relacionadas ao local de fabricação do medicamento

Mudanças relacionadas ao tamanho de lote

Mudanças relacionadas aos excipientes


MUDANÇAS/ALTERAÇÕES PÓS-REGISTRO MENORES – Podem causar impacto menor no desempenho do medicamento.

→

Testes in vitro

MUDANÇAS/ALTERAÇÕES ALTERAÇÕES PÓS-REGISTRO MODERADAS – Podem causar impacto moderado no desempenho do medicamento.

→

Testes in vitro/Novo dossiê de produção

MUDANÇAS/ALTERAÇÕES ALTERAÇÕES PÓS-REGISTRO MAIORES –Maior probabilidade de impactar no desempenho in vivo do medicamento.

→

Testes in vivo (BD/BE)/ Novo dossiê de produção

COMPARAÇÃO in vitro OU in vivoPRODUTO REGISTRADO X PRODUTO COM A MUDANÇA/ALTERAÇÃO


TESTES in vitro –

EQFAR/PERFIL DE DISSOLUÇÃO

EXEMPLOS DE APLICAÇÕES

Registro de Medicamentos (Sistema de Classificação Biofarmacêutica – aspectos relacionados a solubilidade e permeabilidade intestinal).

Desenvolvimento farmacotécnico (novas concentrações, novas formas farmacêuticas, outros)

Controle de Qualidade

Mudanças/Alterações Pós-registro


Biodisponibilidade ⇓

Liberação da formaFarmacêutica; Dissolução nos líquidos biológicos;

Permeabilidade através do TI⇓

Dissolução in vitro pode indicar o desempenho do fármaco in vivo

⇓Estudos evidenciam que a velocidade com a qual um fármacose dissolve a partir de sua forma farmacêutica no TI controla

a velocidade pela qual ele aparece na circulação sangüínea⇓

Todos os fatores que podem influenciar a dissolução de umaforma farmacêutica também pode afetar a

biodisponibilidade do fármaco


FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A DISSOLUÇÃO in vivo

Estado cristalino do fármaco (Polimorfismo)Propriedades físico-químicas do fármaco: solubilidade, tamanho de partícula, higroscopicidadeExcipientes da formulação Tecnologia de fabricação do fármaco e do medicamento (Fabricante, Local de Fabricação/ Rota de síntese)Fatores relacionados com o equipamentoMeio de dissolução (pH alterado pela administração concomitante de outro medicamento, por ex.)Esvaziamento gástrico


TESTE DE DISSOLUÇÃO ≠

PERFIL DE DISSOLUÇÃO

TESTE DE DISSOLUÇÃO TESTE DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO

Teste pontual Avalia o cumprimento das

especificações

Uso: Controle de qualidade para liberação de lote

Comparação de vários pontos Avalia o desempenho da formulação, ou seja, a dissolução em diferentes

tempos e meios de dissolução simulando o comportamento in vivo

(ph básico, acido e neutro)

Ex: Dissolve mais de 70% em 30 minutos em ph 7.

Ex: Perfis comparativos entre produtos.


PRINCIPAIS PROBLEMAS NOS ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO

Valor pontual no tempo de dissolução acima de 100% -(problemas no método – não discriminativo)Utilização de métodos não farmacopéicos apesar de existir monografia farmacopéica oficialAdaptação de monografia farmacopéica sem a devida justificativa técnicaUtilização de várias farmacopéias para o mesmo produtoMétodo farmacopéico ≠ método validadoValidação de métodos não segue o GUIA para Validação de Métodos Analíticos e Bioanalíticos – RE 899/2003Medicamentos de liberação modificada


PERGUNTAS MAIS FREQUENTES RELACIONADAS AOS ESTUOS in vitro

(EX: PERFIL DE DISSOLUÇÃO)


QUAL A IMPORTÂNCIA DO ENSAIO DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO NA ANÁLISE DE MEDICAMENTOS?

O traçado do perfil de dissolução (porcentagem dissolvida versus tempo) permite orientar o desenvolvimento e a otimização de formulações, monitorar os processos de fabricação, minimizar o risco da falta de bioequivalência entre lotes, obter a aprovação de registro junto à

ANVISA, pesquisar e detectar a influência de

variáveis críticas do processo de produção, estabelecer o mecanismo e a cinética de liberação, e realizar correlações in vitro/in vivo e estudos comparativos entre formulações diferentes.

É CONSIDERADO UM ENSAIO PARA AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DO PRODUTO?

O perfil de dissolução é

um dos ensaios relacionados

à

qualidade do

medicamente, uma vez que é

bastante útil para a comparação de

formulações (teste X referência), indicando que o fármaco será

liberado no momento certo e no local certo do organismo. Além, de estar relacionado com a liberação do fármaco em quantidade e velocidade capazes de garantir seu efeito.


O QUE SIGNIFICA O RESULTADO INSATISFATÓRIO DESTA AVALIAÇÃO E SUA(S) CONSEQUÊNCIA(S) PARA OS USUÁRIOS?

O resultado insatisfatório para os estudos de perfil de dissolução comparativo indicam que houve um desvio de qualidade em relação à

formulação original registrada na ANVISA. Quando não se tratar de perfil de

dissolução comparativo, mas apenas o traçado da dissolução para uma única formulação, e o resultado for insatisfatório, também é

indicativo de desvio da qualidade em relação às próprias especificações da empresa fabricante. Dessa maneira, pode indicar uma falta de reprodutibilidade entre os lotes de uma mesma empresa.

Como conseqüências para o usuário, é

necessário avaliar o que não foi satisfatório no ensaio. Exemplo: caso o tempo de dissolução tenha sido superior ao esperado, significa que o fármaco está

sendo liberado mais rapidamente que o esperado, podendo ocasionar degradação do fármaco antes de atingir o local de ação, ou seja, o usuário pode ser submetido a uma dose abaixo da necessária para o efeito farmacológico. Há

casos em que o fármaco não é

liberado da forma farmacêutica na porcentagem esperada, assim, não estará

disponível para ser absorvido, também ocasionando uma sub-dosagem.

OBS: São casos que devem ser avaliados de modo individual, considerando o tipo do fármaco, da forma farmacêutica e do meio de dissolução utilizado nos testes.


TESTES in vivoPESQUISA CLÍNICA

Medicamentos Novos/SUM


Boas Práticas Clínicas

Aprovação previa dos Protocolos de pesquisas conduzidas no Brasil

Inspeção Anvisa na condução de alguns protocolos de pesquisa realizadas no Brasil

Avaliação dos relatórios com os resultados das pesquisas submetidos para o registro por especialistas da Anvisa e em alguns casos por consultores especialistas na área

Normatização para a condução das pesquisas


TESTES in vivoBIOEQUIVALÊNCIA/BIODIPONIBILIDADE

Medicamentos Novos/Genéricos/ Similares


Boas Práticas ClínicasBoas Práticas LaboratoriaisCertificação em Boas Práticas de Bioequivalência/Biodiponibilidade para centros de pesquisa em BD/BE nacionais internacionais

→

24 Centros de pesquisa em BD/BE nacionais certificados→

26 Centros de pesquisa em BD/BE internacionais

certificadosAvaliação dos relatórios com os resultados de BD/BE submetidos para o registro por especialistas da AnvisaAuditoria de estudos de BD/BE in locu Normatização para a condução das pesquisas Cadastro de voluntários em pesquisa com BD/BE e cadastro em tempo real de 100% dos resultados dos estudos que estão sendo conduzidos em território nacional pelos centros certificados (SINEB – Sistema Nacional de Bioequivalência).


AVALIAÇÃO DA CONDUÇÃO E DOS RESULTADOS DAS PESQUISAS

Princípios éticos

Rastreabilidade dos dados gerados proporcionando maior confiabilidade dos resultados apresentados para fins de registro de Medicamentos Novos/Genéricos/ Similares


METANÁLISEMONITORAMENTO DOS RESULTADOS DE BD/BE DOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS E

SIMILARES REGISTRADOS NA ANVISA


ObjetivoAvaliar os resultados dos parâmetros farmacocinéticos (Cmax/AUC) dos estudos de bioequivalência dos medicamentos genéricos e similares aprovados nos E.U.A durante um período de 12 anos quando comparados aos seus correspondentes referências (inovador). De 996-2007.

•ResultadosA diferença média em Cmax e AUC entre genéricos e produtos inovadores foi de 4,35% e 3,56%, respectivamente. Além disso, em quase 98% dos estudos de bioequivalência realizados durante este período, a AUC do produto genérico, difere do que o produto inovador por menos de 10%.

•Conclusões Os critérios utilizados para avaliar os estudos de bioequivalência de medicamentos

genéricos utilizados pelo FDA são capazes de aprovar formulações de medicamentos genéricos terapeuticamente equivalentes aos inovadores.

OBJETIVO X RESULTADOS DO ESTUDO REALIZADO NO FDA . BRASIL


ESTUDO COMPARATIVO ENTRE MEDICAMENTOS GENÉRICOS E MEDICAMENTOS INOVADORES

REALIZADO PELO FDA –

2070 PRODUTOS


TAB.01 –

MÉDIA TESTE/REFERÊNCIA MÉDIA DOS PARÂMETROS DE BD/BE ENTRE OS

ESTUDOS APROVADOS NA ANVISA (MED. UTILIZADOS NOS TRATAMENTOS ONCOLÓGICOS)

CV T/R LI LS CV T/R LI LSMicofenolato de Mofetila A 24 25,41 92,71 81,90 104,95 12,10 99,70 93,88 105,87Micofenolato de Mofetila B 24 25,41 92,71 81,90 104,90 12,16 99,70 93,88 105,87Micofenolato de Mofetila C 39 49,22 101,90 85,29 121,76 12,70 100,03 95,31 104,99Micofenolato de Mofetila D 50 42,38 93,26 81,36 106,89 14,05 102,94 98,23 107,89Micofenolato de Mofetila E 49 49,88 99,16 84,52 116,35 12,42 103,90 99,64 108,36Micofenolato de Mofetila F 45 27,85 96,26 83,51 110,96 15,03 102,89 95,19 111,21Média Aritmética 39 36,69 96,00 83,08 110,97 13,08 101,53 96,02 107,36Tamoxifeno G 55 30,79 90,46 84,44 96,91 27,27 94,39 88,80 100,33Tamoxifeno H 26 13,57 101,76 95,42 108,52 8,67 96,61 92,71 100,67Tamoxifeno I 63 17,20 89,91 83,52 96,79 10,12 95,14 91,09 99,38Tamoxifeno J 65 17,24 91,09 84,71 97,96 11,10 95,42 91,04 100,00Tamoxifeno L 26 11,29 95,08 90,12 100,32 8,52 98,96 95,04 103,05Tamoxifeno M 71 13,31 105,54 100,03 111,35 9,03 99,65 96,08 103,35Média Aritmética 51 17,23 95,64 89,71 101,97 12,45 96,70 92,46 101,13Temozolomida N 21 11,58 98,14 92,27 104,39 5,14 106,28 103,40 109,24Média Total 43 25,94 95,97 86,79 106,33 12,26 99,59 94,85 104,58

AUC - Área Sob a Curva Cmax - Concentração máxima LI - Limite Inferior LS - Limite Superior

Fonte: Banco de Dados da COBIO/GESEF/GGMED/ANVISA

N - Tamanho da amostra do estudo CV- Coeficiênte de variação CV - Coeficiente de variaçãoT/R - Razão do produto teste versus produto de referência

FARMACO EMPRESACMAX AUCN

Diferença média Cmax SD Diferença média ASC SDMicofenolato de Mofetila 4 3,85 1,53 1,92Tamoxifeno 4,36 6,57 3,3 2,16Total 4,03 4,60 0,41 3,50Total FDA 4,57 3,59 3,23 2,74


Muito obrigada!Muito obrigada!

COBIO/GGMED/ANVISACOBIO/GGMED/[email protected]@anvisa.gov.br

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