leucemias mielomonocitica juvenil: aspectos...

Luiz Fernando Lopes

lf.lopes@yahoo.com

Leucemias Mielomonocitica Juvenil: Aspectos atuais

Diagnosticar e tratar : Dois desafios na mesma doença

Declaração de Conflito de Interesse

Declaro que não possuo conflito de interesse na (s) categoria (s) abaixo:•Consultoria: •Financiamento de Pesquisa: •Honorário: •Patentes e Royalties:•Afiliação na Diretoria de uma Entidade ou Conselho: •Discussão de uso de drogas Off-label:

Síndrome Mielodisplásica

RA 1RAEB 8RAEB-t 1cmmL 3MDS2d 1

Lopes, LF . Ped Hematol / Oncol, 1999; 16:347

Síndrome Mielodisplásica em PediatriaProposta para Classificação

Hann 1992 Gardner & Haas 1992 Schwartz &Cohen 1993

Altman 1993Juvenile CML RAInfantile monosomy RARS RARA RAEB RARSRAEB RAEB-t CMMLDown Synd. Monosomy 7 syndrome RAEBLeukemoid reaction Juvenile CML RAEB-tMyelodysplasia with JCML in traformation Juvenile CMLEosinophiliaAtypical CML Ph-negative CML Familial CMLFamilial CML CMMLEssential thrombicythemia ChronicmonocyticleukemiaPolycythemia rubra veraSecondary myelodysplasia

Antonio Machado y Ruiz (1875-1939)

“Caminante, son tus huellasel camino, y nada más;caminante, no hay camino,se hace camino al andar...”

1997

Classificação de 96 crianças com SMD

RA RCMD RARS RAEB RAEB-t CMML Down S CON.ABN.

SEC. MDS

Non class.

Total

FAB 8 46 6 14 74

WHO 2 7 22/24 14 4 73

PEDIATRICHasle

9 41 5 14 8 5 82

FRENCH 7 40 5 13 10 5 80

Mario Jose Aguiar de Paula - Tese-2004-FAP

2000 21 114 64

2002 41 176 96

# centros total SMD

Survival in Advanced MDS without SCTor HSCT after > 6 Months of Intensive Therapy

121086420

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0years

P

p=0.31, SE=0.07 N=65, 35 events

EWOG-MDS unpublished-meeting S.Paulo 2003

Months60483624120

Cum

Sur

viva

l(%

)

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

GCB-SMD-Ped- Meeting S.Paulo 2003

GCB-SMD-PEDGRUPO COOPERATIVO BRASILEIROSÍNDROME MIELODISPLÁSICA EM PEDIATRIA

• I. Mielodisplasia / Doença Mieloproliferativa • Leucemia mielomonocitica Juvenil (LMMJ)• Leucemia mielomonocitica Crônica (LMMoC) • Leucemia mieloide crônica BCR-ABL negative

(LMC Ph-)• II. Síndrome Down (SD)

• Mielopoiése anormal transitória (TAM)• Leucemia Mielóide em SD

• III. Síndrome Mielodisplasica (SMD)• Citopenia refratária (CR)

• (Sp blastos <2% e MO blastos <5%)• Anemia refratária com excesso de blastos (AREB)

• (SP blastos 2-19% ou MO blastos 5-19%)• AREB em transformação (RAEB-t)

• (SP ou MO blastos 20-29%)

Hasle H et.al., Leukemia 2002, 17: 277-282

New Pediatric Classification

2003

Annual incidence per million - children till 14 years1,8 SMD– 1,2 JMML– 0,9 LMA S. Down

Media Age (years)- 6,8 MDS– 1.8 JMML

Sex Distribution – equal MDS – > boys JMML

SMD e LMMJ

Acquired or Congenital Abnormalities Constitutional? Associated with MDS or LMMJ

Current diagnostic criteria for juvenilemyelomonocytic leukemia

Classificaçao WHO 2016

I- Clinical and hematologicfeatures(all 4 featuresmandatory)

II- Genetic studies(1 findingsufficient)

III- For patients without geneticfeatures, besides the clinicalhematologic features listedunder I, the following criteriamust be fulfilled

• Peripheral blood monocytecount > 1x10 9 /L

• Somatic mutation in PTPN11*or KRAS*or NRAS*

• Monosomy 7 or any otherchromosomal abnormality orst least 2 of the followingcriteria:

• Blast percentage in peripheralblood and bone marrow<20%

• Clinical diagnosis of NF1 orNF1 mutation

• Hemoglobin F increased for age

• Splenomealy • Gerline CBL muation and lossof heterozygosity of CBL**

• Myeloid or erythroidprecursors on peripheralblood smear

• ABSENCE OF Philadelphia choromosome (BCR/ABL1 rearrangement)

• GM-CSF hypersensitivity in colony assay

• Hyperphosphorylation ofSTAT5

Diagnostic Criteria for Juvenile Myelomonocytic Leukemia(modified by Locatelli &Niemeyer,2014)

*Germline mutation(indicating Noonan sydrome)need to be excluded**Ocasional cases with heterozygous splice site mutations

Alerta

• 21 months - male - lymphonodomegaly, hepatosplenomegaly. • Hb 9.9 g/dl, platelet 90 x 10³/μL, WBC 61 x 10³/µL (24% PMNL, 16% monocytes) • BM smears hypercellular M:E ratio of 7: 1 • normal karotype. • Fetal hemoglobin was 3.2%, with 23% F cells• LMMJ ?

EBV Studies

• Recent acquired infection (↑VCA-IgG, antibody EA and absent EBNA antibodies).

• Subsequently, antibodies to EBNA + ↑VCA-IgG, EA - remained elevated for over 3 years.

• Persistent Epstein-Barr Virus Infection

EBV Herrod HG et al., 1983

Silvia LuporiniSJCampos 2011

Concomitant active viral infection and JMML

• Kirby M et al., 1990: JMML differentiation from infantile cytomegalovirus infection

• Toyoda H et al., 2004 – JMML with concomitant cytomegalovirus infection

• Vallero S et al., 2009 - JMML and active Parvovirus B19 infection at diagnosis

• Prabhu SB et al., 2010 - JMML Presenting With Coexistent Cytomegalovirus Infection

Silvia LuporiniSJCampos 2011

The possibility that viruses contribute to MDS pathogenesis by stimulating pre-exiting malignant

clones

Van den Berg, H et al., 1999 - MDS (Refractory anemia) and HIV/AIDS

Manabe A et al., 2004 - monoclonal integration of the EBV genome in LMMJ

Kishore J, Mukhopadhyay C , 2004 - case of pure red cell aplasia in a 45-year-old female for last 7 years due to chronic persistent parvovirus B19

infection to myelodysplasia after 4 years

Silvia LuporiniSJCampos 2011

NAPNucleo Apoio ao

Pesquisador

CPOMCentro PesquisaOnco Molecular

HOSPITAL ClinicaTMO

BARRETOS- Hospital de cancer infantojuvenil

2013Contatos:lf.lopes@yahoo.comGlaucia.nap@hcbinfantil.com.brPhone:17-3321-5400 ramal 5493

Hospital de Câncer Infantotjuvenil Barretos

MieloproliferativasMaria Lucia de Martino Lee- UNIFESP

Morfologia

Citometria de FluxoAnita Frisanco Oliveira- Barretos

Eduardo Caetano- Barretos

Elizabeth Xisto Souto-H.Brigadeiro- SP

Irene Lorand-Metze- UNICAMP

Lígia Niéro-Melo- UNESP

Maria Claudia Zerbini-USP- SP

Nydia Bacal- H.A.Einstein- SP

Rafael Dezen Gaiolla-UNESP

TerapêuticaAdriana Seber-H.S.Camilo-SP

Neysimelia Villela- Barretos

Roseane Gouveia-H.S.Camilo- SP

EpidemiologiaLuiz Fernando Lopes- BarretosGlaucia Regina C. Murra- BarretosBeatriz Pereira Martins- Barretos

Genética clínicaHenrique Galvão- Barretos

Genética MolecularDaniel O.Vidal- Barretos

Maria de Lourdes Chauffaille-

UNIFESP

CitogenéticaElvira D.R. P. Velloso-USP- SP

Simone Jacovaci Colleta- Barretos

Genética

Falencias MedularesCelia Martins Campanaro –F.M.Jundiaí

Marlene Garanito –USP- SP

Silvia Luporini-Sta Casa- SP

2016

2016- 6 comitês -28 membrosCoordenador – Dr Luiz Fernando Lopes

Serviços de ReferenciaBenigna – Belo Horizonte

Isis Magalhaes- Brasília

Viviany Viana - Fortaleza

NAP-Barretos Diego Alves- Barretos

Gabriela Bernal Salvador

Morfologia/Citometria de Fluxo

Irene Lorand-Metze Elizabeth Xisto Souto Lígia Niéro Maria Claudia Zerbini

Nydia BacalRafael Dezen Gaiolla

Elvira Deolinda R.P. Velloso

Mieloproliferativas

Maria Lucia Lee

Terapêutica/TMO

Citogenética

Adriana Seber Roseane Gouveia

Henrique Galvão Oncogenetica

Glaucia Murra Enfermeira Coordenadora SMD

Neysimelia VillelaTMO

Anita FrisancoMorfologia

Diego AlvesBanco de Dados

Equipe de Barretos

Daniel VidalBiologia Molecular

Aline TansiniCitometria Fluxo

Simone Jacovaci ColletaCitogenetica

Eduardo CaetanoHemopatologia

Equipe de Barretos

2000 21 114 64

2002 41 176 96

2004 55 233 120

2016(Setembro)

149 572 228

# centros total SMD

7

4966

5786

265

19 47 6631

64

228

26

96132

88

150

492

0

100

200

300

400

500

600

1985-1996 1997-2001 2002-2006 2007-2011 2012-2016(September)

Conclusive Diagnosis (1985-2016 -September)

MDS Not

MDS

Total

Total = 572

0

50

100

150

200

250

1985-1996 1997-2001 2002-2006 2007-2011 2012-2016

26 - 4,5%

99- 17,3%

139 - 24,3%

95 - 16,6%

213- 37,2

Total of cases registred / period

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

I - 1985-1996

II - 1997-2001

III - 2002-2006

IV - 2007-2011

V - 2012-2016

84,2%

95,7% 98,5%

98,7%

100%

42,1%

68% 67,1%

58%

87,5%

21%

68%

65,6%

41,9%

79,6%

Exames Diagnósticos Realizados

Citologia

Histologia

Citogenética

0

10

20

30

40

50

60

70

80

I - 1985-1996II - 1997-2001III - 2002-2006IV - 2007-2011V - 2012-2016

0% 0% 0%6,4%

78,1%

0% 0% 0% 0%

68,7%

0% 0% 0% 0%

26,5%

Exames Diagnósticos Realizados

Imunofeno

Molecular

Genética Clinica

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Citologia Histologia Citogenética

84,2

42,1

21

95,7

6868

98,5

67,1 65,6

98,7

58

41,9

100

87,5

79,6I - 1985-1996

II - 1997-2001

III - 2002-2006

IV - 2007-2011

V - 2012-2016

Exames Diagnósticos Realizados%

Total = 572

Case Distribution MDS x Non MDSGCB-SMD-PED

265 - 46,3%

228- 39,7%

58 - 10,1%

22 - 3,7%

Case Distrinution MDS x Non MDSGCB-SMD-PED

Not MDS

MDS

On Going

Inconclusive

LMA – 52

Hipo – 36 Agranulocitose Amegacariocitose Congênita Anemia Carencial Anemia Diseritropoética/ Congênita Anemia Megaloblástica Anemia Sideroblástica Anemia Hemolítica Hemopatia Primária Hipoplasia de Mo Mielofibrose Leucopenia/ Neutropenia Idiopática Trombocitemia Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI)

MO reacional – 36

Casos não SMD Dçs Hereditarias– 18

Anemia Aplástica – 20

LLA – 09

MO Hiper – 11

Fanconi Síndrome Wiskott Aldrich Síndrome Pearson Doença de Gaucher Blackfan Diamond Neutropenia Familial Talassemia Síndrome Kostmann

Leishmania Pavovirus Vírus EB Hepatite HIV Toxocariase

LMC– 5

Outras – 71

Infecção – 7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

RC RAEB RAEB-t JMML MDS / AML Notappropriate

31 - 15,4%

98 - 43,2%

18 - 7,9%

48- 21,1%

14 - 6,2% 14- 6,2%

Classificação HASLE 2002N (%)

Total= 228

1997-2001%

2002-2006%

2007-2011%

2012-2016%

RC 14,8 9,0 19,3 21,8

RAEB/ RAEB-t 53,1 66,6 45,1 32,8

JMML 12,7 16,6 29,0 31,25

Others (Constitutional/ 2nd MDS)

19,1 7,5 6,4 14,0

76 6

14

25

44

14

21

6

11 9

20

95

2

9

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1997-2001 2002-2006 2007-2011 2012-2016

RC

RAEB/RAEB-t

JMML

Others

(N= 47) (N= 66) (N= 31) (N= 64)

36

100

18

47

1

147 5

15,8

43,9

7,9

20,6

0,46,1 3,1 2,2

SMDN %

TOTAL:228

Congresso HEMO/Florianópolis, 2016

Meses 1985- 2016Total:228Congresso HEMO/Florianópolis, 2016

Congresso HEMO 2016Time (months)

706050403020100-10

Cum

Sur

viva

l

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

MDS

other MDS

JMML

RAEB-t

RAEB

RA

1985 – 2002 ♯ 96 1997 – 2016 ♯ 193

Congresso SMD-SP 2003

p:0,496

Congresso HEMO/Florianópolis, 2016

Nº %

1997 a 2006 114 50,02007 a 2016 95 41,7TOTAL 209 91,7Não se aplica 19 8,3TOTAL 228 100,0

Período

Congresso HEMO/Florianópolis, 2016

p:0,008

Total N # Eventos

1997 a 2006 105 72

2007 a 2016 88 28

TOTAL 193 100

Congresso HEMO/Florianópolis, 2016

p:0,064 p:0,024

Total N #Eventos

SMD 1997 a 2006 76 522007 a 2016 50 15Total 126 67

LMMJ 1997 a 2006 16 132007 a 2016 27 10Total 43 23

Congresso HEMO/Florianópolis, 2016

Cursos itinerantes

Brasília

Novembro 2002

Manaus – Junho 2008

Cursos itinerantes

Salvador – Outubro 2014

Cursos itinerantes

SMD: 5 Reuniões de Morfologia em BarretosAbril – Novembro 2015

• 4 hematologistas/patologistas convidados por reunião

• Morfologistas – GCB-SMD-PED:

Maria Lucia Lee

Claudia Zerbini

Ligia Niero

Rafael Gaiolla

Elizabeth Xisto

Irene Lorand-Metze

• Equipe Barretos :

Aline Tansini - flow cytometry;

Daniel Vidal - Molec Biol;Simone Jacovaci Colleta – Cytogenetics;Eduardo Caetano – Phatology;

Henrique Galvão – Genetic;

Anita Frisanco - Morphology;

Neisymelia Vilella- BMT

www.cure4kids.org sala Brasil

Ultima quinta feira do mes 14 hs (11 am Memphis)

SMD - Reuniões de morfologia em Barretos

Belo Horizonte - MG• Mitiko Murao• Frederico de Melo

São Paulo - SP•Claudia Oliveira•Rafael Baceiro•Lilian Cristofani•José Eduardo Bernardes

Porto Alegre - RS• Elissandra Machado• Adriana Santini

Fortaleza - CE• Viviany Viana• Carlos Gustavo Hirth

Rio de Janeiro - RJ• Anna Beatriz Willeme• Ana Paula Bueno

Surpresas e alegrias !!!

Primeira criança identificada com SMD 1989

Outubro 2016Enfermeira P.I., aos 36 anos

1989P.I., aos 9 anos

Praça XV – Dudu Gentil / Vila Nossa Senhora do Desterro-Fundação 1662

Obrigado!!