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Programa de Pós-Graduação em Ciências Odontológicas Integradas Área de Concentração Odontologia
ANA THEREZA DE SABOIA CAMPOS NEVES
CARACTERÍSTICAS ANTENATAIS RELACIONADAS À OCORRÊNCIA DE FISSURAS LABIOPALATINAS EM MATO GROSSO, BRASIL
Cuiabá, 2013
ANA THEREZA DE SABOIA CAMPOS NEVES
CARACTERÍSTICAS ANTENATAIS RELACIONADAS À OCORRÊNCIA DE FISSURAS LABIOPALATINAS EM MATO GROSSO, BRASIL
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em Ciências Odontológicas Integradas, da Universidade de Cuiabá – UNIC, como requisito para obtenção do Título de Mestre em Ciências Odontológicas Integradas, Área de Concentração Odontologia. Orientador: Prof. Dr. Luiz Evaristo Ricci Volpato.
Cuiabá, 2013
FICHA CATALOGRÁFICA Catalogação na Fonte
Bibliotecárias Patrícia Jaeger / CRB1-1736
Valéria Oliveira dos Anjos / CRB1-1713
N518c Neves, Ana Thereza de Saboia Campos.
Características antenatais relacionadas à ocorrência de fissuras labiopalatinas em Mato Grosso, Brasil / Ana Thereza de Saboia Campos Neves -- Cuiabá: Universidade de Cuiabá - UNIC, 2013.
97 f. : il. Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências
Odontológicas Integradas, da Universidade de Cuiabá – UNIC, para obtenção do título de Mestre em Ciências Odontológicas Integradas - Área de Concentração Odontologia.
Orientador: Prof. Dr. Luiz Evaristo Ricci Volpato. 1. Odontologia 2. Fissuras Labiopalatinas. 3. Defeito Congênito. 4. Saúde
Materna. 5. Reabilitação – Fissuras Labiopalatinas. 6. Tabagismo – Gravidez. 7. Álcool – Gravidez. 8. Medicamentos – Gravidez. 9. Produtos Químicos – Gravidez. I. Título. II. Neves, Ana Thereza de Saboia Campos. III. Universidade de Cuiabá - UNIC.
CDU: 616.314-053.2(817.2)
ANA THEREZA DE SABOIA CAMPOS NEVES
CARACTERÍSTICAS ANTENATAIS RELACIONADAS À OCORRÊNCIA DE FISSURAS LABIOPALATINAS EM MATO GROSSO, BRASIL
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em Ciências Odontológicas Integradas, da Universidade de Cuiabá – UNIC como requisito para obtenção do Título de Mestre em Ciências Odontológicas Integradas – Área de Concentração Odontologia. Orientador Prof. Dr.Luiz Evaristo Ricci Volpato
BANCA EXAMINADORA
_________________________________________ Orientador: Prof. Dr. Luiz Evaristo Ricci Volpato
________________________________________________ Membro Titular: Profa. Dra. Andreza Maria Fábio Aranha
_____________________________________________ Membro Titular: Prof. Dr. Mariano Martínez Espinosa
Cuiabá, 01 de abril de 2013.
Conceito Final: _____________
Dedico esta conquista aos meus filhos Nathália e Gabriel e ao meu marido
Fernando: razões da minha vida.
AGRADECIMENTOS
À Deus que dia a dia me dá provas de Seu imenso amor.
Ao meu marido que está sempre ao meu lado, apoiando e compreendendo meus sonhos e não poupando esforços para ver minha realização, todo meu amor...
Aos meus filhos que entenderam minha motivação e ausência, muito obrigada! Vocês são parte dessa conquista!
Aos meus pais porque tudo que sou vem de vocês que me amam e apoiam incondicionalmente.
A todos os meus familiares, irmãos, cunhadas e cunhados, sobrinhas e sobrinhos, meu sogro Dr. Gabriel e minha sogra tia Regina (in memorian) que sempre torceram por mim.
Ao meu orientador Prof. Dr. Luiz Evaristo Ricci Volpato, pela amizade, incentivo e confiança em mim sempre. E por tudo que aprendi com você nessa trajetória.
A todos os professores do Programa de Mestrado em Ciências Odontológicas Integradas pelos ensinamentos e atenção dispensados a mim.
Aos meus colegas de Mestrado por todas as amizades que construí ou estreitei ao longo desses dois anos. Especialmente muito obrigada Maisa e Maria Carmen, amigas muito queridas, pelos momentos tão bons que passamos e superamos juntas.
À Universidade de Cuiabá pelo apoio à minha qualificação docente.
Ao Prof. Dr. Fábio Luis Miranda Pedro, diretor da Faculdade de Odontologia da Universidade de Cuiabá, por ter oferecido todas as condições para meu aprimoramento profissional.
Aos amigos da disciplina de Odontopediatria da UNIC, Cintia, Maisa, Andreza e Evaristo que sempre me incentivaram a lutar por essa conquista.
Ao Prof. Dr. Álvaro Henrique Borges, coordenador do Programa de Mestrado, antes de tudo amigo e responsável por eu ter ingressado na carreira da docência.
À grande amiga e eterna professora Cidinha por ter sido minha grande incentivadora e corresponsável pela criação desse Programa de Mestrado.
Ao Prof. Air de Carvalho por ter me levado para o Serviço de Reabilitação de Fissuras Labiopalatinas do HGU.
À Profa. Kátia Tavares Serafim Silva, grande amiga, também responsável pelo meu ingresso no Serviço de Reabilitação de Fissuras Labiopalatinas do HGU e que apoiou totalmente esse projeto, torcendo por mim.
À equipe do HGU, Profa. Yolanda, Cátia e Patrícia por terem colaborado solicitamente com esse trabalho.
À minha aluna Criscianny Vaz Guimarães por todo seu empenho em ajudar nessa pesquisa e a todos os alunos do Curso de Odontologia que indiretamente colaboraram comigo.
À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Mato Grosso (FAPEMAT) pelo financiamento dessa pesquisa.
E finalmente, minha gratidão a todas as crianças que participaram desse estudo e suas mães. Por vocês, pessoas tão especiais, estou hoje aqui!
RESUMO
RESUMO NEVES, A. T. S. C. Características antenatais relacionadas à ocorrência de fissuras labiopalatinas em Mato Grosso, Brasil. 2013. 97 f. Dissertação (Mestrado) – Pós-Graduação em Ciências Odontológicas, Universidade de Cuiabá-UNIC, Cuiabá, 2013. As fissuras labiopalatinas estão entre as anomalias craniofaciais mais frequentes da espécie humana causando considerável morbidade aos indivíduos afetados. A etiologia das fissuras labiopalatinas isoladas ou não-sindrômicas é complexa e heterogênea estando sua ocorrência associada à interação entre fatores genéticos e ambientais. Este estudo transversal realizado no Serviço de Reabilitação de Fissuras Labiopalatinas do Hospital Geral Universitário de Cuiabá, Mato Grosso, Brasil, investigou as características antenatais relacionadas à ocorrência de fissuras em 116 pacientes voluntários. A população de estudo foi composta predominantemente por crianças do sexo masculino (64,66%), com idade média de 21,91 meses e raça/cor branca (46,02%). O tipo de fissura com maior frequência foi a labiopalatina (FLP) com 55,17% dos casos. Por meio de modelo multivariado de regressão de Poisson Robusta, observou-se que o tabagismo materno (ativo) e o tabagismo paterno (passivo) no primeiro trimestre da gestação bem como o número de gestações maternas associaram-se significativamente com a ocorrência de fissuras labiopalatinas. A idade, escolaridade e ocupação dos pais não interferiram na ocorrência das fissuras labiopalatinas. Também não houve associação significativa entre alterações de saúde materna, consumo de medicamentos, etilismo e exposição materna a produtos químicos no primeiro trimestre de gestação e ocorrência de fissuras na população estudada. O produto desta pesquisa poderá subsidiar o planejamento de serviços de saúde pública objetivando o aconselhamento da população e a prevenção destas anomalias. Palavras-chave: Fissura Labial. Fissura Palatina. Epidemiologia. Fatores de Risco. Saúde Pública.
ABSTRACT
ABSTRACT
NEVES, A. T. S. C. Antenatal characteristics related to the occurrence of cleft lip and palate in Mato Grosso, Brazil. 2013. 97 f. Dissertation (Master’s Program) - Postgraduate Dental Science Integrated, University of Cuiabá-UNIC, Cuiabá, 2013. Cleft lip and palate are among the most common congenital craniofacial anomalies causing considerable morbidity to affected individuals. It is known that isolated or non-syndromic oral cleft is a complex and heterogeneous congenital malformation and its occurrence is associated with interactions between environmental and genetic risk factors. This cross-sectional hospital-based study in Mato Grosso, Brazil, investigated the antenatal characteristics related to the occurrence of non-syndromic oral clefts on 116 patients. Oral clefts were more commom in males (64,66%) and white race (46,02%). The mean age of the children was 21,91 months. The most common type of cleft was cleft lip and palate (55,17%). Poisson regression model was used to analyze the relationship between antenatal factors and occurrence of oral clefts. Maternal and paternal smoking in the first trimester of pregnancy and parity were significantly associated with the occurrence of cleft lip and palate. Parent’s age, educational level and occupation did not interfere in the occurrence of oral clefts. There was also no significant association between maternal illness, medication use, alcohol consumption and maternal exposure to chemicals in the first trimester of pregnancy and the occurrence of clefts in this population. The present data may provide references for the oral clefts prevention programs and counseling programs in Mato Grosso. Keywords: Cleft Lip. Cleft Palate. Epidemiology. Risk Factors. Public Health.
LISTA DE TABELAS
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Estatísticas descritivas da idade em meses dos pacientes. ................... 55
Tabela 2 - Distribuição dos pacientes segundo a raça/cor. ..................................... 56
Tabela 3 - Distribuição dos pacientes segundo o município que a mãe residia quando da concepção da criança com fissura labiopalatina. ................. 57
Tabela 4 - Distribuição dos pacientes segundo a macrorregião / RP (I-XII) do município que a mãe residia quando engravidou. .................................. 60
Tabela 5 - Distribuição dos pacientes segundo a faixa etária materna na gestação. ................................................................................................ 60
Tabela 6 - Distribuição dos pacientes segundo a faixa etária paterna na gestação. ................................................................................................ 61
Tabela 7 - Frequência e porcentagem do número de gestações das mães. ........... 61
Tabela 8 - Distribuição dos pacientes segundo o nível de escolaridade materna. .. 61
Tabela 9 - Distribuição dos pacientes segundo o nível de escolaridade paterna. ... 62
Tabela 10 - Distribuição dos pacientes segundo a ocupação materna. .................... 62
Tabela 11 - Distribuição dos pacientes segundo a ocupação paterna. ..................... 63
Tabela 12 - Distribuição dos pacientes segundo o contato da mãe com produtos químicos durante a gestação. ................................................................ 64
Tabela 13 - Razão de prevalências brutas (RPb) para as variáveis com p valor inferior a 0,20. ........................................................................................ 65
Tabela 14 - Razão de prevalências ajustadas por regressão de Poisson Robusta (RPa), com seus respectivos intervalos de confiança (IC) de 95% e valor de p das variáveis selecionadas pelo método backward. .............. 66
LISTA DE FIGURAS
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Distribuição dos pacientes em porcentagem segundo o sexo. ................ 55
Figura 2 - Distribuição dos pacientes em porcentagem segundo o tipo de fissura. .. 56
Figura 3 - Distribuição das regiões de planejamento no Estado de Mato Grosso. ... 59
LISTA DE ABREVIATURAS
LISTA DE ABREVIATURAS ADH1C Alcohol Dehydrogenase 1 C aOR Adjusted Odds Ratio CDC Center for Disease Control and Prevention CEP/UNIC Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de Cuiabá CYP1A1 Cytochrome P 450, Family 1, Subfamily A, Polypeptide 1 EPHX1 Epoxide Hydrolase 1 EUA Estados Unidos da América FAPEMAT Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Mato Grosso FGFR1 Fibroblast Growth Factor Receptor 1 FL Fissura Labial FLNA Filamin A, alpha FLP Fissura Labiopalatina FL/P Fissura Labial e/ou Palatina FOXE1 Forkhead Box Protein E 1 FP Fissura Palatina GSTT1 Glutathione S-transferase Theta-1 HGU/UNIC Hospital Geral Universitário da Universidade de Cuiabá IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística IC Intervalo de Confiança IRF6 Interferon Regulatory Factor 6 MSX1 Muscle Segment Homeobox 1 NAT1 N-acetyltransferase 1 NAT2 N-acetyltranferase 2 OMS Organização Mundial de Saúde OR Odds Ratio PVRL1 Poliovirus receptor-related 1 QQ Qui-Quadrado RARA Retinoic Acid Receptor Alpha RP Regiões de Planejamento RPb Razão de Prevalência Bruta RPa Razão de Prevalência Ajustada RR Risco Relativo RV Razão de Verossimilhança SES Secretaria de Estado de Saúde SPSS Statistical Package for the Social Sciencies SRFL – HGU/UNIC Serviço de Reabilitação de Fissuras Labiopalatinas do Hospital
Geral Universitário da Universidade de Cuiabá SUS Sistema Único de Saúde TBX22 T-box Transcription Factor 22 TGFA Transforming Growth Factor Alpha TGFb3 Transforming Growth Factor Beta 3 TP63 Tumor Protein 63 TTF-2 Transcription Termination Factor 2
SUMÁRIO
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 20
2 REVISÃO DE LITERATURA ................................................................................. 23
2.1 FISSURAS LABIOPALATINAS ........................................................................... 23
2.1.1 Embriologia ..................................................................................................... 23
2.1.2 Classificação .................................................................................................. 24
2.1.3 Incidência ........................................................................................................ 25
2.1.4 Etiologia .......................................................................................................... 26
2.1.4.1 Fatores ambientais ........................................................................................ 27
2.1.4.1.1 Tabagismo .................................................................................................. 27
2.1.4.1.2 Álcool .......................................................................................................... 29
2.1.4.1.3 Idade dos genitores .................................................................................... 31
2.1.4.1.4 Dieta ........................................................................................................... 32
2.1.4.1.5 Uso de medicamentos ................................................................................ 34
2.1.4.1.6 Agentes químicos ....................................................................................... 35
2.1.4.2 Fatores genéticos .......................................................................................... 38
2.1.5 Consequências e tratamento ........................................................................ 40
2.2 MATO GROSSO ................................................................................................. 43
3 OBJETIVOS ........................................................................................................... 46
3.1 OBJETIVO GERAL ............................................................................................. 46
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................... 46
4 MATERIAIS E MÉTODOS ..................................................................................... 48
4.1 TIPO DE ESTUDO .............................................................................................. 48
4.2 LOCAL DE ESTUDO ........................................................................................... 48
4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO ........................................................ 48
4.4 POPULAÇÃO DE ESTUDO ................................................................................ 49
4.5 COLETA DE DADOS .......................................................................................... 49
4.6 VARIÁVEIS DO ESTUDO ................................................................................... 50
4.6.1 Variáveis dependentes ................................................................................... 50
4.6.2 Variáveis independentes ............................................................................... 50
4.7 PROCESSAMENTO E ANÁLISE DE DADOS .................................................... 52
4.8 ASPECTOS ÉTICOS........................................................................................... 52
4.9 APOIO E FINANCIAMENTO ............................................................................... 53
5 RESULTADOS ....................................................................................................... 55
6 DISCUSSÃO .......................................................................................................... 68
7 CONCLUSÕES ...................................................................................................... 80
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 83
ANEXOS ................................................................................................................... 92
1 INTRODUÇÃO
20
1 INTRODUÇÃO
Anomalias congênitas são anormalidades físicas ou bioquímicas
presentes ao nascimento, podendo ser hereditárias e/ou induzidas por fatores
ambientais (LEBBY; TAN; BROWN, 2010).
Cerca de 5% das gestações resultam no nascimento de uma criança com
algum tipo de anomalia congênita, deficiência ou doença genética. Condições de
etiologia predominantemente genética respondem por 15 a 25% das causas de
mortalidade infantil em nações em desenvolvimento (BRASIL, 2009).
No Brasil, o padrão de morbi-mortalidade por anomalias congênitas,
anteriormente obscurecidas pela predominância das doenças infecciosas, assumiu
grande relevância com a transição epidemiológica (LUQUETTI, 2009). As anomalias
congênitas passaram de 5ª para 2ª causa de mortalidade infantil no Brasil nos
últimos 25 anos, depois das afecções perinatais (BRASIL, 2009).
As anomalias craniofaciais representam um grupo diverso de alterações
congênitas complexas que afetam uma proporção significativa da população
mundial. A prevalência varia consideravelmente nas diferentes áreas geográficas e
etnias. Seu impacto na fala, audição, aparência e cognição dos indivíduos afetados
tem uma influência adversa e prolongada na saúde e integração social. O ônus em
termos de morbidade, assistência médica, distúrbios emocionais e exclusão social é
considerável para os indivíduos afetados, suas famílias e para a sociedade
(ORGANIZAÇÃO..., 2002).
As fissuras labiopalatinas estão entre as anomalias craniofaciais mais
frequentes da espécie humana. A cada dois minutos nasce uma criança com fissura
no mundo: 660 crianças a cada dia e 235.000 por ano. Como a população mundial
cresce anualmente por volta de 1.8 milhões, prevê-se um adicional de 3.200 casos
de fissuras a cada ano (MARTELLI et al., 2010). Estima-se que as fissuras
labiopalatinas afetem 1 em cada 700 nascimentos, com grande variação geográfica
e racial (MURRAY, 2002). Nos Estados Unidos, a fissura labiopalatina representa a
quinta anomalia congênita mais frequente (LEBBY; TAN; BROWN, 2010).
Embora não seja uma das principais causas de mortalidade infantil nos
países desenvolvidos, as fissuras labiopalatinas causam considerável morbidade às
21
crianças afetadas e impõem um impacto financeiro substancial às famílias e à
sociedade. Os indivíduos com fissuras requerem tratamentos complexos envolvendo
cirurgias, odontologia, fonoaudiologia e intervenções psicossociais (DIXON et al.,
2011).
A etiologia das fissuras não-sindrômicas é complexa e heterogênea, e sua
ocorrência está associada à interação entre diferentes fatores de risco (STANIER;
MOORE, 2004; JIA et al., 2011). Diversos fatores ambientais têm sido associados à
ocorrência de fissuras como tabagismo (HONEIN et al., 2007; SHI et al., 2007;
LEITE; KOIFMAN, 2009; LEBBY; TAN; BROWN, 2010; ZHANG et al., 2011), etilismo
(DE ROO et al., 2008; LEITE; KOIFMAN, 2009; BOYLES et al., 2010), dieta
(KRAPELS et al., 2004; VAN BEYNUM et al., 2010), uso de medicamentos (LEITE;
PAUMGARTTEN; KOIFMAN, 2002; HVIID; MOLGAARD-NIELSEN, 2011), estresse
(WALLACE; ARELLANO; GRUNER, 2011), produtos químicos (LEITE;
PAUMGARTTEN; KOIFMAN, 2002; GARLANTEZEC et al., 2009) e poluição
(MARSHALL; HARRIS; WARTENBERG, 2010). Dentre os produtos químicos,
destacam-se os pesticidas ou agrotóxicos (SHAW et al., 1999; KOIFMAN;
KOIFMAN; MEYER, 2002; LEITE; PAUMGARTTEN; KOIFMAN, 2002; SHIRANGI et
al., 2011), cuja associação com a ocorrência de fissuras tem sido sugerida em
estudos epidemiológicos.
Considerando-se que fatores ambientais exercem um papel de
reconhecida importância na ocorrência de fissuras de lábio e/ou palato bem como as
peculiaridades de Mato Grosso e de sua população, é fundamental que se
investigue com maior profundidade as características antenatais dos indivíduos com
fissura labiopalatina e de seus genitores.
Assim, o produto desta pesquisa poderá subsidiar o planejamento de
serviços de saúde pública objetivando a prevenção de anomalias congênitas em
Mato Grosso.
2 REVISÃO DE LITERATURA
23
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 FISSURAS LABIOPALATINAS
2.1.1 Embriologia
O desenvolvimento craniofacial compreende um dos eventos mais
complexos durante a embriogênese, coordenado por uma cadeia de fatores de
transcrição, moléculas sinalizadoras e proteínas que juntos, conferem polaridade
celular e interações celulares e ectomesenquimais. Distúrbios nesta cascata
precisamente sincronizada podem levar a falhas na fusão das estruturas faciais
primordiais resultando em fissuras (STANIER; MOORE, 2004).
A formação da face inicia-se na quarta semana de vida intrauterina
quando células da crista neural originárias da região dorsal do tubo neural anterior
interagem com células mesodérmicas para formar os primórdios da face. Durante a
sexta e sétima semanas de vida intrauterina, as proeminências nasais fundem-se
para formar o segmento intermaxilar resultando no palato primário e filtro. Esta
porção funde-se então às proeminências maxilares bilaterais, formando assim as
partes laterais do lábio superior (MOORE, 1994). O lábio inferior e a mandíbula são
formados pela fusão das proeminências mandibulares na linha média. O palato
secundário é formado também a partir da sexta semana de vida intrauterina a partir
dos processos palatinos dos maxilares. Durante a sétima e oitava semanas de vida
intrauterina, a transformação epitélio-mesenquimal e apoptose celular que ocorrem
nas bordas mediais dos processos palatinos, permitem sua fusão na linha média,
após a elevação dos mesmos acima da língua (COX, 2004). Embora várias teorias
procurem explicar como acontece a elevação dos processos palatinos, os
verdadeiros mecanismos responsáveis permanecem obscuros. A hidratação dos
componentes da matriz extracelular (principalmente ácido hialurônico) no
mesênquima dos processos palatinos parece proporcionar a força intrínseca
necessária para a elevação dos mesmos (MOXHAM, 2003).
Os eventos moleculares que constituem a base da formação das
24
estruturas faciais estão sob o rígido controle de uma série de genes que incluem
fatores de crescimento fibroblástico, proteínas ósseas morfogenéticas, gene Sonic
hedgehog, membros da família de fatores de crescimento transformadores β e
fatores de transcrição (STANIER; MOORE, 2004). Todas essas moléculas estão
implicadas no desenvolvimento das estruturas orofaciais, agindo em diferentes,
porém interligadas etapas. Quando esse conjunto de genes não age
sincronicamente, falhas nas interações epitélio-mesenquimais ocorrem, predispondo
à ocorrência de fissuras.
Exposições maternas a fatores ambientais durante o período de
desenvolvimento embrionário podem aumentar a probabilidade de o embrião
desenvolver anomalias estruturais que incluem as fissuras labiopalatinas. (LEBBY;
TAN; BROWN, 2010).
2.1.2 Classificação
Numa recente revisão sistemática, foram encontradas 14 diferentes
classificações para as fissuras labiopalatinas, sendo que a classificação mais
utilizada divide as fissuras em dois grupos, fissuras labiais com ou sem fissura
palatina (FL/P) e fissuras palatinas (FP). Os autores consideraram essa a
classificação contemporânea mais apropriada (HERKRATH et al., 2012).
Uma das classificações mais utilizadas no Brasil é a classificação
proposta por Spina et al. (1972), que utiliza como referência o forame incisivo.
Assim, as fissuras labiais (FL) incluem as fissuras pré-forame incisivo, que se
localizam anteriormente ao forame, podendo ser completas (lábio e rebordo alveolar)
ou incompletas (apenas lábio). As fissuras labiopalatinas (FLP) incluem as fissuras
transforame incisivo que envolvem lábio, rebordo alveolar e palato e as fissuras
palatinas (FP) compreendem as fissuras pós-forame incisivo, pois estão localizadas
posteriormente ao forame, podendo ser completas (fissura de palato duro e mole) ou
incompletas (fissura de palato mole). As FL, FLP e FP são ainda subdivididas em
unilaterais (esquerda ou direita) e bilaterais (YÁÑEZ-VICO et al., 2012). Esta é a
classificação adotada pelo Serviço de Reabilitação de Fissuras Labiopalatinas do
Hospital Geral Universitário da Universidade de Cuiabá, Cuiabá, Mato Grosso
25
(SRFL-HGU/UNIC).
As fissuras são também classificadas em isoladas ou não-sindrômicas e
sindrômicas, sendo que aproximadamente 70% das FL/P e quase 50% das FP
ocorrem isoladamente (STANIER; MOORE, 2004). É necessário distingui-las, pois
são etiologicamente e epidemiologicamente distintas (HERKRATH et al., 2012). As
fissuras não-sindrômicas ocorrem sem outras anomalias concomitantes e parecem
resultar de uma complexa interação entre variações genéticas e fatores ambientais.
Quando uma ou mais anomalias adicionais ocorrem, as fissuras são consideradas
sindrômicas, e podem ser subdivididas em diferentes categorias: anomalias
cromossômicas, distúrbios mendelianos, efeitos teratogênicos e síndromes
desconhecidas (STANIER; MOORE, 2004). Foram listados mais de 400 distúrbios
mendelianos associados a fissuras labiopalatinas (SIVERTSEN et al., 2008a).
2.1.3 Incidência
As fissuras labiopalatinas ocorrem com uma frequência de
aproximadamente 1 caso a cada 700 nascimentos, porém com grande variação com
relação à raça e à região geográfica estudada (GUNDLACH; MAUS, 2006). As
populações asiáticas e ameríndias apresentam as maiores frequências de fissuras
labiopalatinas (1 por 500 nascimentos). As caucasianas estão num nível
intermediário de prevalência (1/1000) enquanto que as africanas apresentam as
menores taxas (1/2500) (ORGANIZAÇÃO..., 2002). Entretanto, as populações
caucasianas originárias dos países nórdicos, apresentam frequências tão elevadas
quanto às populações asiáticas (HAGBERG; LARSON; MILERAD, 1998; WANG et
al., 2009).
Dentre os países asiáticos, a China apresentou uma taxa de incidência de
1 caso de fissura labiopalatina por 595 nascidos vivos (HAGBERG et al., 1998). Em
Shenyang, no norte da China, encontrou-se uma prevalência de 1/515 nascimentos
em 2000 e posteriormente, em 2007, uma prevalência de 1/568 (WANG et al., 2009).
Acredita-se que a China apresente o maior número de nascidos com fissuras
labiopalatinas no mundo (ZHANG et al., 2011).
No continente europeu, a prevalência encontrada em países nórdicos foi
26
de 1 caso por 454 nascidos vivos na Noruega (SIVERTSEN et al., 2008b), 1/555 na
Dinamarca (GROSEN et al., 2010), 1/588 na Suécia (CEDERGREN; KÄLLÉN, 2005)
e 1/574 nascimentos na Finlândia (DERIJCKE; EERENS; CARELS, 1996).
Considerando outros países europeus, a prevalência na Espanha foi de 1/694
nascidos entre 1990-2004 (DEHLI et al., 2010). Analisando a variação regional na
prevalência de fissuras labiopalatinas na Holanda, Rozendaal et al. (2012) relataram
que o norte da Holanda apresentou uma prevalência significativamente maior de
casos (1/467-662) que o restante do país (1/621-757).
Nos Estados Unidos da América aproximadamente 1 em cada 870
nascidos vivos apresentam FL/P enquanto que 1 em 1500 são afetados por FP
(SHAW et al., 2004).
Na América do Sul, encontrou-se uma prevalência de 1 por 1149 para
FL/P e de 1 por 7692 para FP em 56 hospitais de 8 países entre 1967 e 1981. No
Brasil, a prevalência de fissuras labiopalatinas foi de 1 por 1176 nascimentos no
período de 1972-1981 (MENEGOTTO; SALZANO, 1991). Posteriormente, Martelli-
Junior et al. (2008), também no Brasil, encontraram uma taxa de 1 caso por 684
nascidos vivos.
2.1.4 Etiologia
A etiologia das fissuras labiopalatinas isoladas ou não-sindrômicas (FL/P
e FP) é complexa e multifatorial. Frequentemente, resultam da interação entre
fatores genéticos e ambientais (MURRAY, 2002; DIXON et al., 2011; ZHANG et al.,
2011).
Diversos fatores ambientais têm sido associados à ocorrência de fissuras
como tabagismo (HONEIN et al., 2007; SHI et al., 2007; LEITE, KOIFMAN, 2009;
LEBBY; TAN; BROWN, 2010; ZHANG et al., 2011), etilismo (DE ROO et al., 2008;
LEITE, KOIFMAN, 2009; BOYLES et al., 2010), dieta (KRAPELS et al.,2004; VAN
BEYNUM et al., 2010), medicamentos (LEITE; PAUMGARTTEN; KOIFMAN, 2002;
HVIID; MOLGAARD-NIELSEN, 2011), estresse (WALLACE; ARELLANO; GRUNER,
2011) produtos químicos (LEITE; PAUMGARTTEN; KOIFMAN, 2002;
GARLANTEZEC et al., 2009) e poluição (MARSHALL; HARRIS; WARTENBERG,
27
2010). Atualmente, grande atenção tem sido dispensada à identificação dos genes
relacionados ao aumento da suscetibilidade aos fatores ambientais mencionados.
Vários estudos permitiram a identificação de genes cujas variações estão
associadas ao risco aumentado a fissuras labiopalatinas, dentre eles, fatores de
crescimento, fatores de transcrição, genes envolvidos no metabolismo de
xenobióticos, no metabolismo nutricional e na resposta imunológica. No estudo da
suscetibilidade genética a fissuras labiopalatinas, buscam-se correlacionar variações
genéticas específicas com fatores de risco ambientais específicos (STUPPIA et al.,
2011). Assim sendo, explorar-se-á a seguir separadamente, os fatores ambientais e
genéticos envolvidos na etiologia das fissuras labiopalatinas não-sindrômicas.
2.1.4.1 Fatores ambientais
2.1.4.1.1 Tabagismo
Dentre os fatores ambientais, o tabagismo materno é um dos mais
estudados (SHI et al., 2007; LEBBY; TAN; BROWN, 2010; DIXON et al., 2011), com
algumas disparidades nos resultados que podem ser explicadas por diferenças
populacionais, variações de amostras e variações na suscetibilidade
farmacogenética aos efeitos do tabagismo (SHI et al., 2007). O tabagismo materno
afeta adversamente a saúde de ambos, mãe e filho, aumentando os riscos de baixo
peso ao nascimento, ruptura prematura das membranas, placenta prévia,
mortalidade neonatal e natimortos, além de defeitos congênitos como fissuras
labiopalatinas, gastrosquise, criptorquidia e alguns defeitos cardíacos (CENTER...,
2004).
Uma meta-análise de 24 estudos de caso-controle e coorte, de
associação entre tabagismo materno durante a gestação e fissuras labiopalatinas,
identificou associações estatisticamente significantes, porém modestas, entre
tabagismo materno e FL/P (risco relativo [RR] p1,34; intervalo de confiança [IC] 95%
1,25-1,44) e entre tabagismo materno e FP (RR p1,22; IC 95% 1,10-1,35) (LITTLE;
CARDY; MUNGER, 2004).
28
Analisando dois grandes grupos populacionais afetados por fissuras
labiopalatinas (Iowa [EUA] e Dinamarca), Shi et al. (2007) observaram risco
aumentado a FL/P nos descendentes de mães tabagistas tanto dinamarquesas
(Odds Ratio [OR] p1,53; IC 95% 1,08-2,16), quanto americanas (OR p1,62; IC 95%
1,06-2,50).
Um estudo de caso-controle envolvendo 933 casos de crianças com FL/P
não-sindrômicas, 528 casos de FP não-sindrômicas e 3390 controles nos Estados
Unidos, objetivou analisar a associação entre tabagismo materno, exposição
materna à fumaça do tabaco e a ocorrência de fissuras labiopalatinas. O tabagismo
materno no período periconcepcional foi associado à FL/P (adjusted Odds Ratio
[aOR]1,3; IC 95% 1,0-1,6), porém fracamente associado à FP (1,2; 0,9-1,5). Mães
que fumavam mais de 25 cigarros por dia tiveram duas vezes mais risco de gerar
filho com fissura labiopalatina (1,8; IC 95% 1,1-2,9), entretanto, apenas 2.2% das
mães de casos e 1.3% das mães de controles reportaram esse nível de consumo de
cigarros. Entre as mães não-tabagistas, a exposição à fumaça do tabaco no
ambiente de trabalho ou caseiro no período periconcepcional não foi associada à
ocorrência de FL/P ou FP. O estudo confirmou então, uma modesta associação
entre tabagismo materno e fissuras labiopalatinas (HONEIN et al., 2007).
Em outro estudo realizado nos Estados Unidos, também foi avaliada a
relação entre tabagismo materno e a ocorrência de fissuras labiopalatinas (1654
casos de fissuras não-sindrômicas ou isoladas, num coorte nacional de mais de 4
milhões de nascimentos). Concluiu-se que as gestantes tabagistas tiveram risco
significativamente maior de gerarem filhos com fissuras quando comparadas às não-
tabagistas, independente do grupo étnico (OR 1,66; IC 95% 1,32-2,09) (LEBBY;
TAN; BROWN, 2010).
Um estudo do tipo caso-controle no Brasil, envolvendo 274 casos de
fissuras labiopalatinas e 548 controles, com objetivo de verificar associação entre
tabagismo materno, paterno e consumo de álcool e o risco de fissuras não-
sindrômicas, verificou que a prevalência de tabagismo materno no primeiro trimestre
de gestação foi maior no grupo-casos, porém, o OR (1,13, 0,81-1,57) não foi
estatisticamente significante. O OR para o tabagismo materno durante o ano anterior
à gestação foi de 1,59 (IC 95% 1,04-2,44) para FL/P e 0,82 (IC 95% 0,34-1,79) para
FP. O tabagismo materno passivo, mães não-fumantes, porém, expostas à fumaça
29
do tabaco durante a gestação (em casa ou no ambiente de trabalho) foi associado
com FL/P (1,39, 1,01-1,98) mas não com FP. O tabagismo paterno não aumentou o
risco para a ocorrência de fissuras labiopalatinas. Os resultados desse estudo
sugerem que o tabagismo materno aumenta o risco a fissuras labiopalatinas não-
sindrômicas (LEITE; KOIFMAN, 2009).
Objetivando investigar se o tabagismo materno e paterno no início da
gestação aumentava o risco à ocorrência de fissura labiopalatina na China, Zhang et
al. (2011), conduziram um estudo do tipo caso-controle (304 casos de fissuras não-
sindrômicas e 454 controles). Observou-se que o tabagismo paterno e o materno
(ativo e passivo) no período periconcepcional, foram associados a risco
significativamente aumentado de gerar filho com fissura labiopalatina. O risco
associado ao tabagismo materno (1-10 cigarros/dia) no primeiro trimestre
gestacional foi mais crítico que o tabagismo materno pré-gestação. Demonstrou-se
também tendência dose-resposta estatisticamente significante, uma vez que o risco
a fissuras aumentou com o aumento do tabagismo paterno durante a gestação. A
associação entre tabagismo materno passivo e fissuras labiopalatinas neste estudo
foi consistente, modesta e estatisticamente significativa.
As evidências científicas consultadas sugerem então que o tabagismo
materno aumenta o risco à ocorrência de fissuras labiopalatinas não-sindrômicas,
embora esse risco seja modesto. A associação entre tabagismo materno passivo,
tabagismo paterno e fissuras labiopalatinas é inconclusiva.
2.1.4.1.2 Álcool
O possível mecanismo da indução de malformações embrionárias pelo
álcool refere-se à inibição da síntese do ácido retinóico durante a embriogênese, o
qual é necessário para o desenvolvimento da crista neural (KOT-LEIBOVICH;
FAINSOD, 2009). Se a mãe e o feto apresentam taxas de metabolismo reduzidas,
certo nível de consumo de álcool pode expor o feto a picos mais elevados de álcool
por períodos mais longos (BOYLES et al., 2010).
Leite e Koifman (2009) examinaram se o consumo de álcool aumentaria o
risco a fissuras labiopalatinas não-sindrômicas. Os fatores de risco avaliados foram o
30
consumo materno de álcool durante o ano prévio à gestação e durante o primeiro
trimestre da mesma, a quantidade de álcool ingerida por dia (≤ 96 gramas ou > 96
gramas) e o padrão de consumo (diário ou ocasional). Os resultados indicaram que
o risco a FL/P e FP foi aumentado com doses diárias de etanol e que o risco a FL/P
tendeu a aumentar com o consumo frequente de bebidas alcoólicas. O OR para o
consumo materno de álcool durante o ano prévio à gestação foi de 1,80 (IC 95%
1,40-2,84) para FL/P e 3,87 (IC 95% 1,73-8,65) para FP. O consumo materno de
álcool durante o primeiro trimestre de gestação foi também associado a FL/P (OR
2,08; IC 95% 1,27-3,41) e FP (OR 2,89; IC 95% 1,25-8,30).
Lebby, Tan e Brown (2010) não encontraram associação entre fissuras
labiopalatinas e consumo materno de álcool nos Estados Unidos em amostra com
1654 casos de fissuras não-sindrômicas.
Um estudo de caso-controle conduzido na Noruega (483 casos de
fissuras labiopalatinas e 503 controles) teve como objetivo examinar a associação
entre consumo materno de álcool e risco a fissuras. Foi investigado o consumo de
álcool pelas mães no primeiro trimestre de gestação, que é o período relevante para
o desenvolvimento facial. Esta investigação incluía a média de dias por semana ou
mês em que a mãe ingeria bebidas alcoólicas e a média de doses consumida em
cada ocasião. Observou-se que mulheres que consumiram álcool em níveis
elevados (≥ 5 doses/ocasião) no primeiro trimestre da gestação, tiveram risco
elevado para o desenvolvimento de crianças com fissuras labiopalatinas (OR 2,6; IC
95% 1,4-4,7) (BOYLES et al., 2010), confirmando achados reportados em estudo
anterior no mesmo país (DE ROO et al., 2008).
O álcool é reconhecidamente teratogênico em humanos, especialmente
na etiologia da síndrome alcoólica fetal (WEST; BLAKE, 2005). A associação entre
consumo materno de álcool e fissuras labiopalatinas tem sido demonstrada em
estudos epidemiológicos (DE ROO et al., 2008; LEITE; KOIFMAN, 2009; BOYLES et
al., 2010), embora não em todos (LEBBY; TAN; BROWN, 2010). Esta inconsistência
pode ocorrer, em parte, pela necessidade de ingestão de grandes quantidades de
álcool para que a anomalia aconteça. Como o consumo exacerbado de bebidas
alcoólicas na gestação é incomum, o número pequeno de mulheres expostas em
muitos estudos poderia dificultar a avaliação dessa associação (BOYLES et al.,
2010).
31
2.1.4.1.3 Idade dos genitores
Vários estudos têm procurado buscar associação entre idade materna e
paterna com a ocorrência de fissuras labiopalatinas. Uma meta-análise foi conduzida
com objetivo de verificar a associação entre a idade dos pais e a ocorrência de
fissuras labiopalatinas não-sindrômicas. Não se encontrou associação estatística
entre idade paterna ou materna inferior a 20 anos e a ocorrência de fissuras. Porém,
os pais com idade acima de 40 anos apresentaram maior probabilidade de gerar um
filho com FP quando comparados aos pais com idade entre 20 e 29 anos (OR 1,58;
IC 95% 1,15-2,17). Mães com 40 anos ou mais tiveram 1,56 vezes mais risco de
terem filho com FL/P (IC 95% 1,38-1,76) e 1,28 vezes mais risco de terem filho com
FP (IC 95% 1,05-1,55) quando comparadas com mães entre 20 e 29 anos de idade.
Mães entre 35 e 39 anos também tiveram risco estatisticamente maior de gerar filho
com FP do que aquelas entre 20 e 29 anos (OR 1,20; IC 95% 1,09-1,32)
(HERKRATH et al., 2012).
Bille et al. (2005a) também observaram associação entre idade materna e
paterna avançadas e o risco aumentado de nascimento com FL/P, embora apenas a
idade paterna avançada tenha sido associada a um risco aumentado de FP. Messer
et al. (2010) mostraram que uma proporção maior de crianças com fissuras
nasceram de mulheres com três ou mais gestações anteriores no Texas entre 1999
e 2003, e que essas mulheres eram mais velhas que as do grupo controle.
Um estudo de caso-controle conduzido na China com 713 casos de
fissuras labiopalatinas não-sindrômicas e 221 controles, buscando analisar a relação
entre fatores ambientais e fissuras, encontrou que, embora a média de idade
materna nos dois grupos fosse semelhante (26,53 anos para o grupo casos e 27,14
para o grupo controle), quando foram analisados subgrupos divididos em cinco
faixas etárias, as mães com mais de 35 anos tiveram mais filhos com fissuras
labiopalatinas e a diferença entre o grupo casos e o grupo controle foi
estatisticamente significativa (JIA et al., 2011).
Idade materna acima de 35 anos e paterna acima de 40 anos foram
fatores de risco significativo para a ocorrência de fissuras numa população
nigeriana. A idade paterna acima de 40 anos foi associada mais especificamente
32
com a ocorrência de fissuras palatinas (OR 1,33; IC 0,52-3,25) enquanto que a idade
materna acima de 35 anos foi significativamente mais associada com fissuras
labiopalatinas bilaterais e unilaterais esquerdas (OR 3,14; IC 1,14-8,69; OR 1,35; IC
0,75-3,05 respectivamente) (OMO-AGHOJA et al., 2010).
Contrapondo os trabalhos anteriores, estudo de caso-controle conduzido
por Zhang et al. (2011) na China, demonstrou que mães com mais de 35 anos
apresentaram um risco menor de gerar crianças com fissuras, enquanto que a idade
paterna abaixo de 25 anos foi fortemente associada com todos os tipos de fissuras.
Situação semelhante foi observada por Lebby, Tan e Brown (2010) nos Estados
Unidos. Os autores também observaram que o aumento da idade das mães foi
consistentemente associado com risco significativamente menor de gerar um filho
com fissura em todos os grupos étnicos (OR 0,98 IC 95% 0,97-0,99).
Os fatores que podem explicar a associação entre a ocorrência de
fissuras e a idade avançada dos pais referem-se a alterações cumulativas nos
gametas ao longo da vida como resultado de exposições ambientais ou alterações
cromossômicas. Nas mulheres, com o processo de envelhecimento, o útero se torna
menos seletivo para embriões defeituosos e a placenta se torna mais permeável a
agentes teratogênicos (HERKRATH et al., 2012).
2.1.4.1.4 Dieta
Existe limitada evidência de que a dieta periconcepcional possa
influenciar no risco à ocorrência de fissuras.
Nutrientes como folato, niacina, tiamina, vitaminas B6 e B12 , riboflavina,
zinco, aminoácidos e carboidratos têm sido associados a malformações de células
da crista neural, incluindo as fissuras labiopalatinas (KRAPELS et al., 2004). As
fissuras labiopalatinas e os defeitos de tubo neural são embriologicamente
relacionados, uma vez que os tecidos faciais e dentais desenvolvem-se das células
da crista neural que se originam do tubo neural (BADOVINAC et al., 2007).
Há atualmente um consenso de que suplementos de ácido fólico ingeridos
no período periconcepcional, reduzem substancialmente o risco de defeitos do tubo
33
neural (VAN BEYNUM et al., 2010). Para testar a hipótese de que a ingestão de
suplementos contendo ácido fólico durante a gestação reduz a prevalência de
fissuras labiopalatinas não-sindrômicas, Badovinac et al. (2007) realizaram uma
meta-análise e encontraram uma tendência consistente de efeito protetor do ácido
fólico. Utilizando os resultados dos estudos de caso-controle, foi observado que as
mães que fizeram uso de suplementos contendo ácido fólico durante a gestação
apresentaram 33% menos risco de gerarem filho com qualquer tipo de fissura, 29%
menos risco de gerarem filho com FLP e 20% menos risco de gerarem filho com FP.
Apesar disso, a evidência de que a suplementação com ácido fólico durante a
gestação reduz a prevalência de fissuras labiopalatinas não-sindrômicas em
humanos ainda é inconclusiva, segundo os autores.
Um estudo de caso-controle buscou analisar a relação entre fatores
ambientais e ocorrência de fissuras na população chinesa e observou que a
suplementação com ácido fólico no início da gestação teve efeito protetor (OR 0,67
IC 95% 0,44-1,00), tendo sido a exposição ao ácido fólico, associada a um risco
reduzido de ocorrência de fissuras labiopalatinas não-sindrômicas (JIA et al., 2011).
Shaw et al. (2006), num estudo de caso-controle de grandes proporções
nos Estados Unidos (1108 casos de FL/P e 2594 controles), investigaram se o
consumo de determinados nutrientes no período periconcepcional, aumentaria ou
diminuiria o risco à ocorrência de fissuras. Foi avaliada a frequência de consumo de
58 alimentos durante o ano anterior à gestação. Houve alguma evidência de
decréscimo no risco a FL/P (30% de redução) com o aumento do consumo de
proteínas totais, colina e metionina. Similarmente, a diminuição no risco a fissuras
pareceu estar associada com o aumento do consumo de carboidratos e cisteína.
Porém, os resultados não demostraram diminuição no risco a FL/P ou FP com o
consumo materno de suplementos vitamínicos contendo ácido fólico, contradizendo
então achados de vários estudos. A razão para essa falta de associação é
desconhecida e os autores especularam que a proteção proporcionada pelo ácido
fólico através de suplementos pode não estar mais operante devido aos níveis
elevados de ácido fólico na fortificação dos alimentos nos EUA durante o período do
estudo.
Utilizando-se dois índices de qualidade de dieta, Carmichael et al. (2012),
num estudo posterior do tipo caso-controle também nos EUA, procuraram examinar
34
se uma melhor qualidade na dieta materna estaria associada a uma diminuição no
risco de defeitos congênitos, incluindo fissuras labiopalatinas. Os autores verificaram
que uma melhor qualidade de dieta no ano anterior à gestação foi associada com
menor risco de defeitos de tubo neural e fissuras, mesmo depois do ajuste de
potenciais fatores de confusão como consumo de suplementos vitamínicos. Os
resultados sugeriram que a qualidade total da dieta é mais preditiva quanto ao risco
de defeitos congênitos do que o consumo de nutrientes isolados, como por exemplo,
o ácido fólico.
Embora a evidência de que o uso de ácido fólico ou vitamina B6 ainda
não esteja confirmada, seu uso deveria ser recomendado a todas mulheres no
período periconcepcional (MURRAY, 2002).
2.1.4.1.5 Uso de medicamentos
Diversos estudos têm procurado identificar os efeitos teratogênicos de
vários medicamentos. Em relação às fissuras labiopalatinas, uma associação
extensivamente investigada tem sido entre o uso de medicamentos
anticonvulsivantes e FL/P. Hill et al. (1988) encontraram associação significante
entre o uso de anticonvulsivantes durante o primeiro trimestre da gestação e a
ocorrência de fissuras labiopalatinas (OR 8,5 IC 95% 2,5-28,8). Recentemente,
Werler et al. (2011) avaliaram o uso de medicamentos anticonvulsivantes
específicos durante a gestação e sua relação com defeitos congênitos. Observou-se
risco aumentado à ocorrência de fissuras com o uso do ácido valpróico (aOR 4,4 IC
95% 1,6-12,2).
O uso de benzodiazepínicos durante a gestação também foi considerado
fator de risco para a ocorrência de fissuras em alguns estudos. Saxén (1974), Safra
e Oakley (1975) encontraram associação positiva, particularmente entre o uso de
diazepan na gestação, e a ocorrência de fissuras labiopalatinas. Tais achados, não
foram corroborados pelo estudo de caso-controle de Rosenberg et al. (1983). Já
Dolovich et al. (1998), realizaram uma meta-análise com o objetivo de determinar se
a exposição aos benzodiazepínicos no primeiro trimestre de gestação aumentaria o
risco a malformações e fissuras labiopalatinas. Concluíram que os dados dos
35
estudos de coorte não mostraram associação entre o uso de benzodiazepínicos e
fissuras, entretanto, um pequeno, porém significativo, risco aumentado a fissuras
labiopalatinas foi encontrado nos estudos de caso-controle.
A associação entre o uso de corticosteroides durante a gestação e o risco
de ocorrência de fissuras labiopalatinas também permanece inconclusiva. Apesar de
vários estudos epidemiológicos terem sugerido essa associação (CARMICHAEL;
SHAW, 1999; KALLÉN, 2003; PRADAT et al., 2003; CARMICHAEL et al., 2007),
muitos desses estudos apresentaram um poder estatístico limitado (HVIID;
MOLGAARD-NIELSEN, 2011). Um grande estudo de coorte nacional foi conduzido
na Dinamarca com objetivo de determinar se o uso de corticosteroides durante a
gestação estaria associado à ocorrência de fissuras. Os autores encontraram que a
associação não foi significante para o uso geral de corticosteroides na gestação.
Entretanto, o uso de corticosteroides dermatológicos foi associado a um risco
aumentado de FL/P, diferente dos corticosteroides administrados por via oral, sprays
nasais, inalantes e outras formas de uso tópico (HVIID; MOLGAARD-NIELSEN,
2011). Tem-se recomendado então, cautela na utilização de corticosteroides durante
a gestação.
Recentemente, tem sido discutido o papel dos medicamentos redutores
de colesterol, como as estatinas, no desenvolvimento pré-natal. Em estudo sobre os
efeitos adversos da exposição à estatina durante a gestação, foram observados dois
casos de FL e dois de FP entre 31 casos de anomalias congênitas (EDISON;
MUENKE, 2004). Segundo os autores, estudos controlados são necessários para
investigar o potencial teratogênico dessas drogas.
2.1.4.1.6 Agentes químicos
O impacto potencial da exposição a agentes contaminantes como
resíduos de solventes, pesticidas e metais na reprodução humana tem sido
investigado (LEITE; PAUMGARTTEN; KOIFMAN, 2002).
Com relação aos solventes, estudos de caso-controle demonstraram
relação entre exposição ocupacional materna a estes produtos e malformações
congênitas, principalmente fissuras labiopalatinas (LORENTE et al., 2000;
36
CHEVRIER et al., 2006). Garlantézec et al. (2009) conduziram na França um estudo
de coorte com 3421 gestantes, com objetivo de testar a hipótese de que a exposição
materna a solventes tem impacto no risco de malformações congênitas. Foi avaliada
a frequência de contato no trabalho com 11 classes de produtos contendo solventes
(tintas, vernizes, corantes, gasolina, colas, desengordurantes, detergentes e agentes
de limpeza, agentes para tratamento de têxteis e cosméticos). Concluiu-se que
houve associação entre a exposição materna a solventes e a ocorrência de fissuras
labiopalatinas (OR 3,92 IC 95% 0,9-16,4; aOR 3,60 IC 95% 0,8-16,0), sendo que
mulheres que trabalhavam como técnicas de laboratório, esteticistas, cabeleireiras
ou faxineiras, apresentaram significante exposição aos mesmos.
Considerando-se os pesticidas, desde os anos 40, houve ao redor do
mundo um dramático aumento no uso desses insumos agrícolas, incluindo
herbicidas, inseticidas e fungicidas. Algumas dessas substâncias químicas são
suspeitas ou conhecidamente teratogênicas, mutagênicas ou carcinogênicas em
animais. Ainda assim, relativamente pouca atenção tem sido dada a centenas de
formulações químicas e seus efeitos na saúde das populações (LEITE;
PAUMGARTTEN; KOIFMAN, 2002). O processo de desenvolvimento econômico
condicionado às atividades produtivas nas sociedades tem sido apontado como um
dos principais determinantes da degradação ambiental e de mudanças nos perfis de
saúde da população humana (PIGNATI; MACHADO; CABRAL, 2007).
Nos anos 80, Gordon e Shy (1981) levantaram a hipótese de que a
exposição intrauterina a produtos químicos agrícolas durante o período de pico de
uso de herbicidas e pesticidas, especialmente no primeiro trimestre de gestação,
poderia estar associada a um risco aumentado de defeitos congênitos. O estudo,
apesar das limitações, mostrou efeitos independentes da exposição a esses
produtos na ocorrência de fissuras labiopalatinas.
As fontes de exposição materna a pesticidas incluem trabalho agrícola,
residência em áreas agrícolas e jardinagem (LEITE; PAUMGARTTEN; KOIFMAN,
2002). Shaw et al. (1999) exploraram a relação entre várias fontes de exposição
materna e paterna a pesticidas no período periconcepcional e anomalias congênitas
na prole (fissuras labiopalatinas, defeitos de tubo neural, defeitos conotruncais e
anomalias de membros). Em relação às fissuras labiopalatinas, observou-se que a
exposição ocupacional paterna a pesticidas foi associada a um risco aumentado de
37
FL/P (OR 1,7 IC 95% 0,9-3,4) e FP (OR 1,6 IC 95% 0,7-3,4) e que o uso de
pesticidas por gestantes em atividades de jardinagem foi associado com OR maiores
ou iguais a 1,5 para a maioria das anomalias estudadas. Porém, como não houve
nesse estudo informações específicas sobre os agentes químicos e o nível de
exposição, não se pôde aferir adequadamente a validade dos efeitos observados,
que poderiam ter sido influenciados por vieses.
Thulstrup e Bonde (2006) conduziram uma revisão de literatura sobre a
associação entre ocupação materna durante a gestação e a ocorrência de algumas
anomalias congênitas (defeitos de tubo neural, fissuras labiopalatinas, defeitos
cardíacos congênitos, defeitos de trato urinário e defeitos nos membros). Em relação
às fissuras labiopalatinas, sugeriu-se a associação com exposição materna a
pesticidas e também solventes orgânicos e glicol éteres, porém, a evidência ainda é
limitada. Concluíram que há uma preocupação crescente com o possível efeito
teratogênico desses agentes químicos, mas não há evidência convincente
associando a exposição materna durante a gestação com anomalias congênitas na
prole.
Recentemente, Shirangi et al. (2011), numa revisão sistemática da
literatura, avaliaram a evidência epidemiológica atual da associação entre
moradores de áreas próximas à aplicação de pesticidas na agricultura e desfechos
reprodutivos adversos, incluindo as malformações congênitas. Concluíram que a
evidência científica sugere uma associação com as malformações congênitas,
porém, devido a limitações metodológicas dos vários estudos, uma conclusão
definitiva não foi alcançada.
Observa-se, portanto, que a pesquisa epidemiológica ainda não
demonstrou convincentemente o efeito teratogênico de vários agentes químicos,
apesar de sugeri-lo. Deficiências metodológicas no que tange a estabelecer relação
exposição-resposta, controlar fatores de confusão e avaliar grandes populações
representam os desafios a serem superados pelas futuras pesquisas (SHIRANGI et
al., 2011).
38
2.1.4.2 Fatores genéticos
Fogh-Andersen (1942) definiu pela primeira vez os fatores genéticos
como fatores etiológicos das fissuras labiopalatinas, o que foi posteriormente
confirmado por análises de segregação. Desde então, uma variedade de
abordagens genéticas tem sido utilizada para identificar os genes e loci1 envolvidos
na etiologia das fissuras. Os últimos anos particularmente testemunharam muitos
avanços no mapeamento dos genes envolvidos. Estes incluem IRF6, MSX1, PVRL1,
TBX22, FGFR1, TGFA, TGFb3, RARA, NAT2 (JUGESSUR; MURRAY, 2005;
STUPPIA et al., 2011).
A utilização de modelos animais tem sido de grande importância na
identificação dos genes envolvidos na etiologia das fissuras. O rato, especialmente,
é um excelente modelo para o estudo das fissuras, uma vez que o desenvolvimento
de suas estruturas craniofaciais é similar ao da espécie humana (MURRAY, 2002;
STANIER; MOORE, 2004; JUGESSUR; MURRAY, 2005).
Estudos em gêmeos também têm contribuído para o entendimento do
componente genético da etiologia das fissuras. A ocorrência simultânea em gêmeos
monozigóticos varia entre 40% e 60%, e 5% em dizigóticos. A falta de 100% de
concordância nos gêmeos monozigóticos sugere que os eventos genéticos sozinhos
não são responsáveis pelo fenótipo de fissura labiopalatina. No entanto, a ocorrência
simultânea nos monozigóticos apoia fortemente a importância do componente
genético (MURRAY, 2002).
Muitos estudos têm fornecido uma forte evidência de que as formas
sindrômicas de fissuras podem favorecer o conhecimento da etiologia genética das
fissuras não-sindrômicas ou isoladas (MURRAY, 2002; JUGESSUR; MURRAY,
2005). Há evidências de que os mesmos genes contribuem para a etiologia das
fissuras sindrômicas e não-sindrômicas, talvez através de penetrância variável ou
ação de diferentes modificadores (STANIER; MOORE, 2004).
A síndrome autossômica dominante de Van der Woude é um importante
modelo estudado. Mutações no gene IRF6 estão relacionadas à síndrome e
1 loci: plural de locus (do latim “lugar”) é o local fixo num cromossomo onde está localizado determinado gene ou marcador genético.
39
variações nesse gene foram significativamente associadas com fissuras não-
sindrômicas (ZUCCHERO et al., 2004; SCAPOLI et al., 2005).
Outra síndrome de caráter autossômico recessivo, a displasia
ectodérmica da Ilha Margarita, é caracterizada pela ocorrência de fissura e
mutações no gene PVRL1. Essas mesmas mutações foram consideradas fatores de
risco significativos para a ocorrência de fissuras não-sindrômicas em venezuelanos
(SOZEN et al., 2001).
As proteínas Msx têm um reconhecido papel nas interações epitélio-
mesenquimais, durante o desenvolvimento craniofacial (ALAPPAT; ZHANG; CHEN,
2003). Mutações do gene MSX1 causaram agenesias dentárias e várias
combinações de fissuras labiopalatinas em uma família holandesa (VAN DEN
BOOGAARD et al., 2000). Em pacientes com fissuras labiopalatinas não-
sindrômicas de diferentes etnias, foi observado que até 2% dos pacientes
apresentavam mutações no gene MSX1 (JEZEWSKI et al., 2003).
Outro exemplo de gene envolvido na etiologia de fissura sindrômica e que
tem sido analisado como gene candidato na etiologia de fissuras não-sindrômicas é
o FGFR1, cujas mutações resultam na síndrome autossômica dominante de
Kallmann, caracterizada por hipogonadismo, anosmia e fissuras labiopalatinas em 5
a 10% dos casos. Mutações no gene FGFR1 também foram encontradas em alguns
indivíduos com fissuras labiopalatinas isoladas ou não-sindrômicas (JUGESSUR;
MURRAY, 2005).
Assim, uma variedade de mutações em outros genes (TP63, TTF-2,
TBX22, FOXE1, FLNA) associadas a fissuras sindrômicas tem sido investigada,
podendo facilitar o mapeamento dos genes envolvidos nas formas isoladas ou não-
sindrômicas (STANIER; MOORE, 2004; JUGESSUR; MURRAY, 2005;).
O número e a diversidade de genes envolvidos na etiologia das fissuras
labiopalatinas provavelmente reflete a razão destas anomalias figurarem entre as
mais encontradas em humanos. Apesar dos avanços nos estudos genéticos, o
desafio ainda é relacionar essa heterogeneidade genética aos fatores ambientais e
socioeconômicos envolvidos na etiologia das fissuras (STANIER; MOORE, 2004).
Diversos estudos têm investigado interações entre uma série de fatores
ambientais como tabagismo, etilismo, suplementação multivitamínica e uso de
40
medicamentos com mutações em vários genes (JUGESSUR; MURRAY, 2005; SHI
et al., 2007). Algumas correlações estudadas referem-se a variações em TGFA
(tabagismo, déficit vitamínico), TGFb3 (tabagismo, etilismo), MSX1 (tabagismo,
etilismo), ADH1C (etilismo), EPHX1, GSTT1, NAT1, NAT2, CYP1A1 (tabagismo, uso
de drogas, exposições a agentes químicos) e RARA (tabagismo, consumo de
vitamina A) (MURRAY, 2002; STUPPIA et al., 2011). É importante ressaltar que
essas variações genéticas que conferem suscetibilidade aos fatores ambientais
podem, em muitos casos, ser detectadas apenas nas mães, e não nas crianças
afetadas. Desta forma, baseando-se nas variações genéticas detectadas nas
gestantes, poder-se-ia identificar os fatores ambientais de risco, evitando-se assim a
exposição das gestantes aos mesmos (STUPPIA et al., 2011). Em outros casos, a
variação genética é encontrada apenas no feto, e combinada a um fator ambiental
de risco materno poderia levar à expressão do fenótipo (SHI et al., 2007). Ou ainda a
variação genética pode ser detectada tanto na mãe quanto na criança (BOYLES et
al., 2010).
Com os avanços recentes na área da genética e o aprofundamento no
estudo das interações genético-ambientais, os pesquisadores estão começando a
desvencilhar as causas das fissuras labiopalatinas, o que deverá proporcionar novas
oportunidades de aperfeiçoamento do diagnóstico, prevenção e tratamento dessa
complexa anomalia congênita.
2.1.5 Consequências e tratamento
As fissuras labiopalatinas podem resultar em problemas significantes no
início da vida, incluindo dificuldades alimentares, eventos relacionados a cirurgias,
manejo das vias aéreas e infecções. Tais complicações aumentam o risco de
mortalidade neonatal, especialmente nos casos de fissuras complexas (FLP),
representando um impedimento à redução da mortalidade infantil antes dos cinco
anos de idade (WEHBY et al., 2011; CARLSON; HATCHER; VANDER BURG,
2013).
Além das complicações iniciais com a alimentação devido à dificuldade de
sucção, as fissuras labiopalatinas podem afetar a fala, a audição e o
41
desenvolvimento psicológico (STANIER; MOORE, 2004; MOSSEY; LITTLE;
MUNGER, 2009). A qualidade de vida dos indivíduos afetados e de suas famílias
pode ser comprometida, resultando em distúrbios psicológicos e problemas de
ajuste social (WEHBY et al., 2011). Complicações bucais incluem maloclusão,
anomalias dentárias, giroversões e mal posicionamento dentário (OMO-AGHOJA et
al., 2010).
Indivíduos que nascem com fissuras labiopalatinas apresentam uma
menor expectativa de vida, com risco de óbito associado a todas as causas
principais quando comparados a indivíduos sem anormalidades congênitas
(CHRISTENSEN et al., 2004). Essas anomalias aumentam o risco de hospitalização
por doenças psiquiátricas em adultos (CHRISTENSEN; MORTENSEN, 2002) e
podem estar associadas a um risco aumentado de câncer de mama e cérebro em
mulheres adultas e de pulmão em homens adultos (BILLE et al., 2005b), embora
esse risco não tenha sido confirmado em outros estudos (CHRISTENSEN et al.,
2004; DIETZ et al., 2012).
Durante a infância, crianças com fissuras labiopalatinas apresentam
ganho de peso significantemente menor que crianças sem fissuras, provavelmente
devido aos impactos negativos na alimentação e à propensão a infecções
respiratórias. Esta diferença no ganho de peso tende a se normalizar até a idade
pré-escolar (JIA et al., 2011). Por isso, crianças que nascem com fissuras, deveriam
ser beneficiadas com medidas específicas de saúde preventiva (CHRISTENSEN et
al., 2004).
Wehby et al. (2011) avaliaram os efeitos de um programa de atenção
pediátrica sistemática na mortalidade neonatal e hospitalização de crianças com
fissuras em países da América do Sul. Observaram que as taxas de mortalidade
neonatal de crianças com FL/P foram muito altas e maiores que as encontradas nos
Estados Unidos, ocorrendo principalmente entre o 7º e 8º dias de vida. Quase
metade das internações hospitalares neonatais era devido a problemas respiratórios,
de alimentação e nutrição, e perda de peso. A atenção pediátrica sistemática e
precoce reduziu significativamente a morbidade neonatal dos pacientes com FL/P
(tempo de internação diminuiu em 6 dias) que sobreviveram à primeira semana, visto
que a intervenção nesse estudo iniciou-se no 7º dia de vida. Os autores ressaltaram
também a importância de se orientar e treinar adequadamente os pais antes da alta
42
hospitalar especialmente sobre a alimentação do neonato.
O tratamento ou reabilitação dos pacientes com fissuras labiopalatinas é
longo, complexo e oneroso, requerendo intervenções cirúrgicas, nutricionais,
fonoaudiológicas, médicas, odontológicas e psicológicas do nascimento à vida
adulta (STANIER; MOORE, 2004; MOSSEY; LITTLE; MUNGER, 2009). Esses
pacientes serão submetidos a múltiplas cirurgias reparadoras que se iniciam ainda
no primeiro ano de vida e estendem-se até os 18-20 anos de idade (STANIER;
MOORE, 2004). Frequentemente são necessários tratamentos odontológicos e
ortodônticos extensos, terapia fonoaudiológica, acompanhamento psicológico e
aconselhamento genético acompanhados por equipe multiprofissional (STANIER;
MOORE, 2004; KUIJPERS-JAGTMAN, 2006).
As FL/P estão associadas a um gasto significativamente aumentado com
cuidados de saúde. Nos Estados Unidos, os gastos com internações hospitalares de
crianças com FL/P no primeiro ano de vida foram cinco vezes mais elevados do que
com crianças sem anormalidades congênitas. Considerando-se os primeiros dez
anos de vida das crianças com fissuras, as despesas com saúde foram oito vezes
mais elevadas (CASSELL; MEYER; DANIELS, 2008).
No Brasil, na década de 1990, mediante o processo de implantação e
consolidação do Sistema Único de Saúde (SUS), foram dados os primeiros passos
para inclusão da assistência a indivíduos com anomalias craniofaciais no SUS, o
que envolvia tanto os procedimentos para correção das fissuras labiopalatinas
quanto o estabelecimento de normas para o credenciamento de serviços para
realização destes procedimentos (BRASIL, 1993, 1994).
No entanto, a distribuição geográfica dos centros de atendimento
integrantes da Rede de Referência no Tratamento de Deformidades Craniofaciais no
Brasil revela uma maior concentração na região Sudeste, em especial no estado de
São Paulo e um número insuficiente nas regiões Norte, Nordeste e Centro-Oeste,
ocasionando assim, um fluxo de pacientes em busca de atendimento em instituições
distantes de seus locais de residência, levando em muitos casos à não continuidade
do tratamento (MONLLÉO; GIL-DA-SILVA-LOPES, 2006; MARTINS, 2009).
Atendendo a uma das estratégias recomendadas pela Organização
Mundial de Saúde (ORGANIZAÇÃO..., 2002), o Ministério da Saúde (MS) tem
43
investido na descentralização do atendimento, facilitando o acesso dos pacientes ao
tratamento e a continuidade do mesmo (BRASIL, 2002). Além de favorecer o acesso
do usuário e diminuir o abandono do tratamento, a descentralização também tende a
minimizar o custo do Estado com deslocamento de pacientes para fora do domicílio.
(MARTINS, 2009).
Através de convênio firmado com a Secretaria de Estado de Saúde de
Mato Grosso em novembro de 2004, foi implantado o Serviço de Reabilitação de
Fissuras Labiopalatinas no Hospital Geral Universitário (HGU) em Cuiabá, tornando-
se referência estadual no tratamento de pacientes com fissuras labiopalatinas. A
partir de outubro de 2008 o HGU passou a ser credenciado pelo Ministério da Saúde
para a Reabilitação de Fissuras Labiopalatinas, tornando-se referência nacional
(BRASIL, 2008). O Serviço é pioneiro no Estado e conta com equipe multidisciplinar
para o tratamento dos pacientes. Porém, há que se destacar que a população
atendida desde sua implantação em 2004 até 2007, foi principalmente oriunda de
cidades da mesorregião centro-sul, onde está localizado o serviço, evidenciando que
ainda existem obstáculos relacionados ao acesso ao tratamento por pacientes
oriundos das demais mesorregiões do Estado (MARTINS, 2009).
2.2 MATO GROSSO
Mato Grosso localiza-se na Região Centro-Oeste do Brasil, sendo a 3ª
maior unidade da Federação com uma área de 903.329 km2, o que corresponde a
aproximadamente 10% do território nacional (MATO GROSSO, 2006). Em
contrapartida, apresenta uma das mais baixas densidades demográficas do país
(3,36 habitantes/km2) (INSTITUTO..., 2010).
Apresenta uma população de 3.035.122 habitantes, distribuídos da
seguinte forma: 81,8% residem em zona urbana e 18,2% em zona rural
(INSTITUTO..., 2010). Dois terços da população vivem no interior do estado, em 139
dos 141 municípios, onde também ocorrem 99,9% da produção agrícola e florestal
de Mato Grosso (PIGNATI; MACHADO; CABRAL, 2007).
O processo de ocupação do território mato-grossense foi iniciado no
século XVIII por migrantes, caboclos, garimpeiros e posseiros que inscreviam suas
44
lutas neste espaço social através do uso da terra, induzindo um processo de
trabalho com objetivo de sobrevivência e/ou melhora da qualidade de vida
(PIGNATI; MACHADO; CABRAL, 2007).
A partir da década de 1970, sua ocupação foi impulsionada por diversos
Planos e Programas Governamentais voltados para a produção agropecuária, o que
levou no final do século XX, a ser campeão nacional de produção de cereais, gado
bovino e madeira. A atual fase de ocupação, também chamada de agronegócio, tem
como frente as indústrias da madeira, de alimentos (soja, milho, arroz, feijão e gado
bovino), de fibras vegetais (algodão) e de combustíveis vegetais (álcool e biodiesel)
(PIGNATI, 2007).
Observa-se que em Mato Grosso, apesar de se executar um modelo de
desenvolvimento “agroquímico dependente”, o sistema de vigilância sanitária e
ambiental da Secretaria de Estado de Saúde (SES), continua
monitorando/fiscalizando a qualidade dos alimentos e água potável consumidos no
estado, com análises laboratoriais que não incluem resíduos de agrotóxicos,
fertilizantes e metais pesados (PIGNATI; MACHADO; CABRAL, 2007).
3 OBJETIVOS
46
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Analisar as características antenatais relacionadas à ocorrência de
fissuras labiopalatinas no Estado de Mato Grosso.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
- Traçar o perfil do paciente com fissura labiopalatina não-sindrômica
atendido no Hospital Geral Universitário/Universidade de Cuiabá
segundo o sexo, idade, raça/cor e tipo de fissura;
- Identificar a procedência dos pacientes com fissura labiopalatina;
- Caracterizar os genitores dos indivíduos com fissuras labiopalatinas com
relação à idade na concepção da criança, escolaridade e ocupação;
- Identificar a ocorrência de alterações de saúde durante a gestação, bem
como a exposição ao tabaco, uso de álcool, medicamentos e exposição
a produtos químicos;
- Buscar correlacionar os fatores ambientais com o tipo de fissura
labiopalatina.
4 MATERIAIS E MÉTODOS
48
4 MATERIAIS E MÉTODOS
4.1 TIPO DE ESTUDO
Foi realizado um estudo transversal ou de corte seccional. Esse tipo de
estudo epidemiológico é caracterizado pela observação de uma população e coleta
de dados sobre a exposição a um determinado fator de risco e o desfecho
simultaneamente, ou seja, a coleta de dados ocorre em um recorte único no tempo
(BASTOS; DUQUIA, 2007).
4.2 LOCAL DE ESTUDO
O estudo foi conduzido no Serviço de Reabilitação de Fissuras
Labiopalatinas do Hospital Geral Universitário (SRFL-HGU/UNIC) localizado no
Município de Cuiabá, Estado de Mato Grosso, Brasil.
4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
Os critérios utilizados para inclusão dos voluntários na investigação
foram:
• Apresentar fissura de lábio e/ou palato isolada ou não-sindrômica;
• Apresentar menos de seis anos de idade;
• Estar sob tratamento ou acompanhamento no SRFL-HGU/UNIC;
• A gestação do indivíduo ter ocorrido no Estado de Mato Grosso,
especialmente o primeiro trimestre.
Foram critérios de exclusão no presente estudo:
• Apresentar fissura de lábio e/ou palato sindrômica;
• Não ter a gestação ocorrido no Estado de Mato Grosso.
49
4.4 POPULAÇÃO DE ESTUDO
Do total de 776 pacientes com fissuras labiopalatinas atendidos no SRFL-
HGU/UNIC desde 2004, 200 apresentavam fissuras labiopalatinas isoladas ou não-
sindrômicas e tinham menos de seis anos de idade em 2012.
Os pacientes foram contactados por meio de telefone e carta, e
compareceram ao SRFL-HGU/UNIC 116 voluntários entre março e outubro de 2012.
O objetivo do estudo foi cuidadosamente explicado aos pais dos
pacientes e seu consentimento formal por meio da assinatura do termo de
consentimento livre e esclarecido (Anexo 1) foi obtido.
4.5 COLETA DE DADOS
Para a coleta de dados, foi elaborado e utilizado um questionário (Anexo
2) aplicado, pessoalmente, por duas entrevistadoras supervisionadas pela
pesquisadora principal. Este questionário objetivou coletar as seguintes informações:
perfil sociodemográfico dos pacientes e de seus genitores; tipo de fissura; idade dos
genitores na gestação; número de gestações e eventos pré-natais, como problemas
de saúde maternos, uso de medicamentos, etilismo, tabagismo materno e paterno,
uso de drogas, contato com produtos químicos e exposição à radiação ionizante.
Quanto ao tipo de fissura, o prontuário do paciente foi analisado para verificar a
presença ou não de anomalias ou síndromes associadas, uma vez que, apenas os
casos de fissuras não-sindrômicas foram elegíveis.
Inicialmente, o questionário foi aplicado em 30 responsáveis por pacientes
do SRFL-HGU/UNIC, na forma de um estudo piloto. Como não foi encontrada
dificuldade para o preenchimento dos questionários, seguiu-se a aplicação nos
demais pacientes e os questionários iniciais foram incluídos na população final
estudada.
50
4.6 VARIÁVEIS DO ESTUDO
4.6.1 Variáveis dependentes
Foi considerado variável dependente o tipo de fissura labiopalatina,
medida em escala categórica. Essas categorias são: labial, palatina e labiopalatina.
4.6.2 Variáveis independentes
As variáveis relacionadas ao paciente com fissura labiopalatina foram:
sexo (masculino e feminino), idade (em meses e em escala categórica), raça/cor
(branca, negra, parda e indígena) e ordem de gestação (gesta 1, 2 e 3 ou mais).
Especificamente acerca da variável raça/cor, a mesma foi determinada
pelo próprio investigador, após inspeção das características fenotípicas individuais
de cada paciente no momento da coleta de dados.
Em relação aos aspectos sociodemográficos, as variáveis selecionadas
foram cidade/macrorregião estadual onde foi gerada a criança, idade dos genitores,
ocupação dos genitores e nível de escolaridade dos genitores.
A idade materna foi dividida em três faixas etárias: ≤ 19 anos, 20-34 anos
e ≥ 35 anos. A idade paterna também foi dividida em três faixas etárias: ≤ 19 anos,
20-39 anos e ≥ 40 anos (POLETTA et al., 2007).
A ocupação materna foi dividida em 6 categorias: do lar; profissional do
setor de serviços (diarista, babá, cozinheira, doméstica, secretária, profissional de
salão de beleza, prestadora de serviços gerais, técnica em nutrição escolar,
empacotadora); profissional do comércio (corretora, vendedora, caixa de
supermercado, atendente comercial, consultora de vendas, revendedora,
comerciante, atendente em lanchonete); estudante; profissional da educação
(professora, educadora física, instrutora de informática) e outras ocupações (policial
militar, cobradora de ônibus, fiscal de obras, auxiliar de produção, técnica de
laboratório, funcionária de frigorífico). Já a ocupação paterna foi dividida em 7
categorias: profissional do setor de serviços (pedreiro, funcionário público, instalador
51
de telefone, marceneiro, operador de máquinas, cabeleireiro, técnico de telefonia,
mecânico, autônomo, eletricista, frentista, enfermeiro, ajudante de obras, auxiliar de
máquinas, técnico de informática, técnico em eletrônica, prestador de serviços
gerais, prestador de serviços braçais, taxista, pintor, editor gráfico, contador, padeiro
e confeiteiro, designer de informática); profissional do comércio (comerciante,
estoquista, ambulante); profissional da indústria (funileiro, soldador, supervisor de
tornearia, usina de álcool, metalúrgico, funcionário fábrica de pré-moldados);
trabalhador rural (tratorista, técnico agrícola, pecuarista, madeireiro, leiteiro, caseiro,
apicultor, lavrador, plantador, administrador de fazenda, operador de motosserra,
inseminador de bovinos); profissional da educação (professor); estudante e outras
(motorista, açougueiro, manobrista, policial militar, cobrador de ônibus, auxiliar de
produção, caminhoneiro, chefe de departamento pessoal, pastor evangélico,
desempregado, presidiário).
O nível de escolaridade materna e paterna foi agrupado em quatro
categorias: analfabeto; fundamental (ensino fundamental completo ou incompleto);
médio (ensino médio completo ou incompleto) e superior (ensino superior completo
ou incompleto). O nível de escolaridade também foi utilizado como indicador do
status socioeconômico (VAN BEYNUM et al., 2010; POLETTA et al., 2007).
Quanto aos eventos antenatais, questionou-se a ocorrência no primeiro
trimestre da gestação de diabetes (sim ou não), hipertensão (sim ou não) e infecção
(sim ou não; tipo). Para o uso de medicamentos, considerou-se também a exposição
durante o primeiro trimestre da gestação a suplemento vitamínico (sim ou não),
ácido fólico (sim ou não), analgésico (sim ou não), antibiótico (sim ou não),
antinflamatório (sim ou não), corticoide (sim ou não), anticonvulsivante (sim ou não),
benzodiazepínico (sim ou não) e medicamento caseiro (sim ou não). A seleção
destas ocorrências no período gestacional bem como dos medicamentos se deu
pela existência de trabalhos que sugerem a associação dos mesmos à ocorrência de
fissuras labiopalatinas (DOLOVICH et al., 1998; BADOVINAC et al., 2007; LEBBY;
TAN;BROWN, 2010; HVIID; MOLGAARD-NIELSEN, 2011; WERLER et al., 2011;).
As mães também foram questionadas quanto ao consumo de bebidas
alcoólicas e tabagismo (sim ou não) no primeiro trimestre da gestação. O tabagismo
paterno foi investigado seguindo a mesma orientação. Em relação ao uso de drogas
pela mãe, registrou-se sim ou não.
52
Ainda dentro dos eventos antenatais, questionou-se o contato da mãe
com produtos químicos (sim ou não; tipo) e a exposição à radiação ionizante (sim ou
não).
4.7 PROCESSAMENTO E ANÁLISE DE DADOS
Para a análise dos dados foram utilizadas técnicas estatísticas descritivas
e inferenciais. Na parte descritiva, foram utilizadas tabelas e gráficos apresentando
frequências absoluta e relativa. Na parte inferencial, foram determinadas medidas de
associação entre as variáveis dependentes e as variáveis explicativas ou
independentes, utilizando-se testes de Qui-quadrado, Exato de Fisher e Razão de
Verossimilhança com um nível de significância de 0,05.
Também foi obtida a Razão de Prevalência Bruta (RPb) com seus
respectivos intervalos de confiança (IC) de 95% e a associação entre as variáveis.
As variáveis que apresentaram um valor de p inferior a 0,20 (p<0,20) foram
consideradas para a construção de um modelo multivariado de regressão de
Poisson Robusta, com intervalos de confiança de 95% e valor de p das variáveis
selecionadas pelo método backward. Neste caso, permaneceram no modelo final as
variáveis que apresentaram um nível de significância menor que 0,05.
As análises estatísticas foram realizadas com o auxílio dos programas
SPSS (Statistical Package for the Social Sciencies) versão 15.0, MINITAB versão
15.0 e STATA versão 10.0.
4.8 ASPECTOS ÉTICOS
O projeto de pesquisa foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade de Cuiabá (CEP/UNIC) previamente à sua realização e recebeu
parecer favorável (Anexo 3) à sua realização sob registro no 003 CEP/UNIC,
protocolo no 2012-003.
53
4.9 APOIO E FINANCIAMENTO
Esta pesquisa recebeu apoio e financiamento da Fundação de Amparo à
Pesquisa do Estado de Mato Grosso (FAPEMAT), edital universal de no 009/2011,
processo nº 753622/2011.
5 RESULTADOS
55
5 RESULTADOS
Após coleta e análise dos dados, os resultados foram expressos em
tabelas e gráficos apresentados a seguir.
Dos 116 pacientes envolvidos no estudo, 64,66% foram do sexo
masculino e 35,34% do sexo feminino.
Figura 1 - Distribuição dos pacientes em porcentagem segundo o sexo.
A idade média dos pacientes com fissura labiopalatina no momento da
entrevista foi de 21,91 meses. Considerando-se o sexo masculino, a idade média foi
de 21,76 meses e no sexo feminino, 22,17 meses (Tabela 1).
Tabela 1 - Estatísticas descritivas da idade em meses dos pacientes.
Idade (meses) n Média Desvio
padrão CV Mínimo Mediana Máximo
População total 116 21,91 18,10 82,63 1,00 16,50 68,00
Sexo masculino 75 21,76 18,18 83,54 1,00 16,00 68,00
Sexo feminino 41 22,17 18,17 81,97 1,00 18,00 60,00
A raça/cor branca representou 46,02% dos casos, seguida pela parda
com 34,51% e pela negra com 19,47% dos casos. Não foram considerados 3 casos
56
de indígenas pela pouco significante prevalência nessa população (Tabela 2).
Tabela 2 - Distribuição dos pacientes segundo a raça/cor. Raça/cor n %
Branca 52 46,02
Negra 22 19,47
Parda 39 34,51
Total 113 100,00
Observação: Não foram considerados 3 indígenas.
O tipo de fissura mais frequente foi a labiopalatina com 55,17% dos
casos, seguida pela labial com 25,86% e palatina com 18,97% dos casos (Figura 2).
Figura 2 - Distribuição dos pacientes em porcentagem segundo o tipo de fissura.
Considerando-se a localidade em que a criança foi gerada, observa-se
que os municípios que apresentaram maior frequência de casos foram Cuiabá
(19,83%), Rondonópolis (12,07%), Várzea Grande (10,34%) e Sinop (7,76%), como
ilustrado na Tabela 3.
57
Tabela 3 - Distribuição dos pacientes segundo o município que a mãe residia quando da concepção da criança com fissura labiopalatina. Município n %
Cuiabá 23 19,83
Rondonópolis 14 12,07
Várzea Grande 12 10,34
Sinop 9 7,76
Cáceres 4 3,45
Juara 4 3,45
Poconé 4 3,45
Juína 3 2,59
Paranatinga 3 2,59
Campo Novo do Parecis 2 1,72
Cláudia 2 1,72
Colíder 2 1,72
Querência 2 1,72
São José dos Quatro Marcos 2 1,72
Tangará da Serra 2 1,72
Água Boa 1 0,86
Aldeia Nova Esperança 1 0,86
Alta Floresta 1 0,86
Alto Garças 1 0,86
Araguaiana 1 0,86
Barão de Melgaço 1 0,86
Barra do Bugres 1 0,86
Campos de Júlio 1 0,86
Canarana 1 0,86
Chapada dos Guimarães 1 0,86
Confresa 1 0,86
Figueirópolis D'Oeste 1 0,86
Guia 1 0,86
Horizonte D'Oeste 1 0,86
Jaciara 1 0,86
Lucas do Rio Verde 1 0,86
Matupá 1 0,86
Mirassol D’Oeste 1 0,86
Nortelândia 1 0,86
Nova Brasilândia 1 0,86
Nova Monte Verde 1 0,86
58
Município n %
Nova Olímpia 1 0,86
Peixoto de Azevedo 1 0,86
Planalto da Serra 1 0,86
Pontes e Lacerda 1 0,86
Santo Antônio do Leverger 1 0,86
São José do Rio Claro 1 0,86
Sapezal 1 0,86
Xingu 1 0,86
Total 116 100,00
Quando as cidades foram agrupadas em macrorregiões ou Regiões de
Planejamento (RP) (CAMARGO, 2011) (Figura 3), observou-se que a macrorregião
VI contribuiu com o maior número de casos (38,79%). Essa macrorregião, localizada
no sul do Estado de Mato Grosso, compreende os municípios de Cuiabá e Várzea
Grande, além de outros de menor porte. A segunda macrorregião a mais contribuir
com o número de casos foi a V, no médio-sul do estado com 16,38%, que tem
Rondonópolis como a principal referência. A macrorregião VII, localizada no
sudoeste do estado, apresentou 10,34% dos casos, tendo Cáceres, Mirassol
D’Oeste e Pontes e Lacerda como os principais municípios, seguida pela
macrorregião XII, no médio-norte do estado, com 9,48% sendo Sinop a referência
principal (Tabela 4).
59
Figura 3 - Distribuição das regiões de planejamento no Estado de Mato Grosso. Fonte: Camargo (2011).
60
Tabela 4 - Distribuição dos pacientes segundo a macrorregião / RP (I-XII) do município que a mãe residia quando engravidou. Macrorregião / RP N %
I 3 2,59
II 5 4,31
III 2 1,72
IV 6 5,17
IX 1 0,86
V 19 16,38
VI 45 38,79
VII 12 10,34
VIII 7 6,03
X 1 0,86
XI 4 3,45
XII 11 9,48
Total 116 100,00
Observando-se a Tabela 5, 60,34% das mães tinham entre 20 e 34 anos
de idade quando engravidaram, 31,90% tinham 19 anos ou menos e 7,76% tinham
35 anos ou mais quando engravidaram.
Tabela 5 - Distribuição dos pacientes segundo a faixa etária materna na gestação. Faixa etária materna na gestação (anos) n %
≤ 19 37 31,90
20 a 34 70 60,34
≥ 35 9 7,76
Total 116 100,00
Em relação à idade paterna, 82,76% dos pais tinham entre 20 e 39 anos
no início da gestação do filho, 9,48% tinham 40 anos de idade ou mais e 7,76%
tinham 19 anos ou menos (Tabela 6).
61
Tabela 6 - Distribuição dos pacientes segundo a faixa etária paterna na gestação. Faixa etária paterna na gestação (anos) n %
≤ 19 9 7,76
20 a 39 96 82,76
≥ 40 11 9,48
Total 116 100,00
Considerando-se o número de gestações da mãe, 39,66% dos pacientes
com fissura foram oriundos da primeira gestação, 31,90% da segunda gestação e
28,45% da terceira ou outra gestação (Tabela 7).
Tabela 7 - Frequência e porcentagem do número de gestações das mães. Número de gestações n %
1a gestação 46 39,66
2a gestação 37 31,90
≥3a gestação 33 28,45
Total 116 100,00
A escolaridade materna foi dividida em três categorias. A maior
porcentagem de mães, 56,03%, apresentou nível médio de escolaridade (ensino
médio completo ou incompleto), seguidas por 32,76% que apresentaram nível
fundamental (completo ou incompleto). Apenas 11,21% das mães apresentaram
nível superior de escolaridade (completo ou incompleto) (Tabela 8).
Tabela 8 - Distribuição dos pacientes segundo o nível de escolaridade materna. Escolaridade materna n %
Fundamental 38 32,76
Médio 65 56,03
Superior 13 11,21
Total 116 100,00
Em relação à escolaridade paterna, observou-se que 43,10%
apresentaram nível fundamental (ensino fundamental completo ou incompleto), e a
62
mesma porcentagem apresentou nível médio (ensino médio completo ou
incompleto). 12,07% dos pais tinham nível superior (completo ou incompleto) e
1,72% eram analfabetos (Tabela 9).
Tabela 9 - Distribuição dos pacientes segundo o nível de escolaridade paterna. Escolaridade paterna n %
Analfabeto 2 1,72
Fundamental 50 43,10
Médio 50 43,10
Superior 14 12,07
Total 116 100,00
Considerando-se a ocupação materna durante a gestação, 50,86% das
mães relataram exercer ocupação no próprio lar. As ocupações fora do lar citadas
foram as envolvendo serviços (18,97%), comércio (10,34%), estudo (8,62%),
educação (5,17%) e outros (6,03%) (Tabela 10).
Tabela 10 - Distribuição dos pacientes segundo a ocupação materna. Ocupação materna n %
Do lar 59 50,86
Serviço 22 18,97
Comércio 12 10,34
Estudante 10 8,62
Educação 6 5,17
Outros 7 6,03
Total 116 100,00
Observa-se na Tabela 11, a ocupação paterna dividida em categorias,
onde 47,41% dos pais trabalhavam no ramo de serviços, 16,38% no setor rural,
7,76% no comércio, 6,03% na indústria, 1,72% no setor da educação, 0,86%
declararam-se estudantes e 19,83% tinham outras ocupações variadas.
63
Tabela 11 - Distribuição dos pacientes segundo a ocupação paterna. Ocupação paterna n %
Serviço 55 47,41
Rural 19 16,38
Comércio 9 7,76
Indústria 7 6,03
Educação 2 1,72
Estudante
Outros
1
23
0,86
19,83
Total 116 100,00
Quanto às alterações de saúde materna durante o primeiro trimestre da
gestação, encontrou-se que 4 das 116 mães apresentaram diabetes. Em relação à
hipertensão arterial, 12,07% das mães (n = 14) a relataram. 36,21% das genitoras
apresentaram infecção durante a gestação (n = 42), sendo que a infecção urinária foi
o tipo relatado por 33,62% delas.
Em relação ao uso de medicamentos durante o primeiro trimestre da
gestação, 33,62% das mães (n = 39) relataram ter utilizado analgésicos. A mesma
porcentagem de mães (33,62%) relatou ter administrado antibióticos. Quatro mães
(3,45%) usaram benzodiazepínicos, três (2,59%) usaram anticonvulsivantes, o
mesmo número de mães (n = 3, 2,59%) utilizou antinflamatório e seis (5,17%)
disseram ter ingerido medicamentos caseiros. Apenas uma mãe usou corticoide
durante a gestação.
Quanto à administração de vitaminas e ácido fólico, do total de mães,
48,28% (n = 56) fizeram uso de ácido fólico e 55,17% (n = 64) de vitaminas.
Quando questionadas sobre o consumo de álcool durante a gestação,
17,24% das mães relataram tê-lo feito (n = 20). Quanto ao tabagismo, 7,76% das
mães (n = 9) tiveram esse hábito na gestação, o que se considerou tabagismo ativo.
Questionou-se também o tabagismo paterno, que foi relatado em 23,28% dos casos
(n = 27). O consumo de drogas foi apontado por apenas duas mães (1,72%).
Foi também investigado o contato das mães com produtos químicos
durante a gestação e 27,59% (n = 32) disseram ter entrado em contato com esses
64
produtos. Na Tabela 12, estão listados os grupos de produtos químicos relatados e a
porcentagem de mães que entrou em contato com cada um deles.
Tabela 12 - Distribuição dos pacientes segundo o contato da mãe com produtos químicos durante a gestação. Produto químico n %
Limpeza 13 11,30
Pesticidas 9 7,83
Cosméticos 7 6,09
Outros 3 2,61
Não tiveram contato 83 72,17
Total 115 100,00
Observação: Uma ficha não continha esta informação.
Em relação à exposição à radiação ionizante, as mães foram
questionadas se haviam sido submetidas a exame radiográfico durante a gestação e
oito mães (6,96%) responderam que sim.
Para a análise inferencial as fissuras labiais (FL) e as fissuras
labiopalatinas (FLP) foram consideradas um só grupo. Foram aplicados os testes de
Qui-quadrado, Exato de Fisher e Razão de Verossimilhança para verificar a relação
entre os fatores ambientais estudados e a ocorrência de FLP (FLP + FL) ou FP.
Para as sete variáveis independentes cujo valor de associação (p) com
fissura de lábio e/ou palato foi menor que 0,20 (raça/cor, idade paterna, presença de
infecção materna, tabagismo materno, tabagismo paterno, contato da mãe com
produtos químicos e número de gestações maternas) foi obtida a Razão de
Prevalência Bruta (RPb) (Tabela 13).
65
Tabela 13 - Razão de prevalências brutas (RPb) para as variáveis com p valor inferior a 0,20.
Variáveis Categoria
Tipo de fissura
RPb IC 95% p FLP FP
n % n %
Tabagismo materno Não 84 78,51 23 21,49 1,00 - -
Sim 9 100 0 0 1,27 [1,15;1,41] 0,041RV
Idade paterna
20-39 75 78,12 21 21,88 1,00 - -
≥40 9 82,82 2 17,18 1,05 [0,78;1,41] 1,000EF
≤19 9 100 0 0 1,28 [1,15;1,42] 0,040RV
Infecção Não 62 83,78 12 16,22 1,00 - -
Sim 31 73,81 11 26,19 0,88 [0,72;1,08] 0,195QQ
Contato com produtos
químicos
Não 70 83,33 14 16,67 1,00 - -
Sim 23 71,88 9 28,12 0,86 [0,68;1,09] 0,167QQ
Tabagismo paterno Não 69 77,53 20 22,47 1,00 - -
Sim 24 88,89 3 11,11 1,15 [0,96;1,37] 0,195QQ
Raça/cor
Branco 39 75,00 13 25,00 1,00 - -
Não
branco 54 84,38 10 15,62 1,12 [0,93;1,36] 0,197QQ
Número de gestações =1 40 86,96 6 13,04 1,00 - -
≥2 53 75,71 17 24,29 0,87 [0,73;1,04] 0,137QQ
RPb: Razão de prevalência bruta.IC 95%: intervalo de confiança de 95%. p: Nível de significância considerando os testes QQ (Qui-quadrado), RV (Razão de Verossimilhança) e EF (Exato de Fisher).
As Razões de Prevalência foram ajustadas (RPa) num modelo de regressão
de Poisson Robusta com intervalo de confiança (IC) de 95%. Os resultados
expressos na Tabela 14 mostraram que o tabagismo materno (p<0,001), o
tabagismo paterno (p=0,042) e o número de gestações (≥2) (p=0,042) foram
associados à ocorrência de FLP. A variável raça/cor embora não significante
estatisticamente ao nível de 0,05, permaneceu no modelo como variável de ajuste.
66
Tabela 14 - Razão de prevalências ajustadas por regressão de Poisson Robusta (RPa), com seus respectivos intervalos de confiança (IC) de 95% e valor de p das variáveis selecionadas pelo método backward. Variáveis Categoria RPa IC 95% p
Tabagismo materno Não 1,00 - -
Sim 1,33 1,16 a 1,52 <0,001*
Tabagismo paterno Não 1,00 - -
Sim 1,21 1,01 a 1,45 0,042*
Número de
gestações
=1 1,00 - -
≥2 1,21 1,01 a 1,45 0,042*
Raça/cor Branco 1,00 - -
Não Branco 1,17 0,97 a 1,41 0,096
RPa : Razão de Prevalência ajustada no modelo de regressão de Poisson com seleção de variáveis. *Significante ao nível de 5%. IC – Intervalo de Confiança.
6 DISCUSSÃO
68
6 DISCUSSÃO
A presente pesquisa foi realizada com pacientes, e seus respectivos
responsáveis, do Serviço de Reabilitação de Fissuras Labiopalatinas do Hospital
Geral Universitário. O serviço implantado em novembro de 2004, por meio de
convênio firmado com a Secretaria de Estado de Saúde de Mato Grosso, passou a
ser referência estadual no tratamento de pacientes com fissuras labiopalatinas. Em
2008, o serviço foi credenciado pelo Ministério da Saúde, tornando-se referência
nacional (BRASIL, 2008). Até o ano de 2004, não havia em Mato Grosso um centro
especializado na atenção dos pacientes com fissuras labiopalatinas que ofertasse
desde o acolhimento da gestante até o tratamento reabilitador ortodôntico e
protético. Por consequência, criava-se um fluxo de pacientes em busca de
atendimento em instituições muito distantes de seus locais de residência,
contribuindo para que os tratamentos de grande parcela dos pacientes não fossem
concluídos ou mesmo procurados (VOLPATO et al., 2008; MARTINS, 2009; KHALIL
et al., 2009; KHALIL et al., 2012). Desta forma, a implantação do Serviço de
Reabilitação de Fissuras Labiopalatinas no HGU/UNIC veio oportunizar o tratamento
a pessoas que de outra forma não conseguiriam ser atendidas (MARTINS, 2009) e
atendeu-se a uma das estratégias recomendadas pela OMS (ORGANIZAÇÃO...,
2002) que é a criação de centros de excelência nos locais de origem dos pacientes.
O serviço é pioneiro no estado e conta com equipe multiprofissional que
oferece tratamento reabilitador ao paciente com fissura de lábio e/ou palato em
diversas áreas da saúde como pediatria, fonoaudiologia, psicologia, serviço social,
genética clínica, otorrinolaringologia, cirurgia plástica e bucomaxilofacial, odontologia
(odontopediatria, clínica geral, prótese, implantodontia e ortodontia) e fisioterapia
(MARTINS, 2009). Desde sua implantação, há grande procura por tratamento de
pacientes de todo o Estado de Mato Grosso (776 pacientes cadastrados até outubro
de 2012).
Ainda são escassos os trabalhos no Brasil que investigam as fissuras
labiopalatinas e seus fatores determinantes em estados periféricos, como é o caso
de Mato Grosso (MONLLÉO; GIL-DA-SILVA-LOPES, 2006; MARTELLI-JUNIOR et
al., 2006; MARTELLI-JUNIOR et al., 2007). Ademais, Mato Grosso vem
69
experimentando um crescente desenvolvimento nas últimas décadas suportado
principalmente por atividades ligadas ao agronegócio, inclusive gerando impacto na
saúde dos trabalhadores e da população (PIGNATI; MACHADO; CABRAL, 2007;
PIGNATI; MACHADO, 2007; OLIVEIRA, 2012). Assim, este trabalho buscou
determinar se o mesmo vinha ocorrendo para o caso das fissuras labiopalatinas no
Estado. Apesar do SRFL-HGU/UNIC não ser o único centro público a prestar
assistência ao paciente com fissura labiopalatina, ele foi o primeiro serviço a
oferecer atendimento multidisciplinar e tem o maior número de pacientes
cadastrados e em tratamento.
Na seleção dos voluntários para este estudo, foram considerados apenas
aqueles que apresentavam fissuras labiopalatinas isoladas ou não-sindrômicas uma
vez que as fissuras labiopalatinas associadas a síndromes ou sindrômicas
representam uma entidade clínica distinta em relação à incidência, etiologia e
etiopatogenia (YÁÑEZ-VICO et al., 2012), buscando-se assim, evitar interferências
nos resultados do estudo.
Novamente buscando maior rigor metodológico, foram incluídos no estudo
pacientes abaixo dos seis anos de idade e as entrevistas foram conduzidas
pessoalmente, uma vez que os vieses associados a estudos retrospectivos de
fatores de risco para defeitos congênitos são motivo de preocupação podendo afetar
os resultados (LEITE; KOIFMAN, 2009; BOYLES et al., 2010; ZHANG et al., 2011).
Estes vieses relacionam-se à memória quanto aos acontecimentos antenatais e à
possível falta de detalhamento na elaboração das perguntas quando as entrevistas
não são pessoais. As entrevistas pessoais fornecem dados mais precisos e
detalhados que são necessários em estudos epidemiológicos de doenças com baixa
prevalência como anomalias congênitas (ZHANG et al., 2011). A média de idade dos
pacientes no momento da entrevista foi de 21,91 ± 18,10 meses, sendo 21,76 meses
± 18,18 no sexo masculino e 22,17 meses ± 18,17 no sexo feminino. A média de
idade encontrada foi positiva visto que pôde contribuir para uma maior fidedignidade
nas informações antenatais relatadas. Observa-se na literatura uma tendência em se
limitar a faixa etária do paciente para a coleta de dados. Shaw et al. (2006), Leite e
Koifman (2009) em seu estudos limitaram a idade dos pacientes a 24 meses,
enquanto que Little, Cardy e Munger (2004) e Honein et al. (2007) limitaram-se ao
primeiro ano de vida.
70
A gestação dos pacientes envolvidos no presente estudo deveria
necessariamente ter ocorrido em Mato Grosso, especialmente o primeiro trimestre,
limitando a pesquisa de fatores ambientais associados à ocorrência de fissuras ao
estado.
Dos 776 pacientes cadastrados no SRFL-HGU/UNIC, 200 apresentavam
fissuras não-sindrômicas e tinham menos de seis anos de idade. Desses, 116
compareceram ao serviço entre março e outubro de 2012 para participar da
pesquisa. A maioria dos pacientes foi do sexo masculino (64,66%) e, apesar deste
estudo não refletir a totalidade de pacientes com fissuras labiopalatinas do Estado
de Mato Grosso, este resultado assemelha-se ao de diversos trabalhos que apontam
uma maior incidência de fissuras no sexo masculino (HONEIN et al., 2007;
MARTELLI-JUNIOR et al., 2007; MARTELLI et al., 2010; LEBBY; TAN; BROWN,
2010; JIA et al., 2011; ZHANG et al., 2011; YÁÑEZ-VICO et al., 2012).
O processo de identificação étnico-racial é subjetivo e a necessidade de
torná-lo um atributo objetivo, passível de mensuração, o torna mais complexo sendo
que até mesmo a cor do entrevistador interfere no modo como ele classifica os
entrevistados (heteroclassificação) ou como estes se classificam (autoclassificação)
(KABAD; BASTOS; SANTOS, 2012). Para a classificação do paciente segundo suas
características fenotípicas, com destaque para a cor da pele, utilizou-se no presente
estudo o critério da determinação pelo entrevistador, classificando os pacientes nas
raças/cores branca, negra, parda e indígena.
O conceito de raça como medida de variabilidade genética difere do
conceito de etnia que confere maior peso às características socioculturais. No Brasil,
a classificação étnico-racial oficialmente adotada corresponde ao quesito “raça/cor”
do censo demográfico do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE)
(KABAD; BASTOS; SANTOS, 2012), tendo sido esta a classificação adotada para o
presente estudo. Entre os pacientes avaliados neste estudo, 46,02% eram brancos,
34,51% pardos e 19,47% negros. Três crianças com fissuras eram indígenas, que
não foram então consideradas devido à pouca expressividade na população
estudada. Estudos anteriores realizados em diferentes localidades também
encontraram predileção pela raça branca e uma menor frequência na raça negra em
relação às fissuras labiopalatinas (MARTELLI-JUNIOR et al., 2007; POLETTA et al.,
2007; MARTELLI et al., 2010; LEBBY; TAN;BROWN, 2010). Apesar disso,
71
novamente cabe observar que este estudo trabalhou com uma população específica,
não representativa da população total de pacientes com fissura labiopalatina do
Estado de Mato Grosso.
A FLP foi o tipo de fissura labiopalatina de maior ocorrência nesta
investigação (55,17%), seguida por 25,86% de casos de FL e 18,97% de FP. Apesar
da limitação de extrapolação populacional já salientada, dada a semelhança
encontrada com os resultados de trabalhos anteriores, os mesmos são
mencionados. Martelli et al. (2010) analisando a incidência familiar de fissuras
labiopalatinas isoladas em 185 pacientes de Minas Gerais, entre 2004 e 2008
encontraram uma prevalência de 58,91% de FLP, significativamente maior que FL
(22,70%) e FP (18,37%). Yáñez-Vico et al. (2012) na Espanha avaliando 127
pacientes encontraram 78,04% de casos de FLP, seguidos por 14,63% de FP e
7,31% de FL. No Japão, entre 747 pacientes atendidos num serviço especializado
em anomalias congênitas encontrou-se 40,8% de FLP, 31,1% de FP e 28,1% de FL
(NAGASE et al., 2010). Gundlach e Maus (2006) e Sivertsen et al. (2008a) também
encontraram maior prevalência de FLP em populações europeias.
Analisando-se a procedência dos pacientes, nota-se que as cidades que
mais contribuíram com número de casos foram Cuiabá (19,83%), onde se localiza o
serviço, Rondonópolis (12,07%), Várzea Grande (10,34%) e Sinop (7,76%). Repete-
se uma tendência observada por Martins (2009) estudando o mesmo serviço de
2004 a 2007, de que grande parte da população atendida é oriunda de cidades
próximas de onde está localizado o serviço. Isso em parte pode ser explicado pelo
fato de justamente essas serem as cidades mais populosas do estado
(INSTITUTO..., 2010) e, com exceção de Sinop, estarem localizadas próximas ao
serviço. Mato Grosso é o terceiro maior estado do país em extensão territorial, mas
conta com uma das mais baixas densidades demográficas (INSTITUTO..., 2010).
Dois terços da população vivem no interior do estado (PIGNATI; MACHADO, 2007)
havendo desta forma um importante obstáculo ao acesso ao serviço que se refere à
distância geográfica entre os municípios do interior e a capital Cuiabá que abriga o
mesmo. Este obstáculo torna-se ainda maior com as precariedades logísticas que
envolvem as condições das estradas e meios de transporte. Há que se considerar
também o nível socioeconômico da população. Como uma das estratégias de
enfrentamento das fissuras labiopalatinas recomendadas pela OMS
72
(ORGANIZAÇÃO..., 2002) é a criação de centros especializados nos locais de
origem dos pacientes. A implantação do SRFL-HGU/UNIC em Mato Grosso
oportunizou ao paciente a condução do tratamento mais próximo do seu local de
residência – pacientes que muitas vezes chegavam à idade adulta e terceira idade
sem qualquer intervenção (KHALIL et al., 2009; KHALIL et al., 2012). Entretanto, os
resultados do presente estudo levantam um questionamento para o futuro: haveria a
necessidade do desenvolvimento de novos serviços descentralizados no estado?
Desta forma, o acesso de pacientes de municípios mais distantes da capital seria
favorecido.
Dentre as variáveis relacionadas aos pais das crianças com fissuras,
avaliou-se a idade dos genitores no início da gestação. As idades materna e paterna
têm sido investigadas como possíveis fatores de risco para a ocorrência de fissuras
labiopalatinas (BILLE et al., 2005a; LEBBY; TAN; BROWN, 2010; MESSER et al.,
2010; JIA et al., 2011; ZHANG et al., 2011). Bille et al. (2005a) estudaram a
influência das idades materna e paterna no risco de gerar uma criança com fissura
analisando 1920 casos de FL/P e 956 casos de FP não-sindrômicas nascidos na
Dinamarca durante um período de 23 anos. Observaram que tanto a idade materna
avançada quanto paterna também avançada foi associada à ocorrência de FL/P e
que apenas a idade paterna avançada aumentou o risco à FP. Observaram que o
risco à FL/P aumentou com o aumento da idade materna de 20 a 40 anos sendo que
o OR foi de 1,20 por cada 10 anos de incremento na idade (IC 95% 1,08-1,33). Para
a idade paterna observou-se aumento no risco à FL/P entre 20 e 50 anos de idade
com OR de 1,12 por cada 10 anos de incremento na idade (IC 95% 1,02-1,22). A
mesma tendência foi encontrada para as FP onde a cada incremento de 10 anos na
idade materna o OR foi de 1,16 (1,00-1,35) e na idade paterna foi de 1,24 (1,10-
1,40). Omo-Aghoja et al. (2010) estudando uma população da Nigéria, concluíram
que a idade paterna acima de 40 anos de idade foi especificamente mais associada
à ocorrência de FP (OR=1,33; IC 0,52-3,25) e que a idade materna acima de 35
anos foi significativamente mais associada à ocorrência de FLP bilaterais e
unilaterais esquerdas (OR=3,14; IC 1,14-8,69; OR=1,35; IC 0,75-3,05). Lebby, Tan e
Brown (2010) investigando fatores maternos de risco a fissuras em uma população
americana encontraram que o avanço da idade materna mostrou-se ligeiramente
protetor em relação à ocorrência de fissuras (OR=,98), contrariando achados dos
73
outros estudos. Herkrath et al. (2012) conduziram uma meta-análise em relação à
idade dos pais como fator de risco à fissuras labiopalatinas. Demonstraram que pais
com 40 anos de idade ou mais apresentaram risco aumentado de gerarem uma
criança com FP e que mães com idade entre 35 e 39 anos eram mais propensas a
gerar um filho com FP. Já as mães com 40 anos de idade ou mais apresentaram
risco aumentado de gerarem uma criança com FL/P. Relataram ainda que nenhuma
evidência foi encontrada relacionando pais mais jovens com risco aumentado a
fissuras. No presente estudo, 60,34% das mães estavam na faixa etária entre 20 e
34 anos e 82,76% dos pais tinham entre 20 e 39 anos quando do início da gestação.
Contrapondo os resultados que sugerem associação entre o avanço da idade dos
genitores e a ocorrência de fissuras (BILLE et al., 2005a; MESSER et al., 2010;
OMO-AGHOJA et al., 2010; JIA et al., 2011; HERKRATH et al., 2012), este estudo
não encontrou associação entre idade materna e paterna e a ocorrência de FLP
(FLP + FL) ou de FP.
Considerando-se o número prévio de gestações das mães do presente
estudo observou-se que 39,66% dos pacientes com fissura nasceram de uma
primeira gestação e 60,35% da segunda gestação em diante. Sugere-se que quanto
maior o número de gestações maior o risco de a mulher gerar um filho com fissura
labiopalatina talvez porque um excessivo número de abortos poderia levar a um
dano ou disfunção no aparelho reprodutor feminino (JIA et al., 2011). Messer et al.
(2010) demonstraram que uma maior proporção de casos de fissuras foram gerados
por mulheres que tinham 3 ou mais gestações anteriores no Texas entre 1999 e
2003. Um estudo de caso-controle na China com 713 casos de fissuras
labiopalatinas não-sindrômicas mostrou que a maior proporção de casos foram
originados da segunda gestação em diante (JIA et al., 2011), sendo semelhante ao
resultado do presente estudo, que, no modelo ajustado, encontrou associação
significativa na ocorrência de FLP em nascidos da segunda ou mais gestações (p =
0,042). Para a análise inferencial do presente estudo considerou-se FL e FLP um só
grupo (FLP) uma vez que FL/FLP são etiologicamente distintas de FP, tanto
embriologicamente quanto epidemiologicamente (SIVERTSEN et al., 2008a;
MARTELLI et al., 2010; JIA et al., 2011; HERKRATH et al., 2012).
Em relação à escolaridade materna e paterna, observou-se que as
mulheres apresentaram mais anos de estudo que os homens uma vez que 56,03%
74
delas chegaram ao ensino médio e 43,10% deles o fizeram. Chama a atenção o fato
de que apenas 11,21% das mulheres e 12,07% dos homens chegaram ao ensino
superior. Tem-se demonstrado em trabalhos anteriores que mães e pais de crianças
com fissuras labiopalatinas tendem a apresentar menor nível de escolaridade
(POLETTA et al., 2007; VAN BEYNUM et al., 2010; ZHANG et al., 2011). O nível de
escolaridade também é utilizado como indicador do status socioeconômico dos
pacientes (POLETTA et al., 2007; VAN BEYNUM et al., 2010), uma vez que de
forma indireta, o nível de escolaridade também irá determinar as oportunidades de
emprego, que irão, por sua vez, definir o nível de renda da família (GONÇALVES-
SILVA et al., 2005a).
Ainda quanto aos aspectos sociodemográficos, foram analisadas as
ocupações materna e paterna. A ocupação dos pais normalmente determina sua
exposição a vários fatores ambientais potencialmente de risco. Por exemplo, mães
que são expostas a certos produtos químicos como solventes e pesticidas, podem
ter um risco aumentado de gerar uma criança com fissura labiopalatina (LORENTE
et al., 2000; CHEVRIER et al., 2006; GARLANTEZEC et al., 2009; JIA et al., 2011).
No presente estudo, as ocupações maternas foram agrupadas em seis categorias
sendo que 50,86% das mães declararam-se donas de casa e o restante trabalhava
fora do lar em profissões envolvendo principalmente o setor de serviços (18,97%) e
comércio (10,34%). Entre os pais, a maioria trabalhava no setor de serviços
(47,41%); 19,83% tinham ocupações variadas como motorista, policial militar,
açougueiro, dentre outros; 16,38% atuavam no setor rural, e o restante trabalhava
nos setores de comércio, indústria e educação. Lorente et al. (2000), estudando a
ocupação materna europeia como fator de risco para a ocorrência de fissuras,
encontraram que a maioria das mães que trabalhavam fora do lar eram técnicas ou
profissionais graduadas (36%). Já González et al. (2008) analisando uma população
mexicana encontraram que 95,56% das mães ocupavam-se como donas de casa e
que a maioria dos pais trabalhava no setor rural (44,70%). Aqui, há que se fazer uma
ressalva quanto às características do estado de Mato Grosso que tem como
alicerces de sua economia a agricultura, pecuária e extrativismo de madeira
(PIGNATI, 2007), já que tem sido demonstrado o impacto negativo do agronegócio
no ambiente, na saúde dos trabalhadores rurais e na população (PIGNATI et al.,
2007; PIGNATI; MACHADO, 2007). Dois terços dessa população vivem no interior
75
do estado onde ocorrem 99,9% da produção agrícola e florestal de Mato Grosso
(PIGNATI; MACHADO, 2007) estando então possivelmente expostos aos efeitos
negativos do agronegócio na saúde, mesmo que não exerçam ocupações
diretamente ligadas ao mesmo.
Buscando-se conhecer possíveis fatores de risco ambientais relacionados
à ocorrência de fissuras nessa população atendida no HGU/UNIC, foram
investigados eventos antenatais ocorridos no primeiro trimestre da gestação. Apesar
de existirem trabalhos que sugerem a associação de alterações de saúde materna
durante a gestação com a ocorrência de fissuras (BADOVINAC et al., 2007; LEBBY;
TAN; BROWN, 2010;), no grupo estudado, apenas 4 (3,45%) das 116 mães
relataram ter apresentado diabetes, 12,07% relataram hipertensão arterial e uma
porcentagem maior relatou a ocorrência de infecção (36,21%), especialmente
urinária (33,62%).
A literatura tem sugerido ao longo das últimas décadas associação entre
o uso de determinados medicamentos na gestação e a ocorrência de fissuras.
Medicamentos como anticonvulsivantes (HILL et al., 1988; WERLER et al., 2011),
benzodiazepínicos (SAXÉN, 1974; SAFRA; OAKLEY, 1975) e corticosteróides
(CARMICHAEL; SHAW, 1999; KALLÉN, 2003; PRADAT et al., 2003; CARMICHAEL
et al., 2007) têm sido investigados. Porém, a associação desses medicamentos com
a ocorrência de fissuras ainda é inconclusiva, pois muitos desses estudos tiveram
poder estatístico limitado (HVIID; MOLGAARD-NIELSEN, 2011), demonstraram
fraca evidência de associação (DOLOVICH et al., 1998) ou mesmo ausência de
associação (ROSENBERG et al.,1983; HVIID; MOLGAARD-NIELSEN, 2011). No
presente estudo, as mães relataram o uso de analgésicos (33,62%), antibióticos
(33,62%), benzodiazepínicos (3,45%), anticonvulsivantes (2,59%) e antinflamatórios
(2,59%). Questionou-se também o uso de medicamentos caseiros e embora Omo-
Aghoja et al. (2010) tenham encontrado um risco relativo aumentado a fissuras
palatinas e labiopalatinas unilaterais esquerdas com o uso de medicamentos
herbais, no presente estudo apenas 5,17% relataram o uso de medicamentos
caseiros durante a gestação.
Por outro lado, o uso de suplementos vitamínicos e ácido fólico durante a
gestação tem sido inversamente associado à ocorrência de fissuras (MURRAY,
2002; BADOVINAC et al., 2007; JIA et al., 2011), mas essa relação ainda tem
76
limitações consistentes (BADOVINAC et al., 2007; SHAW et al., 2006) e o
mecanismo como esse efeito protetor acontece ainda é desconhecido (SHAW et al.,
2006). Neste estudo, observou-se que 55,17% das mães administraram
suplementos vitamínicos na gestação e uma porcentagem menor, 48,28%,
administraram ácido fólico. Este é um achado relevante, pois contraria uma
importante estratégia de saúde pública, visto que a administração preventiva do
ácido fólico está também associada à menor ocorrência de defeitos do tubo neural e
de anomalias cardíacas congênitas (VAN BEYNUM et al., 2010). Sugeriu-se que
pessoas que residem em áreas rurais têm menor alcance a serviços de saúde e
percorrem longas distâncias para o acesso aos mesmos. Além disso, as mulheres
que residem nessas áreas são menos propensas a ter adequado acesso ao pré-
natal obstétrico, podendo esse acesso ocorrer tardiamente incorrendo na
manutenção de comportamentos de risco (como tabagismo) e no não benefício de
estratégias preventivas (como administração de ácido fólico) (MESSER et al., 2010).
Assim, é importante avaliar como vem se dando as políticas de promoção de saúde
voltadas às mulheres em idade fértil, especificamente aquelas voltadas para o pré-
natal no Estado de Mato Grosso.
Recentemente, foi demonstrado que a qualidade da dieta materna
também estaria associada à redução no risco a defeitos do tubo neural e fissuras
labiopalatinas, inclusive de forma mais consistente que a administração materna de
nutrientes isolados (CARMICHAEL et al., 2012).
Uma associação positiva entre o consumo de bebidas alcoólicas na
gestação e ocorrência de fissuras tem sido mostrada em diversos estudos (DE ROO
et al., 2008; LEITE; KOIFMAN, 2009; BOYLES et al., 2010, OMO-AGHOJA et al.,
2010), mas não em todos (LEBBY; TAN; BROWN, 2010; JIA et al., 2011). Essa
inconsistência nos resultados pode se dar pela necessidade de consumo
exacerbado de álcool para a expressão da anomalia, o que é pouco comum na
gestação (BOYLES et al., 2010), havendo desta forma um número pequeno de
mulheres expostas. Nesta pesquisa apenas 17,24% das mães relataram qualquer
consumo de bebida alcoólica no primeiro trimestre da gestação.
Avaliou-se também o tabagismo materno ativo, ou seja, qualquer uso de
cigarros durante o primeiro trimestre da gestação, e o tabagismo passivo, que na
presente pesquisa, considerou-se tabagismo paterno. A associação entre tabagismo
77
materno e fissuras labiopalatinas tem sido investigada em muitos estudos que têm
sugerido uma modesta associação (LEITE; PAUMGARTTEN; KOIFMAN, 2002;
LITTLE; CARDY; MUNGER, 2004; HONEIN et al., 2007; SHI et al., 2007; LEITE;
KOIFMAN; 2009; LEBBY; TAN;BROWN, 2010; ZHANG et al., 2011). Entretanto,
segundo Honein et al. (2007), muitos dos estudos têm diversas limitações, que
incluem a não análise do efeito dose-resposta do tabagismo, amostra de tamanho
insuficiente, falha no controle dos fatores de confusão dentre outras. Ademais um
menor número de estudos tem investigado o papel da exposição ambiental à fumaça
do tabaco (ambiente de trabalho ou em casa), tabagismo materno passivo, na
etiologia das fissuras labiopalatinas. Essa associação permanece inconclusiva tendo
sido encontrada em alguns estudos (JIA et al., 2011; ZHANG et al., 2011), mas não
em todos (HONEIN et al., 2007). Shi et al. (2007), mostraram que homens fumantes
são mais propensos a produzir esperma com dissomia do cromossomo 13 quando
comparados a homens não-fumantes. Neste estudo, no modelo ajustado, encontrou-
se associação significativa entre tabagismo ativo ou materno e a ocorrência de FLP
(p < 0,001), associação esta encontrada em diversos trabalhos (LITTLE; CARDY;
MUNGER, 2004; HONEIN et al., 2007; LEITE; KOIFMAN; 2009; LEBBY; TAN;
BROWN, 2010; ZHANG et al., 2011). Da mesma forma, o tabagismo passivo ou
paterno no presente estudo também foi associado à ocorrência de FLP (p = 0,042)
corroborando os resultados encontrados por Jia et al. (2011) e Zhang et al. (2011).
Apesar das campanhas para aumento da conscientização pública sobre
os efeitos prejudiciais do tabaco sobre a saúde da mãe e do feto, verifica-se que o
tabagismo é fortemente influenciado pelas variáveis socioeconômicas, sendo maior
a prevalência naqueles domicílios com menor renda familiar, em que os pais têm
baixa escolaridade e naqueles em que os moradores exercem ocupação menos
qualificada (GONÇALVES-SILVA et al., 2005b) como a população deste estudo.
Considerando-se o contato materno com agentes químicos no primeiro
trimestre da gestação encontrou-se que 27,59% das mães entraram em contato com
esses produtos sendo 11,30% com agentes de limpeza, 7,83% com pesticidas e
6,09% com cosméticos. Garlantézec et al. (2009) demonstraram que a exposição
materna a solventes está associada à ocorrência de fissuras labiopalatinas, estando
esses solventes presentes em agentes de limpeza e cosméticos além de outros
produtos. Demonstraram também que mulheres que trabalhavam como faxineiras,
78
esteticistas ou cabeleireiras apresentaram significante exposição aos mesmos.
Quanto aos pesticidas ou agrotóxicos, há várias décadas procura-se investigar sua
relação com defeitos congênitos inclusive fissuras labiopalatinas. Apesar de a
evidência científica sugerir essa associação, ela não é conclusiva (GORDON; SHY,
1981; LEITE; PAUMGARTTEN; KOIFMAN, 2002; THULSTRUP; BONDE, 2006;
SHIRANGI et al., 2011). Estudos recentes no Estado de Mato Grosso demonstraram
a relação entre o uso de agrotóxicos na agricultura e pecuária e a ocorrência de
malformações congênitas (PIGNATI; MACHADO, 2007; OLIVEIRA, 2012). Essa
associação, no entanto, não foi observada no presente estudo.
7 CONCLUSÕES
80
7 CONCLUSÕES
Este estudo teve como proposição analisar as características antenatais
relacionadas à ocorrência de fissuras labiopalatinas no Estado de Mato Grosso.
Embora apresente limitações, é de grande relevância, pois começa a desvendar os
fatores etiológicos não-genéticos das fissuras labiopalatinas no estado, podendo
servir como referência para subsidiar novas pesquisas e o desenvolvimento de
políticas públicas na área da saúde.
A população de estudo foi composta predominantemente por crianças do
sexo masculino (64,66%), com idade média de 21,91 meses e raça/cor branca
(46,02%). O tipo de fissura com maior frequência foi a labiopalatina com 55,17% dos
casos, seguida pela labial (25,86%) e palatina (18,97%). Cuiabá foi o município que
contribuiu com o maior número de casos (19,83%), seguido por Rondonópolis
(12,07%), Várzea Grande (10,34%) e Sinop (7,76%).
As mães com idade entre 20 e 34 anos na concepção da criança
compreenderam 60,34% e os pais com idade entre 20 e 39 anos, 82,76%. A idade
dos genitores não foi associada à ocorrência de fissuras.
Os casos de FLP foram significativamente associados a crianças nascidas
a partir da segunda gestação nesta população.
O nível médio de escolaridade materna foi predominante (56,03%)
enquanto que a escolaridade paterna distribuiu-se igualmente entre os níveis
fundamental e médio (43,10% cada). O nível de escolaridade dos genitores não se
correlacionou à ocorrência de fissuras labiopalatinas nessa população. Da mesma
forma, a ocupação dos pais também não interferiu na ocorrência de fissuras
labiopalatinas.
Em relação às alterações de saúde materna durante o primeiro trimestre
de gestação, as infecções foram as mais comuns (36,21%), mas não se encontrou
associação significativa com o desfecho na população estudada. Também não
houve associação significativa entre consumo de medicamentos, etilismo ou
exposição materna a produtos químicos e ocorrência de fissuras.
81
O tabagismo materno e o tabagismo paterno no primeiro trimestre da
gestação foram associados significativamente com a ocorrência de FLP.
São necessários estudos posteriores utilizando metodologias distintas
para compreender melhor a interação entre as variáveis ambientais encontradas e
fatores genéticos na ocorrência das fissuras labiopalatinas.
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83
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ANEXOS
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Anexo 1. Termo de consentimento livre e esclarecido
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
VARIÁVEIS GESTACIONAIS DAS MÃES DE CRIANÇAS COM FISSURAS LABIOPALATINAS SOB ACOMPANHAMENTO NO SERVIÇO DE REABILITAÇÃO DE FISSURAS LABIOPALATINAS
DOHOSPITAL GERAL UNIVERSITÁRIO - UNIC
Este estudo analisará a prevalência das variáveis maternas durante a gestação. O objetivo principal deste estudo é o de obterem-se fundamentos para a elaboração de um programa educativo-preventivo que venha a contribuir na diminuição do índice de malformações orofaciais, beneficiando a população de mulheres em idade fértil. Outro objetivo é o de fomentar o interesse da sociedade pelos fatores ambientais de risco a que estamos expostos e que podem contribuir para o desenvolvimento de malformação orofacial. Para que se avaliem as variáveis gestacionais, estão sendo fornecidas informações para a participação voluntária de mulheres cujos bebês apresentaram algum tipo de malformação orofacial. A voluntária em estudo, apenas responderá as perguntas no protocolo de averiguação. As indagações serão sobre os fatos ocorridos; medicamentos ou substâncias ingeridas; doenças ocasionais e pré-existentes; a gravidez em si de um modo geral. Em qualquer momento do questionamento, a participante terá a liberdade da retirada do consentimento sem qualquer prejuízo à continuidade do tratamento seu e de seu filho nos Serviços de saúde do hospital. Qualquer dúvida ou esclarecimento que a participante necessite, terá acesso imediato à pesquisadora responsável Profª. Ana Thereza Sabóia Campos Neves Tel. 9983-3094. Eu ________________________________________________afirmo que recebi as informações detalhadas sobre os procedimentos de investigação deste estudo que consiste em que eu disponha de algum tempo para responder perguntas sobre fatos ocorridos durante a minha gravidez, e que o objetivo destas respostas será para avaliar quais os fatores que possam ter contribuído, ajudando sobremaneira na orientação a futuras gestações e também a outras mulheres quanto aos possíveis riscos a que estamos expostos. Fui informada de que nos resultados finais deste estudo serão preservados meu nome, endereço e filiação, bem como também fui informada de que não terei nenhum tipo de despesas pessoais nem receberei qualquer compensação financeira para participar deste estudo. Concordo voluntariamente nesta participação e poderei retirar meu consentimento a qualquer momento, sem penalidades, prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido. ___________________________ Data ___/___/_____ Assinatura da paciente- voluntária DECLARO QUE OBTIVE DE FORMA APROPRIADA E VOLUNTÁRIA ESTE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO. ____________________________ Data ___/___/_____ Nome e assinatura do investigador
94
Anexo 2. Questionário para coleta de dados VARIÁVEIS GESTACIONAIS DAS MÃES DE CRIANÇAS COM FISSURAS
LABIOPALATINAS SOB ACOMPANHAMENTO NO SERVIÇO DE REABILITAÇÃO DE FISSURAS LABIOPALATINAS DO HOSPITAL GERAL
UNIVERSITÁRIO-UNIC
Nome da criança:_______________________________________ Pront._________
Data de Nasc. ______________ Sexo:________________ Etnia:________________
End. :________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
Bairro: ___________________________________
Cidade: ______________________________ UF:____________ CEP: ___________
Fone: ______________________________
Nome da Mãe:_________________________________________________________
Atividade Profissional quando engravidou: ________________________________
Há quanto tempo nesta atividade: ________________________________________
Localidade que residia quando engravidou: ________________________________
Escolaridade:__________________________________________________________
Nome do Pai:__________________________________________________________
Atividade Profissional: _________________________________________________
Há quanto tempo: _____________________________________________________
Escolaridade:__________________________________________________________
Tipo de Fissura: __________________________________________________
_____________________________________________________________________
COLETA DAS VARIÁVEIS GESTACIONAIS
Idade materna na gestação:_________________________ nº de gestação:________
Idade paterna na gestação:_________________________
Pré Natal SIM Local: __________ NÃO Motivo:________
95
Apresentou no 1º trimestre da gestação:
Diabetes SIM Tipo: ___________ NÃO
Tomou Insulina SIM NÃO
Hipertensão SIM NÃO
Infecção SIM Tipo: __________ NÃO
Obesidade prégestação SIM NÃO
Stress SIM NÃO
Alteração nutricional SIM NÃO
Outras doenças sistêmicas durante a gravidez? (investigar em que período gestacional)
___________________________________________________________________________
_______________________________________________________________
Medicamentos ingeridos no 1º trimestre da gestação:
Analgésicos Antibióticos Antiinflamatórios Corticóides
Ácido fólico Vitaminas Anticonvulsivantes
Benzodiazepínicos Medicamentos caseiros Qual(is)?__________
Motivo: ______________________________________________________________
Contatos no 1º trimestre de gestação:
Álcool
No de vezes por semana ou mês: ________/_________
No de doses/ocasião: 1-4 ≥5
Drogas Tipo: _________________________
Tabagismo: Ativo Passivo
Cachimbo Palha Cigarro Comum Charuto
<10 cigarros/dia 11-20cig/dia ≥21 cig/dia
Contato com produtos químicos Quais: _____________________________
Motivo: _____________________________________
RX
96
INFORMAÇÕES SOBRE A CRIANÇA
• Tipo de amamentação ao nascer:
Seio Até quando:____________________
Mamadeira Até quando:____________________
Sonda
Copo
• Introdução de açúcar na dieta: chá leite suco
Em que idade?___________________________________
• Higiene bucal:
Quando iniciou?_____________________________
Quem orientou?_____________________________
• Outros hábitos orais
Chupeta Até quando:________________________
Sucção de dedo Até quando:________________________
Outro(s)___________________________________________
Já fez cirurgias corretivas SIM NÃO
Lábio Idade:_____________
Palato Idade:_____________
Outra(s)_____________________________ Idade:______________
Cuiabá, de de
97
Anexo 3. Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de Cuiabá