mediadores inflamaÇÃo.2

MEDIADORES MEDIADORES

QUÍMICOS QUÍMICOS

DA INFLAMAÇÃODA INFLAMAÇÃO

Profa. Cristiane Miranda França

MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS

• Moléculas que modulam a ação celular e são responsáveis pelos eventos da inflamação

• Grande estudo pelas companhias farmacêuticas

• Origem celular ou plasmática

MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS

1. PLASMÁTICA

– Sistema de

coagulação

– Sistema

fibrinolítico

– Sistema

complemento

– Sistema de cininas

MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS2. CELULAR• Pré-formados:

– Histamina– Serotonina– Enzimas

lisossômicas

• Recém-sintetizados:– Prostaglandinas,

leucotrienos, radicais livres, FAP, óxido nítrico, citocinas

MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS• Generalidades:

– Principais fontes celulares: plaquetas, leucócitos, monócitos/macrófagos, mastócitos, endotélio, músculo liso, fibroblasto, epitélios

MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS

• Generalidades:

– um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores pelas células-alvo

– Uma vez ativados e liberados, têm vida curta

– A maioria dos mediadores tem potencial para causar efeitos nocivos

MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS

• Generalidades:– Efeitos pleiotrópicos– Ação autócrina, parácrina e

hormonal

MEDIADORES QUÍMICOS MEDIADORES QUÍMICOS

DE ORIGEM DE ORIGEM

PLASMÁTICAPLASMÁTICA

Proteases Plasmáticas

PROTEASES PROTEASES PLASMÁTICASPLASMÁTICAS

• Síntese no fígado

1. Sistema complemento

2. Sistema das cininas

3. Sistema de coagulação

4. Sistema fibrinolítico

SISTEMA SISTEMA COMPLEMENTOCOMPLEMENTO

• 20 proteínas plasmáticas

(incluindo seus produtos de

clivagem)

• Imunidade inata e adaptativa para

defesa contra agentes microbianos

SISTEMA SISTEMA COMPLEMENTOCOMPLEMENTO

Formação do complexo de ataque à membrana e produtos intermediários aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonização

COMPLEXO COMPLEXO

DE ATAQUE À DE ATAQUE À

MEMBRANAMEMBRANA

SISTEMA SISTEMA COMPLEMENTOCOMPLEMENTO

• Fenômenos vasculares – C3a, C5a e em menor grau C4a (anafilatoxinas)

• Aderência, quimiotaxia, ativação e adesão dos leucócitos – C5a

• Fagocitose – C3b (opsonização)

• C3 e C5 podem ser ativados por várias enzimas presentes no exsudato inflamatório – ciclo autoperpetuador

SISTEMA SISTEMA COMPLEMENTOCOMPLEMENTO

• Controle estreitamente realizado por inibidores protéicos das membranas celulares do hospedeiro

SISTEMA SISTEMA COMPLEMENTOCOMPLEMENTO

• Defeito do inibidor de C1

– edema angioneurótico

hereditário – edema episódico em

pele, membros, mucosa laríngea

e intestinal por estresse

emocional ou trauma

SISTEMA DAS CININASSISTEMA DAS CININAS

• Geração de peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas – cininogênios e proteases específicas – calicreínas

• Produto final – bradicinina

• Semelhante à histamina

SISTEMA DAS CININAS SISTEMA DAS CININAS

Fator Hageman (fator XII)

Contato com endotoxinas

Calicreína

Cliva cininogênio (proteína plasma)

Bradicinina

SISTEMA DAS CININASSISTEMA DAS CININAS

• aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação, contração do músculo liso, e dor

SISTEMA DAS CININASSISTEMA DAS CININAS

• Autoamplificação– Calicreína ativa o fator de

Hageman, tem atividade quimiotática e converte diretamente o C5 em C5a

• Ação curta– inativação pela cininase

– inativação pela enzima convertora de angiotensina do pulmão

SISTEMA DE SISTEMA DE COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO

• Coagulação e inflamação são

processos interconectados

• Duas vias convergentes que

culminam na ativação da trombina

e formação de fibrina

SISTEMA DE SISTEMA DE COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO

CASCATA CASCATA

DA DA

COAGULAÇÃCOAGULAÇÃ

OO

CASCATA DA CASCATA DA COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO

Lesão endotelial

CASCATA DA CASCATA DA COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO

Fator de Hageman - colágeno, membrana basal, plaquetas ativas

CASCATA DA CASCATA DA COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO

SISTEMA DE SISTEMA DE COAGULAÇÃOCOAGULAÇÃO

• Trombina – aumento da aderência leucocitária e proliferação de fibroblastos

• Fator Xa – ligação com receptor de membrana e funciona como mediador da inflamação aguda aumento da permeabilidade e exsudação

SISTEMA SISTEMA FIBRINOLÍTICOFIBRINOLÍTICO

• Contrabalança a coagulação clivando a

fibrina e solubilizando o coágulo de

fibrina

• Contribui para os fenômenos vasculares

da inflamação

– a plasmina cliva fibrina, C3 e ativa o fator XII

– os produtos de degradação da fibrina

induzem um aumento da permeabilidade

CONCLUSÕES SOBRE OS CONCLUSÕES SOBRE OS SISTEMAS PLASMÁTICOSSISTEMAS PLASMÁTICOS

1. Bradicinina, C3a e C5a

(aumentando a permeabilidade

vascular), C5a (quimiotaxia) e

trombina são os mediadores

mais importantes in vivo

CONCLUSÕES SOBRE OS CONCLUSÕES SOBRE OS SISTEMAS PLASMÁTICOSSISTEMAS PLASMÁTICOS

2. C3 e C5 podem ser gerados por quatro

grupos diferentes de influências

• Reações imunológicas clássicas

• Ativação da via alternativa do

complemento

• Proteínas da via das lectinas

• Agentes com pouca especificidade

imunológica como plasmina e calicreína

CONCLUSÕES SOBRE OS CONCLUSÕES SOBRE OS SISTEMAS PLASMÁTICOSSISTEMAS PLASMÁTICOS

3. O fator de Hageman ativado

(XIIa) desencadeia os quatro

sistemas plasmáticos

implicados na resposta

inflamatória

MEDIADORES QUÍMICOSMEDIADORES QUÍMICOS

DE ORIGEM CELULAR DE ORIGEM CELULAR

1.1. AMINAS AMINAS VASOATIVASVASOATIVAS

Histamina, Serotonina

AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS• Histamina e serotonina

• Mastócitos – tecido conjuntivo adjacente aos vasos

• Basófilos e plaquetas

AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS• Pré-formada

• Liberação: lesão física, reações imunes, fragmentos do complemento (anafilatoxinas – C3a e C5a), produtos leucocitários, neuropeptídeos (substância P), citocinas (IL-1 e IL-8)

AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS

http://www.alexanderandturner.com/assets/images/ed7a.jpghttp://www.alexanderandturner.com/assets/images/ed7a.jpg

AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS• Dilatação das arteríolas e aumento da

permeabilidade vascular das vênulas

• Constringe grandes artérias

AMINAS VASOATIVASAMINAS VASOATIVAS

• SEROTONINA

• Plaquetas ativadas pelo contato com

colágeno, trombina, ADP, complexos

antígeno-anticorpo

• Mastócitos – liberam fator de ativação

plaquetária (FAP) após ligação com IgE

2. METABÓLITOS DO 2. METABÓLITOS DO

ÁCIDO ARAQUIDÔNICOÁCIDO ARAQUIDÔNICO

Prostaglandinas,

leucotrienos e lipoxinas

METABÓLITOS DO AAMETABÓLITOS DO AA

• Autacóides – hormônios locais

de curto alcance, os quais se

formam rapidamente, têm

efeito local e decompõem-se

espontaneamente ou são

destruídos de maneira

enzimática

Ácido AraquidônicoÁcido Araquidônico

• Ácido graxo poliinsaturado derivado diretamente de fontes alimentares ou por conversão do ácido linoléico

• Seus metabólitos são denominados - eicosanóides

Eicosanóides – podem Eicosanóides – podem

mediar praticamente mediar praticamente

todas as etapas da todas as etapas da

inflamaçãoinflamação

METABOLISMO DO AAMETABOLISMO DO AA

METABÓLITOS DO AAMETABÓLITOS DO AA

• Tromboxano A2: – agregação plaquetária e

vasoconstrição = hemostasia

METABÓLITOS DO AAMETABÓLITOS DO AA

• PGI2 (prostaciclina) e PGE2:– vasodilatação

– aumento de permeabilidade

• PGE2:– dor: indiretamente (edema) /

amplificação do efeito da bradicinina e histamina

– Reabsorção óssea (estimula síntese - IL-1)

METABÓLITOS DO AAMETABÓLITOS DO AA

• Leucotrienos

• LTC4,D4 e E4:– vasoconstrição– broncoespasmo– aumento de permeabilidade vascular

• LTB4:– Quimiotaxia para PMNN e monócitos

METABÓLITOS DO AAMETABÓLITOS DO AA

• Lipoxinas– acréscimo mais recente à família de produtos bioativos

gerados a partir do AA

– biossíntese transcelular – interação entre leucócitos e plaquetas

– ações pró-inflamatórias e antiinflamatórias

– inibem quimiotaxia e aderência dos neutrófilos, estimulam aderências dos monócitos, vasodilatação, atenua vasoconstrição gerada pelos leucotrienos, inibe NK

– Regulador negativo endógeno da ação dos leucotrienos

3. FATOR ATIVADOR 3. FATOR ATIVADOR

PLAQUETÁRIOPLAQUETÁRIO

FATOR ATIVADOR FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIOPLAQUETÁRIO

• Mediador bioativo derivado de fosfolipídeos

• Mastócitos, basófilos, neutrófilos, monócitos, macrófagos, endotélio, plaquetas

FATOR ATIVADOR FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIOPLAQUETÁRIO

• Maioria dos sinais cardinais da inflamação– Estimulação plaquetária, vasoconstrição,

broncoconstrição, vasodilatação e aumento da permeabilidade venular, adesão de leucócitos ao endotélio, quimiotaxia, degranulação

• Acelera a síntese de outros mediadores, como os eicosanóides

• Relação com a fumaça do cigarro

FATOR ATIVADOR FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIOPLAQUETÁRIO

• Acelera a síntese de outros mediadores, como os eicosanóides

• Relação com a fumaça do cigarro

4. CITOCINAS4. CITOCINAS

Linfocinas, monocinas, interleucinas, fatores de

crescimento

CITOCINASCITOCINAS

• Proteínas que modulam a função de outras células– Monocinas – fagócitos mononucleares– Linfocinas – linfócitos ativados– Interleucinas – células hematopoiéticas e

atuação primária em leucócitos– Quimiocinas – quimiocinese e

quimiotaxia

• Fatores de crescimento X citocinas

CITOCINASCITOCINAS

• Produzidas durantes respostas imunes e inflamações

• Secreção transitória e estreitamente regulada

• Pleiotrópicas e multifuncionais

• Atuam por meio de receptores nas células alvo

• Importância do contexto na ação das citocinas

CITOCINASCITOCINAS

1. Citocinas que regulam a função do linfócitos – IL-2, IL-4, IL-10, TGF

2. Citocinas envolvidas na imunidade natural – FNT, IL-1, INF, INF, IL-6

3. Citocinas que ativam células inflamatórias – INF, FNT, FNT, IL-5, IL-10, IL-12

4. Quimiocinas – IL-8

5. Citocinas que estimulam a hematopoiese – IL-3, IL-7, CSF-GM, CSF-M

6. ÓXIDO NÍTRICO6. ÓXIDO NÍTRICO

ÓXIDO NÍTRICOÓXIDO NÍTRICO

• Gás solúvel – meia vida em segundos

• Mediador pleotrópico da inflamação

• Endotélio – vasodilatação por

relaxamento do músculo liso

• Macrófagos, neurônios cerebrais

• Camundongos knockout são

hipertensos

ÓXIDO NÍTRICOÓXIDO NÍTRICO

• Reduz a agregação e aderência plaquetária, inibe ações dos mastócitos e regula recrutamento leucocitário, atua na resposta do hospedeiro a infecções

• Mecanismo compensatório endógeno

• Anormalidade em sua produção: aterosclerose, diabetes, hipertensão

7. CONSTITUINTES 7. CONSTITUINTES

LISOSSÔMICOS DOS LISOSSÔMICOS DOS

LEUCÓCITOS LEUCÓCITOS

CONSTITUINTES CONSTITUINTES LISOSSÔMICOSLISOSSÔMICOS

• Lisozima, colagenase, gelatinase,

lactoferrina, ativador de plasminogênio,

histaminase, fosfatase alcalina

• Proteases ácidas e neutras

• Efeitos adicionais da permeabilidade

vascular, quimiotaxia e lesão tecidual

• Sistema de controle por antiproteases

8. RADICAIS LIVRES 8. RADICAIS LIVRES

DERIVADOS DO DERIVADOS DO

OXIGÊNIOOXIGÊNIO

RADICAIS LIVRESRADICAIS LIVRES

• Liberados por leucócitos

• Ânio superóxido (O2), peróxido de

hidrogênio (H2O2) e radical hidroxila (OH)

• Níveis baixos – liberação de quimiocinas,

citocinas, moléculas de adesão

• Níveis altos – lesão celular do hospedeiro,

inativação de proteases

• Soro possui antioxidantes

9. NEUROPEPTÍDEOS9. NEUROPEPTÍDEOS

NEUROPEPTÍDEOSNEUROPEPTÍDEOS

• Substância P e neurocinina

• Pulmão e trato gastrintestinal

• Transmissão de sinais dolorosos,

regulação da pressão arterial,

estimulação da secreção por células

imunes e endócrinas, e potente no

aumento da permeabilidade vascular