antifúngicos
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Farmacologia Antifúngicos mecanismo de ação ClassesTRANSCRIPT
Universidade Estadual de Feira de SantanaDepartamento de saúde
Disciplina de FarmacologiaDiscentes: Maria Lúcia, Thiara Cerqueira e Lívia Suenny
3° Semestre de Odontologia
ANTIFÚNGICOS
ANTIFÚNGICOS
• Células eucarióticas sem mobilidade
• Não realizam fotossíntese
• Milhares de espécies
• 50 são patogênicos ao ser humano
• Comensalismo
FUNGOS
• Tipos
• Leveduras
• Bolores
• Dimórficos
FUNGOS
PATOGENIA DOS FUNGOS
SISTEMA IMUNE PATOGENICIDADE DO FUNGO
A patologia das infecções fúngicas baseia-se na inter-relação entre o sistema imune do hospedeiro e a patogenicidade de determinado fungo.
Adesão Superficie colonizada
Tecidos profundos
Circulação sistemica
PATOGENIA DOS FUNGOS
• Mudança Fenotípica
PATOGENIA DOS FUNGOS
Candida HifasLevedura
B.dermatitidisConídios Leveduras maiores
• Principais componentes da parede celular fúngica:
• Esterol da membrana plasmática: ERGOSTEROL(alvo de muitas drogas)
• Quitina• 1,3 β- glicano • 1,6 β- glicano
BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS
BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS
FUNGOS
Superficiais
Cutâneas
Subcutâneas
Sistêmicas
Oportunistas
INFECÇÕES FÚNGICAS
Superficiais
Dermatocomicoses(Tinhas) Candidíase superficial
causadas pelo Trichophyton,Microsporum ou Epidermophyton.
INFECÇÕES FÚNGICAS
INFECÇÕES FÚNGICAS
Sistêmicas
No Reino Unido, a doença fúngica sistêmica (ou “disseminada”) mais comum é a candidíase.
Em outras partes do mundo:-Blastomicose- Histoplasmose- Coccidiomicose- Paracoccidiomicose
Pacientes em UTIPacientes imunossuprimidos(quimioterapia,
transplantes)Uso disseminado de antibióticos de amplo
espectroPróteses
MAIS SUSCEPTÍVEIS A INFECÇÕES FÚNGICAS
Métodos baseados em culturasExame direto de amostras no microscópio
óptico
PCRWestern blot
DIAGNÓSTICO DAS INFECÇÕES FÚNGICAS
Micologia Moderna
Amplo espectro de ação contra uma variedade de fungos patogênicos;
Excelente penetração no líquido cefalorraquidiano (LCR), na urina e no osso;
Baixa toxicidade farmacológica;
Múltiplas vias de administração;
ANTIFÚNGICO IDEAL
AGENTES ANTIFÚNGICOS NATURAIS
• Anfotericina• Griselfuvina• Equinocantinas
• Azóis (cetoconazol,fluconazol,miconazol...)
AGENTES ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOS
ALVOS MOLECULARES DOS ANTIFÚNGICOS
INIBIDOR DA SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS :
FLUCITOSINA
MECANISMO DE AÇÃO DA FLUCITOSINA
MECANISMO DE AÇÃO DA FLUCITOSINA
Flucitosina 5-fluoruracila (5-FLU)
Citosina desaminase
Ácido 5-fluorodesoxiu
ridílico
Timidilato sintetase
Inibição da síntese do DNA e da
divisão celular
ASSOCIAÇÃO DA FLUCITOSINA COM ANFOTERICINA B
Micoses sistêmicas
Flucitosina como único medicamento: rápido desenvolvimento de
resistência.
Anfotericina B promove o aumento da captação de flucitosina pelas células
fúngicas
FARMACOCINÉTICA CONTRA-INDICAÇÕES EFEITOS ADVERSOS
Administrada por via intravenosa ou oral
Gravidez e lactação Supressão da medula óssea(leucopenia trombocitopenia)
Excelente penetração no SNC,olhos e trato urinário
insuficiência renal severa Náuseas, vômitos, Diarréia
Grande volume de distribuição
Hipersensibilidade ao princípio ativo
Disfunção hepática
Liga-se pouco as proteínas plasmáticas
Crianças falta de apetite
Meia vida de 3-5 h Transtornos gastrintestinais
FLUCITOSINA
INIBIDOR DA MITOSE DOS FUNGOS: GRISEOFULVINA
MECANISMO DE AÇÃO DA GRISEOFULVINA
Griseofulvina
Tubulina
Proteína associada aos microtúbulos
Organização do fuso mitótico
Acumula-se nas células precursoras
de queratina e liga-se à queratinas das
células diferenciadas
GRISEOFULVINA
Crescimento da pele, dos cabelos ou das
unhas livres de infecção por
dermatófitos.
O uso terapêutico da griseofulvina oral é
limitado
Na maioria das situações, a
griseofulvina parece ser fungistática.
Não é efetivo contra leveduras e contra fungos dimórficos
Farmacocinética Contra-indicações Efeitos adversosMuito insolúvel Gravidez e lactação SN(letargia, visão embaçada,
vertigem,)
Absorção do fármaco é melhor administrado com alimentos gordurosos
Crianças com menos de 2 anos de idade
Cefaléia, Erupção na pele e urticária
Tratamento precisa ser muito prolongado
hipersensibilidade Hematológicos(leucopenia,neutropenia,monocitose)
Os efeitos adversos aumentam com consumo de álcool
indivíduos com problemas do fígado
Insônia, Síndrome alérgicaDistúrbios GI,hepatoxidade
Doses devem ser adm com intervalo de 6 h
indivíduos com histórico de lúpus
Interações farmacológicas com varfarina,barbitúricos, contraceptivos orais
Doença do soro,angiodema,dermatite esfoliativa e necrólise epidérmica tóxica
GRISEOFULVINA
INIBIDORES DA SÍNTESE DO ERGOSTEROL
Inibidores da esqualeno-epoxidase (Alilaminas e Benzilaminas)Inibidores da 14α – desmetilase (azois)
INIBIDORES DA ESQUALENO EPOXIDASE:
ALILAMINAS E BENZILAMINAS
ALILAMINAS E BENZILAMINAS
Terbinafina e naftifina → ALILAMINAS
Butenafina → BENZILAMINA
TERBINAFINAFarmacocinética Contra-indicações Efeitos adversos
Altamente lipofílico Gravidez e lactação Alterações GI
fungicida ou fungistática Insuficiência renal ou hepática
Erupções cutâneas, Prurido
Adm Oral e tópica Crianças menores de 2 anos
Dores articulares e musculares
Liga-se fortemente às proteínas plasmáticas 99%
hipersensibilidade ao princípio ativo
DiarréiaCefaléia, tontura
Meia vida de eliminação é de 300 h
Perda de apetite e paladar
Biodisponibilidade de 40% Hepatoxidade, síndrome de Stevens-Johnson,neutropenia
Os níveis plasmáticos aumentam com Cimetidina e diminuem com rifampicina
NAFTIFINA E BUTENAFINA
Só disponível na forma tópica
Mecanismo de ação similar ao da Terbinafina
Amplo espectro de atividade antifúngica
Tratamento de tinha do corpo
INIBIDORES DA 14 α – DESMETILASE
AZÓIS
MECANISMO DE AÇÃO
Inibem a enzima fúngicas 14 α -desmetilase
Inibem então a síntese de ergosterol
Desestabilizam a membrana fúngica
Fungistáticos ImidazólisTriazóis
Amplo espectro de atividade
Seletivos para P450
São compostos sintéticos
Imidazóis menos específicos que o
triazóis
CETOCONAZOL
Maior inibição do P450
Inibe síntese de hormônios esterois e gonodais
Estreita faixa terapêutica
Não atinge o SNC
Farmacocinética
Absorção:TGI
*Rifampicina,antiácidos,antagonistas dos receptores H2 diminuem a absorção do cetoconazol
Afeta metabolismo de outros fármacos
Distúrbios Gastrintestinais
Hepatotoxicidade(raro)
Efeitos endócrinos significativos
Efeitos adversos
MICONAZOL• Administrado por via oral no tratamento de
infecções do TGI• Meia vida plasmática curta• Atinge concentrações terapêuticas no
osso,articulações e tecido pulmonar• Inativado no fígado• Pode ser administrado topicamente
• O clotrimazol, econazol tioconazol e o sulconazol são utilizados apenas na forma tópica
• O clotrimazol interfere no transporte de aminoácidos para o interior do micoorganismo,atraves de uma ação sobre a MC
ITRACONAZOL
Via oral e IV
Extenso metabolismo
hepáticoAltamente
lipossolúvel
Interage com enzimas
microssomais
Não penetra o LCR
Meia vida de 36 H
Mais potente dos azóis
FLUCONAZOL
FARMACOCINETICA E EFEITO ADVERSO
Hepatotoxicidade
Distúrbio GI
Cefaléia Tontura
Dor abdominal
Efeitos adversos
FLUCONAZOL
• Via oral ou intravenosa• Excelente biodisponibilidade por via oral• Atinge concentrações elevadas no LCR• Meia vida de 25H• 90% são excretados inalterados na urina• É o azol que menos possui efeitos sobre as enzimas microssomais
hepáticas
Fármaco de escolha para tratar a meninge criptocócica
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA
MEMBRANA DOS FUNGOS
POLIENOS
MECANISMO DE AÇÃO
Ergosterol
Poros na membrana
Anfotericina B
Insolúvel em água
Via IV principalmente
Fungicida ou fungistática
ANFOTERICINA B
• Toxicidade relacionada a infusão: -Febre,calafrios,cefaléia,hipotensão
• Toxicidade mais lenta -Insuficiência renal -Anemia(por falta de produção de eritropoetinas)
São cumulativas e
depende da dose
TNF-αIL-1EFEITOS ADVERSOS
INIBIDORES DA SINTESE DA PAREDE CELULAR
EQUINOCANDINAS
MECANISMO DE AÇÃO
Inibe a síntese 1,3 β- glicano – necessário para manter a estrutura das paredes
estresse osmótico
lise da célula
morte do fungo
CASPOFUNGINA
MICAFUNGINA
• Liga-se altamente as proteínas do plasma• É metabolizada no fígado• Penetra pouco no LCR• Meia vida de 9-10H
• Foi aprovada para o tratamento de candidíase esofágica e para profilaxia antifúngica em receptores de transplantes de células tronco hematopoiéticas
Referências BibliográficasGOLAN, David E. Principios de farmacologia: a base fisiopatologica da farmacoterapia. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, c2009 952 p. ISBN 9788527715201
RANG, H. P; DALE, M. Maureen. Rang & Dalle Farmacologia. 6. ed Rio de Janeiro, RJ: Elsevier, 2008. 829 p. ISBN 9788535222432 (broch.)
GOODMAN, Louis Sanford; GILMAN, Alfred. As bases farmacologicas da terapeutica. 9. ed Rio de Janeiro: McGraw - Hill Interamericana do Brasil, 1996. 1436 p ISBN (enc.) 9765027338
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia Básica e Clínica. 8ªEdição, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003 952 p. ISBN 992348579752587