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21/02/14 1 Sistema Complemento Profa. Dra. Flávia Gehrke 1 Sistema Complemento É um conjunto formado por mais de 30 proteínas circulantes que interagem com outras moléculas do sistema imune Podem ser encontradas solúveis no plasma ou ligadas a superfície de certos tipos celulares Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal Produzidas no fígado e por macrófagos 2 Sistema Complemento Foi descoberto por Jules Bardet como componente termolábil do plasma aumenta opsonização de bactérias pelos Acs Atividade que complementaa atividade bacteriana Atualmente, sabe-se que o complemento faz parte da imunidade inata 3 Sistema Complemento Opsonizam os patógenos induzir uma resposta imune e auxiliar no combate à infecção Inúmeras ptns do complemento são proteases que se auto-ativam por clivagem proteolítica Zimógenos forma inativa (proteção ao hospedeiro) 4

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21/02/14

1

Sistema Complemento

Profa. Dra. Flávia Gehrke

1

Sistema Complemento

n  É um conjunto formado por mais de 30 proteínas circulantes que interagem com outras moléculas do sistema imune

n  Podem ser encontradas solúveis no plasma ou ligadas a superfície de certos tipos celulares

n  Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal

n  Produzidas no fígado e por macrófagos

2

Sistema Complemento n  Foi descoberto por Jules Bardet como componente

termolábil do plasma → aumenta opsonização de bactérias pelos Acs

n  Atividade que “complementa” a atividade bacteriana

n  Atualmente, sabe-se que o complemento faz parte da imunidade inata

3

Sistema Complemento n  Opsonizam os patógenos → induzir uma resposta

imune e auxiliar no combate à infecção

n  Inúmeras ptns do complemento são proteases que se auto-ativam por clivagem proteolítica

n  Zimógenos → forma inativa (proteção ao hospedeiro)

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21/02/14

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Opsonização §  C3b é uma importante opsonina §  Reveste o microrganismo e se liga aos

receptores específicos (CR1-4) nos macrófagos e neutrófilos

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Opsonização:  (Facilitação  da  fagocitose)  Opsoninas Micro-organismo

-­‐ C3b:  GERADO  POR  ATIVAÇÃO  DO  SISTEMA  COMPLEMENTO,  PODE  LIGAR-­‐SE  A  MEMBRANA  DE  MICRO-­‐ORG.:  OPSONIZAÇÃO  -­‐   PROTEÍNA  C  REATIVA:  FAZ  OPSONIZAÇÃO  TAMBÉM   6

Sistema Complemento n  Zimógenos → amplamente distribuídos através dos

fluidos corporais e dos tecidos, sem causar efeitos

n  Infecção → zimógenos são ativados → induzem uma série de eventos inflamatórios

n  “Cascata enzimática” → ativação sequencial das enzimas proteolíticas

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Sistema Complemento

n  Precursor zimógeno → é clivado → enzima

ativa → cliva seu substrato → outro

zimógeno → também se torna ativo....

...E assim por diante

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Nomeclatura

n  C = todos os componentes do sistema seguidos de um número (ordem de descoberta)

n  Letras minúsculas = produtos das reações de clivagem n  Fragmento maior = b n  Fragmento menor = a

n  Via alternativa = letras maiúsculas (B e D)

n  Via lectina = MASP-1/MASP-2 (serina-proteases de união a manose associadas a lectinas) 9

Processo n  Cada via segue uma sequência de reações →

convertase C3 (se liga a superfície do patógeno) → cliva a C3 (pnt + abundante)

n  Eventos precoces → convertase C3

n  Eventos tardios → após clivagem da C5 → formar complexo de ataque da membrana (poros)

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Ativação do complemento n  Depende da:

n  Convertase C3 → cliva C3 em dois fragmentos (C3a e C3b)

n  Convertase C5 → cliva C5 em dois fragmentos (C5a e C5b)

n  C3b → se liga à superfície dos patógenos ou às moléculas de Acs

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Sistema Complemento n  Pode ser ativado por 3 vias (diferem na forma

como são iniciadas):

n  Via clássica (imunidade adaptativa humoral)

n  Via alternativa (imunidade inata)

n  Via da lectina (imunidade inata)

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Via clássica n  Interação (Ag-Ac)

n  É ativada quando uma proteína (C1q) para detectar anticorpos IgM e IgG se liga à superfície do patógeno de forma direta

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SISTEMA COMPLEMENTO VIA CLÁSSICA

Ordem de ativacao: C1q – C1r – C1s 14

SISTEMA COMPLEMENTO VIA CLÁSSICA

C3 convertase:

Pode iniciar opsonização ou continuar ativar C5 para continuar propagação da cascata

OBS: Todas as três vias convergem por uma montagem de C3 convertase

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C4b

Mg++

C4a

Ca++

C1r C1s

C1q

C2a

C2 b

C3

C3a

b

C4b2b3b é C5 convertase; ele dirige o complemento para formar o “Membrane Attack Complex”-MAC

Geração de C5-convertase

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C3b

Bb C3b

C5-convertase da Via Alternativa

C4b C2b

C3b

C5-convertase das vias Clássicas e das lectinas

C5-convertase das 3 vias

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C6

C 9

C8

C7

C5

Componentes do MAC

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C3b C2 bC4b

C5 b

C5a

Ativação de C5

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C5 b

C6

C7

Formação do MAC

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C5 b

C6

C7 C8

C 9 C 9

C 9 C 9 C

9 C 9 C

9 C 9

C 9

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Via da lectina

n  É iniciada quando uma lectina sérica se liga

a carboidratos contendo manose na

superfície de bactérias e fungos

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Via da alternativa n  Pode ser iniciada pela ligação espontânea de uma proteína

(C3 ativado) à superfície de um patógeno n  C3 é hidrolisado pela água → gerando 2 fragmentos (C3a e

C3b) n  C3 é hidrolisado pela água → forma um intermediário

instável (C3i) → liga a uma proteína (FATOR B) → torna-se suscetível a proteólise por outra proteína (fator D) → cliva fator B (Ba e Bb)

n  C3iBb forma um complexo e Ba é liberado n  Complexo C3iBb é instável → decai rapidamente n  Complexo estável C3iBb → C3 convertase da Via Alternativa 23

Via alternativa n  C3 convertase cliva mais C3 em C3a e C3b

n  C3 convertase → se deposita na membrana do micro-organismo e o C3b também se deposita na membrana do micro-organismo

§  Algumas das moléculas de C3b gerados pela “C3 convertase” ligam-se a “C3 convertase” (C3bBb) formando a C3bBb3b que é a “C5 convertase” da Via alternativa e irá clivar o C5

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SISTEMA COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA

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Funções do complemento n  Benéficas:

n  Opsonização para potenciar a fagocitose n  Quimiotaxia e ativação de fagócitos n  Lise de microorganismos n  Ativação de células B n  Solubilização de imunecomplexos

n  Maléficas: n  Inflamação, anafilaxia

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Quimiotaxia

§  Produção de fatores quimiotáticos (C3a, C4a, C5a) → recrutarão para o local da ativação leucócitos

§  PRINCIPAL FATOR QUIMIOTÁTICO → C5a

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Lise celular §  F o r m a ç ã o d e p o r o s n a m e m b r a n a d o s

microorganismos → lise osmótica das células

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21/02/14

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Ativação de células B

§  Células B através do receptor Ig se ligam à proteínas do complemento → aumentando a sinalização para células B

§  Células dendríticas foliculares apresentam receptores paras as proteínas do complemento → apresenta o antígeno as células B

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Solubilização de imunocomplexos

§  Formação frequente de imunocomplexos durante uma resposta vigorosa a um Ag → depositados nas paredes dos vasos (lesões inflamatórias)

§  Produto C3b gerado forma ligação covalente com o Ac → bloqueio

§  Podem ser adsorvidos pelos receptores Cr1 expressos nos eritrócitos → fagocitose dos imunocomplexos no fígado e baço

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Inflamação

§  Fragmentos originados da proteólise do complemento (C3a, C4a, C5a) → ativam mastócitos e basófilos (induzem a liberação de mediadores)

§  Casos extremos → lembra o choque anafilático → anafilotoxinas

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INFLAMAÇÃO

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INFLAMAÇÃO

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Inflamação

CALOR ERITEMA EDEMA DOR PERDA DA FUNÇÃO

INFLAMAÇÃO

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Inflamação - conceito §  É a resposta protetora dos tecidos

vascularizados contra um antígeno com o

objetivo de destruir, diluir ou bloquear este

agente agressor

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Principais efeitos n  Vasodilatação n  Aumento na permeabilidade vascular n  Acúmulo de plasma no tecido n  Aumento no fluxo sanguíneo n  Migração de leucócitos

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SINAIS

1.  Calor

2.  Vermelhidão (rubor)

3.  Edema

4.  Dor

5.  Perda de função 37

Mediadores inflamatórios

n  Vasodilatação e aumento na permeabilidade vascular

n  Contração de músculo liso n  Histamina

n  Bracidina

n  Neuropeptídeos

n  Prostaglandinas 38

Principais células

n  Neutrófilos → primeiras células a chegarem no local infectado, fagocitose

n  Macrófagos → fagocitose e APCs

n  Eosinófilos, basófilos e linfócitos → resposta imune em estágios mais avançados da inflamação

n  Plaquetas → importantes fontes de mediadores vasoativos como a histamina, que provoca a vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (basófilos e mastócitos)

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Principais células

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Causas

n  Agente biológico

n  Drogas

n  Reações imunológicas

n  Agentes físicos

n  Necroses 41

Divisão n  Agudas

n  Resposta inicial e imediata a um agente agressor

n  Duração curta: minutos, horas ou alguns dias

n  Característica: exsudação de líquidos e proteínas plasmáticas e emigração de leucócitos ( neutrófilos)

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Divisão

neutrofilia 43

Divisão n  Crônicas

n  Duração prolongada (semanas ou meses) n  Normalmente se segue à uma inflamação

aguda mas pode iniciar de modo insidioso e assintomático

n  Característica: presença de linfócitos, macrófagos e proliferação celular

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Fases – inflamação aguda 1.  Alterações vasculares → vasoconstricção

(dura alguns segundos) seguida de vasodilatação: origina a abertura de novos leitos capilares na área inflamada levando a um aumento do fluxo sanguíneo (rubor e calor)

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Fases – inflamação aguda

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Fases – inflamação aguda 2.  Alterações da permeabilidade vascular →

alterações estruturais da microvasculatura que permitem que as proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação

n  Vasodilatação → lentidão do fluxo → aumento da permeabilidade da microcirculação (sáída de água, eletrólitos, proteínas de baixo e alto peso molecular,fibrina e fibrinogênio para o interstício formando o exsudato)

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Fases – inflamação aguda 3.  Recrutamento de leucócitos → emigração

dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco de lesão (rolagem, diapedese, quimiotaxia, fagocitose)

n  Citocinas

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DIAPEDESE

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Exsudato x Transudato

n  Exsudato → fluído inflamatório extravascular com alta concentração de proteínas, além de detritos celulares (densidade >1020) → depende de alteração da permeabilidade vascular

n  Transudato → fluído de baixo conteúdo proteico

(densidade < 1012) → ateração da pressão hidrostática, permeabilidade vascular é normal

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n  Seroso → contém muito mais proteína que o líquido comum do edema

Exemplos: no tecido conjuntivo (picada de insetos); nas mucosas (coriza nasal); nas

cavidades corpóreas (derrame pleural,etc)

Classificação dos exsudatos

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n  Fibrinoso → se caracteriza pela saída dos vasos de grande quantidade de fibrinogênio, o qual coagula nos tecidos e forma a fibrina

Exemplos: nas mucosas (difteria); no pulmão

(pneumonia lobar); nas serosas (pleura,pericárdio)

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n  Purulenta → se caracteriza pelo exsudato estar constituído exclusivamente por leucócitos, sendo muito menor a proporção de líquido e muito escassa a fibrina

Leucócitos (pús) → vão se destruindo

progressivamente até sofrer degeneração graxa

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n  Purulenta n  Abcesso → acúmulo de pús num espaço criado

pela destruição de tecidos

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•  Purulenta –  Flegmão → extensão da supuração

acompanhada de necrose do tecido celular resultando uma infiltração progressiva

–  Empiema → é a coleção de pús em cavidades formadas como a pleura, vesícula biliar

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n  Hemorrágica → se caracteriza pela presença de hemácias nos exsudatos serosos, fibrinosos ou purulentos causada por uma grave lesão vascular

Exemplos: bacilo do carbúnculo

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Etapas da inflamação n  Agressão (lesão inicial) n  Reação vascular (vasoconstricção e vasodilatação) n  Transtornos da permeabilidade vascular

(exsudação) n  Reação dos leucócitos ( exsudação leucocitária +

quimiotaxia + fagocitose) n  Proliferação de tecido conjuntivo vascular local n  Reparação/Cicatrização

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Respostas n  Benéfica:

n  Atuação do sistema imune no combate a Ags

n  Maléfica: n  Interferência séria na função do órgão

acometido (pode ser uma ameaça maior que a inicial - cirrose hepática, artrites reumatóides e choque anafilático)

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