dengue aspectos etiopatogênicos leônidas l. braga júnior – hu-umi/ufma

DENGUEAspectos etiopatogênicos

Leônidas L. Braga Júnior – HU-UMI/UFMA

O vírus Dengue

Família: FlaviviridaeGênero: FlavivirusVírus RNA, polaridade positiva, 11kb

4 Sorotipos (Den 1-4) complexos antigênicos distintosHomologia de sequência em aa 63-68%

Diferentes genotipos

DEN1: 1-5DEN2: 1-6DEN3: 1-4DEN4: 1-3

v

ME

C

RNAss

Vírus Dengue

Vírus Dengue

• Cada sorotipo determina imunidade específica de longa duração, provavelmente por toda a vida, e uma imunidade cruzada fugaz (~ 3 - 6 meses)

• Todos os sorotipos podem causar doença grave e fatal

• Algumas variantes genéticas de cada sorotipo parecem ser mais virulentas ou possuir maior potencial epidêmico

ViremiaIgM

IgG infecção secundária

0 4 6

14-21 >50 Dias

IMPORTANTES MARCADORES NA INFECÇÃO POR DENGUE

IgG infecção primária

NS1

Dengue

Principal arbovirose no mundoDoença infecciosa febril aguda

Circulação simultânea ou sequencial de pelo menos 2 sorotipos

Dengue “Hemorrágico”

↑ permeabilidade vascular

Casos confirmados de FHD. Brasil, 1990 – 2009*

0

1000

2000

3000

4000

5000

05101520253035404550FHD Letalid.

FHD 274 188 0 0 25 114 69 46 105 72 62 825 2608 913 159 530 910 1586 4195 1514

Óbitos 8 0 0 0 11 2 1 9 10 3 5 121 54 8 40 81 159 229 229 103

Letalid. 2,9 0,0 0,0 0,0 44,0 1,8 1,4 19,6 9,5 4,2 8,1 14,7 2,1 0,9 25,2 15,3 17,5 14,4 5,5 6,8

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

*Dados até semana 32. Atualizados em 20/08/09, sujeitos à alteração

Casos confirmados de FHD, Brasil, 1990 – 2009*

Sem plaquetopenia

Com plaquetopenia

Patogenia da DENGUE

Células dendríticas

Monócitos/macrófagos

Patogenia da Dengue

Ciclo Viral

FHD – Patogenia - Imunoamplificação

Infecção peloVírus DEN3

R FcAc

vDEN3

FHD – Patogenia - Imunoamplificação

Infecção peloVírus DEN3

R FcAc

vDEN3

R FcAc

vDEN2Infecção peloVírus DEN2

Pang et al., Immunology and Cell Biology 2007

A RESPOSTA IMUNOLÓGICA À INFECÇÃO POR VIRUS DENGUE PODE SER

e conduzir para cura ou

e conduzir para gravidade e morte.

Rothman AL. J Clin Invest, 2004

PROTETORA

PATOGÊNICA

A desregulação da resposta imunológica do hospedeiro, de tipo transitória:

- inversão da relação CD4/CD8

- mudança da resposta tipo TH1 para a resposta tipo TH2 e

- superprodução de citoquinas.

AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD

T4 EC

plasmaleakage

act

ivati

on lysis

lysis

T8

T4

Mo

Mo T8

IFNIL-2TNFTNF

TNF

TNF

complement

C3aC5a

+

+

lysis

EC

MoEC

Ab

DV

MHC I

MHC II

DV peptides

DV receptor

FcR

monocyte

endothelial cell

T cell receptor

Según Rothman, 2001

RESPOSTA IMUNOLÓGICA - DENGUE

A patogenicidade do vírus (Rosen):

Carga viral

Virulência da cepa

AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD

Dengue: Imunopatologia

Hemoconcentração: sangramentos

Transtorno da permeabilidade: extravasamento de plasma

CHOQUE HIPOVOLÊMICO» Perda <20%Extremidades friasAnsiedade

» Perda de 20-40%TaquicardiaTaquipnéiaOligúriaHipotensão postural

» Perda >40%Instabilidade hemodinâmicaAgitação, confusãoTaquicardia acentuadaHipotensãoComa

DURAÇÃO DO CHOQUE - FHD

100%100%0.5 % (48-72 h)0.5 % (48-72 h)

12.0 % (24-47 h)12.0 % (24-47 h)

87.5 % (0-23 h)87.5 % (0-23 h)

FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS):

Cepa viral (genotipo)FHD primária

Sorotipo viral - Risco de FHD é maior para DEN2, seguido de Den 3, 4,

1sequência: Den3 seguida do Den2

Ac anti-DEN pré-existentes: - infecção prévia - Ac maternos em lactentes

Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005

Fatores genéticos do hospedeiro: Origem européia

(> IFN gama, LT CD4+ de memória, HLA)

Idade – Crianças e idosos

Sexo: mulheres

Diabetes, hipertensão, asma, colagenoses e uso de AINH

Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005

FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS):

Dengue

Outras manifestações:MiocarditeEncefalitePolineuriteMieliteInsuficiência HepáticaInsuficiência Renal AgudaSíndrome de ReyeSíndrome de Guillain

Barré

Plaquetopenia:

IgM antiplaquetas Hipocelularidade medularDestruição de plaquetas no fígado e baçoTrombocitopenia progressiva é melhor fator

preditivo de choque do que sangramentos

Malavige et al., 2007; de Souza, 2005

97

82,2 82,574,5

55 5670,7

80,6

133

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Antes Choque DespuésAntes Choque Después

500 recuentos plaquetarios en 200 niños con FHD/SCD

Plaquetas (miles x mm3)

OBRIGADO

Espectro Clínico da Dengue

17.926 Infecções

5.208 (29%)DC/FHD

205 (1,1%)FHD/SCD

12 (0,06%)Óbitos

Guzman, MG, Kouri G, Valdes L, et al. Epidemiological studies on dengue in Santiago de Cuba, 1997. Am J Epidemiol 2000; 152:793–99.

% TH1 TH0 TH2

Polos da resposta TH a nível efetor

Ativação de MacrófagosAc. Opsonizantes

Cel. T, NK y LAKAtivação de

IgEEosinófilosMastócitos

Infecção por Vírus DengueCARGA

VIRAL

% TH1 TH0 TH2

Polos da resposta TH a nível efetor

Ativação de MacrófagosAc. Opsonizantes

Cel. T, NK y LAKAtivação de

IgEEosinófilosMastócitos

Infecção por Vírus Dengue

CARGA

VIRAL

Pulmão, pleura

Pulmão, alvéolo

Pericárdio

Abdome

Cérebro

Trato gastrointestinal

Trato urinário

Trato reprodutivo mulher

permebilidade vascular

permebilidade vascular

permebilidade vascular

permebilidade vascular

permebilidade vascular

permebilidade vascular

permebilidade vascular

permebilidade vascular

Derrame pleural

Hemoptise

Derrame pericárdico

Ascite

Encefalopatia

Hematêmese, melena

Hematúria

Menorragia

Órgão Efeito no Endotélio Clínica

Basu, FEMS, 2008

» Virulência da cepa» Sorotipo

»Suscetíveis» Vetor eficiente em alta endemicidade» Lapso entre as duas últimas infecções» Sequência de sorotipos circulantes» Ampla circulação viral

» Idade» Sexo» Raça» Estado nutricional» Doenças crônicas» Intensidade da resposta

HIPÓTESE INTEGRADORA

Fatores individuais

Fatores epidemiológicos

Fatores virais

Oishi et al., J. Infect. Chemother., 2007

Leucócitos

Plaquetas

Dengue x outras doenças febris