centro de pesquisas em alergia e imunologia clÍnica

CENTRO DE PESQUISAS EM ALERGIA E IMUNOLOGIA CLÍNICA

HOSPITAL DAS CLÍNICAS/UFPE

José Ângelo Rizzo, PhD

Alergista/Pneumologista

Exacerbações da Asma:Definindo o Problema

Estratégias de Prevenção

VII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia

São Paulo-2007

PACIENTE

COM ASMA

Avaliação clínica

Avaliaçãofuncional

Medicação

Ajuste damedicação Atividades

Desencadeantes

Tipo de asma

EXACERBAÇÕESVisitas a EM

SintomasAderência

PsicossocialComorbidades

PlanosDe ação

Diagnósticodiferencial

HrBEoFeNO

TRATAMENTO DA ASMAO MÉDICO E O PACIENTE

Quais os objetivos do controle da asma ???

• Alcançar e manter o controle dos sintomas

• Prevenir as exacerbações• Manter a função pulmonar o mais próximo do

normal possível• Manter as atividades normais, incluindo

exercícios• Prevenir o remodelamento brônquico• Prevenir a mortalidade • Mínimos (ou nenhum) efeitos adversos do

medicamento

2006

PARÂMETROParcialmenteControlado

Pelo menos 1 em qualquer semana

Não controladoControlado

Sintomas diurnos

Despertar noturno

Necessidade de medi-cação de resgate

Limitação de atividades

PFE ou VEF1

Exacerbação

Nenhum ou mínimo

Nenhum

Nenhuma

Nenhuma

Normal ou próximo

Nenhuma

2 ou mais/semana

Pelo menos 1

2 ou +/ semana

Presente em qualquermomento

< 80% do pred. Oudo melhor

1ou mais por ano1 em qualquer

semana

3 ou maisParâmetros presentes

em qualquer semana

Níveis de Controle da Asma

Consenso Brasileiro 2006 e GINA 2006

IDEAL ACEITÁVEL INADEQUADO

Exacerbação da AsmaDefinição 2006

EXACERBAÇÃO DA ASMA (CRISE DE ASMA, ASMA AGUDA)

SÃO EPISÓDIOS DE AUMENTO PROGRESSIVO DA FALTA DE AR,

TOSSE, CHIADO E/OU APERTO NO PEITO OU UMA COMBINAÇÃO

DESTES SINTOMAS.

ESTÁ ASSOCIADO UMA REDUÇÃO DOS FLUXOS AÉREOS EXPIRA-

TÓRIO QUE PODE SER AVALIADO PELA MEDIDA DO VEF1 OU PEF.

EXACERBAÇÃO

ASMA NÃO CONTROLADA

43 ASMÁTICOS NÃO CONTROLADOS

SEGUIMENTO DE 18 MESES

SUBMETIDOS A TRATAMENTO COM BUDESONIDA + FORMOTEROL

MONITORADOS COM DIÁRIO E COM MEDIDA DE PEF

PEF MANHÃ E NOITE E VARIAÇÃO DIURNA DO PEF

ESTUDADOS 40 EPISÓDIOS DE EXACERBAÇÃO

DURAÇÃO MÉDIA DOS 40 EPISÓDIOS: 9,6 + 3,6 dias

SINAIS DE INFECÇÃO VIRAL FORAM OBSERVADOS EM TODOS, MENOSDOIS EPISÓDIO

A RESPOSTA AO BETA2-ADRENÉRGICO DE ALÍVIO FOI PEQUENA

31 EPISÓDIOS FORAM TRATADOS APENAS COM AUMENTODA BUDESONIDA. 8 USARAM TAMBÉM CORTICÓIDE SISTÊMICO

CONSIDERAÇÕES A RESPEITO DAS EXACERBAÇÕES DECORRENTES DAREDUÇÃO DA DOSE DO CORTICÓIDE INALADO E DA EXPOSIÇÃO ALERGÊNICA :

MAIOR VARIABILIDADE DIÁRIA DO PFE E MAIOR RESPOSTA AO BETA2

ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO DAS EXACERBAÇÕES

EM PACIENTES EM TRATAMENTO ADEQUADO

ASMA DE DIFÍCIL, CONTROLE

ASMA INADEQUADAMENTE TRATADA

FOCO DA AULA

ATENDIMENTOS POR ASMA EM EMERGÊNCIAS EM ONTÁRIO - CANADÁ

2001-2004

Johnston, Sears. Thorax 2006;61:722–728.

INTERNAMENTOS POR ASMA EM PERNAMBUCO E EM SÃO PAULO

2003-2006

5 A 14 ANOS TODAS AS IDADES

DATASUS

MESES MESES

PROBABILIDADE DE EXACERBAÇÃO EM PACIENTESCOM ASMA GRAVE OU DIFÍCIL – TENOR STUDY

Miller Resp Med. 2007

2780 pacientes com asma grave18 meses

% D

EP

AC

IEN

TE

SC

OM

1 E

XA

CE

RB

AÇ

ÃO

80

60

40

20

0

<60 60-70 70-80 80-90 90-100 100-120 >120

VEF1 % DO PREVISTO

ASSOCIAÇÃO ENTRE VEF1 E RISCO DECRISE DE ASMA NO ANO SUBSEQUENTE

COORTE RETROSPECTIVO15 ANOS, 13.842 CRIANÇAS

Fulbrigge, JACI 2001

RELATADO P/PACIENTE

RELATADO P/PAIS

Exacerbação da Asma Indutores

• Infecções Virais

• Alergenos

• Poluentes ambientais

• Irritantes e sensibilizantes ocupacionais

• Fármacos ( aspirina, beta-bloqueadores)

. . .

. ‘ .

IgE

IL5, Th2citocinas

eosinófilos

neutrófilos IL5, IL 10

?

EXPOSIÇÃOAMBIENTAL E OCUPACIONAL

EXACERBAÇÃO

vírus

Singh Thorax 2006 - adaptado

BACTÉRIAS

80 A 85% em crianças, 50 a 60% em adultos

CAUSAS DE EXACERBAÇÕES

Interrupção da medicação

NORMAL ASMÁTICO

INF α/βAPOPTOSE

Exacerbação da Asma - Mecanismos da infecção viralExacerbação da Asma - Mecanismos da infecção viral

Wark Thorax 2006

30

20

10

0

1 2 3 4 5 1 2 3

DIA DE PROVOCAÇÃO COM ANTÍGENO DIAS PÓSPROVOCAÇÃO

EXPOSIÇÕES REPETIDAS A BAIXAS DOSES DE ANTÍGENOS E EOSINÓFILOS NO ESCARRO

O’Byrne ERJ 1998;11:821

n = 8dccp

% DE EOSINÓFILOSNO ESCARRO

Placebo

Antígeno

Wechsler AjRCCM, 2006

POLIMORFISMO DE BETA-RECEPTOR

AMBIENTE

FATORES AGRAVANTES DA ASMA

Cançado Environ Health Perspect. 2006 ARBEX J Bras Pneumol 2005

AGROINDÚSTRIA

Exacerbação da Asma-Mecanismos

Wark – Clin Exp Allergy 2002;

Exacerbação da asmaResposta nas vias aéreas

Indutor Resposta das vias aéreas

Mecanismos

Virus Inflamação Neutrofílica Ativação citoquinas epiteliais

Alergeno Inflamação Eosinofílica Ativação linf. Th2 com liberação de IL-5

Ocupacionais Inflamação Neutrofílica e Eosinifílica

?

Poluição Inflamação Neutrofílica Ativação de citoquinas de macrófagos e epiteliais

Fármacos Broncoespasmo severo Metabolismo do ácido aracdônico

Liberação de leucotrienos

Bloqueio beta-adrenérgico

PREVENIR AS EXACERBAÇÕES

TRATAR ASMA ADEQUADAMENTE

MAS...

EXACERBAÇÕES SÃO QUASE INEVITÁVEIS

O QUE FAZER PARA TRATAR ?

Gibson JACI 2007

Gibson JACI 2007

COMO SE DESENVOLVE A EXACERBAÇÃO

EM PACIENES COM ASMA CONTROLADA ?

O QUE FAZER PARA TRATAR ?

1o

90

85

80

75

VEF1

(% prev.)

-1 0 1 2 3 6 9 12

BUD 800 + F 24BUD 200 + F 24BUD 800 + PBUD 200 + P

MESES

Pawels (FACET) NEJM, 1997

n = 852

BUD 1600/d

EFEITO DA INALAÇÃO DE FORMOTEROL E BUDESONIDA NAS EXACERBAÇÕES DA ASMA

DOSE DIÁRIAS

TATTERSFIELD et al Am J Respir Crit Care Med 1999

Dia da exacerbação

0.3

0.5

0.7

0.9

1.1

1.3

1.5

1.7

BUD800+F

BUD200+FBUD800

BUD200

EscoreDa asma

-15 -10 -5 5 10 15

Exacerbations of AsthmaA Descriptive Study of 425 Severe ExacerbationsSub-análise do estudo FACET

Necessidade de CS oralOuPEF > 30% basal em 2 dias

Existem pacientes em quem aexacerbação ocorre rápidae imprevisivelmente

• Predomínio do Broncoespasmo

• Rápido desenvolvimento da Obstrução

• 10-20% das AA• Predomínio de

Neutrófilos• Resposta terapêutica

Rápida• Brocodilatadores• Maior mortalidade Barr et al. Eur Resp J. 2000; 15 : 266

Rodrigo et al. Chest 2004;125 : 1081

PACIENTES COM MAIOR RISCO DE EXACERBAÇÕES GRAVES

1. HISTÓRIA DE CRISE QUASE FATAL E INTUBAÇÃO

2. HOSPITALIZAÇÃO OU EMERGÊNCIA NO ÚLTIMO ANO *

3. EM USO DE CORTICÓIDE ORAL O QUE O SUSPENDERAM

4. SEM USO DE CORTICÓIDE INALADO

5. USO EXCESSIVO DE BETA-2 DE ALÍVIO, ESPECIALMENTE SE

> QUE UM TUBO/MÊS

6. PROBLEMAS PSIQUIÁTRICOS OU PSICOSSOCIAIS

7. HISTÓRICO DE NÃO ADERÊNCIA

8. PERCEPÇÃO INADEQUADA DA ASMA

ATENÇÃO PARA ESTES PACIENTES

2006

Doutor, minha asma está ótima

VEF1 = 40% predito

ADERÊNCIA AO TRATAMENTO

100

80

60

40

%

RELATÓRIO CRONOLOG

80

60

40

20

%

ADERÊNCIA

ESTÁVEIS(16)

CURSOSDE CS ORAL

(8)

24 crianças 8 a 12 anos13 semanas

Milgrom JACI 1996

Educar o médico

Consciência da necessidade de uma boa comunicação

Disponibilidade (o caso do HC/UFPE)

O QUE FAZER PARA TRATAR ?

2o Educar o paciente

Tratamento da asma em geral

Reconhecimento dos sinais de alerta

Ações por escrito

Revisões regulares

A educação na auto-gestão e a revisão regular pelo médicoou enfermeira melhoram os desfechos de controle da asma ?

Gibson PG et all Cochrane Library 1, 2004

Self-management education and regular practitioner Review for adults with asthma.

36 RCT6090 pacientes

Gibson PG et all Cochrane Library 1, 2004

Sintomas, Ação, Revisão

0,1 0,2 1 5 10

RR 0,58 (0,43 - 0,77)

Sintomas, RevisãoRR 0,79 (0,45 - 1,39)

Sintomas

RR 0,95 (0,41 - 2,21)

RR 0,64 (0,50 - 0,82)

Gibson PG et all Cochrane Library 1, 2004

1) A otimização do tratamento através de revisões médicas regulares é equivalente a planos de auto- gestão escritos e individualizados nos desfechos de controle da asma ?

2) Há diferenças em planos de auto-gestão baseados em medidas seriadas de PEF e sintomas nos des- fechos de controle da asma ?

Powell H et all The Cochrane Library 1, 2004

Options for self-management education foradults with asthma.

AJUSTE NA MEDICAÇÃOAuto-monitorização + Plano X Médico

Em seis trabalhos avaliados, não houve diferenças

nos desfechos de controle da asma, seja com plano

de auto-avaliação e manejo orientado da medicação,

seja com ajuste da medicação pelo médico.

Em 4 a medicação com CSi foi otimizada antes da

randomização.

Powell H et all The Cochrane Library 1, 2004

AUTO-MONITORIZAÇÃO + PLANOS DE AÇÃOPEF X SINTOMAS

Emergência

0,1 0,2 1 5 10

Hospitalizações

RR 0,91 (0,61 - 1,35)

Dias de trabalho

Consultas

Powell H et all The Cochrane Library 1, 2004

AUTO-MONITORIZAÇÃO PODE SER FEITA SÓATRAVÉS SINTOMAS, SEM NECESSIDADE DE PEF

Exceções !!!Mal-percebedoresTratamento insatisfatório

PLANOS DE AÇÃO

ESCRITOS !!!

2006

2006

No additional medication is necessaryif the rapid-acting inhaled 2-agonist produces a complete response (PEF returns to greater than 80% of predicted or personal best) and the response lasts for 3 to 4 hours.

Beta2 de curta ação 2006

FITZGERALD JM et al Thorax 2004; 59:550-6

HARRISON T et al Lancet 2004; 363: 271-5

Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomized controlled trialN=390- 1 ano, 207 exacerbações; usaram corticóideSistêmico: 11% no grupo ativo e 12% no grupo placebo

Doubling the dose of budesonide versus maintenance treatment in asthma exacerbationsN=290- 6 meses, 98 exacerbações; falhas no tratamento: 41% no grupo ativo e 40% no grupo placebo

DOBRAR A DOSE DO CORTICÓIDE INALADO ?

Budesonida em baixas doses com aumento

da dose durante exacerbacões

0

20

40

60

80

100

120

BUD 400g bid+ placebo7d rescue

BUD 100g bid+ 200g qid 7d rescue

BUD 100g bid+ placebo7d rescue

Day

s o

n w

hic

h O

ral

Ste

roid

T

reat

men

t G

iven

p<0.001

p<0.001

Foresi et al. Chest 2000

B2 LA + CSi ajustável

Dose convencional

Dose flexível

Sintomas

SINTOMAS

DOENÇA VARIÁVEL – TRATAMENTO FLEXÍVEL

8

6

4

2

Doses de Bud + Form/dia

Tempo

BRONCODILATADORES BETA2 DE LONGA AÇÃO

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

30

20

10

VEF1

%basal

Salbutamol 200µgSalmeterol 50µgFormoterol 24µg

Van Noord ERJ,1996

Horas

n = 30 dcc

Previous regular ICS +

SABA as needed

For + Bud 80/4.5 g bid a + as needed

For + Bud 80/4.5 g bid a + terbutaline 0.4 mg as needed

Budesonide 320 g bid a + terbutaline 0.4 mg as needed

R

Run-in

STAY: Study Design

Visit: 1 2 3 4 5 6 7

Month: -0.5 0 1 3 6 9 12

For + bud Single inhaler Therapy n=925

For + Bud Fixed Dose + SABA n=909

4 x Budesonide + SABA n=926

a Children <12 years received half the daily maintenance dose with a once daily regimen

O’Byrne Am J Respir Crit Care Med 2005

For + BudFor + Bud4 x BUD+ SABA SiT

N=925

+ SABA

N=909N=926

score (0–6)Mean total asthma symptom 1.51.41.5

Mean relieverinhalations/24 hours (no.) 2.52.42.4

Males, n (%) 421 (46)

Mean age, years (range) 35 (4–77)

Mean FEV1, % predicted 73

394 (43)

36 (4–79)

73

Long-acting 2-agonists (%) 28 27

416 (45)

36 (4–79)

73

27

Mean ICS at entry, g/day 619598620

Characteristic

Características dos PacientesO’Byrne Am J Respir Crit Care Med 2005

Exacerbações

Total exacerbations

For + Bud SiTFor + Bud + SABA4 x BUD + SABA

Exacerbation subtypes

0

100

200

300

400

500

600

p<0.001

Steroid coursesPEF falls

50

150

250

350

50

150

250

350

Hospitalisations/

ER treatment

10

20

30

40303

553564

O’Byrne Am J Respir Crit Care Med 2005

Exacerbações que necessitaram de intervenção médica

Indi

vidu

al p

atie

nts

with

exa

cerb

atio

ns

requ

iring

in

terv

entio

n

0

For + Bud + SABA = 330 events

280

200

120

40

3 6 9 12 15 19 23 27 31 35 39 43 47 51 55

4 x BUD + SABA = 294 events

Weeks since randomisation

0

280

200

120

40

3 6 9 12 15 19 23 27 31 35 39 43 47 51 55

For + bud SiT =

160 events #

0 3 6 9 12 15 19 23 27 31 35 39 43 47 51 55

280

200

120

40

# rate reduction 46 to 53% vs both groups; p<0.001

Risco de uma segunda ou terceira exacerbação

Days since randomisation

Patients with exacerbations requiring medical intervention (%) For + bud SIT

For + bud + SABA

2–4 x BUD + SABA

Second

0

2

4

6

8

12

10

60 120 180 240 300 3600

First exacerbation

0

5

10

15

20

30

25

60 120 180 240 300 3600

Third

0

5

0 60 120 180 240 300

4

3

2

1

360

CHEST 2006

Bisgaard, CHEST 2006

Exacerbações necessitando uso de

esteróides orais

48

90

0

20

40

60

80

100

salm/flut form/bud

Eve

nto

s

Visitas à emergência e hospitalizações

2

6

0

4

8

salm/flut form/bud

Eve

nto

s

Semanas 1- 52 688 pacientes

Fitzgerald, et al. Clin Ther 2005

Estudo CONCEPT

Vogelmeier ERJ 2005

N = 1067

N = 1076

Vogelmeier ERJ 2005

P<0.01

Salm /Fluti

Form/Bud

Para pacientes em uso da combinaçãoSalmeterol/Fluticasona as opções em caso de exacerbação são :

1. Observação e beta-2 de curta ação

2. Aumentar a dose do CSi com inalador extra

3. Aumentar a dose do CSi da combinação (outro inalador)

4. Uso de corticóide oral por curto período

FitzGerald Thorax 2006

TRATAMENTO DA ASMA AGUDA

LEMBRAR QUE OS CORTICÓIDES SISTÊMICOS DEMORAM A AGIRE DEVEM SER INICIADOS EM CASA

2006