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Sofia Pina Rodrigues
Rastreio pré-natal de Trissomia 21 – da idade materna ao século XXI
2010/2011
Abril, 2011
Sofia Pina Rodrigues
Rastreio pré-natal de Trissomia 21 – da idade materna ao século XXI
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Genética
Trabalho efectuado sob a Orientação de:
Prof. Dr. Sérgio Manuel Madeira Jorge Castedo
Abril, 2011
Revista: Arquivos de Medicina
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
2010/2011
Unidade Curricular “Dissertação/Monografia/Relatório de Estágio Profissionalizante”
Projecto de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO
Nome: Sofia Pina Rodrigues
Endereço electrónico: sofiapinarodrigues@gmail.com
Telefone ou Telemóvel: +351 961951382
Número do Bilhete de Identidade: 12952118
Título da Monografia: Rastreio pré-natal de Trissomia 21 – da idade materna ao século XXI
Orientador: Sérgio Manuel Madeira Jorge Castedo
Ano de conclusão: 2011
Designação da área do projecto: Genética
É autorizada a reprodução integral desta Monografia para efeitos de investigação e de divulgação
pedagógica, em programas e projectos coordenados pela FMUP.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 20/04/2011
Assinatura: _______________________________________________
Projecto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE
Unidade Curricular “Dissertação/Monografia/Relatório de Estágio Profissionalizante”
Eu, Sofia Pina Rodrigues, abaixo assinado, nº mecanográfico 050801098, estudante do 6º ano do
Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro ter
actuado com absoluta integridade na elaboração deste projecto de opção.
Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (acto pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão,
assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as
frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou
redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 20/04/2011
Assinatura: ________________________________________________
Agradecimentos
Este espaço é dedicado àqueles que deram a sua contribuição para que esta monografia fosse
realizada. A todos eles deixo aqui o meu agradecimento sincero.
Ao Professor Doutor Sérgio Castedo, a forma como orientou o meu trabalho. As notas
dominantes da sua orientação, a sabedoria e utilidade das suas recomendações e a cordialidade com
que sempre me recebeu. Estou grata por tal e pela liberdade de acção que me permitiu, que foi
decisiva para que este trabalho contribuísse para o meu desenvolvimento pessoal.
Aos professores e tutores desta faculdade, com quem tive a oportunidade de aprender e que
me inspiraram ao longo destes 6 anos.
Aos meus pais, por tudo o que fizeram, ensinaram e transmitiram, pelo estímulo constante
para ser cada vez melhor, que me permitiu chegar aqui.
Ao meu namorado, pela força que me deu ao longo deste projecto e por estar sempre ao meu
lado em todos os momentos.
Às minhas amigas e aos meus amigos, pela amizade, pela cumplicidade e por todos os
momentos de boa disposição.
1
Índice
Página de Rosto ...................................................................................................................................... 2
Lista de siglas e lista de figuras .............................................................................................................. 3
Resumo ................................................................................................................................................... 4
Abstract ................................................................................................................................................... 5
Introdução................................................................................................................................................ 6
Idade materna …………………………………………………………….............................................. 9
Rastreio do primeiro trimestre..………………………………………................................................. 11
Rastreio do segundo trimestre..………………………………………................................................. 14
Rastreios que incorporam marcadores do primeiro e do segundo trimestres ....................................... 16
Conclusão.............................................................................................................................................. 19
Bibliografia............................................................................................................................................ 21
Anexos 1................................................................................................................................................ 25
Anexos 2................................................................................................................................................ 29
2
Página de Rosto
RASTREIO PRÉ-NATAL DE TRISSOMIA 21 – DA IDADE MATERNA AO SÉCULO XXI
Rastreio Pré-Natal De Trissomia 21
Sofia Pina Rodrigues
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Endereço: Rua da Vilarinha, nº 355, moradia 32. 4100-514 Porto, Portugal.
Telemóvel: +351961951382
E-mail: sofiapinarodrigues@gmail.com
Resumo: 250 palavras
Abstract: 243 palavras
Texto principal: 4097 palavras
3
Lista de Siglas
SD - Síndrome de Down
AFP - alfafetoproteína
uE3 - estriol não conjugado
hCG - gonadotrofina coriónica humana
TN - translucência da nuca
PAPP-A - proteína plasmática A associada à gravidez
β-hCG - subunidade β livre da gonadotrofina coriónica humana
Lista de figuras
Figura 1 – Taxa de falsos positivos para uma taxa de detecção de 85% (15)
Figura 2 – Probabilidade de ter SD tendo um rastreio positivo (15)
Figura 3 – Número de mortes fetais não afectados relacionadas com os procedimentos (15)
4
RESUMO
Embora a relação entre a prevalência de Síndrome de Down (SD) ao nascimento e a idade
materna seja conhecida desde o início do século XX, só nos anos 70 começou a ser realizado o rastreio
da SD baseado na idade materna. Desde então surgiram novas formas de rastreio da SD baseados em
diversos marcadores bioquímicos e/ou ecográficos, que se distinguem pelas diferentes idades
gestacionais em que são realizados e pelas sensibilidades e especificidades conseguidas.
O objectivo deste trabalho é discutir o papel da idade materna no rastreio pré-natal da SD e
comparar as formas de rastreio actualmente disponíveis e utilizadas para esta patologia.
Existem testes de rastreio do primeiro trimestre, dos quais se destaca o Teste Combinado com
uma taxa de detecção de aproximadamente 85% para uma taxa de falsos positivos de 5%; testes do
segundo trimestre com taxas de detecção variáveis dependendo do número de marcadores bioquímicos
usados, sendo o Teste Quádruplo aquele com maior taxa de detecção, cerca de 80% para 5% de falsos
positivos; testes que incorporam marcadores de ambos os trimestres, como o Teste Integrado que pode
alcançar 96% de detecção para 5% de falsos positivos ou o Teste Sérico Integrado com
aproximadamente 88% de detecção para 5% de falsos positivos.
Embora, segundo vários estudos, em termos de eficácia, custo e segurança, o Teste Integrado
seja o melhor, a verdade é que há lugar para os outros testes de rastreio disponíveis, dependendo da
preferência da grávida e/ou da altura em que é iniciada a vigilância pré-natal.
PALAVRAS CHAVE: Síndrome de Down; rastreio pré-natal; idade materna; Teste Integrado; Teste
Combinado; Teste Quádruplo
5
ABSTRACT
Although the relation between Down Syndrome (DS) prevalence at birth and maternal age is
known since the early 20th century, it was only in the 70’s that DS screening based on maternal age
began to be performed. Since then, new methods of DS screening based on several biochemical
markers and/or ultrasound were developed, which are distinguished by the time of pregnancy when
they are performed and by their sensitivity and specificity rates.
The purpose of this work is to discuss the role of maternal age in prenatal screening of DS, as
well as to compare the different screening tests available and presently in use for this condition.
Among the first trimester screening tests available, the so-called Combined Test stands out
with a detection rate of approximately 85% for a 5% rate of false positives; the second trimester
screening tests have variable detection rates depending on the number of biochemical markers used,
the Quadruple test being the one with the highest detection rate, approximately 80% for a 5% of false
positives; finally, tests that associate markers of both trimesters, like the Integrated Test can achieve,
for the same 5% false positive rate, detection rates of 88% (Serum Integrated Test) and 96% (full
Integrated Test).
Although, according to several studies, in terms of efficacy, costs and safety, the Integrated
Test is the one with the best performance, there is room for all other screening tests available,
depending on the patient’s preference and/or time of referral.
KEY WORDS: Down Syndrome; pre-natal screening; maternal age; Integrated Test; Combined Test;
Quadruple Test
6
INTRODUÇÃO
Na ausência de diagnóstico pré-natal (DPN), a Síndrome de Down (SD) é a anomalia
cromossómica mais comum em recém-nascidos e também a causa congénita mais comum de atraso
mental de origem genética. Actualmente a sua prevalência é cerca de 1,21 por 1000 nascimentos. (1)
O aumento da prevalência ao nascimento da SD com o aumento da idade materna é conhecida desde o
início do século XX. (2)
Desde o fim da década de 60 que se pesquisam anomalias cromossómicas fetais, inicialmente
através de células do líquido amniótico obtidas por amniocentese e mais tarde, por biopsia das
vilosidades coriónicas. Estes testes pré-natais invasivos comportam riscos pequenos, mas
significativos, de abortamento e acarretam também custos elevados para o Sistema de Saúde, pelo que
faz sentido limitar o recurso a estes estudos à população de grávidas com maior risco de SD. (3)
A partir dos anos 70, foi proposto e divulgado o rastreio pré-natal de SD, pela idade materna,
propondo o cariótipo fetal às grávidas com idade igual ou superior a 35-37 anos à data do parto. O
rastreio pela idade materna permitia na altura (com base na distribuição etária das grávidas) oferecer o
teste de diagnóstico a aproximadamente 5% das grávidas, o que levava à identificação de cerca de
30% das gravidezes com SD. (4)
Nos anos 80 surgiram outras formas de rastrear a SD, com base no estudo de marcadores
bioquímicos no soro das grávidas, os quais levaram em 1988 à adopção, por muitos centros e países,
de um novo método de rastreio pré-natal que ficou conhecido como o Teste Triplo. Este teste de
rastreio incluía a idade materna e o doseamento sérico de três marcadores bioquímicos,
alfafetoproteína (AFP), estriol não conjugado (uE3) e gonadotrofina coriónica humana (hCG), e era
realizado entre as 15 e as 22 semanas de gestação. A amniocentese era assim oferecida às grávidas que
reuniam valores de risco acima de cut-offs determinados pelo referido teste. (5) O Teste Triplo
permitia uma detecção de até 77% dos casos de SD para uma taxa de falsos positivos de 5%. (2, 5) Em
1996 mostrou-se que a adição de Inibina-A ao Teste Triplo, aumentava a taxa de detecção para cerca
7
de 83%, tendo o novo teste sido denominado Teste Quádruplo. (2) Ambos os testes ainda são
utilizados como rastreio do segundo trimestre ou como parte dos Rastreios Integrado e Sequencial.
Nos anos 90, foram descritos marcadores ecográficos associados à SD, principalmente a
translucência da nuca (TN), os quais mostraram ser de grande utilidade para o rastreio. Em 1997, foi
proposta a adição da TN aos marcadores bioquímicos PAPP-A (proteína plasmática A associada à
gravidez) e β-hCG (subunidade β livre da gonadotrofina coriónica humana) e a idade materna num
único teste no primeiro trimestre, o Teste Combinado. Este teste é hoje largamente usado oficialmente
em vários países europeus (4) e tem uma taxa de detecção de SD de aproximadamente 85% para uma
taxa de falsos positivos de 5%. (2)
Em 1999 foi proposto o cálculo de um único risco de SD baseado em marcadores do primeiro
trimestre (TN e PAPP-A) e marcadores bioquímicos do segundo trimestre, tendo-se denominado este
teste por Teste Integrado. Se à TN e doseamento de PAPP-A forem adicionados os doseamentos que
caracterizam o Teste Quádruplo, o Teste Integrado permitirá uma taxa de detecção de 85% para uma
taxa de falsos positivos de apenas 0,9%. (2, 6)
Existem outras variações do Teste Integrado: o Teste Integrado Sérico, igual ao anteriormente
referido mas sem o marcador ecográfico, com uma taxa de detecção de cerca de 88% para uma taxa de
falsos positivos de 5%; (7) o Rastreio Sequencial, que seleciona as grávidas com risco muito elevado
de SD para teste invasivo no primeiro trimestre, sendo as restantes remetidas para o rastreio do
segundo trimestre, tendo no entanto em conta na avaliação do risco os valores dos marcadores
bioquímicos e ecográficos do rastreio do primeiro trimestre. (6) Este teste permite uma taxa de
detecção de 95% para uma taxa de falsos positivos de 5%. (7)
Não há consenso quanto à melhor maneira de rastrear as mulheres grávidas para a presença de
SD fetal: realizar o rastreio do primeiro trimestre, realizar o rastreio do segundo trimestre ou usar
estratégias que incorporam estudos em ambos os trimestres. (7) O teste de rastreio mais apropriado
para a SD deveria ser, em teoria, o que tivesse as menores taxas de falsos positivos e as maiores taxas
8
de detecção. No entanto, logística, segurança, ética, custo e sustentabilidade também deverão ser
tomados em conta.
OBJECTIVOS: Pretende-se com este trabalho discutir o papel da idade materna no rastreio
pré-natal da SD, bem como comparar as formas de rastreio actualmente disponíveis e utilizadas para
esta patologia.
9
IDADE MATERNA
Como a idade materna é um factor de risco independente da SD, a mesma é usada por
praticamente todos os programas e rastreio, com determinação do risco à priori. (8)
A SD pode ocorrer em grávidas de qualquer idade, mas a sua prevalência ao nascimento
aumenta com a idade materna. Com efeito, pelos 20 anos de idade essa prevalência é de
aproximadamente 1 em 1500, aumentando para próximo de 1 em 1000 aos 30 anos e 1 em 100 aos 40
anos. (2)
Nos anos 70-80, o único método de rastreio de SD disponível era a idade materna, usando
como cut-off os 35-37 anos. Tendo em conta que, na época, apenas cerca de 5% da população de
mulheres grávidas tinham ≥ 35-37 anos, apenas 30% dos casos de SD poderiam ser detectados por este
método de rastreio. (1, 5) Hoje em dia, mais de 20% das mulheres grávidas em Portugal têm idades
≥35 anos, pelo que, se a idade materna fosse ainda o único método de rastreio utilizado, poderiam ser
detectados 52-58% dos casos de SD (1, 9), o que é superior aos 30% atrás referidos, mas ainda
insuficiente, sendo de registar que, para tal, teriam que ser feitos testes invasivos a mais de 20% das
grávidas (ou seja, para uma taxa de detecção de 52-58%, a taxa de falsos positivos seria superior a
20%).
Apesar do aumento da idade materna, a prevalência de nascimentos com SD não aumentou
nos últimos 20 anos, diminuiu até 1%. Isto deve-se ao desenvolvimento de testes de rastreio pré-natal
mais eficientes que permitiram um aumento do número de diagnósticos de SD de 70% e à subsequente
interrupção da gravidez dos fetos afectados. Na ausência dos actuais testes de rastreio pré-natal e
terminação da gravidez, o número de nascimentos com SD teria aumentado 48%, dado o aumento da
idade média das grávidas. (8)
Foi sugerido que o rastreio apenas pela idade materna deveria ser abandonado. O argumento
para não o descontinuar é que a análise cromossómica através de métodos invasivos, também pode
detectar outras aneuploidias relacionadas com a idade materna, tal com a Trissomia 13, Trissomia 18,
47,XXX e 47,XXY e outras anomalias cromossómicas. No entanto, as Trissomias 13 e 18 ocorrem
10
com frequências consideravelmente menores do que a SD e estão geralmente associadas com
múltiplas anomalias ecográficas passíveis de serem detectadas entre as 18 e as 22 semanas de gestação,
senão antes. As aneuploidias sexuais 47,XXX e 47,XXY não são rastreadas nem por ecografia, nem
por marcadores bioquímicos. Embora o risco da sua ocorrência se aproxime de 1:200 para mulheres
com mais de 44 anos de idade (6), dificilmente este facto poderá servir de argumento para manter o
rastreio pela idade materna, já que na maioria dos centros de DPN tais alterações, se diagnosticadas
em fetos ecograficamente normais, não representam critérios para interrupção da gravidez.
Por outro lado, deverá ser referido que, seja qual for o teste de rastreio de SD adoptado, a
idade materna é sempre tida em conta, como determinante do risco a priori da grávida, pelo que, para
os mesmos valores dos marcadores adicionais que sejam adoptados como rastreio, uma mulher de 40
anos, por exemplo, terá um risco de SD superior ao de uma grávida de 30.
Ainda relativamente à idade materna, outro aspecto que importa considerar é que as taxas de
detecção e de falsos positivos calculados para os diferentes testes de rastreio pré-natal da SD,
dependem da distribuição da idade materna de uma população num determinado período e local. Uma
vez que, idealmente deverão ser preferidos os testes com melhor relação entre a taxa de detecção e a
taxa de falsos positivos, seria relevante que as taxas referidas fossem calculadas para a idade materna
média da população à qual vão ser oferecidos esses testes. (10)
11
RASTREIO DO PRIMEIRO TRIMESTRE
Uma das estratégias de rastreio pré-natal mais comummente usadas, mesmo que ainda não
implementada universalmente a nível nacional, é o Teste Combinado do primeiro trimestre. Este teste
é composto por três elementos: determinação das concentrações séricas de PAPP-A e β-hCG livre
entre as 8 e 14 semanas de gestação; medida ecográfica da TN entre as 11-12 e 14 semanas e a idade
materna. (11)
Valores anormalmente elevados ou baixos de PAPP-A e β-hCG livre podem ser marcadores
precoces de implantação anómala ou outra disfunção do trofoblasto e foi demonstrado que estão
associados a maior incidência de abortamento antes das 20 semanas de gestação. (12)
Existem várias hipóteses para a patofisiologia do aumento da TN do feto, como a produção
aumentada de colagénio resultante do maior numero de genes codificantes desta proteína (localizados
nos cromossomas 13, 18 e 21), anemia e hipoproteinemia, insuficiência cardíaca, linfoangiogénese
anormal, entre outros. (13)
Relativamente aos marcadores séricos, para calcular o risco especifico preciso para cada
paciente, é necessário considerar e ajustar os valores obtidos para algumas características maternas e
gestacionais como a idade gestacional, peso materno, etnicidade, hábitos tabágicos, método de
concepção e equipamentos usados para as mensurações. (14)
O desempenho do PAPP-A, enquanto marcador de Trissomia 21, diminui entre as 8 e as 14
semanas de gestação. Em contrapartida, o desempenho da β-hCG livre aumenta com a idade
gestacional. Em termos teóricos, o melhor desempenho do Rastreio Combinado será obtido com uma
colheita de sangue entre as 8 e 10 semanas de gestação (para doseamento da β-hCG livre e do PAPP-
A), com medida da TN pelas 12 semanas. (15)
A conformidade da medida da TN com critérios estabelecidos é essencial para alcançar, de um
modo uniforme, uma alta sensibilidade do Rastreio Combinado. (16) A medida da TN pode ser
12
estandardizada, de acordo com o protocolo da Fetal Medicine Foundation, nos diferentes centros de
DPN, através de guidelines técnicas, experiência, treino, motivação e auditorias periódicas. (13, 17)
Um estudo prospectivo de rastreio pré-natal da SD, realizado por Nicolaides e colaboradores
em 2005 (18) demonstrou que o Teste Combinado realizado entre as 11+0 e as 13+6 semanas de
gestação tem uma taxa de detecção de cerca de 90%, para uma taxa de falsos positivos de 5% e taxas
de detecção de cerca de 75% e 80%, para taxas e falsos positivos de 1% e 2%, respectivamente. O
mesmo estudo propôs também que, depois de realizarem o Teste Combinado, as pacientes fossem
divididas em 3 categorias de risco de terem um feto com SD: alto risco (≥1:100), baixo risco
(<1:1000) e risco intermédio (<1:100 e ≥1:1000). Às pacientes com alto risco (2% da população em
estudo) seria oferecido o estudo do cariótipo por biopsia das vilosidades coriónicas, enquanto as de
baixo risco (80% da população em estudo) seriam tranquilizadas, dada a baixa probabilidade de o seu
feto ter SD e não realizavam mais testes de rastreio; as pacientes de risco intermédio (16% da
população em estudo) efectuariam outra ecografia no primeiro trimestre onde seriam procurados
outros marcadores altamente sensíveis e específicos da SD, como a ausência de osso nasal, Doppler
anormal no ductus venoso e regurgitação tricúspide. Com esta estratégia, no grupo de alto risco, por
cada abortamento relacionado com o teste invasivo, detectar-se-iam cerca de 20 anomalias
cromossómicas; já se as grávidas do grupo de baixo risco fossem sujeitas a testes invasivos, por cada
caso de SD detectado, perder-se-iam 28 fetos por abortamento iatrogénico. Esta abordagem de dois
passos para o rastreio do primeiro trimestre, para a mesma taxa de detecção de 90%, reduziria a taxa
de falsos positivos para 2-3.6% (18-19), limitaria bastante o número de testes invasivos realizados e
diminuiria também o número de mortes fetais, maioritariamente de fetos sem SD, decorrentes deste
teste invasivo. (15) De realçar, no entanto, que os marcadores ecográficos adicionais referidos, como a
ausência de osso nasal, por serem de difícil avaliação mesmo por clínicos experientes, poderão
implicar o envio das grávidas para centros especializados, pelo que são de utilidade discutível para
rastrear a população geral, mas de grande interesse para os grupos de alto risco. (20)
Muitos países estão actualmente a tentar desenvolver estratégias de rastreio nacionais para a
SD. Um estudo realizado na Dinamarca (21), que avaliou o impacto da introdução do Teste
13
Combinado de 2004 a 2006, não só confirmou a elevada taxa de detecção e reduzida taxa de falsos
positivos esperadas para este teste, justificando um declínio acentuado nos exames invasivos
realizados, como também mostrou uma redução para metade dos nascimentos com SD nesse período.
Esta estratégia de rastreio permite também oferecer às grávidas um diagnóstico mais precoce, maior
privacidade, maior segurança (22), para além de outras informações adicionais sobre a saúde e o
prognóstico da gravidez.
14
RASTREIO DO SEGUNDO TRIMESTRE
Estão disponíveis três tipos principais de testes de rastreio pré-natal da SD no segundo
trimestre, entre as 14 e as 22 semanas de gestação. (2) O Teste Duplo, que inclui dois marcadores
bioquímicos (AFP e hCG), juntamente com a idade materna, tem uma taxa de detecção de cerca de
70% para 5% de falsos positivos. O Teste Triplo que, para além dos marcadores referidos, utiliza
também o uE3, tem uma taxa de detecção de 77% para uma taxa de falsos positivos de 5%. Era o teste
mais popular em meados dos anos 90 e ainda é utilizado em muitos centros. (23) O Teste Quádruplo,
desenvolvido mais recentemente, supera o Teste Triplo ao acrescentar aos parâmetros referidos outro
marcador sérico, a inibina-A, e obtém assim uma taxa de detecção de cerca de 83% para a mesma taxa
de falsos positivos. (23-24)
Apesar de o Teste Combinado às 11 semanas de gestação ser mais eficaz do que o Teste
Quádruplo do segundo trimestre, às 13 semanas de gestação, as taxas de detecção de ambos são
semelhantes, devido à diminuição da eficácia do PAPP-A, como já foi referido. (7)
Como se compreende, para uma grávida que se apresenta pela primeira vez na consulta após
as 13 semanas de gestação, apenas poderá ser realizado o rastreio do segundo trimestre. (24) Para
grávidas que são seguidas desde o início da gravidez, este método de rastreio utilizado isoladamente,
tem vindo a ser abandonado; no entanto, é um importante componente das estratégias de rastreio que
incorporam marcadores do primeiro e do segundo trimestres.
Ainda no segundo trimestre, a ecografia morfológica representa um método eficaz para
detectar malformações fetais associadas à SD ou outras aneuploidias, através da avaliação de
marcadores como a prega nucal, o osso nasal, o comprimento femoral e umeral, o foco ecogénico
intra-cardíaco, ventriculomegalia, hiperecogenecidade intestinal, entre outros. Esta ecografia pode
aumentar substancialmente (até 9%) as taxas de detecção de SD do Teste Combinado do primeiro
trimestre e do Teste Quádruplo do segundo trimestre, aumentando também ainda que modestamente
(aumentos de 1 a 5 %) o desempenho dos Testes Sequenciais. (25-26) Entre os marcadores
ecográficos referidos, embora os estudos iniciais apontassem a prega nucal como sendo o marcador
15
com maior sensibilidade e especificidade, estudos posteriores sugerem que a hipoplasia do osso nasal
representa um marcador mais eficiente, pelo que deverá ser incluída na avaliação a fazer na ecografia
morfológica. (26) É importante que esta ecografia seja realizada em centros diferenciados e que os
resultados da mesma sejam combinados com os resultados dos rastreios previamente realizados, de
modo a que se providencie a cada paciente uma avaliação de risco individualizada e com tanta
informação quanto disponível. (25) Um estudo francês apoia a utilização desta ecografia do segundo
trimestre às 20-22 semanas a seguir ao Teste Combinado do primeiro trimestre, como método de
escolha para o rastreio pré-natal da SD. (27)
16
RASTREIOS QUE INCORPORAM MARCADORES DO PRIMEIRO E DO SEGUNDO
TRIMESTRES
Recentemente têm sido propostos outros métodos de rastreio pré-natal da SD mais complexos
e promissores, que incorporam testes do primeiro e do segundo trimestres, com destaque especial para
o Teste Integrado.
O Teste Integrado completo envolve a medida da TN e doseamento do PAPP-A no primeiro
trimestre da gestação, seguindo-se o doseamento dos marcadores bioquímicos pretendidos do segundo
trimestre (idealmente os quatro marcadores atrás referidos). No Teste Integrado o risco de SD apenas
é calculado após a colheita do segundo trimestre, uma vez na posse da informação de todos os
marcadores. Com esta estratégia, e para uma taxa de falsos positivos de 5%, a taxa de detecção será de
aproximadamente 96%. (7) Esta taxa de detecção é ligeiramente superior quando o PAPP-A é medido
às 10 semanas de gestação completas (24) e, como se compreende, se forem adicionalmente
considerados outros marcadores ecográficos do primeiro trimestre, como o osso nasal.
O Teste Sérico Integrado difere do Teste Integrado completo, na medida em que não são
incluídos marcadores ecográficos, mas apenas os doseamentos bioquímicos. Mesmo sem a TN, este
rastreio permite uma taxa de detecção de SD de aproximadamente 88%, para uma taxa de falsos
positivos de 5%, desde que sejam doseados os quatro marcadores (AFP, hCG, uE3 e inibina-A). (7)
Diversos estudos e auditorias sugeriram que, com base na maior eficácia e segurança e menor
custo por SD detectado, o Teste Integrado seria o teste de escolha para ser oferecido por rotina. (7, 24,
28) O Teste Sérico Integrado seria uma alternativa útil nas situações em que não é possível determinar
a TN, já que permitiria uma taxa de detecção idêntica à obtida com o Teste Combinado, usando apenas
marcadores bioquímicos.
No entanto, o Teste Combinado é ainda um forte concorrente ao Teste Integrado, pois permite
um diagnóstico e possível interrupção da gravidez mais precoces, e possivelmente menor ansiedade
para o casal. Apesar de se poder pensar que o risco materno de realizar a interrupção da gravidez às
16-17 semanas é maior do que às 13-14, uma comparação objectiva dos riscos demonstra que a
17
diferença não é significativa. Por outro lado, com o Teste Integrado seriam realizadas menos
amniocenteses e, devido aos abortamentos espontâneos dos casos de SD entre o primeiro e segundo
trimestres, menos decisões de interromper a gravidez teriam que ser tomadas pelo casal, o que
diminuiria o factor ansiedade. (15)
Ainda assim, o Teste Integrado é frequentemente criticado pelos defensores do Teste
Combinado, já que este permite um resultado e intervenção mais precoces, o que é, sem dúvida,
verdade.
No sentido de responder a esta crítica, mantendo no entanto uma sensibilidade e
especificidade semelhantes às do Teste Integrado completo, surgiram dois testes de rastreio: o Rastreio
Sequencial e o Rastreio Contingencial.
O Rastreio Sequencial consiste na realização de um Teste Combinado com um cut-off de risco
elevado (por exemplo, 1 em 30), podendo as grávidas com rastreio positivo (cerca de 0,5% da
população rastreada) recorrer imediatamente à biopsia das vilosidades coriónicas e as restantes fazer o
rastreio do segundo trimestre, usando todavia a informação do primeiro trimestre. Esta estratégia
representa uma variante do Teste Integrado, na qual são identificadas no primeiro trimestre as grávidas
de alto risco. O Rastreio Sequencial poderá também ser realizado definindo cut-offs para o Teste
Combinado e para o Teste Quádruplo de forma a ter 2,5% de falsos positivos em ambos os trimestres.
(7)
O Rastreio Contingencial consiste numa variante do Teste Integrado, na qual são identificadas
no primeiro trimestre tanto as grávidas com risco elevado, como as com risco muito baixo de SD. Para
o conseguir, este tipo de rastreio recorre ao Teste Combinado no primeiro trimestre usando dois cut-
offs, um de risco elevado (por exemplo, 1 em 30) e o outro de risco muito baixo (por exemplo, 1 em
1000). Às grávidas com risco elevado de SD (cerca de 0,5% da população rastreada) seria proposta
biopsia das vilosidades coriónicas, as de risco muito baixo (mais de 70% das grávidas rastreadas)
seriam tranquilizadas e dispensadas de qualquer teste de rastreio de SD no segundo trimestre, e apenas
as de risco intermédio prosseguiriam para o rastreio do segundo trimestre.
18
Com estas variantes (Rastreios Sequenciais ou Contingenciais) conseguem-se taxas de
detecção e falsos positivos quase idênticas às obtidas com o Teste Integrado completo. (7)
Na figura 1, que ilustra a taxa de falsos positivos dos diferentes testes de rastreio para uma
taxa de detecção de 85%, podemos ver que o Teste Integrado supera os restantes, com uma taxa de
falsos positivos de 0,9%. Segue-se o Teste Sérico Integrado com 3,9%, o Teste Combinado do
primeiro trimestre com 4,3%, o Teste Quádruplo do segundo trimestre com 6,2% e finalmente o Teste
Triplo do segundo trimestre com 9,3%. (15)
Na figura 2, que indica a probabilidade de SD quando o teste de rastreio é positivo, o Teste
Integrado destaca-se largamente com uma probabilidade de 1:5. A este seguem-se os outros testes de
rastreio na mesma ordem que na figura anterior: Teste Sérico Integrado com 1:20, Teste Combinado
do primeiro trimestre com 1:22, Teste Quádruplo do segundo trimestre com 1:32 e Teste Triplo do
segundo trimestre com 1:49. (15)
Na figura 3, que representa o numero de mortes fetais sem SD relacionada com os testes
invasivos por 100.000 mulheres submetidas a rastreio, o Teste Integrado está mais uma vez à frente,
apenas com 6 mortes. Mais uma vez, pela mesma ordem das figuras anteriores, segue-se o Teste
Sérico Integrado com 28, depois o Teste Combinado do primeiro trimestre com 35, posteriormente o
Teste Quádruplo do segundo trimestre com 45 e por fim o Teste Triplo do segundo trimestre com 67.
(15)
19
CONCLUSÃO
De todos os testes de rastreio pré-natal da SD até hoje desenvolvidos, o Teste Integrado é o
que tem melhor taxa de detecção com menos falsos positivos, menor custo por SD detectada, o mais
seguro, o que tem maior valor preditivo positivo e o que acarreta menos testes invasivos e mortes
fetais sem SD resultantes destes procedimentos.
No entanto, não decorre do reconhecimento de que o Teste Integrado é o teste de rastreio com
melhor desempenho, a conclusão de que se trata da escolha ideal para um rastreio populacional
universal de SD.
De facto, a escolha do rastreio a instituir deverá ter em conta vários factores, nomeadamente
os seguintes: custo aceitável para o rastreio populacional, taxas de detecção e falsos positivos
pretendidas, idade gestacional em que se pretende a avaliação do risco, a intervenção diagnóstica e
terapêutica.
Assim, se se pretender uma intervenção no primeiro trimestre de gestação, o Teste Integrado
não é definitivamente a escolha a fazer, devendo ser preferido o Teste Combinado.
No entanto, se não houver acesso a uma ecografia de qualidade no primeiro trimestre, deverá
ser preferido o rastreio do segundo trimestre ou, se possível, o Teste Sérico Integrado, já que as taxas
de detecção de SD e de falsos positivos destes são consideravelmente mais favoráveis do que as que
seriam conseguidas apenas com o PAPP-A e β-hCG no primeiro trimestre. De recordar que o
desempenho do Teste Sérico Integrado (isto é, sem medida da TN) é idêntico ao do Teste Combinado.
Da mesma forma, mesmo quando é possível o acesso a uma ecografia de qualidade no
primeiro trimestre, só fará sentido a opção pelo Teste Combinado se houver possibilidade de as
grávidas com rastreio positivo recorrerem a uma biopsia das vilosidades coriónicas. Quando só houver
acesso à amniocentese, os inconvenientes de avaliar precocemente o risco de SD são provavelmente
superiores aos benefícios, já que identificarão situações de risco elevado sem possibilidade de
confirmar ou excluir rapidamente a existência de anomalia fetal. Nessas situações (acesso
20
exclusivamente à amniocentese como teste diagnóstico invasivo), o Teste Integrado será
provavelmente a escolha mais sensata, dada a possibilidade de intervenção diagnóstica imediatamente
após o conhecimento do risco de SD e dada a reduzida taxa de testes positivos.
Os Rastreios Sequenciais e Contingenciais representam alternativas possíveis para quem
pretenda beneficiar das elevadas taxas de detecção do Teste Integrado sem prescindir de uma
intervenção precoce nos casos de risco elevado de SD. No entanto, tal só será possível à custa de uma
logística mais complicada do que a exigida no Teste Combinado.
Se pode haver dúvidas, face aos possíveis constrangimentos atrás referidos, sobre qual o teste
de rastreio de SD a instituir de forma universal, parece ser cientificamente consensual que a idade
materna, como rastreio isolado de SD, representa um método obsoleto e dispendioso (tanto
economicamente como em termos de segurança) de rastreio de SD, pelo que deverá ser abandonado
logo que possível.
21
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25
ANEXOS 1
Figuras
26
Figura 1 – Taxa de falsos positivos para uma taxa de detecção de 85% de acordo com o teste de
rastreio no primeiro trimestre, com os marcadores do primeiro trimestre medidos às 11 semanas de
gestação e s marcadores do segundo trimestre medidos às 14-22 semanas de gestação. Adaptado de
(15) com autorização.
15,0%
4,3%
13,0%
9,3%
6,2%
3,9%
0,9%
Tra
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gra
do
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gra
do
Primeiro Trimestre Segundo trimestre Primeiro e Segundo
Trimestres
27
Figura 2 – A probabilidade de ser afectado tendo um resultado positivo nos testes de rastreio, para
alcançar uma taxa de detecção de 85%. Adaptado de (15) com autorização.
1/94
1/22
1/68 1/49
1/32
1/20
1/5 T
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do
Tes
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do
Primeiro Trimestre Segundo trimestre Primeiro e SegundoTrimestres
28
Figura 3 – O número de morte fetais sem SD relacionadas com os procedimentos invasivos em
100.000 grávidas rastreadas pelos diferentes testes, para uma taxa de detecção de 85%. Adaptado de
(15) com autorização.
108
35
94
67
45
28
6
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do
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do
Primeiro Trimestre Segundo trimestre Primeiro e SegundoTrimestres
29
ANEXOS 2
Normas de publicação da revista “Arquivos de Medicina”
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Normas de Publicação
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É importante que as conclusões estejam de acordo com osobjectivos do estudo, mas devem ser evitadas afirmações econclusões que não sejam completamente apoiadas pelos resultadosda investigação em causa.
ReferênciasAs referências devem ser listadas após o texto principal,
numeradas consecutivamente de acordo com a ordem da sua citação.Os números das referências devem ser apresentados entre parentesis.Não deve ser utilizado software para numeração automática dasreferências.
Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements forManuscripts Submitted to Biomedical Journals” uma descriçãopormenorizada do formato dos diferentes tipos de referências.
Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicações, deacordo com o adoptado pelo Index Medicus. Uma lista depublicações pode ser obtida em http://www.nlm.nih.gov.
Deve ser evitada a citação de resumos e comunicações pessoais.Os autores devem verificar se todas as referências estão de acordo
com os documentos originais.
AnexosMaterial muito extenso para a publicação com o manuscrito,
designadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolhade dados, poderá ser solicitado aos autores para que seja fornecido apedido dos interessados.
Conflitos de interesseOs autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no
momento da submissão a existência de conflitos de interesse oudeclarar a sua inexistência.
Essa informação será mantida confidencial durante a revisão domanuscrito pelos avaliadores externos e não influenciará a decisãoeditorial mas será publicada se o artigo for aceite.
AutorizaçõesAntes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE
MEDICINA os autores devem ter em sua posse os seguintesdocumentos que poderão ser solicitados pelo corpo editorial:
- consentimento informado de cada participante;- consentimento informado de cada indivíduo presente emfotografias, mesmo quando forem efectuadas tentativas deocultar a respectiva identidade;- transferência de direitos de autor de imagens ou ilustrações;- autorizações para utilização de material previamente publicado;- autorizações dos colaboradores mencionados na secção deagradecimentos.
SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS
Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINAdevem ser preparados de acordo com as recomendações acimaindicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentação.
Carta de apresentaçãoDeve incluir a seguinte informação:1) Título completo do manuscrito;2) Nomes dos autores com especificação do contributo de cadaum para o manuscrito;
Normas de Publicação
3) Justificação de um número elevado de autores, quandoaplicável4) Tipo de artigo, de acordo com a classificação dos ARQUIVOSDE MEDICINA;5) Fontes de financiamento, incluindo bolsas;6) Revelação de conflitos de interesse ou declaração da suaausência;7) Declaração de que o manuscrito não foi ainda publicado, naíntegra ou em parte, e que nenhuma versão do manuscrito está aser avaliada por outra revista;8) Declaração de que todos os autores aprovaram a versão domanuscrito que está a ser submetida;9) Assinatura de todos os autores.
É dada preferência à submissão dos manuscritos por e-mail(secretaria@arquimed.org).
O manuscrito e a carta de apresentação devem, neste caso, serenviados em ficheiros separados em formato pdf. Deve ser enviadapor fax (225074379) uma cópia da carta de apresentação assinada portodos os autores.
Se não for possível efectuar a submissão por e-mail esta pode serefectuada por correio para o seguinte endereço:
ARQUIVOS DE MEDICINAFaculdade de Medicina do PortoAlameda Prof. Hernâni Monteiro4200 – 319 Porto, Portugal
Os manuscritos devem, então, ser submetidos em triplicado (1original impresso apenas numa das páginas e 2 cópias com impressãofrente e verso), acompanhados da carta de apresentação.
Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha nãoserão devolvidos, excepto quando expressamente solicitado nomomento da submissão.
MANUSCRITOS ACEITES
Uma vez comunicada a aceitação dos manuscritos, deve serenviada a sua versão final em ficheirto de Word ©, formatada deacordo com as instruções acima indicadas.
No momento da aceitação os autores serão informados acerca doformato em que devem ser enviadas as figuras.
A revisão das provas deve ser efectuada e aprovada por todos osautores dentro de três dias úteis. Nesta fase apenas se aceitammodificações que decorram da correcção de gralhas
Deve ser enviada uma declaração de transferência de direitos deautor para os ARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos osautores, juntamente com as provas corrigidas.
LISTA DE VERIFICAÇÕES PARA ASUBMISSÃO DE MANUSCRITOS
Carta de apresentação Título do manuscrito Descrição do contributo de cada autor Declaração de conflitos de interesse ou da sua ausência Justificação de um número elevado de autores, quando aplicável Tipo de artigo Fontes de financiamento Conflitos de interesse Declaração de originalidade Aprovação por todos os autores
Manuscrito Contagem de palavras (resumos, texto) Resumo (estruturação, português, inglês) Palavras chave (português, inglês) Texto (formatação, dimensões) Referências (exactidão, formato, numeração) Tabelas (formatação, numeração, título, em páginas separadas) Figuras (formatação, numeração, título, legendas, em páginas separadas)
Autorizações/aprovações Comissão de ética Consentimento informado Autorização para publicação de fotografias de pessoas Autorização dos colaboradores mencionados nos agradecimentos Autorização para reprodução de material publicado
Cópias de publicações similares (quando houverdúvidas relativamente à originalidade)
Normas de Publicação
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