sca - aula março 2010

Síndrome Coronariana Aguda

Síndrome coronariana aguda

• É quando a obstrução de um vaso sanguíneo coronário causada por um trombo (coágulo) leva à uma privação de sangue no músculo cardíaco (miocárdio) e, consequentemente, de oxigênio.

• Geralmente desencadeada pela ruptura de uma placa aterosclerótica

• A ruptura da placa leva à ativação da coagulação e

formação de trombos

Doença Coronariana

• Fatores de risco modificáveis:Estilo de vida: tabagismo,

sedentarismoObesidadeDiabetesHipertensão arterialDislipidemia

Doença Coronariana

• Fatores de risco não-modificáveis: Idade (>40 anos)SexoHistória familiar de doença

cardiovascular

Síndrome Coronariana Aguda importante causa de mortalidade e morbidade

• AI e IM sem elevação de STMorte e reinfarto ainda no hospital: 5 a 10%

(7dias)1

10% morte ou IM em 6 meses2,3

• IAM com elevação de ST1/3 morte em 24 após o início da isquemia1

Mortes no hospital e reinfarto: 8-10%3

Mortalidade em um mês: 6-7%4

1. Grech & Ramsdale. BMJ 2003;326:1259-61; 2. Bertrand et al. Eur Heart J 2002;23:1809–40; 3. Fox. Am Heart J 2004:148:S40-5;4. Antman et al. Circulation 2004;110:e82-292; 5. Van de Werf et al. Eur Heart J 2003;24:28-66

Processo da doença vascular aterosclerótica

Desenvolvimento da aterosclerose e placa vulnerável

Síndrome Coronariana Aguda Prevenção secundária

Cardiopatia isquêmica

Doença vascular cerebral

Doença vascular periférica

Modificado de Libby PCirc 104:365,2001

Trombose coronarianaTrombose coronarianalipídios, endotélio danificado, fluxo reduzido e trubulento, lipídios, endotélio danificado, fluxo reduzido e trubulento,

plaquetasplaquetas

• Hipertensão• Tabagismo• Diabetes Lipídios• Agentes protrombóticos• Macrófagos com gordura

SCA: Angina e Infarto do Miocárdio

• Angina quando o trombo não obstrui totalmente

o vaso coronário suprimento sanguíneo do miocárdio é

reduzidodor torácica (constrição ou

esmagamento), irradia para braço esquerdo, costas e pescoço

Estável ou Instávelpode levar à alteração do ECG

SCA: Angina e Infarto do Miocárdio

• InfartoObstrução total do fluxo de sangue para o

miocárdioAs células começam a morrer por falta de

oxigênio Destruição do miocárdio (infarto)

Sem elevação do segmento ST: comprometimento de menos que o terço interno da profundidade do miocárdio

Com elevação do segmento ST: infarto de 2/3 a profundidade total do miocárdio

Infarto do Miocárdio

• SintomasDor torácica grave, contínua, de repouso20% IAM “silenciosos” – diabéticos e

idososFalta de ar, náuseas, vômitoTaquicardiaPalidez, sudorese

Impacto social da Doença Cardiovascular

Maior causa de morte nos EUA e EuropaEm torno de 40% das mortes em todos os

países são por causa CV (muito mais do que por câncer ou AIDS)

Grande impacto para o sistema de saúde: custos diretos e indiretos (EUA 2005: US$ 400 bilhões)

Doença coronariana, acidente vascular cerebral, hipertensão e diabetes geralmente associados.

Diagnóstico - Eletrocardiograma (ECG)

• Representação gráfica do ciclo cardíaco • Registro da atividade elétrica do coração

Realização do ECG

Eletrodos no tórax e nos membros

Traçado

Com elevação de ST Sem elevação de ST

Marcadores de necrose Marcadores de necrose or normais

Modified from Michael Davies

Diagnóstico – Enzimas Cardíacas

• Dano ou morte das células do miocárdio leva à liberação de enzimas no sangue

Creatino quinase (CK)Creatino quinase específica do miocárdio

(CKMB)Desidrogenase lática (LDH)Troponina

Intervenção Coronária Percutânea (PCI)(Angioplastia ou Cateterismo)

• Objetivos

Desobstrução mecânica das artériasColocação de stent para manter o vaso

aberto

Intervenção Coronária Percutânea (PCI)

• Complicações

Morte durante o procedimento (0-2%)IAM (1–8%)Oclusão vascular imediata ou retardada (6-

SCA: Tratamento

Angina Instável e IAMEmergências médicas –

hospitalização

• Agentes anti-plaquetáriosAspirina Tienopiridinas: Clopidogrel e ticlopidinaInibidores da Gliproteína IIb/IIa:

eptifibatida e tirofibano

SCA: Tratamento

• Anticoagulantes

Heparina não fracionada

Heparina de baixo peso molecularDalteparina Nadroparina Enoxaparina

SCA: Tratamento

• Agente trombolíticos

EstreptoquinaseReteplase Tenecteplase

Cascata da CoagulaçãoRacional para o uso de agentes anticoagulantes na SCA

Antman. Circulation 2001;103:2310-4

FGN = Fibrinogenio

Cascata da Coagulação

Via Intrínseca Via Extrínseca

Fator Xa

Protrombina Trombina (Fator IIa)

Fibrinogênio Fibrina (coágulo)

Heparina não fracionada (HNF ou UFH)

• Descoberta em 1916• Polissacarídeo• Mistura de várias moléculas de heparina com PM

variável de 3000 a 30000 daltons• Apenas 1/3 das moléculas tem propriedade

anticoagulante – 30% biodisponibilidade• Liga-se a antitrombina III, inativando o fator Xa e

a trombina (IIa) (1:1)• Aplicação IV ou SC• Indicações: prevenção e tratamento de TVP e EP ,

pós operatório de cirurgias, anti-coagulação em tranfusões e hemodiálise

Mecanismo de Ação das HNFCascata da Coagulação

Fator Xa

HNFAT III

Heparina não fracionada (HNF ou UFH)

Vantagens

Início rápido (IV)Familiaridade do

médicoExtensa

experiência clínica

Desvantagens

SangramentoVariabilidade de ação

entre os pacientesMonitoramento

frequente da anticoagulação (tempo de tromplastina parcial ativado)

Heparinas de Baixo Peso Molecular

• Derivadas da HNF• Moléculas de menor peso molecular de

2000 a 9000 daltons• 90% biodisponibilidade• Liga-se a antitrombina III, inativando mais

o fator Xa do que a trombina (IIa) (2:1)• Aplicação SC• Indicações: profilaxia de TVP em cirurgias,

EP, SCA e anticoagulação em hemodiálise

Mecanismo de Ação das HBPMCascata da Coagulação

Fator Xa

HBPMAT III

Heparina de Baixo Peso Molecular

Vantagens

Aplicação SC facilita o uso ambulatorial

Não necessita monitorar a atividade anticoagulante

Desvantagens

Não há desvantagens sobre a HNF

ARIXTRA (fondaparinux)

• Nova geração de anticoagulante• Pentassacarídeo – 1728 daltons• Síntese química• Inibidor específico do Fator Xa• Não necessita de monitoramento da

ação anticoagulante

ARIXTRA (fondaparinux)

• Indicações• Prevenção de TEV

Cirurgias ortopédicas: quadril, joelhoCirurgias abdominaisPacientes mobilizados com doenças agudas

• TratamentoTVPTEPAngina instável e NSTEMISTEMI

ARIXTRA®: O primeiro de uma nova classe terapêutica

HNF e HBPM

• Origem animal • Polissacarídeo complexo• Ligam-se a numerosas proteínas • Interação com várias células

• Plaquetas, monócitos, osteoblastos

• Complexo mecanismo de ação• Fator IIa (thrombin) / fator Va /

fator VIIa / fator VIIIa / fator IXa / fator Xa / fator XIa / fator XIIa

• Inibe trombina direta e indiretamente

Arixtra®

• Síntese química• Pentassacarídeo• Liga-se exclusivamente à

AT III• Não interage com várias

células• Mecanismo de ação

simples• Fator Xa• Inibe a geração de

trombina

Mecanismo de Ação de ARIXTRA(fondaparinux)

Fator Xa

ARIXTRAAT III

Ligação entre sangramento

e mortalidade na SCA

Relação risco-benefício dos antitrombóticos em AI/NSTEMI na última década:

maior eficácia, mas maior sangramento

16-20% 12-15% 8-12% 6-10% 4-8%Mo

SangramentoSangramento

1988AAS

1992AAS+

Heparina

1998 AAS+

Heparina+anti-

GPIIbIIIa

2003AAS+

HBPM +Clopidogrel +intervenção

Sangramento grave está associado a aumento de risco de morte hospitalar em pacientes com

Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23

Registro GRACE em 24.045 pacientes com SCA

*Após ajuste para comorbidades, apresentação clínica e tratamentos hospitalares** p<0,001 para diferenças no índice de mortalidade não ajustado

OR (IC de 95%) 1,64 (1,18 a 2,28*)

SCA total AI NSTEMI STEMI

Sangramento grave no hospital Sim

Possíveis mecanismos para maior morbidade/mortalidade associada a

sangramento

1. Interrupção das terapias antitrombóticas depois de evento de sangramento

2. Novos eventos isquêmicos devido à ativação da coagulação

3. Efeitos adversos da hipotensão

4. Efeitos adversos da transfusão

1. Gibbons & Fuster. N Engl J Med 2006;354:1524-72. Califf. JAMA 2006;295:1579-80

Conclusão

Relação risco-benefício dos antitrombóticos

na SCA, segundo os especialistas

“O foco anterior sobre a eficácia e complicações isquêmicas

precisa ser contrabalançado pelo reconhecimento do risco

associado ao sangramento.”

Gibbons & Fuster. N Engl J Med 2006;354:1524-7

Bases para o uso de Fondaparinux (Arixtra®)

na SCA

Fator Xa: uma etapa-chave na cascata de

coagulação

Rosenberg & Aird. N Engl J Med 1999;340:1555–64Wessler & Yin. Thromb Diath Haemorrh 1974;32:71–8

A inibição de uma molécula do fator Xa pode inibir a produção de 50 moléculas de trombina

Via intrínseca Via extrínseca

FibrinaFibrinogênio

Coágulo

PLCa2+

Perfil PK/PD do fondaparinux

• Biodisponibilidade de 100% no plasma após injeção SC• Rápido início da ação (Cmax/2 atingido em 25 min)• PK linear independente da dose• Não metabolizado – excretado sem alteração na urina• Sem interação medicamentosa (AAS, AINEs, varfarina)• Sem ligação a proteína no plasma, exceto a seu alvo

ATIII• Sem efeito sobre TTPa• Inibidor puro do fator Xa

Donat et al. Clin Pharmacokinet 2002;41(suppl):1-9

Estudo OASIS 5

Comitê Operacional: S. Yusuf (Presidente), J.P. Bassand, A. Budaj, S. Chrolavicius, K.A.A. Fox, C.B. Granger, S.R. Mehta, C. Joyner, R.J.G. Peters, L. Wallentin

Centro de coordenação: Population Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, Canadá

Hipótese do estudo

Fondaparinux 2,5 mg SC 1X/dia tem eficácia similar

à de enoxaparina e produz menos sangramento em AI/NSTEMI

1. Michelangelo OASIS 5 Stering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76

OASIS 5 - DesenhoUm estudo randomizado, duplo-cego

20.078 pacientes com AI/NSTEMI20.078 pacientes com AI/NSTEMI20.078 pacientes com AI/NSTEMI20.078 pacientes com AI/NSTEMI

Fondaparinux2,5 mg SC OD por até 8 dias

Aspirina, clopidogrel, anti-GPIIb/IIIa, Cateterismo/ICP conforme normas locais

Randomização

Enoxaparina1 mg/kg SC BID por 2-8 dias

1 mg/kg SC OD se ClCr<30mL/min

1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76

Objetivos e resultados do estudo

Resultados (determinados centralmente)Eficácia primária: 1a ocorrência de um composto de morte, IM ou

isquemia refratária (IR) até o dia 9

Segurança primária: sangramento grave até o dia 9

Risco-benefício: morte, IM, isquemia refratária, sangramento grave até o

Secundária: Acima e cada componente separadamente nos dias 30 e 180

ObjetivosObjetivo primário de eficácia: Demonstrar a não-inferioridade de

Fondaparinux em comparação com a enoxaparina

Objetivo primário de segurança: Determinar se Fondaparinux era superior à enoxaparina na prevenção de

sangramento grave

ObjetivosObjetivo primário de eficácia: Demonstrar a não-inferioridade de

Fondaparinux em comparação com a enoxaparina

Objetivo primário de segurança: Determinar se Fondaparinux era superior à enoxaparina na prevenção de

sangramento grave

1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76

Fondaparinux foi não-inferior à enoxaparina até o dia 9 (Eficácia

primária)

Fondaparinux: 5,8% (n=579)Enoxaparina: 5,7% (n=573)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Enoxaparina

Fondaparinux

HR: 1,01 IC de 95%: 0,90-1,13

Tempo até óbito/IM/IR até o dia 9

Fondaparinux reduziu significativamente a

mortalidade vs. enoxaparina até o dia 30

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

HR: 0,83 IC de 95%: 0,71-0,97p=0,02

Enoxaparina

Fondaparinux

A redução da mortalidade associada ao fondaparinux

manteve-se por até 6 meses

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

HR: 0,89IC de 95%: 0,80-1,00 p=0,05

Enoxaparina

Fondaparinux

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

HR: 0,52 IC de 95%: 0,44-0,61 p<0,001

Enoxaparina

Fondaparinux

Fondaparinux reduziu à metade o risco de sangramento grave versus

enoxaparina (dia 9)

A redução do sangramento grave associada ao fondaparinux apareceu rapidamente e

manteve-se até o dia 30

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

HR: 0,62 IC de 95%: 0,54-0,72p<0,001

Enoxaparina

Fondaparinux

A redução no sangramento grave associada ao fondaparinux manteve-se por até 6

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

HR: 0,72IC de 95%: 0,64-0,82p<0,001

Enoxaparina

Fondaparinux

OASIS 5 – ConclusõesEm pacientes com AI/NSTEMI

1. Fondaparinux foi tão eficaz quanto enoxaparina na redução de morte, IM ou isquemia refratária até o dia 9

2. Em comparação com enoxaparina, Fondaparinux reduziu significativamente (17%) o risco de morte aos 30 dias e esse benefício se manteve aos 180 dias

3. Fondaparinux foi associado com significativo redução de 48% no risco de sangramento grave versus enoxaparina

4. O menor índice de sangramento nos pacientes tratados com Fondaparinux se traduziu em menor índice de mortalidade

OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76

Estudo OASIS 6

Comitê Operacional: S. Yusuf (Presidente), J.P. Bassand, A. Budaj, S. Chrolavicius, K.A.A. Fox, C.B. Granger, S.R. Mehta, C. Joyner, R.J.G. Peters, L. Wallentin

Centro de coordenação: Population Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, Canadá

Hipótese do estudo

Fondaparinux 2,5 mg SC 1X/dia mostrará eficácia superior

e segurança similar aos cuidados usuais (terapia convencional)

The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30

OASIS 6 – DesenhoUm estudo randomizado, duplo-cego

• Status vital conhecido na alta hospitalar em 12.085 (99,9%) • Acompanhamento: Dia 30=12.072 (99,8%) – Final do estudo=12.052 (99,7%)

12.092 pacientes com STEMI12.092 pacientes com STEMI12.092 pacientes com STEMI12.092 pacientes com STEMI

Trombolíticos (SK, TPA, TNK, RPA), ICP primária ou sem perfusão

RandomizaçãoRandomizaçãoEstrato 1

HNF não indicadaEstrato 2HNF indicada

Placebo HNF IV Fondaparinux SC 2,5 mg OD

8 dias 8 diasFondaparinux SC 2,5 mg OD 8 dias 24-48 h

Objetivos do estudo

Objetivo primário de eficácia

Avaliar se Fondaparinux era superior aos cuidados usuais (HNF ou placebo) na prevenção de óbito ou IM recorrente em pacientes com STEMI

Objetivo primário de segurança

Avaliar a segurança de Fondaparinux comparado aos cuidados usuais, em relação à sangramento grave, em pacientes com STEMI

Objetivo primário de eficácia

Avaliar se Fondaparinux era superior aos cuidados usuais (HNF ou placebo) na prevenção de óbito ou IM recorrente em pacientes com STEMI

Objetivo primário de segurança

Avaliar a segurança de Fondaparinux comparado aos cuidados usuais, em relação à sangramento grave, em pacientes com STEMI

Resultados do estudo (determinados centralmente)

Resultado primário de eficáciaMorte ou Morte ou 1a ocorrência de1a ocorrência de reinfarto em 30 diasreinfarto em 30 dias

Resultado primário de segurança Sangramento grave até o dia 9

Risco-benefícioMorte, reinfarto, sangramento grave

SecundárioAcima e cada componente Acima e cada componente separadamenteseparadamente em outros pontos do em outros pontos do tempo (dias 9 e 30 e ao final do acompanhamento (dias 90 a 180)tempo (dias 9 e 30 e ao final do acompanhamento (dias 90 a 180)

Resultado primário de eficáciaMorte ou Morte ou 1a ocorrência de1a ocorrência de reinfarto em 30 diasreinfarto em 30 dias

Resultado primário de segurança Sangramento grave até o dia 9

Risco-benefícioMorte, reinfarto, sangramento grave

SecundárioAcima e cada componente Acima e cada componente separadamenteseparadamente em outros pontos do em outros pontos do tempo (dias 9 e 30 e ao final do acompanhamento (dias 90 a 180)tempo (dias 9 e 30 e ao final do acompanhamento (dias 90 a 180)

Fondaparinux reduziu significativamente o índice de mortalidade/reinfarto até o dia 30

HNF ou placebo

Fondaparinux

HR: 0,86IC de 95%: 0,77-0,96p=0,008

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Fondaparinux reduziu a mortalidade até o dia

HNF ou placebo

Fondaparinux

HR: 0,88

IC de 95%: 0,79-0,99

p=0,03

30 60 90 120 150 180

A redução da mortalidade total até 180 diasdeveu-se inteiramente à redução das mortes

por causas cardíacas

Eventos n (%) HRIC de 95%

Valor de p

Placebo/HNF

(n=6056)

Fondaparinux

(n=6036)

Morte674

(11,6)598 (10,5) 0,88

0,79 – 0,99

Morte por causas cardíacas

573 (9,5) 492 (8,2) 0,860,77 – 0,97

A redução na mortalidade não foi associada a aumento no risco de

sangramento

Sangramento grave até o dia 9

Eventos (%) HR IC de 95%

Valor de p

Placebo/HNF

(n=6056)

Fondaparinux

(n=6036)

Todos os casos 1,3 1,00,77

0,55 – 1,08

Fatal 0,8 0,60,72

0,47 – 1,10

Intracraniano 0,2 0,21,10

0,47 – 2,60

Retroperitoneal 0,0 0,0 - - -

Tamponamento cardíaco

0,8 0,50,59

0,37 – 0,93

Diminuição da hemoglobina >5 g/dL

0,3 0,3 1,12

0,58 – 2,15

Houve uma tendência a sangramento menos grave no

grupo de fondaparinux

HR: 0,79IC de 95%: 0,58-1,99p=0,15

0 3 6 9 12 3015 18 21 24 27

HNF ou placebo

Fondaparinux

OASIS 6 – ConclusõesEm pacientes com STEMI

1. Ao contrário de outros agentes anticoagulantes, Fondaparinux reduziu significativamente a mortalidade sem aumentar o sangramento grave

2. Os resultados do Fondaparinux foram uniformes vs. placebo e vs. HNF, principalmente durante o acompanhamento em longo prazo

3. Fondaparinux não mostrou benefício em pacientes submetidos a ICP primária

4. Fondaparinux mostrou benefício clínico em pacientes sem ICP primária

Lições do OASIS 5 e do OASIS 6

1. Fondaparinux demonstrou ser um anticoagulante seguro e eficaz em pacientes com diferentes apresentações de SCA em acréscimo à terapia padrão vigente

2. “O padrão de redução da mortalidade e reinfarto sem aumento do sangramento é único entre os agentes antitrombóticos”1

3. “Fondaparinux reduz a mortalidade e reinfarto rapidamente e esse benefício persiste a longo prazo”1

4. Na ICP primária, não foi observado benefício clínico com Fondaparinux.

5. Fondaparinux é fácil de usar• Dose única de 2,5 mg 1x/dia para todos os pacientes• Monitoramento da anticoagulação não necessário

1. The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30

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