síntese de carboidratos dr. vitor francisco ferreira prof

03 de setembro de 2007

Síntese de CarboidratosDr. Vitor Francisco Ferreira

Prof. Titular

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICADEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICAPROGRAMA DE PÓSPROGRAMA DE PÓS--GRADUAÇÃO EM QUÍMICA ORGÂNICAGRADUAÇÃO EM QUÍMICA ORGÂNICA

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

As Plantas Medicinais e a Química de produtos Naturais

No Brasil estima-se que existam mais de 56.000 variedades de plantas de origem vegetal.

Desde os tempos mais remotos estas plantas representaram um fabuloso arsenal contra diversas doenças que afetam homens e animais.

Considerando 119 drogas derivadas de plantas em uso em vários países, 74% foram descobertas através de estudos químicos dirigidos para o isolamento de constituintes químicos de plantas usadas na medicina tradicional.

PLANO POLÍTICOA medicina chinesa oferece Cerca de 100 fórmulas de plantas chinesas no mercado brasileiro.

No Brasil a recente lei de patente aprovada pelo Congresso Nacional proíbe o depósito de patente para extratos de plantas.

Em outros países isso não é proibido e, por exemplo, fitoterápicos baseados em quebra-pedra, guaraná e espinheira santa foram patenteados no Japão e EUA.

A água é um dos aspectos mais importantes para a preservação da biodiversidade.

��Apesar de ¾ do planeta ser composto de água, a humanidade tem acesso apenas a uma pequena fração renovável de água, pois 97% éágua salgada e uma parte está congelada nos pólos.

��Outros problemas : ��Desaparecimento do espelho d’água devido ao assoreamento dos rios e lagoas;��Contaminação da água por vírus e bactérias;��Presença de organomercuriais na água e na cadeia trófica;��Contaminação por tributilestanho proveniente de tintas navais;��Uso indiscriminado de pesticidas organoclorados na agricultura;��Hidroelétricas ocupando enormes áreas e, consequentemente, causando graves e irrecuperáveis perdas de espécies da fauna e da flora.��Devastação acelerada da Floresta Amazônica pelas grande madeireiras, que traduzem o poder econômico estabelecido.��Corrupção nos órgãos ambientais.

SazonalidadeÍndice pluviométricoRadiação de UVComposição atmosféricaRitmo circadianoHerbivoriaAtaque de patógenosTemperaturaMicronutrientesÁguaIdadeAltitude

“Um século de investigações não foi suficiente para esclarecer a função das micromoléculas secundárias. Os resultados continuam ainda tão controvertidos como antes”

Prof. Otto Richard . Gottlieb .

SUGESTÕES PARA LEITURA“Química de Produtos Naturais: Importância,

Interdisciplinaridade, Dificuldades e Perspectivas. A Peregrinação de um Pacatubano; R. Braz-Filho; Química Nova 17(5) 405 (1994).

“Medicamento a Partir de Plantas Medicinais no Brasil”; Organizador L.E.S. Barata, Ed. Acadêmica Brasileira de Ciência (1999).

“Plantas Medicinais: Arte e Ciência”; Organizador L.C. Di Stasi, Ed. UNESP 1995.

“Biodiversidade: Um Enfoque Químico Biológico”; O.R. Gottlieb, M.A.C. Kaplan, M.R.M.B. Borin, Ed. UFRJ (1995).

“Química de Produtos Naturais”; P.C. Vieira, V.S. Bolzani, http://www.sbq.org.br/PN-NET/quimica.htm.

ProstaglandinasAntibióticos macrocíclicos

Alcalóides

FlavonóidesLigninasLignanascumarinasAlcalóidesPolifenóisTaninos

TerpenóideEsteróideCarotenóide

ÁcidoMevalônico

Ciclo de Krebs

Polícetídios

Ácido Chiquímico

ÁcidoAcético

Carboidratos

Esquema Geral do Metabolismos das Plantas

CARBOIDRATOCarboidrato ou sacarídeo (Latin saccharum = açúcar)

Classe de substância contendo os grupos funcionais aldeído ou cetona numa cadeia poliidroxilada.

A palavra carboidrato foi introduzida por A. Dumas (1800 - 1884) em 1843, que determinou a fórmula mínima CH2O para do D-glicose que foi o primeiro carboidrato a ser purificado e ter sua configuração relativa e absoluta determinada.

São as biomoléculas mais abundante na Terra.

Formadas do processo de fotossíntese, todo ano são convertidos mais de 100 bilhões de m3 de CO2 e H2O em celulose e outros produtos de plantas.

nCelulose(1,4'-β-D-glicopiranosídeo)

→ Os carboidratos existem difundidos em toda natureza.→ Ocorrem em todos os seres vivos.→ São essenciais para a vida.

esteróides,flavonóides, lignanas,alcalóidesprostaglandinas

ProteínasgordurasD-Glicose

hν+ H2OCO2n n Fosfoenolpiruvato 3-fosfoglicerato

Glicogênio, polissacarídeos,parede celular,outros sacarídeos

Micromoléculas primárias

Micromoléculas especiais

terpenóides,alcalóidescarotenóides

Outros carboidratose amino ácidos

Definição IUPACTermo genérico inclui monossacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos, assim como substâncias derivadas dos monossacarídeos por redução do grupo carbonílico e oxidação de uma ou mais hidroxilas. Atualmente o termo é muito mais amplo e inclui também substâncias que tiveram a hidroxila substituída por hidrogênio, amino, tiol e outros heteroátomos.

Xilose

N-Acetil-β-D-glicosamina

Lichtenthaler, F. W.; “Carbohydrates”; Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry; Vol. 1; 6th Ed.; 2002; Lichtenthaler, F. W.; “Unsaturated O- and N-heterocycles from carbohydrate feedstocks”; Acc. Chem. Res.; 2002; 35 (9); 728-737; McNaught, A. D.; “Nomenclature of carbohydrate (IUPAC Recommendation 1996)”; Pure & Appl. Chem.; 1996; 68 (10); 1919-2008.

NHHOH2C

HOHO OHOH

HOOHHO

HOHO OH

Inibidor da α−glicosidase

NOJIRIMICINAAnti-diabético ativosintético

Inibidor da neuraminidase

SISTATINA B

NECTRISINAInibidor da α-glicosidase

Inibidor de glicosidaseanti HIV ativoα-glicosidade

1-DESOXINOJIRIMICINAR=H-inibidor de R=(CH2)CH3-anti-HIV sintéticoR=(CH2)2OH-anti-diabético sintético

N-CarboidratosO

α-GlicosidaseAntibiótico e Inibidor de

NOJIRIMICINAα-D-Glicose

Adenosina Guanosina

Presente nos nucleosídeos

Citidina Timidina

OH AZT

ddI ddC

Nucleosídeos antivirais

Produção mundial

��Os carboidratos ficam atrás apenas dos óleos vegetais.

��95 % da biomassa produzida na natureza é formada de carboidratos (cerca de 200 bilhões de toneladas).

�� % é utilizada pelo homem .

��A sacarose é o dissacarídeo mais abundante.

��A celulose é o polissacarídeo mais abundantes.

SUBSTÂNCIA PREÇO (Euro)/Kg PRODUÇÃO MUNDIAL (ton/ano)

Sacarose 0,30 130.000.000

D-Glicose 0,60 5.000.000

Lactose 0,60 295.000

D-Frutose 1,00 60.000

Maltose 3,00 3.000

Isomaltulose 2,00 50.000

Ac. Glucônico 1,40 60.000

D-Sorbitol 1,80 650.000

Ac. Cítrico 2,50 500.000

D-Xilose 4,50 25.000

Ácido L-Glutâmico 7,00 500.000

L-lisina 5,50 40.000

Acetaldeído 1,15 900.000

Acetona 0,55 3.200.000

Tolueno 0,25 6.500.000

Metanol 0,15 25.000.000

OHOHHO OH

Sacarose

Glicose

Frutose

δ−gluconolactona

Ácido AscórbicoO

IsomaltuloseO

Lactose

Xilose

Maltose

Bols, M.; “Carbohydrate building blocks”; John Wiley & Sons, Inc.; New York; 1996Ferreira, V. F.; “Carboidratos abundantes em síntese orgânica”; Química Nova, 1995, 18 (3), 267-273

[2-O-(α-D-glicopiranosila)-β-D-frutofuranosídeo]Sacarose

D-Glicose

D-Frutose

Ligação glicosídica α(1,2')

SUBSTÂNCIA PROCESSO-MICROORGANISMO USO (PRINCIPAL)

Ac. Oxálico Químico Decapagem

Ac. Acrílico Químico Monômero

Ac. Acético Bioquímico- C. termoaceticum Solvente

Ac. Cítrico Bioquímico- A. niger Acidulante

Ac. Itacónico Bioquímico-A.terreus Intermediário

Ac. Lático Bioquímico-L.debruckii Intermediário

Ac. Glutâmico Bioquímico-M. glutamicus Alimentação

Ac. Tartárico Bioquímico-G. suboseidans Ligante quiral

Ac. Propiónico Bioquímico-R. nigricans Intermediário

Açúcar Invertido Químico Alimentos

Poli-acrilato Químico Hidrogel

Butanol Bioquímico-C. tetrylium Solvente

Dextranas Bioquímico-L. mesenteroides Petróleo

Eteno Químico Monômero

Etanol Bioquímico-S. cerevisiae Combustível

Éster Graxo Químico Tensoativo atóxico

Éster Graxo Químico Substituto de gordura

Éster Misto Químico SAIB-Refrigerante

Éster Ftálico Químico Pesticida

Epóxi-ester Químico Resinas

Glicosídeos Químico Adoçante artificial

Gomas Xantânicas Bioquímico-X. campestris Cosméticos

Octacetato Químico Adesivos Vernizes

Penicilina-G Bioquímico-P. crysogenium Antibiótico

Sucralose Químico Adoçante Artificial

Uretanos Químico Polímeros

R = grupo alquila saturado ou insaturado

OOCRRCOO

RCOOÉster de sacarose

OLESTRA?????

OLESTRA: A synthetic chemicalmade from sugar and vegetableoil. It has some of the taste andtexture of real fat, but itsmolecules are too large to bedigested.

Os carboidratos são substâncias quirais.

Enatiômeros

Pinheiro, S.; Ferreira, V. F.; “Abordagens em síntese assimétrica”; Quim. Nova; 1998; 21 (3); 312-318

As macromoléculas geradas no processo fotossintético são utilizadas pelos organismos como:

��fontes de energia (glicogênio, amido, etc.)

��estruturas física (celulose, quitina, etc.),

��informações químicas (glicoprotéinas, DNA, RNA, etc..)

��intermediários para outras sínteses(ex. monossacarídeos, gorduras, esteróides, glicoproteínas, etc.).

Informações QuímicasA celulose e a amilose são polissacarídeos da D-glicose, que

diferem apenas na configuração de uma das ligações glicosídeas.

Há apenas duas formas de conexão entre a alanina e valina (ala-val ou val-ala; ala-val ou val-ala).

Existem 20 possibilidades de conexão entre glicose e galactose.

Em resumo: carboidratos constituem-se num sistema mais complexo de informação

Quarto aminoácidos podem se combinar em 24 diferentes formas, enquanto que quatro diferentes monossacarídeos podem formar 35.560 tetrassacarídeos.

David, S.; “The molecular and supramolecular chemistry of carbohydrate”; Oxford University Press; Oxford; 1997

nCelulose(1,4'-β-D-glicopiranosídeo)

ααααO

amilose(1,4'-α-D-glicopiranosídeo)

D-Ribose

HTimina

Uracila

Informação??

Grupo R

Alanina

Informação??

OCORRÊNCIA -Glicose- frutas, mel, sangue.-Ribose- carboidrato componente dos ácidos nucléicos.-Xilose- espiga de milho, bagaço de cana, semente de algodão-Frutose - frutas, mel, alcachofras, frutanos (plantas).-Sacarose- suco de plantas em geral.-Galactose- presente no guaraná e agar.-Arabinose - principal componente da goma de algaroba-Amido- presente na batata, mandioca, etc.-Quitina (polímero da N-acetil-D-glicosamina)- estrutura dos insetos, animais marinhos (camarões, siri), algas verdes, etc.-Goma xantana- produzido por bactérias Xanthomonas campestris.-Glicoproteínas – presente na superfície das hemáceas, sendo responsáveis pelos grupos sanguíneos (Ex. Fucose-(galactose)-N-acetilglicosamina-proteína - antígeno determinante do grupo O).

REPRESENTAÇÕES TRIDIMENSIONAISExistem cinco diferentes maneiras de se representar a configuração dos carboidratos.

�� Projeções de Fischer �� Projeções de Haworth. �� Representação em zig-zag�� Representação de Mills�� Cadeira-Bote

HO CHO

Reações nos carboidratos: Alternativas de usos

T.Suami et alli, J. Carbohydr. Chem. 5, 336 (1986).

(s)-2-Benzoiloxibutanol

COMO PEQUENOS BLOCOS QUIRAIS

Critérios de praticidade?

OHOOBn

Diacetonídeoda D-Glicose (DAG)

1.PhMgBr/CuCl

2.NaOH

69% e.e

COMO AUXILIARES DE QUIRALIDADE

3.HCl dil.

trancetaloseDHP sintetase

C & E.News dez. 14, p23 (1994).Ac. Quínico

Furaneol (flavorizante; F. Delay et alli, Chimia (1992) 46, 403)

COMO SUBSTRATO QUIRAL

D-Glicose (2)

O MeMe

MnO2H2SO4

Chalcogran, Feromônio de InsetosI. Cubero et alli, Carbohyd. Res. 261, 231 (1994).L-Sorbose

Reações nos carboidratos

Reações no carbono anomérico (C1) e reações nas demais hidroxilas (OH).

Diol - Cis ou trans?anel de 5 ou seis membros?

Hidroxila secundária - a reatividade depende da distância para o centro anomérico

Hidroxila primária - estericamentemenos impedida

acetal ou hidroxilareatividade especial

reação no aldeído

CHOOHreação no aldeído com

modificação da cadeia

substituição da hidroxila

reação de oxidação do aldeído OO

(hidrazina osazona)

(O,N,S-glicosídeo)

(lactona, Tollens, Fehling)

(Fischer-Kiliani, Ruff)n -1 (ou +1)

Redução do aldeídoOH

α-D-glicopiranose β-D-glicopiranose

α-D-glicofuranose β-D-glicofuranose

traçostraços

traços

64%36%

Problema

1.1- Glicosidação de Fischer ou Formação de Glicosídeos

S-Glicosídeo

AcOAcO SEt

OOOH3C

HOOH OH

O-Glicosídeo

Aglicona

N-Glicosídeo

Aglicona

O-Glicosídeo

AZT (anti HIV-1)

Esteviosídeo (adoçante)

+ H+ HOO

CH3H +

Face Si

Face Re

H OCH3

Anômero β, 32%

Anômero α, 66%

D-glicose

CondiçõesA = álcool, zeólita 4A, refluxo; 80%; α:β 52:48 B = MeOH, resina ácida IR-120, 44% de α. C = PhCH2CH2OH, ac. p-toluenossulfônico, 75 oC, 27%; α:β 95:05

ver condiçõesOOH

α-Alquil-D-glicopiranosídeo

β-Alquil-D-glicopiranosídeo

H OCH3

Forma piranosídica α, 58%

D-galactoseCH3OH

HO HOHH

HOOCH3

Forma piranosídica β, 20%

Forma furanosídica α, 6% Forma furanosídica β,16%

O-Metil glicosídeo (35 oC) αααα-Piranose ββββ-piranose αααα-Furanose ββββ-Furanose

D-Ribose 12 66 5 17

D-Arabinose 24 47 22 7

D-Xilose 65 30 2 3

D-Manose 94 5,3 0,7 0

D-Galactose 58 20 6 16

D-lixose 89 10 1 0

(forma acíclica)

OHHOHO

α-piranosídeo (55%)

refluxoEtOH

OHHOHO

α e β)D-Ribose

OHOHOH

OHHOHO

OHHOHO NH

OHHONH

HOβ-piranosídeo (30%)

β-furanosídeo (5%)α-furanosídeo (10%)

1.2- Reação de Oxidação do Aldeído (C1) e CH2OH Terminal (Cn)

Acetobacter suboxydans

Ac. Glucônico

δ-Gluconolactona

Br2 / CaCO3

Catodo de grafite/ CaBr2 / H2O

77-96%

Gluconato de potássio

1.3- Reação de Oxidação do Monossacarídeo com

Degradação da Cadeia

a) Degradação de Wohl (A. Wohl, 1891) - realizada em três etapas.

D-Glicose

D-Arabinose

Degradação de Wohl

b) Degradação de Ruff - realizada em duas etapas.

1/2O2 + H2O H2O2

Fe+1Fe+2

D-Arabinose

Fe(OAc)2H2 O2

Degradação de Ruff

H2 O1-

2- Ca(OH)2

D-Glicose

( O. Ruff, (1871-1939)

76%Arabonato de potássio

CO2-K+

HOMeOH, H2O, 25 oC

KOH, O2

2 Eq. Ce(SO4)2

D-Gluconolactona D-Arabinose 90%

Também pode ser realizada com sulfato cérico em meio ácido por um mecanismo radicalar similar ao da degradação de Ruff.

D-Galactose

1 -Br2 /CaCO3 O2

2- H2SO4

γ-D-galactolactona (C-6) γ-L-lactona (C-5)

D-Ribonolactona

D-Gluconolactona

D-Manolactona

Comercialmente disponíveis

HBrAcOH

60-65%

AcOHHBr

40-45%

AcOHHBr

OHHOAcOH

HBrO O

BrHO73%

►Normalmente o bromo é introduzido na posição 2 em lactonas 2,3-OH cis. ► Exceção para D-gluconolactona.► Cadeias exocíclicas contendo dióis também reagem com HBr.

1Geen, J.W., Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1948, 3, 129-184; 2Humphlett, W.J., Carbohydr. Res. 1967, 4, 157-164; 3Bock, K., Lundt, I., Pedersen, C.; Pure. Appl. Chem. 1978, 50, 1385-1400; ibid, Acta Chem Scand.1983, B37, 341-344.

D-Ribonolactona(~5 g US$ 25,00)

OAcOAc

OAc2OPiridina

H2/Pd-C

PhPhCHO

Ac. (S)-glutâmico

70%100% retenção

Me2S.BH3THF0 oC

Ot-BuPh2SiO

Possibilidades da D-Ribonolactonaem SínteseOrgânica

1Desaminação com ácido nitroso: Grignore, O.H et alli, Org. Synth. 65, 121 (1994); 2Mecanismo de desaminação: Austin, A.T., Howard, J.; J. Chem. Soc.

3593 (1961); 3Introdução de dupla ligação em lactona: Henessian, S.; Murray, P.J., Tetrahedron, 34, 5055 (1987); 4Introdução de dupla ligação em D-ribonolactona: Ireland et alli, J. Am. Chem. Soc. 105, 1988 (1983).

Clivagem da ligação C-C por ácido periódico ou periodato de sódio

5+ HIO3HCO2H+CH2OHIO4

HOCH2(CHOH)4 CHO

2,3-Isopropilideno-D-gliceraldeído

1.4- Redução da Função Aldeído

D-glicitol ou sorbitol D-glicose

Ni Raney

OHD-sorbitol

MeOH/H2O

OHD-frutose

D-manitol

Embora estes derivados exibam doçura semelhante à sacarose, eles têm a vantagem de não sofrerem fermentação por ação de bactérias bucais.

sorbitol manitol

Sacarose

lactose

Hemicelulose

xilose

xilitol lactitol

Hidrólise Hidrólise Hidrólise

xarope de amidohirolisado

glicose frutose

glicose

L-SORBOSEELETROLITICAMENTE

CATALITICAMENTED-GLICOSE D-SORBITOL

OXIDAÇÃOMICROBIOLÓGICA

Acetibactersoboxidans

ACETONA

ACETONÍDEOda L-SORBOSE

ÁCIDO L-ASCÓRBICO1-OXIDAÇÃO

2-HIDROLISE3-ESTERIFICAÇÃO4-CICLIZAÇÃO

REDUÇÃO

H+Acetibactersoboxidans

OXIDAÇÃOMICROBIOLÓGICA

ÁCIDO 2-CETO-GLUCÔNICO

1-ESTERIFICAÇÃO2-CICLIZAÇÃO

ÁCIDO ISOASCÓRBICO

35.000 t/ano

5.000 t/ano

SÍNTESE DA VITAMINA C A PARTIR DA D-GLICOSE

D-GLICOSE H2

Ra-NiD-SORBITOL

Di-acetona L-sorbose

COOH[O]

Ácido L-Ascórbico

PROCESSO REICHSTEIN-GRUSSNES

NaOClNaOH

Oacetona

100% 91% (98% e.e.) P.H.J. Carlsen et alliActa Chem. Scand. 49, 297 (1995)

NaOClO

2 etapas

66%; Chem. Pharm. Bull. 40, 1616 (1992)

Acetobacter

suboxydans

L-Sorbose

Alternativas

Ácicoascóbicocomo carboidrato abundante

(R)-IPG

ArO NHR

(S)-Beta bloqueador

C18H37O OP

Fator de agregação plaquetária

(S)-HMPAAgente antiviral

O COOH

Inibidor de tromboxano sintetase

Antagonista alfa adrenérgico

Me3N+ COO-

(R)-Carnitina

SINTON C-3 DERIVADO DO AC. ASCÓRBICO OU DO D-MANITOL

2- Reações nas Hidroxilas2.1- Preparação de Éteres

-HR O CH3R O

δ+ δ-C

OAgR OH

3h100 oC

HCl/H2O

α-D-glicopiranose

Ag2OCH3I/O

2,3,4,6-Tetra-O-metil-α-D-glicopiranosídeo de metila NaOH

Me2SO4

Éteres volumosos podem ser formados seletivamente na hidroxila que tem o menor impedimento estéreo espacial.

HCl, EtOHO

Ph PhPh

NaH/DMF

Ph PhPh

Ph3C Cl

piridina1- Ac2O

2- HCl, EtOH

2.2- Preparação de Ésteres

Penta-O-acetil-β-frutofuranose

OAcOAc

D-frutose

(CH3CO2)2O

piridina

OAcOAc

AcOH O

OAcOAc

Penta-O-acetil-α−glicopiranose Penta-O-acetil-β−

glicopiranose

16%84%

Me O Me

OAcOAc

Penta-O-acetil-β− glicopiranose

piridina

Os poliésteres derivados de monossacarídeos são materiais de partida para várias outras substâncias de igual importância. As seguintes transformações podem ser destacadas:1- Hidrólise do grupo acetila da posição anomérica

(84%)MeOH, 48 h, 25 oC

silicagel

OAcOAc

(NH4)2CO3

DMF/20 h/30 oC

2- Substituição do acetil anomérico por halogênio

HBrOAcO

OAcOAc

OHAc2O

HBr gásD-galactose

1- / Ag2O

2- MeONa

β−Fenil-glicosídeo

Em resumo:

Enzimas são milagrosas

1.3- Reações Mescladas

3- Eliminação com a formação de glical

OAcOAcO

Zn-CuHBr/AcOH

Ac2O OAcO

3.1- Preparação de Acetais Cíclico

Diol Acetal

catalisador: H2SO4, HCl, ZnCl2, P2O5, CuSO4, H3PO4resina catiônica, iodo.

catalisador

1,2:4,5-Di-O-isopropilideno-β-D-frutopiranose

Diacetonídeo-βDiacetonídeo-α

2,3:4,5-Di-O-isopropilideno- β-D-frutopiranose

>90%60-80%1,2-O-isopropilideno- α-D-glicofuranose

1,2:5,6-di-O-isopropilideno- α-D-glicofuranose

cat. ácidoD-Glicose

HNO3 1%ou

AcOH 80%

3,4-O-isopropilideno-α-D-arabinopiranosídeo de metila

1,2:3,4-di-O-isopropilideno-α−D-galactopiranose

4,6-O-benzilideno-α-D-glicopiranosídeo de metila

solúvel em CH2Cl2solúvel em água

Diacetonídeo-α da Frutose

Diacetonídeo da D-glicose

Sacarose

+CH2Cl2

H2SO4 (dil.)O

HO OHOH

D-Glicose D-Frutose

Ferreira, V.F., Silva, F.C., Perrone, C.C.; “Sacarose no Laboratório de Química Orgânica de Graduação”; Quim. Nova 2001, 24, 905.

α−α−α−α−D-Glicose

MeOH, H+

HPhCHOZnCl2

OHMe2C=OI2

reduzir Cadeias acíclicas e derivados acíclicos

OHOHO Me

Esceleratina

Possibilidades do uso da D-Glicose

► Anéis de cinco e seis membros

► Cadeias acíclicas (compostos poliidroxiladosquirais)

DAG, 90%

4, 80%

97% Ac. Glucônico

D-GLICOSE(2)

C O 2 H H O O

O O Me

H O S R

Me COOH

(S)= Ac. L-Lático 30.000 ton/ano

Me COOH

(R)= Ac. D-Lático 1000 ton/ano

Lactobacillusdelbruckii

Lactobacillusleichmannii

Gluconobactersuboxydans

D-GLICOSE

Ac. 2-Ceto-D-glucônico

Acetobactersuboxydans

HOOCCOOH

Ac. L-Málico (S)

Ac. D-Glucônico

45.000 ton/ano

Aspergillus niger

D-Ribose

B. Subtilis ou B. Punilus

TRANSFORMAÇÕES DA D-GLICOSE POR PROCESSOS MICROBIOLÓGICOS

R=OBz , 60% 45%

85% 75%

D-FRUTOSE (3)

OHC OHClOAc

OAc OAc

D-Frutose

Alguns Derivados Obtidos da D-frutose que Respeitam o Critério de Praticidade

Anisomicina

COOHHOOC

Ác. (R,R)-Tartárico

removerinverter

extender reduzir

diferenciar

extender

inverter

D-Ribose

A = Verheyden, J.P.H. et alli, Pure Appl. Chem. 51, 1363 (1978).B= Buchanan, J.G. et alli, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 486 (1983).C= Wong, C.M. et alli, Can, J. Chem. 46, 3091 (1968).

Síntese: NOTA IMPORTANTEAlternativas de Síntese da Anisomicina

►Nem sempre é interessante utilizar-se um chiron que precise de muitas manipulações.

► Os carboidratos tem muitos centros quirais, mas são baratos.► Nas síntese abaixo a D-glicose foi a melhor.

DMSOAc2O

piridina

~76% total

OXIDAÇÃO SEGUIDA DE REDUÇÃO PODE SER UMA ESTRATÉGIA INTERESSANTEPARA OBTER-SE OUTROS CARBOIDRATOS

Derivado da D-glicose Derivado da D-alose

MeRuCl3NaIO4

MeNaBH4

96%99%

Derivado da D-frutose Derivado da D-psicose

Reduções podem ser realizadas em muitos grupos obtendo-se diferentes derivados

LiAlH4

NaCNBH3, HCl

NBSBaCO3

56-60%

SÍNTESE DO ÓXIDO (-)-CIS-ROSE A PARTIR DA D-GLICOSE► Essência presente em várias flores.► Desafios: desoxigenação e elongação de cadeia no anel pirânico.

HO OHOH

Óxido (-)-Cis-Rose

D-Glicose

apagar

HO OHOH

OH a, bO

TsOOTs

g - iO

SEt d, j, kO

SEt l, n

a) pirólise do amido (Chem. Ber. 1960, 93, 1680); b) TsCl, piridina; c) NaOMe/MeOH; d) Ra-Ni, H2; e) NaOMe, MeOH, refluxo; f) Me2CuLi/THF; g) Ac2O, BF3; h) EtSSBu3, SnCl4 então NaOMe; i) TrCl, pirididina; j) MsCl, piridina; k) NaI, HMPA, 100 oC; Pd/C, H2; m) Resina amberlist 15 (forma H+), MeOH; n) PCC; o) Ph3P=CMe2.

(+)-Oxibiotina

(CH2)4CO2H

RHN NHR

OR'OR'

l - od, e, i - k

f, g, c. d

c-ea, bO

HO OHOH

OCH(OMe)2

BzHN NHBz NN

(CH2)4CO2H

Síntese da (+)-Oxibiotina a partir da D-glicose►Análogo sintético da biotina (oxigênio substitui o enxofre).►Três centros quirais consecutivos em anel diidrofurânico.

Ogawa T., Takasaka N., Matsu, M., Carbohydr. Res. 1978, 60, c4.

MeOH, H+

ImidazolTsCl, NaI

Ac2O, pir.

OAcAcO

i) Br2, P

ii) Zn, AcOH

Glucal, 70%

OBzBzO

BzCl, pir.

i) Br2, P

ii) Et2NH

OBzBzO

Hidroxi-glucal, 85%

NOHBzO

NH2OH.HClpir.

NOH96%

NaOMeMeOH

Pd-C/H2

EtOAcpH ~9

Palitazina(Palythoa tuberculosa)inverstebrado marinho

Bissetona(Briareum polyanthes) Gorgônia

Lichtentaler, F.W.; "Carbohydrateas organic Raw material, Zuckerind 115, 762 (1990).

Carboidratos insaturadosderivados da D-glicose

substituir por nitrogênio

1-trocar por grupo abandonador;2- clivar diol

Pirrolidinol

R = OH

R = N3

OHH HCl

vi i) Dowex 50Xx4-400, dioxana / MeOHii) PPh3, CBr4, LiN3, DMFiii) Pd/C, H2, EtOH, NaOAc, EtOH e CBz, Et3N, THF

Z = carboxibenzoil

iv) Dowex 50Xx4-400, dioxana / H2Ov) NaIO4 dioxana / H2O; NaBH4, MeOH, H2Pd/C e HCl conc.

Síntese do Pirrolidinol a Partir

da D-glicose

►Potente inibidorde α-galactosidase

Han, S.-Y., Liddell, P.A., Joullié, M., Synth. Comunn.

18, 275 (1988).

Síntese da (+)Síntese da (+)--MuscarinaMuscarina

Popsavin, V.; Beric, O.; Popsavin, M.; Radic, L.; Csanádi, J.; Círin-Novta, V.; Tetrahedron, 2000, 56, 5929.

(+)-Muscarina

Me2C(OMe)2

1) TrCl, Py, t.a.,

3 dias

2) TsCl, t.a.,

10 dias

(100%)

Etileno glicol

TsOH, 80ºC, 5h

TsOH, t.a.

24h(87%)

Bu4NF, MeCN

H2, PtO2

N2, ∆, 48h

EtOH, t.a., 24h

TFA, MeOH TsCl, Py

(79%) (80%)

LiAlH4, THF

TsCl, Py

KOBz, DMF

1) TFA, HCl 6M, 4ºC, 24h

2) NaBH4, MeOH, t.a., 2h(60%)

t.a., 0,5h -28ºC, 6 dias N2, ∆, 4h

t.a., 48h 100ºC, 24h

Imidazol, Ph3P,

I2, Tolueno, N2

K2CO3, MeOH

THF, t.a., 1,5h(83%)

Me3N, EtOH

80ºC, 3h(93%)

(+)-Muscarina

∆, 3h

CCl3HN

Xileno, 36h

Refluxo

Cl3OCHN R1

RuCl3,NaIO4

Cl3OCHN

HOOC R2

88% ee (R1=CH3, R2=H)>98% ee (R1=H, R2=CH3)

Síntese Assimétrica: Rearranjo estereosseletivo de Overmanutilizando a glicofuranose (A) como auxiliar de quiralidade

Kakinuma, K.; Koudate, T.; Li, H.-Y.; Eguchi, T.; “Enantiocontrol by intrinsic antiparallel double repulsion on diacetone-D-glucose template - enantioselective synthesis of alanine and chirally deuterated glycine”; Tetrahedron Lett.; 1991; 32 (41)

ClTHF O

CH2Cl2Et2AlCl

66%99:1 (endo:exo)

LiAlH4, THFH

[α]D - 40 (c 1.9, EtOH)

Reação de Diels-Alder assimétrica intramolecular utilizando diacetonídeo da frutose como auxiliar quiral

Enholm, E. J.; Jiang, S.; “Highly diastereoselective Diels-Alder reactions using a fructose diacetonide chiralscaffold”; J. Org. Chem.; 2000; 65 (15); 4756-4758.

TBSOTBSO

R C N O

CH2Cl2, t.a.

R R% e.d.%

a Ph 96 98

b t-Bu 90 98

TBSOTBSO

R C NO

Cicloadição 1,3-dipolar assimétrica utilizando derivado acrílico de um 6-desoxi-glicopiranosídeo como auxiliar quiral (A).

Tamai, T.; Asano, S.; Totani, K.; Takao, K.; Tadano, K.; “Highly stereoselective [3+2] cycloadditions of nitrileoxides to methyl-4-O-acryloyl-6-deoxy-2,3-O-(t-butyldimethylsilyl)-α-D-glucopyranoside”; Synlett; 2003; (12); 1865-1867

PivOOPiv

H3N COOH

quantitaivo

Solvente

Isopropanol

Catalisador

(mol%)

ZnCl2 (100%)

SnCl4 (130%)

ZnCl2 (5%)

SnCl4 (130%)

ZnCl2 (5%)

SnCl4 (130%)

T (oC)

-78 a-30

-60 a-10

-78 a-10

Tempo (h)

p-MeC6H5

p-NO2C6H5

p-FC6H5

p-ClC6H5

Diastereosseletividade

(αR)-B:(αS)-B

Anômero α

Traços

Rendimento (%)

(CH3)3SiCN

ZnClOR

Síntese estereosseletiva de Strecker utilizando derivado amino-galactopiranosídico como auxiliar de quiralidade.

Kunz, H.; Sager, W.; “Diastereoselective Strecker synthesis of alpha-aminonitriles on carbohydrate templates”; Angew. Chem., Int. Ed. Engl.; 1987; 26 (6); 557-559.

Derivados tetra-O-pivaloil-β-D-galactosilimina (A), gerando os produtos de adição de cianeto β-pirânicos B com configuração R majoritariamente, e com excessos diasterioisoméricosR:S variando de excelentes (100:0) a bons (6,5:1).

TBDMSOO

OCH3TBDMS

NaHMDS, THF, -78 a 0 oCH3CO O

O OCarboidrato

75%anti:syn = >95:5

>90% e.d.

DIBALH (1,2 eq)

CH2Cl2, -78 oC

O OCarboidrato

Ph3P=C(CH3)2, THF, -78 oC a t.a.

OCarboidrato

76%DIBALH (5 eq.)

CH2Cl2, -78 oC

92%(-)-lasiol

TBDMSOO

OCH3TBDMS

Asano, S.; Tamai, T.; Totani, K.; Takao, K.; Tadano, K.; “Highly stereoselective 1,4-addition of the enolategenerated from 6-deoxy-D-glucopyranoside-derived propionyl ester to methyl crotonate: application to total synthesis of (-)-lasiol”; Synlett; 2003; (14); 2252-22

Síntese total do (-)-lasiol

Síntese da (Síntese da (--))--ReiswiginReiswigin AA

Kim, D.; Shin, K.J.; Kim, I.Y.; Park, S.W.; Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7957.

OTBDMS

MOMOMe

OTBDMS

EtO2CMe

1) K2CO3 (2eq), MeOH,

40ºC, 5h

2) MeC(OEt)3, EtCO2H

cat., 120ºC, 4h(88%)

1) Li (8eq),

NH3/THF/EtOH

(3:1:1), -78ºC,

2) t-BuMe2SiCl,

imidazol, DMF,

0ºCpor 2h, então

t.a.por 5h

EtC(OEt)3 cat.,

130ºC, 3h

MOMOMe

EtO2CMe

MOMOMe

MeEtO2C

MOMOMe

1) H2 (60psi), PtO2 (0,1eq),

EtOH, Et3N, t.a., 3h

2) n-BuNF (2eq), THF, t.a.

3) TsCl (1,5eq), py (2eq)

CHCl3, t.a., 18h(76%)

KN(SiMe3)2 (5eq), THF

-78ºC por 2h, então

-40ºC por 3h

(MeO)2P(O)CH2Li

(15eq), THF, -78ºC

por 2h, então -20ºC

por 1h(90%)

OMe Me

1) HCl conc. cat.,

MeOH, 60ºC, 1h

2) PCC(2eq)

CH2Cl2, t.a.

3h (92%)

DBU (4eq),

MeCN, t.a.

(-)-Reiswigin A

Síntese da (Síntese da (--))--ACRL toxina IACRL toxina I

Lichtenhaler, F.W.; Dinges, J.; Fukuda, Y.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30, 1339.

SO2PhTBDMSO

OHC SMe

(-)-ACRL toxina I

SO2PhTBDMSO

OHC SMe

1) Ac2O, PDC

2) MePPh3Br,

n-BuLi, THF,

22ºC, 2h(84%)

1) H2, Pd/C

Et3N, MeOH,

t.a., 5h

2) H2SO4 aq.

MeOH, t.a., 5h(71%)

1) NaIO4, EtOH/H2O

(2:1), 5ºC, 0,5h

2) NaBH4, 5ºC,

1) MeSCH2PPh3,

NaNH2, THF,

t.a., 2h

2) NaOH 0,1N,MeOH, t.a., 3h

BzO SEt

OH OH 1) p-TsOH, Me2CO-Me2C(OMe)2 (4:1),

t.a., 2h

2) MeI, CdCO3, H2O-

Me2CO (1:4), 24h

1) BzCl, py, t.a., 2h

2) HCl conc., EtSH,0ºC, 6h

Me2SO, (COCl)2, CH2Cl2-78ºC, 15 min, então

i-Pr2NEt

OHC SMe

1) p-TsCl, py, t.a.,

2) LiAlH4, THF,

ET2O, 35ºC

3)PCC/AlO3,

NaOAc, CH2Cl3,

t.a., 24h

1) EtPPh3Br, THF,n-BuLi, t.a.

2) (PhS)2, hv, C6H6,

MeH2SO4 1,4N,dioxana, t.a.

1) NaIO4, H2O-

dioxana (1:1),

5ºC, 2h

2) NaBH4, dioxana,

0ºC, 2h então KHCO3, MeOH, 48h

1) TsCl, py, t.a., 20h

2) t-BuMe2SiCl, DMF,Imidazol, 15h, t.a.

OTsTBDMSO

1) KOBu-t, PhSH,DMF, 45ºC, 1h

2) H2O2, (PhSe)2,

15% CH2Cl2/Et2O,

t.a., 4h

SO2PhTBDMSO

1) n-BuLi, THF, -78ºC,1h

MeOHC SMe

Ac2O, t.a., 90 min

PhSO2TBDMSO

58 5951

6% Na/Hg, MeOH/EtOAc (2:1), -30ºC

TBDMSO

(67%, 2 etapas)

HgCl2, HgO, Me2CO/

H2O (2:1), 50ºC, 16h

TBDMSO

LDA, THF, -78ºC, 2 h

TBDMSO

Me Me (45%)

1) NaOH 0,1N, MeOH,

t.a., 2 h, então HCl 2N,

2) (MeO)2SO2, K2CO3,

Me2CO, t.a., 1h

H2SO4 0,1N, EtOAc

(-)-ACRL toxina I (64)

D-ribose

OHMgBr

Me2C(OMe)2, CSA

Acetona

(10 eq)

THF, t.a.,

(3) 2,3-diidrofurano,

PPTS, CH2Cl2

(1) t-BuMe2SiCl, py,

(2) BzCl, py

Síntese da Gabosina usando a D-ribose como material de partida

Lygo, B.; Swiatyj, M.; Trabsa, H.; Voyle, M.; Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4197.[Alibés, R.; Bayón, P.; de March, P.; Figueredo, M.; Font, J.; Marjanet, G.; Org. Lett., 2006, 8, 1617

Inibi fracamente a síntese do colesterol

(+)-Gabosina E

OTBDMS

CH2Cl2

(1) n-Bu4NF, THF

(2) (COCl)2, Me2SO,

THF, -78ºC,

depois Et3N

(3) NH2OH.HCl,

py, MeOH, t.a.(90%)

Raney Ni

NaOCl2, Et3N

CF3CO2H

CH2Cl2(100%)

(+)-Gabosina E

(+)-castanospermina é um alcalóide poliidroxilado encontrado no vegetal Castanospermum australe. Sua habilidade como um inibidor seletivo das glicosidases alfa e beta.Síntese de Overkleeft e colaboradores.

OBnOBnO

BnO OH

OHBnOBnO

NHBnOBnO

NBnOBnO

BnOBnO O

1) Ac2O, Me2SO,

2) NH3.MeOH 8N,

t.a., 1,5 h (86%)

1) Ac2O, Me2SO,

t.a., 12h

2) NaCNBH3, HCO2H,

MeCN, ∆, 2h

1) KOH aq. 50%

AlilBr, CH2Cl2,

Bu4Ni cat.

2) Ac2O, FeCl3,

NH3.MeOH (93%)

1) Periodinano de

Dess-Martin

2) Ph3P=CHCO2Me

Síntese da (+)-castanospermina

a) Ina, H.; Kibayashi, C.; J. Org. Chem,, 1993, 58, 52.; Gerspacher, M.; Rapoport, H.; J. Org. Chem.,1992, 57, 3700.; Hamana, N.; Ikota, N.; Ganem, B.; J. Org. Chem., 1987, 52, 5492.; Miller, S.A.; Chamberlin, A.R.; J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 8100.b) Overkleeft, H.S.; Pandit, U.K.; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 547.

(c-Hex)3P

Cl NBnOBnO

NBnOBnO

PhMe, ∆, 46h (70%)

OsO4, NMO1) SOCl2, Et3N

2) RuCl3, NaIO4,

CH2Cl2, MeCN,

H2O (2:2:3)(100%)

1) NaBH4, DMAC

2) H2SO4 aq., Et2O

1) BH3.Me2S,

THF, 0ºCa ∆, 0,5h

2) H2, Pd/C 10%

HCl conc., MeOH,

50 psi, 6h

(+)-Castanospermina (54)

síntese de carboidratos dr. vitor francisco ferreira prof

Documents

resumo síntese de carboidratos e lipídios pela spirulina...

apresentação do powerpoint - toscanobiomais · aumenta...

aula carboidratos

sÍntese de Ésteres derivados de carboidratos...

carboidratos cho

carboidratos ligia

carboidratos: polissacarídeos

fosforilação oxidativa e - unesp · fosforilação...

seminÁrio carboidratos

magnetismo e magnetos moleculares síntese do...

apoptose - departamento de biologia · • esquema geral da...

universo : evoluÇÃo retÍculo endoplasmÁtico rugoso...

carboidratos apresentacao.pdf

gliconeogÊnese - unesp: câmpus de dracena ·...

hidrocarbonetos carboidratos

bioquímica glicídios (carboidratos) -...

seminario carboidratos

pedro s. m. de oliveira e vitor f. ferreira* revisão ·...

8 carboidratos

dossiê carboidratos