doen ças dos neurotransmissores - asic · doenças hereditárias dos neurotransmissores os ehm dos...
Post on 11-Nov-2018
230 Views
Preview:
TRANSCRIPT
-
DoenDoenas dos as dos NeurotransmissoresNeurotransmissores
21, 22 e 23 Maro 2011
Doenas
Hereditrias do
MetabolismoIX Curso Bsico
-
Doenas Hereditrias dos Neurotransmissores
Os EHM dos NT so um grupo de doenas do SN recentes
Doenas da NT cerebral: Dfice da sntese dos NT Libertao anormal a nvel do terminal pr-sinptico Alterao na recaptao Disfuno dos receptores ps-sinpticos
Dificuldades no diagnstico
Pouco conhecidasNecessitam de extraco de LCR
Anlise requer tcnicas especializadas
-
Doenas Hereditrias dos Neurotransmissores
- J se identificaram defeitos enzimticos e as mutaes responsveis por vrias patologias
-LCR com perfil de metabolitos caracterstico.
- H frmacos disponveis que podem melhorar / corrigir a sintomatologia
-
NEUROTRANSMISSORES
A transmisso qumica o principal meio atravs do qual os
neurnios comunicam entre si
1. Sntese neuronal2. Presente no terminal pr-sinptico; funo particular no terminal
ps-sinptico3. Administrado como frmaco, em quantidades suficientes, deve
reproduzir a aco da molcula libertada endogenamente4. Mecanismo especfico de eliminao do NT
-
NEUROTRANSMISSORES
Terminalpr-sinptico
Fendasinptica
Terminalps-sinptico
-
NEUROTRANSMISSORESNEUROTRANSMISSORES
Aminas biognicasCatecolaminas e serotonina
Aceticolina
AminocidosGABA, glutamato, N-AA, glicina, serina
PurinasAMP, ADP, ATP
Neuropptidos
-
Transmisso das aminas biognicas
Vias dopaminrgicas
DopaminaAdrenalina
Noradrenalina
Vias serotoninrgicas
Importantes NTSNC : estabilidade emocional, memria, apetite, sonoSNP: termorregulao, controlo do fluxo sanguneo, dor,
-
Metabolismo das aminas biognicas
NADopamina
Serotonina
Adrenalina
MHPGHVA
5HIAA
Tirosina L-Dopa
5-OHtriptofanoTriptofano
BH4
3metoxiTyr
VLA
3OMD
VMA
DHPG
AADC
TH
TPH
DBH
TPH triptofano hidroxilaseTH tirosina hidroxilaseAADC l-aminocido descarboxilaseDBH dopamina -hidroxilase
BH4 - tetrahidrobiopterina
-
Fenilalanina
Tirosina
Triptfano
Arginina Citrulina + H2O
5-OH-triptfano + H2O
L-dopa + H2O
Tirosina + H2O
BH4 + O2
Q-BH2
-
Metabolismo das pterinas
BIOPTERINA
NEOPTERINA7,8-H2Neopterina
6-piruvoil-H4 Pterina
GTP
BH4
GTPCH
SR
PTPS
GTPCH GTP ciclohidrolaseSR sepiapterina reductase
BH4 - tetrahidrobiopterina
Doena de Segawa*
Df. de sepiapterina reductase*
*Df. de pterina sem hiperfenilalinmia
-
Deficincia das aminas biognicasCaractersticas clnicas
Distonia dopa-sensvel(Segawa)
Encefalopatia precoce Parkinsonismo Infantil
Paraparsia espstica
Distonia dopa-sensvel
Alt. termo-regulaoHipersudorese
Discinsias
Hipoglicmia
MiosePtoseEpilepsia
Crisesoculo-giras
Hipomimia
Hipotonia axial Hipertonia perifrica
-
NT excitatrios
GlutamatoAspartato
Vias glutamatrgicas: distribudas pelas
principais vias neuronais
Desenvolvimento de sinapses
Epilepsia, isqumia, neuroproteco,
processos aprendizagem
NT inibitrios
GABAGlicina
Neurnios GABA: Cortex, sist. nigrostriatal,
cerebelo
Epilepsia, das psiquitricas, AM, das movimento, ansiedade,
Transmisso aminocidos(so NT e metabolitos celulares)
-
Metabolismo do GABA
c. glutmico GABA c. succnico
B6 B6 B6
2 3
2
3
1 Glutamato descarboxilase
GABA transaminase
SSA deshidrogenase
1c. suc. semialdedo
c. 4-OH-butrico
-
SuspeitaSuspeita de Doena dos NeurotransmissoresSinais e sintomasSinais e sintomas
- Consanguinidade / outro familiar afectado- Antecedentes pr e peri-natais irrelevantes- Neuroimagem normal ou alt. inespecficas- Metabolismo basal normal- Flutuao intra-diria / inter-diria dos sinais- Coreia / atetose /distonia / tremor- Dificuldade na deglutio / alimentao - Hipersalivao- Sudao excessiva - Temperatura instvel - Crises oculogiras - Ptose palpebral- Simetria dos sinais- ADPM / AM
Ausncia de sintomas extra-neurolgicos
-
Doenas NTManifestaes clnicas
1. Encefalopatia grave, incio precoce, progressivaSinais e sintomas dos df. aminas biognicas
2. Encefalopatia grave, incio precoceCrises convulsivas refractrias, hipotonia, ADPM
3. Distonia / parkinsonismo / coreoatetose
4. AM (+ linguagem), problemas conduta, epilepsia
5. Problemas de conduta / agressividade
6. Sncopes / hipotenso ortosttica, hipoglicmias
< 2 anos
> 2 anos
-
Doenas NT
Defeitos das enzimas do metabolismo das aminas biognicas Df. tirosina hidroxilase (TH) Df. descarboxilase dos l-aa aromticos (AADC) Df triptfano hidroxilase (TPH)
Alteraes metabolismo das pterinas Df. guanosina trifosfato ciclohidroxilase I (GTPCH-I) Df septiapterina reductase (SR) Df. PTPS, PCD, DHPR
0 2 anos
Encefalopatia grave, incio precoce, progressivaSinais e sintomas dos df. aminas biognicas
-
Dfice tirosina hidroxilase
NADopamina Adrenalina
MHPGHVA
Tirosina L-Dopa
3metoxiTyr
VLA
3OMD
VMA
DHPG
AADC
TH
DBH
Idade apresentao: < 1 anoEncefalopatia grave progressiva, distonia, parkinsonismo infantil, paraparsia espstica
Prolactinmia (devido da dopamina)
Dg: estudo gentico
AR, gene THcrom 11p15.5
-
Dfice l- aa descarboxilase
NADopamina
Serotonina
Adrenalina
MHPGHVA
5HIAA
Tirosina L-Dopa
5-OHtriptofanoTriptofano
3metoxiTyr
VLA
3OMD
VMA
DHPG
AADC
TH
TPH
DBH
AR, gene DDC,crom 7p12.1-p12.3
Idade apresentao: < 1 anoDf. dopaminrgicos e serotoninrgicosAlt. movimento, crises oculogiras, ptose, hipersudorese, inst. trmica, ADPM,
Dg: actividade enzima ADDC plasmaestudo gentico
-
Dfice triptofano hidroxilase
Serotonina 5HIAA5-OHtriptofanoTriptofanoAADCTPH
AR, gene TPH, crom 11p15.1
Idade apresentao: 1os dias de vida ----- hipotoniaAtraso psico-motor, fraq. musc., ataxia, dif. escolaresAgravamento ao longo do dia, ausncia ROT
LCR : 5-HTP, 5-HIAA
metabol. vias dopaminrgicas, pterinas - N
-
Df. Piruvoil-tetrahidropterina sintetase
BIOPTERINA
NEOPTERINA7,8-H2Neopterina
6-piruvoil-H4 Pterina
GTP
BH4
GTPCH
SR
PTPS
Df. de pterina com hiperfenilalinmia
Causa mais prevalente e heterogenea de hiperfenilalaninemia,
no atribuida deficiencia de phe hidroxilase
Idade apresentao: 1os mesesHipotonia, alt. movimento, dif. deglutio, hipersalivaoFlutuao diurna marcada
LCR : NP , BP HVA, 5-HIAA
Diminuio actividade vias dopaminrgica e serotononrgica
Rastreio neo-natal , pterinas urinriasAct enzimatica GV
-
Df. sepiapterina reductase
BIOPTERINA
NEOPTERINA7,8-H2Neopterina
6-piruvoil-H4 Pterina
GTP
BH4
GTPCH
SR
PTPS
Df. de pterina sem hiperfenilalinmia
AR, gene SPR crom 2p14-p12
Idade apresentao: 1os mesesHipotonia, alt. movimento, dif. deglutio, hipersalivaoADPM, espasticidade, distonia
LCR : NP , BP normalHVA, 5-HIAA
Diminuio actividade vias dopaminrgica e serotononrgica
Dg: estudo gentico
-
BIOPTERINA
NEOPTERINA7,8-H2Neopterina
6-piruvoil-H4 Pterina
GTP
BH4
GTPCH
SR/ AR
PTPS
Df. de pterina sem hiperfenilalinmia
Def. guanosina trifosfato ciclohidroxilase
AR - 17 casos descritos(AD da Segawa)
Hipotonia, dif. suco, convulses, hipertermia recorrente, mov. oculares, alt. movimento
LCR : NP , BP
Diminuio actividade vias dopaminrgica
Dg: actividade enzimtica fibroblastosestudo gentico
-
Doenas NT
Crises dependentes de piridoxina (ALDH7A1)Diminuio da actividade da c. glutmico descarboxilase
Crises dependentes de Piridoxal-P (PNOP)
Df. GABA transaminase (mto raro)
Crises sensveis ao c. folnico (raro)
Encefalopatia da Glicina
0 2 anos
Crises convulsivas refractrias de incio precoce
-
Crises sensveis piridoxina
c. glutmico GABAB6
Glut. descarboxilase
- incio das crises antes ou aps o nascimento- resposta rpida piridoxina- refractrias a outros AE- dependente de uma dose de manuteno
GABA no LCR
c. pipeclico pl. e LCRAASA pl, ur. e LCR(catabolismo da lisina)
Mutaes gene ALDH7A1(antiquitina)
Prova teraputica
Piridoxina(crises < 18 meses)
100 mg, ev, monitorizao EEG15-30 mg/kg/dia
(mx 200-300 mg/dia)
-
Metabolismo da glicina
Def.1 do sistema de clivagem da glicina (heptico e cerebral)
AR; 1/250.000
glicina
protenasporfirinascreatinapurinasglutatiooxalatoglicino-conjugadosTHF
CH2-THF
NH3 + CO2
NH2-CH2-COOH
S.C.G.
serina
piruvato
Hiperglicinmia no-cetticaEncefalopatia da glicina
HiperekplexiaStartle disease
Mutaes no receptor da glicina (subunidade 1)
AD; crom 5q33
-
Encefalopatia da glicina
Hiperglicinmia sem cetose> glicina plasma, LCR, urinaglicina LCR / Plasma > 0,08 (N
-
HiperekplexiaStartle disease
1. Rigidez generalizada ao nascimento; normaliza nos 1s anos de vida
2. Reflexo de sobressalto excessivo a estmulos (+ auditivos)
3. Perodo curto de rigidez, aps a resposta a estmulos
Outros: movimentos peridicos MI no sono; miocl. hipnaggicas
Mutaes no receptor da glicina (defeitos na subunidade 1)AD; crom 5q33
TratamentoClonazepam
-
Doenas NT > 2 anos
Distonia / parkinsonismo / coreoatetoseDoena de Segawa
Problemas de conduta / agressividade
AM (+ linguagem), problemas de conduta, epilepsia
Sncopes / hipotenso ortosttica
Acidria 4-OH-butrica
Dfice de monoamino oxidase
Dfice de dopamina -hidroxilase
-
Def. de GTPCH-- Da de SegawaDistonia sensvel a dopa
GTPCH
BIOPTERINA
NEOPTERINA7,8-H2Neopterina
6-piruvoil-H4 Pterina
GTP
BH4
SR/ AR
PTPS
GTPCH GTP ciclohidrolaseDf. de pterina sem hiperfenilalinmia
GTPCH
Incio 1 dcada Distonia MI Distonia progressiva, alt. coordenao, parkinsonismoFLUTUAO DIURNA (+ leves ao despertar)Sem atingimento cognitivo.
ADmaior penetrncia
LCR : BP e NP HVA (alt. via
dopaminrgica)Tto
L-dopa e carbidopa
-
c. glutmico GABA c. succnico
B6 B6 B6
3
ADPM, hipotonia, sinais cerebelosos, probl. conduta, convulses
RMN ce: alt. gglios basais, atrofia cerebelosa, atraso mielinizao
AO urina: 4444OHbutirato
Tto - vigabatrina
c. suc. semialdedo
c. 4-OH-butrico
Doenas NT
Dfice cognitivo (+ linguagem)Problemas de conduta
Def. de succinil semialdedo desidrogenaseAcidria 4OH-butrica
A partir dos 2 anos
-
Doenas NTDiagnstico
Jejum8-10 h manh
O LCR o nico fluido orgnico com valor dg nos dfice da sntese de NT.
Suas concentraes sangue e urina so muito variveis
Gradiente rostro-caudalVariao circadiana
Mesma fraco de LCRMesmas horas do dia
1 - citoqumica2 - aminas biognicas3 - Pterinas4 - AA, AO
-
Doenas NTTRATAMENTO
Da Segawa L-dopa e carbidopa
Dfice THL- dopa e carbidopa
Dfice AADCinib. MAO, agon. dopa
Dfice de SRL-dopa e carbidopa
Dfice de TPH5-HTP e carbidopa
Crises sensveis piridoxinapiridoxina
Crises sensveis c. folnicoc. folnico
Acidria 4-OHbutricavigabatrina
-
Dfices NTA reter
As doenas NT em idade peditrica so um novo grupo de DHM
A maioria tm opo teraputicada segawa completamente tratveloutras melhorar qualidade de vida
Importante suspeitar e conhecer o procedimento dg adequado
Possvel, na grande maioria dos casos, aconselhamento gentico
-
Dfices NT aminas biognicasA reter
As aminas biognicas regulam o neurodesenvolvimento, funes motoras, comportamentais e autonmicas
DHM destes NT so muito raras
Principais fentipos: distonia sensvel dopa, encefalopatia precoce, paraparsia espstica
Doena Segawa e def. sepiapterina reductase so defeitos da sntese das pterinas sem hiperfenilalinmia
RMN ce normal / inespecfica. O dg requer o estudo do LCR.
-
Dfices NT aminocidosA reter
Considerar DHM se epilepsia NN refractria, mioclnica e padro surto-supresso
Considerar possibilidades teraputicas (+++ epilepsia NN refractria)
Provateraputica
Piridoxina: 15-30 mg/kg/diaPiridoxal-P: 10-50 mg/kg/diac. folnico: 3-5 mg/kg/diaBiotina: 5-10 mg/dia
top related