hepatite b (hbv). existência de uma forma de hepatite transmitida por via parenteral (1885) surtos...

HEPATITE BHEPATITE B(HBV)(HBV)

• Existência de uma forma de hepatite transmitida por via parenteral (1885)

• Surtos atribuídos ao uso de vacinas preparadas com soro convalescente ou plasma humano (sarampo, cachumba e febre amarela)

• Hepatites A e B (1947); detecção do vírion (1970)

• Primeira vacina recombinante efetiva para humanos(expressão do HBsAg em Saccharomyces cerevisiae)

HISTÓRICOHISTÓRICO

• Hepatite viral (5 tipos de vírus)

• Vírus da Hepatite B (HBV)

• Família: Hepadnaviridae

(Vírus DNA hepatotrópico)

• HBV é o protótipo da família Hepadnaviridae

ETIOLOGIAETIOLOGIA

- Vírus ncp associado com doença hepática que pode ser assintomática ou resultar em hepatite aguda ou crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular

- Maioria dos pacientes se recuperam da infecção

- Injúria hepática pode ocorrer devido:morte de hepatócitos infectados por CTLs eformação de focos necroinflamatórios (infiltrado)

- Evidência clínica de hepatite ( enzimas específicas)

PATOGENIAPATOGENIA

INFECÇÕES PELO HBVINFECÇÕES PELO HBV

Fonte: CDC

Infection

AsymptomaticSymptomatic

acute hepatitis B

ResolvedImmune

Chronic infection

AsymptomaticCirrhosis

Liver cancer

ResolvedImmune

Chronic infection

AsymptomaticCirrhosis

Liver cancer

- Infecção primária por contato sexual ou exposição parenteral; infecção perinatal

- Maioria dos pacientes se recuperam da infecção

- 5% dos casos, infecção primária resulta em persistência

- Pessoas com infecção persistente por 25-30 anos, tem risco elevado de desenvolver carcinoma hepatocelular

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

- HBV é dividido em 8 genótipos

A: Regiões da Europa e ÁfricaB: C: ÁsiaD: MediterrâneoE: ÁfricaF: América do Sul e PolinésiaG: França e Estados UnidosH: Índios Americanos da Ámerica Central

Forma oculta: DNA + e soronegativoObservada em até 30% dos pacientes com doença hepática de etiologia desconhecida

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

Blood transfusion 0%

Other* 15%

Unknown 32%

Hemodialysis 0%Multiple sex partners 17%

Injection drug use 14%

Men who have sex with men 6%

Sexual contact with hepatitis B patient 13%

Medical Employee 1%

Household contact of hepatitis B patient 2%

Fatores de risco associados com Fatores de risco associados com infecções pelo HBV – EUA (1990-2000)infecções pelo HBV – EUA (1990-2000)

Concentração do HBV Concentração do HBV em fluidos corporaisem fluidos corporais

Baixa/nãoAlta Moderada detectável

sêmensoro secreção vaginal

sangue

exsudatos saliva

urinafezessuor

lágrimasleite materno

Alta: > 8%Intermediária: 2-7%Baixa: < 2%

Padrões globais de infecções Padrões globais de infecções crônicas pelo HBVcrônicas pelo HBV

• Alta (>8%): 45% da população mundial– Risco de infeção >60%– Infecções são comuns na infância

• Intermediária (2%-7%): 43% da população mundial– Risco de infeção entre 20%-60%– Infecções ocorrem em todas as faixas etárias

• Baixa (<2%): 12% da população mundial– Risco de infeção <20%– Maioria das infecçções em grupos de risco (adultos)

Mundial:Mundial:

- 400 milhões de pessoas cronicamente infectadas e 25% morrem de doença hepática crônica ou carcinoma hepatocelular (OMS, 2006)

- 30% dos casos de cirrose hepática*

- 53% dos casos de câncer de fígado*

- 235.000 mortes por cirrose (2002)*

- 328.000 mortes por câncer de fígado (2002)*

SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HBVSITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HBV

* Journal of Hepathology, 2006

Brasil:Brasil:

- 2 milhões de pessoas com infecção crônica*

SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HBVPELO HBV

* Journal of Hepathology, 2006

HBV – PREVENÇÃO E CONTROLEHBV – PREVENÇÃO E CONTROLE

- Estratégia:

• Medidas de acordo com os fatores de risco

• Prevenção da transmissão perinatal (screening de grávidas e administração de HBIG e vacina à crianças nascidas de mães positivas)

• Vacinação de todas as crianças e adolescentes além de adultos pertencentes a grupos de alto risco

• Terapia antiviral é indicada em alguns casos

(IFN, drogas antivirais)

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HEPATITE B PODE SER PREVENIDAHEPATITE B PODE SER PREVENIDA

Se você nunca teve hepatite B,

você pode receber 3 doses da vacina . . .

. . . e adquirir imunidade duradoura

30-50% 75% 96%

HEPATITE CHEPATITE C(HCV)(HCV)

• Existência de um outro tipo de hepatite associado a transfusões sangüíneas

• Hepatite “non-A, non-B” (NANBH)

• Indução experimental de infecções crônicas em chipanzés

HISTÓRICOHISTÓRICO

• Vírus RNA

• Família: Flaviviridae

• 6 genótipos e mais de 50 subtipos

• Hepatócitos - principal sítio de replicação

•108 - 1011 cópias de RNA/gr tecido em 5-50% dos hepatócitos

ETIOLOGIA / CARACTERÍSTICASETIOLOGIA / CARACTERÍSTICAS

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

• Transmissão através da exposição parenteral ao sangue de uma pessoa com infecção persistente

• Vetores???

• Período de incubação: 7 semanas (2-26 semanas)

• Fatores de risco:EUA 1983-1995: 59% uso de drogas injetáveis

21% contato sexual3% transfusões sangüíneas*

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

• Usuários de drogas injetáveis (1998-2005)*:Infecção pelo HCV em 50% dos usuários de droga em 49 países ou territórios

• Colômbia e Líbano: prevalência < 20%(fatores de proteção???)

• Co-infecção HCV-HIV de 90% em algumas regiões

• 80% dos pacientes são assintomáticos (CDC 2006)

* Int J Drug Policy, 2007

RISCO DE INFECÇÃORISCO DE INFECÇÃO

ALTO: Usuários de drogas injetáveis e pessoas que receberam fatores de coagulação antes de 87

INTERMEDIÁRIO: Pacientes de hemodiálise; pessoas que receberam sangue/órgãos antes de 92 ou com problemas hepáticos não diagnosticados;

crianças nascidas de mães infectadas

BAIXO: Pessoas que trabalham em hospitais, clínicas;múltiplos parceiros sexuais ou com parceiro fixoinfectado

FORMAS CLÍNICASFORMAS CLÍNICAS

• Hepatite aguda:- Sintomas típicos em 1/3 dos pacientes- Altos níveis de ALT (10x) em 80% dos infectados- Resolução em 2-12 semanas

• Hepatite crônica:- Ocorre em 50-80% dos pacientes (persistência)- Maioria são assintomáticos - fonte de infecção - Suscetíveis a cirrose e carcinoma hepatocelular- Detecção de lesões hepáticas após 10-29 anos

FORMAS CLÍNICASFORMAS CLÍNICAS

• Carcinoma hepatocelular (HCC)- Associados a infecções crônicas por HCV e HBV

- 80% dos pacientes com HCC tem cirrose

- Tumores aparecem 20-30 anos após infecção em pacientes com infecções persistentes

• Outras manifestações clínicas- Associadas a doenças auto-imunes ou mediada por imunocomplexos

Prevalência da infecção pelo HCV (Distribuição Geográfica)

Mundial:Mundial:

- Prevalência: ~ 3% = 170-200 milhões de pessoas1

- 27% dos casos de cirrose hépática2

- 25% dos casos de câncer de fígado2

- 211.000 mortes devido a cirrose hepática (2002)2

- 155.000 mortes devido ao câncer de fígado (2002)2

SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HCVPELO HCV

1World Journal of Gastroenterology , 20072Journal of Hepathology, 2006

Brasil:Brasil:

- 4,5 milhões de pessoas com infecção crônica*

SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HCVPELO HCV

* Journal of Hepathology, 2006

• Não há vacinas disponíveis contra o HCVNão há vacinas disponíveis contra o HCV

• Não usar drogas injetáveis (seringas, agulhas...)

• Não compartilhar artigos de higiene pessoal

• Profissionais da área da saúde: vacina contra HBV

• Considerar risco: tatuagens, piercings

• Uso de preservativos e vacina contra HBV

• Pessoas infectadas não devem doar sangue, órgãos ou tecidos

PREVENÇÃOPREVENÇÃO

• Screening sorológico de doadores (pesquisa de RNA)

•Risco residual: 1 caso a cada 2 milhões de unidades doadas

• Processos de inativação de vírus envelopados

•Usuários de drogas injetáveis – principal problema Prevenção via vacina preventiva?

•Estudos em chipanzés demonstram que o curso da infecção pelo HCV pode ser modificado via vacinação, se não prevenido “Otimismo”

Perspectivas - Saúde PúblicaPerspectivas - Saúde Pública

• Necessidade de terapias antivirais específicas capazes de eliminar infecções persistentes HCV

• “Explosão” nas próximas décadas de casos doença hepática associada com HCV

• Desenvolvimento e testes iniciais de drogas que inibam enzimas chaves como polimerase e protease viral (resistência às drogas???)

Perspectivas - Saúde PúblicaPerspectivas - Saúde Pública

• Inibidor da protease NS3/4A- Redução de 2-3log10 copias de RNA/mL e indetectável em alguns casos após 48 horas de terapia

• Inibidores da NS5B RNA polimerasea.Análogos de nucleosídeosb.Drogas que se liguem em sítios ativos da enzima ou inibam a síntese do RNA

Perspectivas - Saúde PúblicaPerspectivas - Saúde Pública

Vacinas – PerspectivasVacinas – Perspectivas

• Atuais terapias não são efetivas, alto custo, muitos efeitos colaterais, não são aplicáveis em grupos de alto risco, não acessíveis a população de baixa renda (IFN + Ribavirina)

• Principal obstáculo ao desenvolvimento de vacinas é a alta diversidade do HCV (mais que o HBV e HIV)

1. Imunização passiva: “Pool” de IgsReduz risco de persistência, suprime replicação viralProlonga o tempo de incubaçãoProblema – queda dos títulos de anticorpos no soro

2. Imunização ativa: Vacina preventivaInfecção não pode ser prevenida via vacinaçãoDesenvolvimento de vacinas recombinantes

Teste clínico em humanos: indução de imunidade celular e humoral

Vacinas – PerspectivasVacinas – Perspectivas

3. Vacina terapêutica:Imunização com E1 induz altos títulos de anticorpos anti-HCV e proliferação de células T sugerindo que se pode “aumentar” a imunidade

- 7 vacinas em desenvolvimento atualmente (3 profiláticas e 4 terapêuticas)

Vacinas – PerspectivasVacinas – Perspectivas

PAPILOMAVÍRUSPAPILOMAVÍRUS(HPV)(HPV)

PAPILOMAVÍRUS HUMANOPAPILOMAVÍRUS HUMANO

• Vírus DNA (Papillomaviridae)

• Epiteliotrópicos (replicam no núcleo de

células epiteliais escamosas)

• Induzem lesões benignas da pele (verrugas) e membranas mucosas (condilomas)

• Alguns tipos associados a tumores malignos

• 96 tipos sequenciados (2004)

• Classificados em 12 gêneros

• Agente está presente em 100% dos casos de câncer cervical

• 90% dos casos de câncer anal

• 40% dos casos de câncer de genitália externa

• 12% dos casos de câncer de orofaringe

• 3% dos casos de câncer oral

Importância da infecção pelo HPVImportância da infecção pelo HPV

* Vaccine, 2007

Situação das infecções pelo HPVSituação das infecções pelo HPV

Mundial:

• 500.000 novos casos anuais de câncer cervical

• 290 mil mortes anuais (OMS)

Estados Unidos:

• 20 milhões de pessoas entre 15-49 anos (15% da população) estão infectadas pelo HPV

• 50% estão entre 15-24 anos

• Entre 5 e 30% são infectados por múltiplos tipos

• 6.2 milhões de novos casos com 11.000 novos casos de câncer cervical e 3.700 mortes / ano

• Poucos dados de prevalência da infecção

1979-2000: Aumento de 33% na mortalidade por câncer cervical

• Estimativas (câncer cervical):

19,600 novos casos (2002) – 36,800 (2030)*

16.500 novos casos (2003) com 4.110 mortes

20.000 novos casos (2006) - INCA

Infecções pelo HPV no BrasilInfecções pelo HPV no Brasil

* Vaccine, 2007

• Transmitidas por via sexual

• 50% das pessoas sexualmente ativas serão infectadas em algum momento de suas vidas

• Prevalência é correlacionada com promiscuidade

• Mais de 40 tipos de HPV podem infectar o trato genital

• Maioria das infecções são assintomáticas

Infecções do trato genital Infecções do trato genital pelo HPVpelo HPV

CDC, 2007

• Segundo tumor maligno mais comum entre mulheres no mundo

• 1 em 4 tumores em mulheres é associado com HPV

• Aproximadamente 500.000 novos casos/ano

• 290.000 mortes/ano

• 80% dos casos em países subdesenvolvidos

• Exames (Papanicolau) previnem maioria dos casos

Câncer CervicalCâncer Cervical

• 12 mil novos casos anualmente

• 1/3 das pessoas infectadas morrem

• População negra – número de casos é 2x maior

• 85% - câncer de células escamosas

• Sociedade Americana do Câncer estima que em 2007 mais de 11.000 mulheres serão diagnosticadas com câncer cervical e aproximadamente 3.600 morrerão em função da doença nos EUA

Câncer cervical nos EUACâncer cervical nos EUA

• Estudo:

1000 câncer cervicais (tecidos parafinizados)

90% - DNA do HPV

Foi encontrado mais de 20 tipos de HPV

HPV 16, 18, 31 e 45 – 80% dos tumores positivos

HPV 6 e 11 foi encontrado em 2/1000 casos

Associação do HPV com câncer Associação do HPV com câncer cervicalcervical

• Cigarro, contraceptivos orais, gravidez, nutrição, micronutrientes e outras DSTs tem sido associados com alto risco de infecções pelo HPV

• Hereditariedade ???

Co-fatores do Câncer cervicalCo-fatores do Câncer cervical

• Frequente em jovens e adultos sexualmente ativos

• Cerca de 1% da população sexualmente ativa entre 15-49 anos desenvolve lesões

• Homens: pênis e ânus

• Mulheres: períneo e ânus

• Maioria dos casos são auto-limitantes

• 90% dos casos (HPV- 6 ou HPV-11)

Verrugas anogenitais Verrugas anogenitais (Condilomas)(Condilomas)

Infecções da cavidade oral

• Assintomática ou múltiplas lesões

• Lesões benignas (HPV-6 e HPV-11)

Verrugas de pele

Comumente encontradas em mãos e pés

Ocorrência mais comum em crianças e jovens

HPV-1, 2, 4, 27, 57 e 65 ou HPV-3, 10 e 28

Regressão espontânea

• Uso de preservativos

• Redução do número de parceiros sexuais

• Realização de exames periódicos (Papanicolau)*

• Vacinas

* 80% das brasileiras não realizam o exame regularmente

* 10% realizam o exame anualmente

PREVENÇÃOPREVENÇÃO

Vacinas contra o HPVVacinas contra o HPV

• Liberação em junho de 2006

• Vacina Quadrivalente contra o HPV protege contra quatro tipos do vírus – o 6, 11, 16 e 18

Indicada em mulheres entre 9 e 26 anos de idade

• HPV 16 e 18 são responsáveis por 70% dos casos de câncer de colo de útero. Já os HPV 6 e 11 respondem por 90% das verrugas genitais.

Vacinas contra o HPV

• Custo elevado, mercado limitado(80% dos casos de morte por câncer cervical ocorrem em países subdesenvolvidos)

• Vacina profilática é altamente efetiva na prevenção de câncer cervical - Proteção homóloga

• Limitações e diversos aspectos desconhecidos

• Implementação de programas de vacinação em massa?

Vacina contra o HPV no BrasilVacina contra o HPV no Brasil

• Gardasil® (Merck)

• Recomendada para meninas e mulheres entre 9-26 anos (3 doses)

• Custo: R$ 481,93 a R$ 495,28 por dose

• *Vacinação reduziria chance de câncer em 42,7%

• *Screening 3x: redução de 21,9-30,7%

• *Screening + vacinação: redução de 60% (53-70%)

*Vaccine v.25 (2007)

Custo-benefício da vacinação Custo-benefício da vacinação contra o HPV-16 e 18 no Brasilcontra o HPV-16 e 18 no Brasil

Vaccine v.25 (2007)