ANTIFÚNGICOS

PROF. DR WALDEREZ GAMBALEDMICBUSP

FMJ

MICOSES

SUPERFICIAIS

CUTÂNEAS

SUBCUTÂNEAS

SISTÊMICAS

MICOSES EM ANIMAIS

HISTÓRICOPRIMEIRAS DROGAS NO TRATAMENTO DAS MICOSES

VIOLETA DE GENCIANA– É EMPREGADA, DESDE 1890, COMO FÁRMACO.

– É CONSIDERADA UM DOS FÁRMACOS MAIS ANTIGOS UTILIZADOS NA TERAPIA TÓPICA DA CANDIDÍASE.

CONTROLE NO HOSPEDEIRO HUMANO

QUIMIOTERAPIAATÉ MEADOS DÉCADA 50

COMPOSTOS SULFURADOS

– HIPOSSULFITO DE SÓDIO

– SULFETO DE SELÊNIO

HALOGENÓFOROS

– IODO

– IODETO DE K

DERIVADOS DE ANEL BENZÊNICO

– AC. BENZÓICO

– AC. SALICÍLICO

DERIVADOS SULFAMÍDICOS

ANTIFÚNGICOS

2000

1990

POSACONAZOL,RAVUCONAZOL

VORICONAZOL

ITRACONAZOL, FLUCONAZOL

1978 CETOCONAZOL

1967 MICONAZOLDERIVADOS IMIDAZÓLICOS

1963 FLUCITOSINA

1958 GRISEOFULVINA

1957

1940

ANFOTERICINA B

SULFAS

1903 IODETO DE POTÁSSIO

CÉLULA FÚNGICA

PAREDE CELULAR– PROTEÇÃO E FORMA

MEMBRANA CELULAR

– ERGOSTEROL

CITOPLASMA

– NÚCLEO COM CROMOSSOMO LINEAR

– MEMBRANA NUCLEAR

– NUCLÉOLO, R.E, MITOCÔNDRIA, RIBOSSOMOS,

– VACÚOLOS, APARELHO DE GOLGI

CÁPSULA

– C. NEOFORMANS

CONTROLE NO HOSPEDEIRO HUMANOANTIFÚNGICOS

POLIÊNICOS– ANFOTERICINA B; NISTATINA

GRISEOFULVINA

DERIVADOS PIRIMÍDICOS (ANTIMETABÓLITOS)– 5 FLUCITOSINA

DERIVADOS IMIDAZÓLICOS– 1A GERAÇÃO:CLOTRIMAZOL;MICONAZOL;ECONAZOL

– 2A GERAÇÃO:CETOCONAZOL

– 3A GERAÇÃO:ITRACONAZOL;FLUCONAZOL;VORICONAZOL;

– POSACONAZOL;RAVUCONAZOL

ALILAMINAS– TERBINAFINA;NAFTIFINA

TIOCARBAMATOS– TOLNAFTATO; TOLCICLATO

OUTROS– AMOROLFILINA;CICLOPIROXOLAMINA

POLIÊNICOS

SISTEMA CONJUGADO

DUPLAS LIGAÇÕES HIDROFÓBICAS

ANÉIS FECHADOS DE ÁTOMOS DE C– 37 ÁTOMOS DE C

– 7 GRUPOS OH LIVRES

– GR CARBAMÍLICO ÉSTER

ANFOTERICINA B– STREPTOMYCES NODOSUM

NISTATINA– STREPTOMYCES NURSEI

GRISEOFULVINA

PENICILLIUM GRISEOFULVUM.

AÇÃO SELETIVA SOBREDERMATÓFITOS

O

OO

O

O

O

Cl

H

H

H H

H

HH

H

H

H

H

HH

H

H

H

H

FLUCITOSINA

ANTIMETABÓLITO

N

N

N

O

F

H

H

H H

N

N

N

O

H

H

H

H H

Citosina Flucitosina

ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOSDERIVADOS AZÓLICOS

IMIDAZÓLICOS

– 1A GERAÇÃO – USO TÓPICO CLOTRIMAZOL, MICONAZOL, ECONAZOL, ETC.

– 2A GERAÇÃO – V. ORAL CETOCONAZOL –– AMPLO ESPECTRO

– 3A GERAÇÃO – TRIAZÓLICOS ITRACONAZOL, FLUCONAZOL E VORICONAZOL –

POSACONAZOL E RAVUCONAZOL – EM AVALIAÇÃO .

IMIDAZÓLICOS

ANEL HETEROCÍCLICO UNIDO POR LIGAÇÃO N-C

2 ÁTOMOS DE N

1A GERAÇÃO– MICONAZOL,CLOTRIMAZOL,

ISOCONAZOL,OXICONAZOL, ECONAZOL

2A GERAÇÃO

– CETOCONAZOL

MUDANÇAS DE RADICAIS

TRIAZÓLICOS

ANEL HETEROCÍCLICO UNIDO POR LIGAÇÃO N-C

3 ÁTOMOS DE N

3A GERAÇÃO

– ITRACONAZOL

– FLUCONAZOL

– VORICONAZOL

– POSACONAZOL

– RAVUCONAZOL

ALILAMINAS

TERBINAFINA – ATIVIDADE SISTÊMICAORAL OU TÓPICA

DERMATÓFITOS, CANDIDÍASE CUTÂNEO-MUCOSA, MALASSEZIA SPP, C. NEOFORMANS, TRICHOSPORON SPP,

ASPERGILLUS SPP, S. SCHENCKII E PENICILLIUM

MARNEFFEI.

NAFTIFINA – AGENTE TÓPICO

MECANISMO DE AÇÃO

DROGAS AÇÃOPOLIÊNICOS DIRETAMENTE NA MC E

DESTROI INTEGRIDADE

MEMBRANA CELULAR

AZOIS BIOSÍNTESE DO ERGOSTEROL INTERAÇÃO COM CITOCROMO P-450

ALILAMINAS BIOSÍNTESE DO ERGOSTEROL

NÚCLEO GRISEOFULVINA ESTRUTURA DOS MICROTÚBULOS

FLUCITOSINA SÍNTESE DO ÁCIDO NUCLEICO

PAREDE CELULAR

AÇÃO NA MEMBRANA CELULAR

LIGAÇÃO DIRETA- ERGOSTEROL

– POLIÊNICOS

SÍNTESE DO ERGOSTEROL

– IMIDAZÓLICOS

– ALILAMINAS

– TIOCARBAMATOS

Membrana celular

Ergosterol

Anfotericina B/Nistatina

Liga-se ao ergosterol,

Intercalando na membrana celular

K+

Na+

Ca++ Ca++

Na+

K+

Vazamento intracelular de cátions e proteínas

MECANISMOS DE AÇÃO POLIENOSLIGAÇÃO AO ERGOSTEROL

Lanosterol Ergosterol

Citrocromo P450

CETOCONAZOL, FLUCONAZOL, ITRACONAZOL...

Síntese da membrana

Ergosterol

14 alfa demetilase

Membrana defeituosa

MECANISMOS DE AÇÃO DOS AZÓISINIBIÇÃO DA SÍNTESE DE

ERGOSTEROL

MECANISMOS DE AÇÃO - ALILAMINASINIBIÇÃO DA SÍNTESE DE ERGOSTEROL

AÇÃO NO NÚCLEO

INIBIÇÃO DA DIVISÃO CELULAR

– GRISEOFULVINA

INIBIÇÃO DO ÁCIDO NUCLEICO

– 5-FLUCITOSINA

GRISEOFULVINA

A griseofulvina interage com os microtúbulos intactos, impedindo a

separação dos cromossomos.

Mecanismos de ação - GriseofulvinaImpede a separação dos cromossomos

MECANISMO DE AÇÃO - FLUOCITOCINA

N

N

O

NH2

F

5-Fluoruracil

5 Fluoruridina monofosfato 5FUMP

precursor de RNA aberrante

5 Fluordeoxiuridina monofosfato

5FdUMP

N

N

O

NH2

F

Fluocitocina

Análogo da

Citosina

Timidato sintetase

Síntese de DNA

Divisão celular

Permease

Citosina

desaminase

PERSPECTIVAS-2000

MENOR TOXICIDADE E MAIOR EFETIVIDADE

ALVOS ESPECÍFICOS

– TERAPIA RACIONAL

– DIMINUIÇÃO DOS EFEITOS COLATERAIS

PAREDE CELULAR – QUITINA E BETA GLUCAN BETA-GLUCANA

– EQUINOCANDINAS

CASPOFUNGINA

ANIDULAFUNGINA

MICAFUNGINA

QUITINA

– NICOMICINA Z

FORMULAÇÕES LIPÍDICAS

CASPOFUNGINA

BLOQUEIA A SÍNTESE DO PRINCIPAL COMPONENTE DA PAREDE CELULAR – GLUCANAS.

INIBIÇÃO DA GLUCANA SINTETASE VIA INIBIÇÃO Β(1,3)GLUCANA SINTETASE (???).

FUNGICIDA PARA CANDIDA SPP EFUNGISTÁTICO CONTRA ASPERGILLUS SPP.

AÇÃO LIMITADA PARA: TRICHOSPORON SPP, FUSARIUM SPP,C. NEOFORMANS, RHIZOPUS.

ADMINISTRAÇÃO IV.

MICAFUNGINA

COMO A ANTERIOR, INIBE A SÍNTESE DO PRINCIPAL COMPONENTE DA PARADE CELULAR.

FUNGICIDA CONTRA CANDIDA SPP E CANDIDA SPP RESISTENTES AOS AZÓLICOS.

AÇÃO CONTRA ASPERGILLUS SPP MAS NÃO É EFICIENTE CONTRA CLADOSPORIUM, EXOPHIALA, FONSECAEA, ETC.

ADMINISTRAÇÃO IV.

DROGA EM TESTE.

ANIDULAFUNGINA

CONHECIDA PREVIAMENTE COMO V-EQUINOCANDINA.

MESMO MECANISMO DE AÇÃO QUE OS OUTROS FÁRMACOS DESTE GRUPO.

ATIVA CONTRA ALGUMAS ESPÉCIES DE CANDIDA SPP.

ADMINISTRAÇÃO VIA ORAL E INTRAVENOSA.

DROGA EM TESTE

RESISTÊNCIA

INTRÍNSICA– NENHUM MEMBRO DA ESPÉCIE É SENSÍVEL

PRIMÁRIA– UMA CEPA COM RESISTÊNCIA NATURAL

SECUNDÁRIA– CEPA PREVIAMENTE SENSÍVEL TORNA-SE

RESISTENTE APÓS EXPOSIÇÃO

ANTIFUNGIGRAMAPROVAS DE SENSIBILIDADE AOS ANTIFÚNGICOS

DILUIÇÃO EM CALDO;

DILUIÇÃO EM ÁGAR;

DIFUSÃO EM ÁGAR COM DISCO;

E-TEST – MEIO SÓLIDO – PERMITE UMA CORRELAÇÃO COM O MIC,

CLSI- CENTRAL LABORATORY STANDARD INSTITUTE

EUCAST - EUROPEAN COMMITTEE ON ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTING.

ANTIFUNGIGRAMADILUIÇÃO EM TUBOS

DILUIÇÃO SERIADA DO ANTIFÚNGICO

100-50-25-12,5-6,25-3,125.....

INÓCULO- FUNGO

CRESCIMENTO-LEITURA

MIC-12,5

CONCENTRAÇÃO MÍNIMA INIBITÓRIA

FUNGISTÁTICO ?

FUNGICIDA ?

ANTIFUNGIGRAMAMICRODILUIÇÃO (MODIFIED M27-A)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Co

ntr

ole

-a

nti

fún

gic

o

Co

ntr

ole

-m

eio

Co

ntr

ole

de c

res

cim

en

toA

B

C

D

E

F

G

H

Anfotericina B

Fluconazol

Itraconazol

Cetoconazol

ANTIFUNGIGRAMADIFUSÃO

DISCOS E-TEST

ANTIFUNGIGRAMAEtest® e Neo-Sensitabs®

Etest e Neo-Sensitab

test

Etest mostrando trailing end

point

MÉTODOS RÁPIDOS

CLSI M44-A

SISTEMAS COMERCIAIS

– ATB FUNGUS

– SENSITITRE YEASTONE

– ETEST

– CANDIFAST