1Bactérias de antigamente...

Ai! Que medo dos

antibióticos!

RESISTÊNCIA RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS BACTERIANA AOS ANTIMICROBIANOSANTIMICROBIANOS

2

RESISTÊNCIA BACTERIANA RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIMICROBIANOSAOS ANTIMICROBIANOS

É A CAPACIDADE DA BACTÉRIA SOBREVIVER EM PRESENÇA DO ANTIMICROBIANO

É QUANDO O ANTIMICROBIANO DEIXA DE TER QUALQUER EFEITO SOBRE AS BACTÉRIAS

3

Resistência BacterianaResistência Bacteriana RESISTÊNCIA NATURAL

(Primária)

RESISTÊNCIA ADQUIRIDA (Secundária)

Por Seleção: Mutação.

Por Indução: Plasmídios e transpossomas.

4

Resistência IntrísecaResistência Intríseca

Streptomyces spp têm o gene que é responsável pela resistência ao próprio antibiótico:

– Membrana externa das bactérias Gram-negativas

–Falta do sistema de transporte–Falta do alvo (estrutura ou reação

bioquímica)

5

6

Resistência ExtrísecaResistência ExtrísecaResistência Extrínseca (previamente

sensível)

–mudança no genoma

• mutação e seleção (evolução vertical) - espontânea

• intercâmbio gênico intra e interespécies (conjugação, transdução e transformação)

7

Transferência da ResistênciaTransferência da Resistência

Transformação: captação do DNA no meio externo por uma bactéria competente

Transdução: transferência do DNA bacteriano via bacteriófagos

9

10

Transferência da ResistênciaTransferência da Resistência

Conjugação: autotransferência de plasmídeos ou transposons

Mobilização: Co-transferência de pequenos plasmíeos não-conjugativos durante a transferência conjugativa de um outro plasmídeo co-residente conjugativo

12

1)Seleção: Evolução Vertical

antibióticos

Disseminação Disseminação da Resistênciada Resistência

13

Exemplos de Pressões SeletivasExemplos de Pressões Seletivas

Uso clínico inadequadoQuimioprofilaxia cirúrgicaUso de agentes de largo espectroPacientes que não completam o curso

(TB)Antibioticos em rações animaisMetais pesadosDesinfetantes

14

receptora

2. Plasmidial (Evolução horizontal)

doadora

+

transconjugantedoadora

Disseminação Disseminação da Resistênciada Resistência

15

Os genes de resistência genes nos transposons podem se mover entre plasmídeo-cromossomo e de um plasmídeo para o outro.

(Evolução horizontal)3. Por transposons

16Microrganismo resistente

Mutação

XX

Emergência de resistênciaEmergência de resistênciaMicrorganismo sensível

MIcrorganismo resistente

Gene de transferência de resistência

17

Cepas resistentesraras

xx

Cepas resistentes Dominantes

Exposição aoantibiótico

xxxx

xx

xx

xx

Seleção de cepas resistentesSeleção de cepas resistentes

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

18

Bactérias do futuro...Quem tem

medo de antibiótico?!

Mecanismos de ResistênciaMecanismos de Resistência

19

MECANISMO DE RESISTÊNCIAMECANISMO DE RESISTÊNCIA

A - INATIVAÇÃO OU MODIFICAÇÃO ENZIMÁTICA;

B - REDUÇÃO OU IMPEDIMENTO DA INCORPORAÇÃO;

C - ALTERAÇÃO DO ALVO DO ANTIBIÓTICO

20

21

INATIVAÇÃO OU MODIFICAÇÃO ENZIMÁTICA

Adição de radicais químicosDestruição

Enzimas inativadoras ou modificadoras: betalactâmicos, aminoglicosídeos e cloranfenicol,

22

InativaçãoInativação Enzimática Enzimática

23

Modificação Modificação EnzimáticaEnzimática

24

Alteração do alvo do antibiótico:Alteração do alvo do antibiótico:

• betalactâmicos, aminoglicosídeos, glicopeptídeos, macrolídeos, quinolonas, rifamicinas, sulfonamidas, trimetoprima

Penetra mas não atinge o alvo

25

REDUÇÃO OU IMPEDIMENTO DA INCORPORAÇÃO

Bloqueio: Hidrofobicidade ou Falta de porinas

Bombeamento: Bomba de efluxo

26

ModificaçãoModificação do Alvo do Alvo

27

Incorporação reduzida:Incorporação reduzida:

tetraciclinas, ácido nalidíxico, aminoglicosídeos

28

Bomba de Efluxo e Bomba de Efluxo e Modificação do AlvoModificação do Alvo

29

30

Resistência - HistóricoResistência - Histórico

1940 - 1950 (época dourada)

–estreptomicina, cloranfenicol, tetraciclina

–denominados de“balas mágicas”

• efetivos contra G+’s, G-’s, tuberculose, etc

31

Final de 40 - S. aureus resistentes a penicilina (10%)

1953 - surto de Shigella no Japão

–resistência a múltiplas drogas

–transferência genéticaAnos 50 - Mycobacterium

tuberculosis resistentes a estreptomicina

Primeiros casos

32

MRSA: methicillin-resistant S. aureus

VRE (VREF): vancomycin-resistant enterococci

VISA(GISA): vancomycin intermediate susceptibility S. aureus

ESBL: extended-spectrum betalactamases

33

                                                                          

S.AUREUS METICILINA RESISTENTE

34

35

36

S.AUREUS METICILINA RESISTENTE

37

Problemática AtualProblemática Atual

OMS estima que 1.500 pessoas morrem a cada hora devido a doença infecciosa

Nos EUA, os antibióticos (Ab) são a 2a droga mais prescrita em nível ambulatorial. Entre os pacientes hospitalizados, 1/3 recebem Ab

Custos do tratamento de Infecções resistentes de US $ 9,000 em pacientes (há 18 dias internado)

com MRSA vs paciente com MSSA

38

Resistência:Resistência:

Depende do (a)

–agente antimicrobiano

–bactéria

–local da infecção

–gene/ mecanismo de resistência

39

Pode ser quantificada

–relação entre C.I.M. e nível plasmático dos antibióticos nos tecidos

Resistência:Resistência:

40

Localização dos Genes Resistência: Localização dos Genes Resistência:

No cromossomo– mutação em genes de função constitutiva

(house-keeping)– plasmídeos ou transposons integrados– integrons / cassettes gênico integrados

Em plasmídeos – genes de resistência nativos – transposons integrados– integrons localizados em plasmídeos

41

PlasmídeosPlasmídeos Moléculas de DNA fita dupla, frequentemente

circulares, tamanho 2 a 100Kb Capazes de replicação independente da

replicação cromossomo Plasmídeos < 5 kb estão presentes em múltiplas

cópias e possuem 1-2 genes de resistência; plasmídeos grandes resistência múltipla (Abs, metais pesados, desinfetantes, etc) e podem ser conjugativos

42

TransposonsTransposons

Moléculas de DNA capazes de transposição (transposase genes saltadores); tamanho: 4 - 60 kb

Não apresentam replicação autônoma Transposons com frequência apresentam

um ou mais genes de resistênciaAlguns são conjugativos

43

Integrons Integrons

Pequenos elementos de DNA (0.4 -1.5 kb), possuem dois genes (int e sul) e um sítio de recombinação (elemento de 59pb)

Não possuem replicação autônoma Podem estar integrados a

transposons

44

Resistência antimicrobiana:Resistência antimicrobiana: estratégias para prevençãoestratégias para prevenção

Saber utilizar

ATB

Prevenir atransmissão

PrevenirInfecção

DiagnósticoTratamentoefetivos

PatógenoMicrorganismo resistente

Resistênciamicrobiana

Uso de antimicrobianos

Infecção

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

Microrganismo susceptível

45

Fatores predisponentes para emergênciaFatores predisponentes para emergênciade microrganismos hospitalaresde microrganismos hospitalares

Maior sobrevida de pacientes imunologicamente comprometidos

Aquisição e disseminação de genes de resistência microbiana

Maior utilização de procedimentos invasivos

Capacidade de sobrevivência em novos nichos ecológicos

46

Fatores predisponentes para emergênciaFatores predisponentes para emergênciade microrganismos hospitalaresde microrganismos hospitalares

Microrganismos com virulência desconhecida

Dificuldades técnicas para identificação microbiológica

47

VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA

Controlar a disseminação da resistência Controlar a disseminação da resistência microbiana em serviços de saúde, no microbiana em serviços de saúde, no país, por meio do conhecimento do perfil país, por meio do conhecimento do perfil de resistência microbiana e adoção de de resistência microbiana e adoção de medidas de prevenção e controle.medidas de prevenção e controle.

48

A história dos medicamentosA história dos medicamentos2.000 AC: agora, coma esta raiz1.000 AC: aquela raiz é pagã.

Agora, reze esta prece.1.850 DC: aquela prece é

superstição. Agora, beba esta poção

1.920 DC: aquela poção é óleo de serpente. Agora, tome esta pílula

49

1.945 DC: aquela pílula é ineficaz. Agora, leve esta penicilina

1955 DC: “oops”... Os micróbios mudaram! Agora, leve esta tetraciclina.

1960 - 1999: mais 39 “oops”... Agora, leve este antibiótico mais poderoso.

2.000 DC: os micróbios venceram! Agora, coma esta raiz.