diabetes mellitus · sintomas do diabetes mais elevação da concentração plasmática de glicose...

DIABETES MELLITUS

José Francisco Diogo da Silva JuniorMestrado em Nutrição e Saúde - CMANS

Introdução à Diabetes Mellitus

▪ O termo diabetes mellitus descreve uma desordem metabólica de

etiologia múltipla caracterizada por hiperglicemia crônica com

distúrbios no metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas,

resultado de defeitos na produção de insulina, ação da insulina ou

ambos.

Introdução à Diabetes Mellitus

Grupo de distúrbios caracterizado por:

▪ Concentrações elevadas de glicose sanguínea

▪ Metabolismo da insulina desordenado

▪ Não consegue secretar insulina suficiente

▪ Não consegue utilizar insulina com eficiência

▪ Ambos os casos

▪ Auto-imune ou outra destruição das células beta

▪ Insensibilidade à insulina

Introdução à Diabetes Mellitus

Normalmente as secreções de insulina:

▪ Aumentam após ingestão de alimento – permite que as células

adiposas captem a glicose recém absorvida do sangue

▪ Ocorre entre as refeições em pequenas quantidades para moderar

as ações de elevação da glicose causadas pelo glucagon e a quebra

do glicogênio

Introdução à Diabetes Mellitus

No diabetes:

▪ As secreções de insulina podem estar prejudicadas

▪ As células que são normalmente responsivas à insulina podem se tornar resistentes aos seus efeitos

Isso leva a:

▪ Produção desenfreada de glicose pelo fígado e respostas anormais à insulina pelo músculo, tecido adiposo e hepatócito

O resultado é:

▪ Hiperglicemia – grande elevação nos níveis de glicose sanguínea

▪ Possível dano aos vasos sanguíneos, nervos e tecidos

Como a glicose entra nas células

▪ Pessoa sem diabetes

▪ Pessoa com diabetes

Sintomas▪ Hiperglicemia (glicose sanguínea elevada)

▪ Poliúria (urina frequente)

▪ Desidratação, boca seca

▪ Polidipsia (aumento da sede)

▪ Polifagia (aumento da fome)

▪ Visão embaçada

▪ Aumento das infecções

▪ Fadiga

▪ Perda de peso (tipo 1) ou ganho de peso não comum (tipo 2)

▪ Glicosúria (açúcar na urina)

▪ Testes de tolerância a glicose anormais

▪ Desequilíbrio de água e eletrólitos

▪ Cetoacidose

▪ Coma

Epidemiologia

Diabetes no mundo

Diabetes é um problema crescente...

2014 2035

Diabetes é um problema crescente...

... E os custos para a sociedade são imensos

4,9 milhões de mortes por ano

50% das mortes – pessoas abaixo dos 60 anos de idade

US$ 612 bilhões

11% do custo em saúde do mundo

Prevalência global da diabetes

Prevalência da diabetes

▪ 1 em cada 12 adultos

▪ 5% do gasto mundial – US$ 28,7 bilhões

Morbidade referida por capital

Diagnóstico

Diagnóstico

▪ Níveis de glicose plasmática, que pode ser medido

▪ Em condições de jejum

▪ Aleatoriamente durante o dia

▪ Teste de tolerância oral a glicose

▪ O paciente ingere uma carga de 50-75 gramas de glicose

▪ Glicose plasmática – medida em um intervalo de tempo seguido de ingestão de glicose

▪ Sintomas do diabetes mais elevação da concentração plasmática de glicose maior ou igual a 200 mg/dl a qualquer tempo

▪ Glicose plasmática em jejum maior ou igual a 126 mg/dl

▪ Glicose de duas horas maior ou igual a 200 mg/dl durante o teste oral de tolerância a glicose

Comprometimento da tolerância à glicose

Glicose plasmática em jejumTeste de tolerância à glicose oral

2hs (75g de glicose)

PR

É-D

IAB

ETES

DIABETES

≥ 126 mg/dl

< 126 mg/dl

≥ 100 mg/dl

< 100 mg/dl

NO

RM

AL

PR

É-D

IAB

ETES

DIABETES

≥ 200 mg/dl

< 200 mg/dl

≥ 140 mg/dl

< 140 mg/dl

NO

RM

AL

Comprometimento da glicose em jejum

Diagnóstico

Achados laboratoriais no diabetes

Classificação

Classificação do DM

▪ Diabetes mellitus tipo 1

▪ Absoluta deficiência da insulina causada pela destruição das células

beta

▪ Diabetes mellitus tipo 2

▪ Combinação da resistência periférica a ação da insulina e resposta

secretória inadequada

▪ Diabetes mellitus gestacional

▪ Outros tipos específicos

Classificação do DM

Diabetes Gestacional

▪ 7% das mulheres que não tem diabetes desenvolvem o diabetes

gestacional

▪ Ocorre entre a 16ª e 28ª semana de gravidez

▪ A insulina é necessária se não houver resposta com a dieta e

exercício

▪ Geralmente o diabetes gestacional desaparece após o nascimento

da criança

▪ Diabetes pode se desenvolver até 5 a 10 anos após a gravidez

Diabetes Gestacional

▪ Maior risco em mulheres que:

▪ Tem histórico familiar de diabetes

▪ São obesas

▪ Deram a luz a crianças com mais de 5 quilos

▪ Mulheres de risco – triagem:

▪ Anteriormente a gravidez

▪ Após a concepção

▪ Mesmo hiperglicemia leve pode ter sérios efeitos adversos no

desenvolvimento fetal e complicações após a gravidez

Outros Tipos de Diabetes Mellitus

▪ Consequência de defeitos genéticos

▪ Fibrose cística

▪ Doenças que podem causar dano ao pâncreas

▪ Pancreatite, hemocromatose

▪ Desequilíbrio hormonal

▪ Acromegalia, síndrome de Cushing

▪ Toxicidade química ou medicamentosa

▪ Algumas infecções

▪ MODY (Diabetes da Maturidade no Jovem)

▪ Transtornos endócrinos

Diabetes Mellitus Tipo 1

▪ Ocorre em 5% a 10% dos casos

▪ Forma grave e instável

▪ Causada pela destruição auto-imune das células pancreáticas

▪ Secreta pouca, quando secreta, insulina

▪ Os sintomas podem aparecer abruptamente

▪ Os sintomas clássicos são:

▪ Poliúria

▪ Perda de peso (degradação dos lipídios e proteínas)

▪ Polidipsia

▪ Cetoacidose pode ocorrer devido a produção excessiva de corpos cetônicos

Fisiopatologia - Diabetes Mellitus Tipo 1

▪ Tipo 1A (imunologicamente mediado)

▪ Autoimune: linfócitos T (CD4+ e CD8+) e macrófagos

▪ Virus (enterovirus, coxsackie, rubéola congênita)

▪ Toxinas ambientais (nitrosaminas)

▪ Alimentos (exposição precoce às proteínas do leite de vaca, cereais ou glúten)

▪ Autoanticorpo anti-insulina

▪ Autoanticorpo dirigido contra células das ilhotas

▪ Forma rapidamente progressiva (crianças e adultos)

▪ Forma lentamente progressiva (diabetes autoimune latente em adultos

– DALA)

Fisiopatologia - Diabetes Mellitus Tipo 1

▪ Tipo 1B

▪ Idiopático

▪ Destruição da célula não autoimune

▪ Acomete mais africanos e asiáticos

▪ Hereditário

▪ Cetoacidose episódica

▪ Graus variáveis de deficiência de insulina

Desenvolvimento da diabetes tipo 1

Desenvolvimento da diabetes tipo 2

Resistência a insulina

Resistência a insulina

Função anormal

das células β

Deficiência relativa de

insulina

Gerich JE. Mayo Clin Proc. 2003;78:447-456.

Diabetes tipo 2

Função normal das

células β

Hiperinsulinemia compensatória

Sem diabetes

Genes & ambiente

Genes & ambiente

Diabetes Mellitus Tipo 2

▪ Caracterizada pela hiperglicemia crônica

▪ Associada a complicações microvasculares e macrovasculares

▪ Desordem heterogênea: interação de vários fatores

▪ Obesidade, dietas ricas em gorduras e sedentarismo

▪ Representa de 90% a 95% dos casos diagnosticados de diabetes

▪ A DM2 está cada vez mais sendo diagnosticada em crianças e

adolecentes

Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Department of Noncommunicable Disease Surveillance,World Health Organization, Geneva 1999. Available at: http://www.diabetes.org.uk/infocentre/carerec/diagnosi.doc

Diabetes Mellitus Tipo 2

▪ Principal defeito – resistência a insulina

▪ Redução na sensibilidade a insulina no músculo, tecido adiposo e

adipócitos

▪ Para compensar, o pâncreas secreta uma quantidade maior de insulina

▪ As concentrações plasmáticas de insulina podem aumentar a níveis

anormalmente altos (hiperinsulinemia)

▪ Com o passar do tempo, o pâncreas não consegue compensar e a

hiperglicemia piora

▪ Leva a secreção prejudicada de insulina e redução das concentrações

plasmáticas de insulina

Fatores de risco para o Diabetes Mellitus Tipo 2

▪ História familiar de diabetes

▪ Sobrepeso

▪ Não estar fisicamente ativo

▪ Raça/etnicidade (negros, hispânicos, asiáticos)

▪ História de diabetes gestacional

▪ Mulheres que dão a luz a crianças com mais de 5 quilos

▪ Identificado com tolerância a glicose diminuída

Desenvolvimento da diabetes tipo 2

Fisiopatologia da DM2

Órgão/sistema Defeito

Papel principal

Células β pancreáticas Diminuição da secreção de insulina

Músculo Captação de glicose ineficiente

Fígado Aumento da secreção endógena de glicose

Papel secundário

Tecido adiposo Aumento da produção de AGL

Células α pancreáticas Aumento da secreção de glucagon

Rim Aumento da reabsorção de glicose

Sistema nervoso Disfunção de neurotransmissores

DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795

História natural da diabetes tipo 2

Figure courtesy of CADRE.Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25;

Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789; Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349; UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258

Glicose em jejum

Diabetes tipo 2

Anos do diagnóstico

0 5–10 –5 10 15

Pré-diabetes

início Diagnóstico

Glicose pós-prandial

Complicações Macrovasculares

Complicações microvasculares

Resistência a insulinaSecreção de insulina

Função da célula

Pâncreas

Anatomia do pâncreas

▪ Glândula com funções exócrinas e endócrinas

▪ 15-25 cm de comprimento

▪ 60-100 g

▪ Localização: retro-peritôneo, ao nível da 2ª vertebra

▪ Se estende em uma posição oblíqua, transversal

▪ Partes do pâncreas: cabeça (aloja-se na curva do duodeno, colo,

corpo (anterior, posterior e inferior) e calda

Pâncreas

Células pancreáticas

▪ As ilhotas de Langerhans possuem 4 tipos de células

Os Três Hormônios Principais

▪ Insulina: hormônio peptídeo (controla o açúcar sanguíneo)

▪ Auxilia no transporte de glicose para dentro das células

▪ Auxilia a transformação de glicose em glicogênio e armazenamento no

fígado e músculos

▪ Estimula a transformação de glicose em lipídios para armazenamento

como gordura corporal

▪ Inibe a quebra de tecido gorduroso e tecido muscular

▪ Promove a captação de aminoácidos

▪ Influencia a queima da glicose para produção de energia

Glucagon

▪ Age de maneira oposta à insulina

▪ Quebra o glicogênio e gordura armazenada

▪ Aumenta a glicose sanguínea quando necessário para proteger o

cérebro durante o sono ou jejum

Somatostatina

▪ Age como “juiz” para vários outros hormônios

▪ Inibe a secreção de insulina, glucagon e outros hormônios

▪ É produzida em outras partes do corpo (hipotálamo)

Insulina e Glucagon

Célula β pancreática

As mitocôndrias das células β servem como sensores que fazem a

ligação entre a exposição da glicose e a liberação da insulina:

▪ Os transportadores GLUT2 introduzem a glicose na mitocôndria

causando um aumento na proporção de ATP:ADP

▪ Ocorre o fechamento dos canais de K+ despolarização

▪ Os canais de Ca++ se abrem (dependentes de voltagem)

▪ Ocorre a exocitose dos grânulos de armazenamento de insulina na

corrente sanguínea

K+

Ca++

[1] [2]

[3][4]

Célula β pancreática

Célula β pancreática

Resposta normal da insulina

▪ A glicose é ingerida durante a refeição na forma de carboidratos,

estimulando a liberação da insulina pelas células β pancreáticas

▪ A ação da insulina é restaurar a normoglicemia:

▪ Diminuindo a produção hepática de glicose

▪ Inibindo a glicogenólise e gliconeogênese

▪ Aumentando a captação pelo músculo esquelético e tecido adiposo

▪ Inibe a produção e secreção de glucagon

Insulina e seus efeitos metabólicos

Insulina

Captação de glicose

Liberação de ácidos graxoslivres

Eliminação da Insulina e da Glicose

Síntese do glicogênio

Glicemia

Gliconeogênese

Glicogenólise

Síntese de glicogênio

Captação de glicose

Glicogenólise

Gliconeogênese (aminoácidos)

Produção de cetona (ác. graxos)

Degradação de triglicérides→ác. graxos

Deficiência de Insulina no Diabetes tipo 1

Captação de glicose

Degradação de proteínas → aminoácidos

Glicemia

Glicemia

Insensibilidade à Insulina no Diabetes tipo 2

Captação de glicose

Degradação de proteínas → aminoácidos

Captação de glicose

Glicogenólise

Gliconeogênese (aminoácidos)

Cinética da secreção fisiológica da insulina

Homeostase da glicose

Insulina

Células βpancreáticas estimuladas para liberação de insulina na corrente sanguínea

Ascélulascaptam maisglicose

Os níveis plasmáticos de glicose diminuem até um limiar; o estímulo para libe-ração de insulina diminui

O Fígadocapta glicosee armazena como glicogênio

Nível de glicosesanguínea elevado

ESTÍMULO:aumento do nível de glicose sanguínea (após consumir uma dieta rica em carboidratos) Homeostase: Nível normal de glicose sanguínea

(aproximadamente 90 mg/100 mL) ESTÍMULO:diminuição do nível de glicose sanguínea (após pular uma refeição)

Células αpancreáticas estimuladas para liberação de glucagon na corrente sanguínea

Glucagon

O fígado quebra o glicogênio e libera glicose na corrente sanguínea

Os níveis sanguíneos de glicose aumentam até um limiar; estímulo para libe-ração de glucagon diminui

▪ Regulação da concentração de glicose no sangue. A normoglicemia é mantida pela ação

combinada da insulina e glucagon.

Secreção de insulina

Fig. 47-1

Liberação da insulina

Receptores da insulina

Mecanismo de ação da insulina

Mecanismo de ação da insulina

Na ausência de insulina, a glicose não pode entrar na célula

A insulina sinaliza a inserção de transportadores GLUT4 na membrana,

permitindo a entrada da glicose

Mecanismo de ação da insulina

Mecanismo de ação da insulina

Efeitos diretos da insulina

▪ Metabolismo da glicose

▪ Metabolismo das lipoproteínas

▪ Metabolismo dos corpos cetônicos

▪ Metabolismo das proteínas

Metabolismo da glicose

Efeitos da insulina Consequências da deficiência da insulina

Estimula a captação de glicose pelo músculo e tecido adiposo

Inibe a produção hepática de glicose

Hiperglicemia diurese osmótica e desidratação

Metabolismo das lipoproteínas

Efeitos da insulina Consequências da deficiência da insulina

Inibe a quebra dos triglicerídeos (lipólise) no tecido adiposo

Aumento dos níveis de AGL

Metabolismo dos corpos cetônicos

Efeitos da insulina Consequências da deficiência da insulina

Inibe a cetogênese

Cetogênese: é o processo de produção de corpos cetônicos como resultado do metabolismo dos ácidos graxos

Cetoacidose

Metabolismo das proteínas

Efeitos da insulina Consequências da deficiência da insulina

Estimula a síntese de proteínas e captação de aminoácidos

Inibe a degradação proteica

Regula a transcrição gênica

Perda de massa muscular

Outros

Insulina

Utilização da glicose

Glicogenólise

Hiperglicemia

Glicosúria (diurese osmótica)

Poliúria* (desbalanço eletrolítico)

Polidipsia *

Metabolismo alterado dos carboidratos

Metabolismo alterado das proteínas

Insulina

Catabolismo protéico

Gliconeogênese

Hiperglicemia

Perda de peso e fadiga

Metabolismo alterado dos lipídios

Insulina

Lipólise

AGL + corpos cetônicos

Acidose + perda de peso

Efeitos da insuficiência a insulina

Regulação da insulina

▪ A secreção de insulina é estimulada por:

▪ Níveis elevados de glicose sanguínea

▪ Ingestão de aminoácidos

▪ Hormônios gastrointestinais (colecistocinina)

▪ A secreção da insulina é inibida por:

▪ Escassez de combustível da dieta

▪ Epinefrina

Regulação dos níveis de glicose

Insulina: controle de feedback

Resposta endócrina a hipoglicemia

Regulação do glucagon

▪ A secreção do glucagon é estimulada por:

▪ Níveis baixos de glicose sanguínea

▪ Ingestão de aminoácidos

▪ Epinefrina

▪ A secreção do glucagon é inibida por:

▪ Níveis elevados de glicose sanguínea

▪ Insulina

Ação do glucagon

Complicações do diabetes mellitus

Retinopatia diabéticaPrincipal causa de cegueira em adultos

Nefropatiadiabética

Principal causa deinsuficiência renal

Doença cardiovascular

AVC

Aumento de 2 a 4 vezes na mortalidade por derrame cerebral

Neuropatia diabética

Principal causa de amputações nãotraumáticas dasextremidades inferiores

8/10 indivíduos com diabetes morrem de eventos cardiovasculares

A DM2 está associada a várias complicações

Complicações do diabetes

▪ Complicações agudas decorrentes da hiperglicemia

▪ Cetoacidose diabética

▪ Estado hiperglicêmico hiperosmolar

▪ Complicações crônicas decorrentes do dano vascular

▪ Complicações microvasculares:

▪ Neuropatia, nefropatia, retinopatia

▪ Complicações macrovasculares:

▪ Doença arterial coronariana, doença vascular periférica, derrame

Complicações Agudas

▪ Manifestações clínicas

▪ Acidose – corrigida parcialmente pela inalação de dióxido de carbono –

hiperventilação ou respiração profunda

▪ Desidratação – perda de fluidos – poliúria – diminui o volume

sanguíneo, pressão arterial e causa depleção de eletrólitos

▪ Respiração de acetona – odor de frutas

▪ Letargia, fraqueza, náusea, vômitos – sintomas comuns

▪ Estado mental pode variar de alerta a comatoso – coma diabético

▪ Causas – perda da injeção de insulina, doença atual ou infecção,

abuso de álcool, outros estressantes fisiológicos

Complicações Agudas

▪ Estado hiperglicêmico hiperosmolar

▪ Se desenvolve lentamente em período de dias ou semanas

▪ Os níveis de glicose sanguínea geralmente excedem 600 mg/dL e podem chegar a mais de 2000 mg/dL

▪ Causa perda de fluidos – diminuição do volume sanguíneo e desequilíbrio eletrolítico

▪ O plasma sanguíneo torna-se hiperosmolar – pode causar anormalidades neurológicas – reflexos anormais, debilidade motora, redução da habilidade verbal e convulsão – 10% dos pacientes entram em coma

▪ Precipitada por infecção, doença, tratamento medicamentoso que impede a ação ou secreção de insulina

▪ Se desenvolve porque o paciente não é capaz de reconhecer a sede ou repor adequadamente os fluidos perdidos devido a idade, doença, sedação ou incapacidade

Complicações Agudas

▪ Cetoacidose

▪ Causada por uma falta grave de insulina

▪ Se desenvolve dentro de horas ou alguns dias

▪ Causa quebra desenfreada de triglicerídeos no tecido adiposo –

liberação excessiva de ácidos graxos na corrente sanguínea

▪ Leva ao aumento na produção de corpos cetônicos – acidez –

cetoacidose – pH sanguíneo geralmente fica abaixo de 7,3

▪ As concentrações de glicose sanguínea geralmente excedem 250 mg/dL

e podem aumentar para mais de 1000 mg/dL

Complicações Agudas

▪ Cetoacidose

▪ A deficiência da insulina resulta na perda da captação de glicose pelos

transportadores periféricos de glicose hiperglicemia

▪ A deficiência da insulina ativa o hormônio lipase sensível aumenta a

lipólise

▪ Isso leva a conversão de triglicerídeos em ácidos graxos livres e glicerol

▪ Os ácidos graxos são convertidos em Acetil-CoA que é transportado

para

1. Ciclo do Ácido Cítrico (dependente da insulina)

2. Corpos cetônicos (sem a insulina) incluindo o β-hidroxibutirato e

acetoacetato

Cetoacidose diabética

A sobrecarga de substrato no fígado leva a cetogênese e síntese de lipoproteína

Cetoacidose diabética

Jean-Louis Chiasson et al. CMAJ 2003;168:859-866

Cetoacidose diabética e estado hiperglicêmico hiperosmolar

Hipoglicemia

▪ Aumenta a partir do manejo inadequado do diabetes

▪ Geralmente ocorrem no diabetes tipo 1, mas representa 3-4% das

mortes em pacientes tratados com insulina

▪ Causas

▪ Quantidade excessiva de insulina ou drogas antidiabéticas

▪ Exercício prolongado

▪ Pular ou atrasar refeições, ingestão inadequada de alimentos

▪ Consumo de álcool sem se alimentar

Hipoglicemia

▪ Sintomas: fome, sudorese, falta de equilíbrio, palpitações

cardíacas, fala não compreensível, confusão

▪ Confusão mental – a pessoa pode não reconhecer o problema e

tratá-lo – ingestão de glicose, suco ou doce

▪ Se o problema ocorrer durante o sono – o paciente pode não estar

ciente da sua presença

▪ Hipoglicemia prolongada – pode resultar em dano cerebral

permanente

Complicações Crônicas

▪ Exposição prolongada a altas concentrações de glicose destrói células e tecidos

▪ A glicose e fragmentos de glicose reagem com proteínas para formar produtos finais da glicação avançada (AGEs)

▪ Acúmulo de compostos

▪ Causa dano dentro das células e vasos sanguíneos

▪ O excesso de glicose promove a produção e acúmulo de sorbitol, que contribui para o dano celular

▪ As complicações geralmente afetam os vasos sanguíneos grandes –complicação macrovascular

▪ As arteríoloas e os capilares – complicações microvascular

▪ Sistema nervoso – neuropatia

Complicações Crônicas

▪ Complicações Macrovascular (aterosclerose)

▪ Acúmulo de AGEs acelera o desenvolvimento de aterosclerose – afeta

as artérias coronarianas e artérias dos membros

▪ Principal causa de morte em pacientes com diabetes

▪ Pacientes com diabetes tipo 2 geralmente tem múltiplos fatores de

risco cardiovascular – hipertensão, lipídios sanguíneos anormais,

obesidade

▪ Pacientes diabéticos tem tendência à trombose (formação de trombos

sanguíneos) e função ventricular anormal

▪ Fluxo sanguíneo para os membros prejudicado – dor ao andar – leva ao

desenvolvimento de úlceras nos pés – pode levar a gangrena – requer

amputação

Complicações Crônicas

▪ Complicações Microvascular

▪ Retinopatia diabética – dano aos pequenos vasos sanguíneos na retina

– prejudica a visão – causa cegueira no diabetes tipo 1 e 2

▪ 95% dos pacientes com diabetes tipo 1 desenvolve retinopatia após 15

anos de diagnóstico

▪ Cuidado intensivo reduz substancialmente os riscos

Complicações Crônicas

▪ Complicações Microvascular

▪ Nefropatia diabética – dano aos pequenos vasos sanguíneos dos rins

(glomérulos) – estágios avançados do diabetes tipo 1 e 2

▪ Doença renal terminal – ocorrem em 30-35% dos pacientes com

diabetes tipo 1 (necessita de diálise)

▪ Cuidado intensivo reduz substancialmente os riscos

Complicações Crônicas

▪ Neuropatia diabética

▪ Degeneração dos nervos – ocorre em 50% dos casos

▪ A extensão do dano ao nervo depende da severidade e duração da hiperglicemia.

▪ Efeitos clínicos – dor e cãibras, dormência e formigamento nas mãos e pés ou perda da sensibilidade

▪ Dor e cãibras – especialmente nas pernas – mais severa durante a noite – pode interromper o sono

▪ Pode contribuir para úlceras no pé devido a cortes e contusões que podem não ser notadas até as feridas estarem graves

▪ Outras manifestações incluem anormalidades na sudorese, disfunção sexual, constipação e prolongamento no esvaziamento gástrico (gastroparesia)

Obrigado!