ANTIMICROBIANOSANTIMICROBIANOS

Profa. Cláudia de Mendonça SouzaProfa. Cláudia de Mendonça SouzaMicrobiologia ClínicaMicrobiologia ClínicaDepto. de PatologiaDepto. de Patologia

Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal Fluminense

ANTIMICROBIANOS:MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO

Inibição da síntese da parede celular

Inibição da síntese de proteínas

Inibição da síntese de ácidos nucléicos

Alteração da membrana

Alteração de via metabólica

Síntese da paredeSíntese da paredecelularcelular

V

Alteração daAlteração davia metabólicavia metabólica Síntese deSíntese de

proteínasproteínas

Membrana celularMembrana celular

Síntese de Síntese de ácidos nucléicosácidos nucléicos

5050 50503030

PABAPABA

DHFADHFA

THFATHFA

DNADNA

mRNAmRNA

3030

Inibição da Inibição da Síntese da Parede CelularSíntese da Parede Celular

-lactâmicos-lactâmicos GlicopeptídeosGlicopeptídeoswww.warwick.ac.uk/.../H_StoryB/peptidoglycan.jpg

N-Acetil-murâmico

N-Acetil-glicosamina

Ligações peptídicas

PENICILINAS

CEFALOSPORINAS

MONOBACTÂMICOS

CARBAPENÊMICOS

VANCOMICINA

TEICOPLANINA

Penicilinas naturais - Penicilina G cristalina - Penicilina G benzatina Penicilinas semi-sintéticas 1. Resistentes à ação das -lactamases - Oxacilina - Meticilina

2. De amplo espectro - Ampicilina - Amoxicilina

Associação de -lactâmico + inibidor da -lactamase - Amoxicilina/clavulanato (® Clavulin) - Amoxicilina/sulbactam (® Unasyn) - Piperacilina/tazobactam (® Tazocin)

-lactâmicos-lactâmicosPENICILINAS

1a Geração: - Cefalotina (® Keflin) - Cefalexina (® Keflex)

2a Geração: - Cefoxitina (® Mefoxin) - Cefuroxima (® Zinacef)

CEFALOSPORINAS

3a Geração: - Cefotaxima (® Claforan)- Ceftriaxona (® Rocefin) - Ceftazidima (® Fortaz)

4a Geração: - Cefpirona (® Cefron)- Cefepima (® Maxcef)

-lactâmicos-lactâmicos

MONOBACTÂMICOS- Aztreonam (® Azactam)

CARBAPENÊMICOS

- Imipenem (® Tienam) - Meropenem (® Meronem)- Ertapenem (® Invanz)

-lactâmicos-lactâmicos

GlicopeptídeosGlicopeptídeos

- Vancomicina (® Vancocina) - Teicoplanina (® Targocid)

Inibição da Inibição da Síntese de ProteínasSíntese de Proteínas

Aminoglicosídeos- Amicacina (®Amicacina)- Arbecacina (®Harbekacin)- Gentamicina (®Gentamicina) - Netilmicina (®Netrocina)

Macrolídeos- Eritromicina (®Pantomicina; Ilosone)- Claritromicina (® Klaricid)- Azitromicina (® Zitromax)

Lincosaminas- Lincomicina (® Frademicina) - Clindamicina (® Dalacin C)

Tetraciclinas- Doxiciclina (® Vibramicina)- Minociclina (® Minomax)

Cloranfenicol

Oxazolidinonas- Linezolida (® Zivox)

Estreptogramina- Quinupristina/dalfopristina (® Synercid)- Pristinamicina (® Piostacina)

Glicilciclinas- Tigeciclina (® Tigacyl)

Inibição da Inibição da Síntese de Ácidos NucleicosSíntese de Ácidos Nucleicos

Quinolonas - Ácido nalidíxico (®Wintomylon) - Ciprofloxacina (®Cipro) - Norfloxacina (®Floxacin) - Levofloxacina (®Levaquin) - Gatifloxacina (®Tequin)

Rifampicina (®Rifaldin) Metronidazol (®Flagyl)

Alteração de via metabólicaAlteração de via metabólica

Alteração da membranaAlteração da membrana- Lipopeptídeos

- Polimixina B - Colistina

- Sulfametoxazol-trimetoprim (®Bactrim)

ENZIMA

BOMBA DE EFLUXO

PERMEABILIDADE DIMINUIDA

ALTERAÇÃO DO ALVO

PRINCIPAIS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA

PBPs (“Penicillin Binding Proteins”)

Ex: -lactâmicos

RNA ribossomal Ex: aminoglicosídeos

DNA girase Ex: quinolonas

Alteração do alvo

Sistemas de efluxo

Schweitzer, H P . 2003. Genet. Mol. Res. 2: 48-62

Produção de enzimas

- LACTAMASES (esquema de Ambler)

• Classe A: penicilinases, cefalosporinases, - lactamases de espectro estendido (ESBL)

• Classe B: Metalo-- lactamase (carbapenases)

• Classe C: - lactamase cromossômica (plasmidial em algumas espécies)

• Classe D: oxacilinases

Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos (EMAs)

Enzima modificadora do Cloranfenicol

Classe A: - lactamases clássicas(Ex. TEM1, SHV1)

• Atualmente, são produzidas pela maioria dos bacilos Gram-negativos hospitalares

• Os genes são plasmidiais (alta freqüência de transmissão para bactérias da mesma espécie e gêneros diferentes)

• As bactérias produtoras são resistentes às penicilinas de amplo espectro e às cefalosporinas de primeira geração

• As bactérias são sensíveis às associações com inibidores de -lactamases (clavulanato, sulbactam e tazobactam) e às cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações

Classe A: - lactamases de espectro extendido (ESBL)

• Derivadas das - lactamases clássicas

• Os genes são plasmidiais

•Produzidas por qualquer BGN, sendo Klebsiella spp. e Escherichia coli os mais freqüentes

•As bactérias produtoras são resistentes a todas as cefalosporinas (exceto as de 2a geração) e ao aztreonam

OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E ASSOCIAÇÕES COM INIBIDORES DE - LACTAMASES

Classe C: - lactamases cromossômicas (AMP-C)

• Produzidas somente quando induzidas pela desrepressão de genes

• Os - lactâmicos indutores mais potentes são: cefoxitina e imipenem

• Gêneros de BGN onde mais ocorre: Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Providencia

OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E CEFEPIMA

Classe B: Metalo--lactamases(Carbapenemases)

• Hidrolisam todos os -lactâmicos (incluindo os carbapenêmicos), com exceção do aztreonam

• 6 tipos: IMP, VIM, SPM, GIM, SIM, AIM

• Detectada em: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., etc.

• Não é inibida por inibidores de beta-lactamases (ex.: ácido clavulânico)

• Inibida por substâncias quelantes (EDTA e compostos derivados de thióis)

Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus

Década de 40: resistência a penicilinaDécada de 40: resistência a penicilina Década de 60: resistência a meticilina Década de 60: resistência a meticilina

(MRSA)(MRSA)

Década de 80: Ca-MRSA Década de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired)(Comunity Adquired)

Infecções Hospitalares

Resistência a todos os lactâmicos/

Multirresistência

Gene mecA

PRODUÇÃO DE - LACTAMASE

(>90%)

Resistente a:- Penicilinas naturais

- Penicilinas de amplo-espectro

Sensível a:- Oxacilina

- Cefalosporinas

- Carbapenêmicos

Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus

Década de 40: resistência a penicilinaDécada de 40: resistência a penicilina

PRODUÇÃO DE PBP ALTERADA:

PBP2a

(50%)

Resistente a:- Oxacilina (MRSA/ORSA)

- TODOS os -lactâmicos

Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus

Década de 60: resistência a meticilina Década de 60: resistência a meticilina

Década de 90: resistência a vancomicina 1996: VISA (Japão/EUA) 2002: VRSA (EUA; gene vanA)

Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus

RESISTÊNCIA INTRÍNSECARESISTÊNCIA INTRÍNSECA

Aminoglicosídeos (baixas concentrações)

Lincosaminas Trimetoprim-Sulfametoxazol (somente “in vivo”)

-lactâmicos (valores de CMI relativamente elevados) Vancomicina (E. casseliflavus, E. gallinarum; níveis baixos)

RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOSRESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS

RESISTÊNCIA ADQUIRIDARESISTÊNCIA ADQUIRIDA

Aminoglicosídeos (níveis elevados) Estreptomicina: ribossômica / adenil-transferase Gentamicina: acetil-transferase + fosfo-transferase

-lactâmicos Glicopeptídeos (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG) Fluoroquinolonas Macrolídeos Cloranfenicol Tetraciclinas

RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOSRESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS

1996: primeiro relato de isolamento de amostras com resistência a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium vanD

1997: vários hospitais em São Paulo, SP. E. faecalis vanA e E. faecium vanA.

2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ. 2000: Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA

2002: Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ. E. faecalis, vanA.

Ocorrência de VRE no Brasil

Atualmente no HUAP: outras amostras, tanto clínicas quanto intestinais de E. faecium resistentes a vancomicina e de outras espécies, apresentando o genótipo vanA, têm sido isoladas no HUAP (raras).

Importância de um programa de vigilância para a detecção precoce de pacientes colonizados com amostras VRE, para o controle da disseminação deste tipo de resistência dentro do ambiente hospitalar.

Ocorrência de VRE no Brasil

Distribuição temporal de amostras de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina isoladas em hospitais do estado de Rio de Janeiro (2002-2006)

Magda de Souza Conceição

Distribuição geográfica dos clones de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina nas cidades do Rio de Janeiro e Niterói

Magda de Souza Conceição

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS

Bactérias Gram negativas

Klebsiella pneumoniae; Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter spp.

ALTERAÇÃO DO ALVO (PBPs): raroDIMINUIÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA EXTERNA BOMBA DE EFLUXOPRODUÇÃO DE -LACTAMASES (ESBL, AmpC, ML, OXA)