mantenha desligado ou sem som. - evqfm.com.br · pa íses em desenvolvimento provavelmente...
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Mantenha desligado Mantenha desligado ou sem som.ou sem som.
Obrigado.
Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal
Parte 1
IntroduIntroduçção ão àà QuQuíímica mica Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal
Parte 1Parte 1
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB
eliezer 2012
SumSumááriorio; o FÁRMACO e o medicamento; benefício social; a QUÍMICA Medicinal;DEFINIÇÃO; o processo de descoberta; novos fármacos; a INDÚSTRIA farmacêutica; o mercado farmacêutico mundial & do BRASIL; 5-Top em vendas 2011; os fármacos sintéticos; a linha do TeMPO da Química Medicinal; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; moléculas pioneiras; MORFINA; alcaloides; STREPTEASE molecular; efeito da metila; analgésicos SINTÉTICOS; penicilina; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; AAS; teoria das assinaturas; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; pontos farmacofóricos; o PARADIGMA de Fischer: modelochave-fechadura; BIORRECEPTOREs; as razões moleculares DA ação dos fármacos; a quiralidade; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICACOMPUTACIONAL; QUEM são OS BIORRECEPTORES; grupamentos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; SIMILARIDADE MOLECULAR; reconhecimentoMOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética; metabolismo dos fármacos; CYP450; ANIMAIS transgênicos; o papel dos produtos NATURAIS; curare; BLOQUEADORES ganglionares; os índios e os indóis; DIGOXINA, decano dos fÁRMACOS; domesticando moléculas; bióforos naturais; quinina; anti-maláricos; FÁRMaCOS anti-câncer; o MAR como fonte de fármacos; HIV; FÁRMACOS e serpentes; os inibidores da ECA; estratégias industriais; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; MOLÉCULAS inteligentes; propranolol; maraviroc; fármacos bilionários: as estatinas; a importância dos fatores
estruturais; fármacos me-too; epílogo; LASSBio; bibliografia; de FARMACOS e suas descobertas; F I m .
Bibliografia Livro "Química Medicinal:
As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos“http://www.artmed.com.br/
Glossário de têrmos de Química Medicinalhttp://www.chem.qmw.ac.uk/iupac/medchem/
Química Nova http://www.scielo.br/qn
Blog com histBlog com históórias & fofocas rias & fofocas sobre fsobre fáármacosrmacos
O fármaco…
e o
medicamento
áácido acetilsaliccido acetilsalicíílicolico
FFáármacormaco……
…. & medicamento.
FormasFormasFarmacêuticasFarmacêuticas
PrincPrincíípio ativopio ativo
Farmoquímico
Pureza farmacopêica
Tecnologia Tecnologia FarmacêuticaFarmacêutica
IFA
IFA= insumo farmacêutico ativo
O que é um fármaco ?• Fármaco…
– É uma substância orgânica (pureza > 98%) com propriedades farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar a Saúde;
– Com elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);– Não tóxico; – Potente e com boa biodisponibilidade: ativo em doses baixas,
usado por via oral, se possível em dose-única ao dia;– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):
• Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via oral: solubilidade, boa partição passiva membrana/água, pêso molecular, ligações-H;
– Acessível sinteticamente em escala a custos aceitáveis;– Protegido por patente para determinada(s) indicação(ões)
terapêutica(s);
• … as propriedades moleculares dos fármacos são objeto do estudo da
““........PaPaíísesses em em desenvolvimentodesenvolvimento provavelmenteprovavelmente continuarãocontinuarão imersosimersos
na na pobreza, pobreza, a a menosmenos queque possampossam fazer ofazer o que que papaíísesses desenvolvidosdesenvolvidos
fizeram fizeram parapara atingiratingir o o crescimentocrescimento sustentsustentáávelvel: : incorporar incorporar ciênciaciência, ,
tecnologiatecnologia e e inovainovaççãoão emem suassuas estratestratéégiasgias econômicaseconômicas ... ... ””
O Projeto do MilênioO Projeto do MilênioSecretariaSecretaria--Geral das NaGeral das Naçções Unidas em 2002ões Unidas em 2002
DeclaraDeclaraçção da Cão da Cúúpula do Milênio da Napula do Milênio da Naçções Unidasões UnidasNova Iorque, 6 a 8 de setembro de 2000Nova Iorque, 6 a 8 de setembro de 2000
20152015http://www.unmillenniumproject.org
http://www.unmillenniumproject.orghttp://www.unmillenniumproject.org
Aumento na expectativa de vidaAumento na expectativa de vida……
http://clubeficaz.com.br/clubes/vivasaude/files/2008/12/idosos-291x300.jpg
……os fos fáármacos tem muito a ver com isso!rmacos tem muito a ver com isso!
A Química
Medicinal
IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry & Drug Development
Medicinal é a
disciplina que estuda os aspectos relacionados
à descoberta ou invenção dos ffáármacosrmacos, os os
aspectos molecularesaspectos moleculares envolvidos em seu
mecanismo de amecanismo de açção ão e aqueles que governam a
absorção, distribuição, metabolismo, eliminação
e toxicidade (ADMET), incluindo a compreensão
da relarelaçção entre a estrutura quão entre a estrutura quíímica e a mica e a
atividade terapêutica atividade terapêutica (REA; SAR).
Eur. J. Med. Chem., 31Eur. J. Med. Chem., 31, 747 (1996), 747 (1996)
Definição:
O processo de descoberta/invenção & desenvolvimento de fármacos é complexo…
A indústria
farmacêutica
Mercado Farmacêutico Mundial Mercado Farmacêutico Mundial AnosAnos
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011&
528,4 559,8 605,2 649,0 712,0 785,1 850,0 890,1890,1**
(10,4%) (6,0%) (6,8%) (7,0%) (6,0%) (10,0%) (8,0%) (4,0%)
US$ bilhõesUS$ bilhões
América Latina: *Fonte: R Mullin C&EN, 2011, 89 ( Dec. 05), p.12-18
Brasil: 2,6% (10º lugar) = US$ 16,7 bilhões (ca. >20%) & Principais classes terapêuticas:
Top-10: US$ 606,7 bilhões (USA: US$ 330 bilhões = >4%) oncoloncolóógicosgicos (7,0%)
& anti-lipêmicos (4,5%)
Novos fNovos fáármacos lanrmacos lanççados por ano / 1998ados por ano / 1998--20112011
Fonte: Fonte: Annual Reports in Medicinal Chemistry, Market to Market, Volumes 34-46, ACS, 1998-2011
InovaInovaçções terapêuticasões terapêuticas
Os fármacos best-seller em 2011*
12,512,59,19,18,38,37,47,4
8,78,711 2,02,0
em US$ bilhõesem US$ bilhões
Esomeprazola Esomeprazola (AZ)(AZ)
fluticazonafluticazonasalmeterolsalmeterol
(GSK, 2012) (GSK, 2012)
AtorvastatinaAtorvastatina(Pfizer; 11/2011)(Pfizer; 11/2011)
45,5 45,5
C26H33F3O5S
Rosuvastatina (AZ)Rosuvastatina (AZ)
Clopidogrel Clopidogrel (BMS, 05/2012)(BMS, 05/2012)
6,26,2--7,27,2
78,978,9(3,9%)(3,9%) * R Mullin, * R Mullin, C&EN C&EN 2011 (05/12) 12(05/12) 12--1818 eliezer 2012
Quetiapina (6,8)*Quetiapina (6,8)*(Seroquel(SeroquelRR, AZ), AZ)
AdalimumabAdalimumab(Humira(HumiraR,R, Abbott)Abbott)
Etanercept*Etanercept*(Enbrel(EnbrelRR, Angem/Pfizer), Angem/Pfizer)
InfliximabInfliximab(Remicade(RemicadeRR, Janssen), Janssen)
Olanzapina(6,2)*Olanzapina(6,2)*(Zyprexa(ZyprexaRR,Ely Lilly),Ely Lilly)
O
S
F
O
O
CH3H
F
F
O
NH
N
S
O
OCH3
H3CO
5HO
HO
HN
OH
O 3
C25H37NO4
O
HO
H
F
F
O
SO
F
O
CH3
Sobre a complexidade estrutural dos fSobre a complexidade estrutural dos fáármacosrmacos
C16H16ClNO2S
N
SCl
O OCH3
FFáármacos rmacos
bestbest--sellerseller
C33H35FN2O5
N
F
ONH
HO
HOCO2H
C22H28FN3O6S
N
NH
SO
N
H3COCH3
CH3
H3CO
C17H19N3O3S
C23H33F3O5S
C136H168ClF5N10O25S4
C = US$ 334,5 miC = US$ 334,5 mi
C = US$ 568 miC = US$ 568 mi
“… when it comes to drug discovery
you’re not trying to make complicated
molecules, but make molecules that
will be effective … “
B. J. Price, Glaxo, 1989
Eliezer 2002
i.e. moléculas estruturalmente simples, acessíveis e eficientes!
Os Os ffáármacosrmacos
sintsintééticos ...ticos ...
……são mais de são mais de
85% do total!85% do total!
AASAAS *
barbitúricos
nifedipina
18891923
sulfonamidas
1934
1935cloroquina
1942penicilina1952nitrofurano1953progesterona1954talidomida1958
verapamil 1962
1963
1964
1968
1970
haloperidol
indometacinapropranolol
salbutamol
prostaglandinas
1970oxamniquina1975
1976
1977
atenolol
1978
captopril
1979
oxicams1981
1987
1993
1992
1985ranitidina
misoprostolmefloquina
1988
1989
lovastatina
1990
1991
ozagrel mifepristona
fluoxetina
indinavir, losartano1995
1994
1996
1996
1997
1998
1999
salmeterol, amlodipina
tacrina, fanciclovir
docetaxel, atorvastatinaatorvastatinazileuton, olanzapinazafirlukast, montelukast
sildenafila
orlistatecelecoxibe2000 galantamina
voriconazola, etoricoxibe2002
2003 gefitinibe, aripiprazola
1980
2004 rosuvastatinarosuvastatina,
2001 imatinibe
infliximabe
2005 pregabalina, CaduetR
2006risperidona, erlotinibe
2007
aciclovir
cimetidina
zidovudina
maraviroc,
rosiglitazona
efavirenz
tamoxifeno
ambrisentam
cetirizina, enalapril
alpidem, paroxetina
paclitaxel
irinotecan, pimobendano
praziquantel
eliezer 2012
2008 etravirina
Cronologia da descoberta de fCronologia da descoberta de fáármacosrmacos
1986ciprofloxacina
2009
2011
pivastatina
boceprevir, belimumab
2010 fingolimod
rofecoxibe
O início…
Cronologia da QuCronologia da Quíímica Medicinalmica Medicinal
Estou contando esta histEstou contando esta históória no blog...ria no blog...
O berço da Química MedicinalS to v a rs o l
C A S 9 7 -4 4 -9
Ernest Fourneau1872-1949
J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355
Institut Pasteur (1887)
19111911--1944 1944 –– Jacques TrJacques Trééfoufouëël (1897l (1897--1977) 1977) ThThééreze Trreze Trééfoufouëël (1892l (1892--1978) 1978) Germaine Benoit (1901Germaine Benoit (1901--1983)1983)
Federico Nitti (1903Federico Nitti (1903--1947) 1947)
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Emile Roux)
Sulfonamidas,Sulfonamidas,antianti--histamhistamíínicos.nicos.Curare: SARCurare: SAR
Daniel Bovet 1907-1992 *
Prêmio Nobel de
Fisiologia/Medicina
1957
*Farmacêutico suiçoDoutor h.c. UFRJ
AsO
OH
OH
NH
O
H3C
OH
Prof. Alfred Burger(1904-2000)
University of VirginiaEUA
1958 1958 –– cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical Chemistry Chemistry →→ depois Journal of Medicinal Chemistry depois Journal of Medicinal Chemistry
““An EditorAn Editor’’s Commentary on the Birth of a Journals Commentary on the Birth of a Journal””J. Med. ChemJ. Med. Chem. . 19911991,,3434, 2, 2--66
1978 1978 -- GlaxoSmithKline cria com ACS o GlaxoSmithKline cria com ACS o ““Alfred Burger AwardAlfred Burger Award”” em Quem Quíímica Medicinalmica MedicinalT. Y. Shen T. Y. Shen -- inventor da indometacinainventor da indometacina
As moléculas pioneiras…
O
N
CH3
HO OH
C17H19NO3
C16H18N2O4S
morfina
penicilina
Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955
Nobel 1945Nobel 1945
SirSir Robert RobinsonRobert Robinson18861886--19751975
Nobel 1947Nobel 1947
Friedrich W. A. SertFriedrich W. A. Sertüürnerrner17831783-- 1841
CO2H
OAcAASC9H8O4
Felix HoffmanFelix Hoffman18681868-- 1946
19291929
1897189718041804
Papaver somniferum
O
H3CO
OH
N
CH3
Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos (papaverina 0,2%)
14931493--1541 1541 Marco Polo (Veneza) Marco Polo (Veneza) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ ÓÓpio pio
18031803 ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Friedrich WA SertFriedrich WA Sertüürner isola arner isola a
morfinamorfina ((””MorpheusMorpheus””) ) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ hipnohipno--analgesia!analgesia!1815 1815 -- F. SetF. Setüürner rner 1924 1924 –– Diidromorfinona (Dilaudid) KnollDiidromorfinona (Dilaudid) Knoll
1925 1925 –– SirSir Robert Robinson (estrutura)Robert Robinson (estrutura)
18271827 -- Darmstadt , Alemanha (Merck)Darmstadt , Alemanha (Merck)1952 1952 –– M. Gates primeira sM. Gates primeira sííntesis totalntesis total
1954 1954 -- Beckett & Casey, Un. London Beckett & Casey, Un. London IdentificaIdentificaçção dos receptores opião dos receptores opióóidesides:: δδδδδδδδ, , κκκκκκκκ, , µ µ µ µ µ µ µ µ P. W. Schiller, P. W. Schiller, Progr. Med. Chem.Progr. Med. Chem. 19911991, 28, , 28, 301301
morfinamorfina
analgesia central; analgesia central; tolerância &tolerância &dependência qudependência quíímica; mica;
SSííndrome de abstinência;ndrome de abstinência;O
N
H
HO OH
H3C
1
4
Produtos Naturais Produtos Naturais & F& Fáármacosrmacos: : AlcalAlcalóóidesides
O
N
CH3
HO OH
O
N
CH3
O OH
H3C
codeína
O
N
H
HO OH
nor-morfina1853 1853 -- Henry How Henry How Un GlasgowUn Glasgow
11oo derivado sal 4derivado sal 4arioario
OO--metil morfinametil morfina
DiacetilDiacetil--morfinamorfina
MorfinaMorfina CodeCodeíínana
CHCH33
The Methylation Effect in Medicinal ChemistryThe Methylation Effect in Medicinal ChemistryE. J. Barreiro, A. E. KE. J. Barreiro, A. E. Küümmerle and C. A. M. Fragammerle and C. A. M. Fraga
Chem. Rev. Chem. Rev. 2011, 2011, 111111, 5215, 5215--52465246
CHCH33
15 Da15 Da
dx.doi.org/10.1021/cr200060gdx.doi.org/10.1021/cr200060g
Stripteasemolecular
Produto natural como protProduto natural como protóótipotipo
Domesticando produtos naturais
morfina meperidina
HipnoHipno--analganalgéésicos sicos 44--fenilpiperidinasfenilpiperidinas
piperidinapiperidina
N
CH3
PhO
O
CH3
N
CH3
O
O
in vivo
<< ClogP = 2,03 (calc.)
H
CNSCNS
meperidinameperidina
22ªª gerageraççãoão
As moléculas pioneiras…
O
N
CH3
HO OH
C17H19NO3
C16H18N2O4S
morfina
penicilina
Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955
Nobel 1945Nobel 1945
SirSir Robert RobinsonRobert Robinson18861886--19751975
Nobel 1947Nobel 1947
Friedrich W. A. SertFriedrich W. A. Sertüürnerrner17831783-- 1841
CO2H
OAcAASC9H8O4
Felix HoffmanFelix Hoffman18681868-- 1946
1929
18971804
http://nobelprize.org
Alexander FlemingAlexander Fleming
Ernst B. ChainErnst B. Chain
Howard W. FloreyHoward W. Florey
18811881--19551955
19061906--1979197918981898--19681968
19451945
1896 1896 –– Robert DuchesneRobert Duchesne
Raios X Raios X –– Dorothy HodgkinDorothy Hodgkin
(Prêmio Nobel, 1964)(Prêmio Nobel, 1964)
Edward AbrahamEdward Abraham
1943 1943 –– Andrew J. MoyerAndrew J. Moyer
1945 1945 -- terapêuticaterapêutica
1957 1957 –– John SheehanJohn Sheehanhttp://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/chain-bio.html
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/fleming-bio.html
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/florey-bio.html
1929 19451929 1945
As moléculas pioneiras…
O
N
CH3
HO OH
C17H19NO3
C16H18N2O4S
morfina
penicilina
Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955
Nobel 1945Nobel 1945
SirSir Robert RobinsonRobert Robinson18861886--19751975
Nobel 1947Nobel 1947
Friedrich W. A. SertFriedrich W. A. Sertüürnerrner17831783-- 1841
CO2H
OAcAASC9H8O4
Felix HoffmanFelix Hoffman18681868-- 1946
1929
18971804
Salicina Salicina éé un un ββ--glicosideo, com propiedades antiglicosideo, com propiedades anti--inflamatinflamatóórias rias obtida da casca do salgueiro (obtida da casca do salgueiro (willow barkwillow bark))
OHOO
HOHO
OH
OH
Salix albaSalix alba 'Vitellina'Vitellina--Tristis'Tristis'
1853 1853 --Charles F.Gerhardt (impura)Charles F.Gerhardt (impura)1899 1899 –– Felix Hoffmann AASFelix Hoffmann AAS1886 1886 –– acetanilida (analgacetanilida (analgéésico)sico)1887 1887 -- fenacetinafenacetina1953 1953 -- paracetamolparacetamol
Sune K. BergstrSune K. BergströömmBengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson
John R. VaneJohn R. Vane
Os fOs fáármacos rmacos e o Nobel !e o Nobel !
CO2H
O
O
CH3
C9H8O4
O
O CH3
O
OH
19821982
(1916(1916--2004)2004)
(1934(1934--
(1927(1927--2004)2004)
Prostaglandina FProstaglandina F22αα
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1982/bergstrom-autobio.html http://nobelprize.org/nobel_pr
izes/medicine/laureates/1982/samuelsson-autobio.html
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1982/vane-autobio.html
AASAAS
1889 19821889 1982
áácido carboxcido carboxíílicolicofenila
éster
áácido carboxcido carboxíílicolico
éster
fenila
áácido carboxcido carboxíílicolico
éster
fenila
ReconhecimentoReconhecimentodos grupos dos grupos funcionaisfuncionais
O
OH
O O
CH3
C9H8O4
áácido carboxcido carboxíílicolico
fenilaéster
Ácido acetilsalicílico
AA
BB CC
DissecaDissecaçção Molecularão Molecular
ortoorto--áácido acetilsaliccido acetilsalicíílicolico
Fragmentos molecularesFragmentos moleculares
parapara--áácido acetilsaliccido acetilsalicíílicolicometameta--áácido acetilsaliccido acetilsalicíílicolico
RegioisômerosRegioisômeros
orto metapara
O
O
H3C
O
OH O
O
H3C
O
O
H
O
O
H3C
O OH
Regioisomêros do ácido acetil salicilíco (AAS)
O
O
O
OH3C
H
O
O
O
OH3C
O
O
O
OH3C
O
O
O
OH3C
B:
ÁÁcido carboxcido carboxíílicolico
ÉÉsterster FenilaFenila
Iônica (cargaIônica (carga--carga)carga)
InteraInteraçções ões ππ--ππ
LigaLigaççãoão--HH Grupos funcionaisGrupos funcionais
Pontos farmacofPontos farmacofóóricosricos
N
O OO
π
MorfinaMorfina
MorfinaMorfina
O
N
CH3
HO OH
A QuA Quíímica dos Estermica dos Esteróóidesides
CC--cetcetáálicolico
BarbascoCabeza de Negro
Dioscorea mexicanaDioscorea mexicana
DiosgeninaDiosgenina
1943 1943 -- Russell E. MarkerRussell E. Marker
(1902(1902--1995)1995)Un Pennsylvania
ProgesteronaProgesterona
1944 1944 –– SyntexSyntex
1953 1953 --The PillThe Pill
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