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AS MÚLTIPLAS FACES DA
RESISTÊNCIA À INSULINA
Mario J A Saad
FCM-UNICAMP
RESISTÊNCIA À
INSULINA
DM2
OBESIDADE HAS
Risco
cardiovascular Hipertrofia miocárdio
Insuficiência Cardíaca
Alteração Cognitiva
AIDS
Câncer
HEPATITE C Esteatoepatite
Sind. ovários
policísticos
RESISTÊNCIA À INSULINA
PORCENTAGEM DE CRIANÇAS OBESAS E
COM SOBREPESO
FATORES QUE CONTRIBUEM PARA O
AUMENTO DE PREVALÊNCIA DE OBESIDADE
1. Preço dos alimentos
2. Quantidade ingerida
3. Tamanho das porções
4. Densidade energética
5. Restaurantes e Fast-food
6. Síndrome da ingestão noturna
7. Frequencia da ingestão
8. Colas e líquidos doces
9. Dieta rica em gordura
10. Redução da atividade física
11. Redução do sono
12. Medicações que induzem ganho de peso
c.1155, British library, London
1464-8, collegiate church of saint peter Leuven
1508-11, Museo dell´opera del duomo, Siena
1560-70, Prado, Madrid
Late 1620s, Brera, Milan
RESISTÊNCIA À
INSULINA
Pâncreas
Hipotálamo Fígado Músculo
Intest. Delgado
Intest. Grosso
Baço Vasos Medula óssea
Adiposo
marron
ETIOPATOGÊNESE DA
RESISTÊNCIA À INSULINA
Rim
Adiposo
1 2 3 4
5
6
7 8 9 10
11
12
Cont. do apetite
AKT
HIPOTÁLAMO
Capt de glicose
AKT
MÚSCULO
RESISTÊNCIA À INSULINA
RESISTÊNCIA À INSULINA – INSTALAÇÃO GRADUAL
Captação de glicose
IRS-1/PI3K/AKT
2- MÚSCULO
PI 3
quinase
AKT SINT. DE GLICOGÊNIO
LIPOGÊNESE
TRANSPORTE
GLICOSE
Glicose
Glicose
GLUT 4
S - S a
S-S
b
ATP
insulina
MECANISMO MOLECULAR DE AÇÃO DA INSULINA
S-S
P
P
P
P
GLUT 4
PO4 PO4
PO4
PO4 PO4
PO4
IRS1/2
0
100
150
200
250
300
350
C
*
(nm
ol/g
/min
)
50
HL
MECANISMO MOLECULAR DE RESISTÊNCIA
À INSULINA NA OBESIDADE
Captação de glicose
0
20
40
60
80
100
120
C
*
(%)
Ob
pIRS-1
0
20
40
60
80
100
120
C
*
(%)
Ob
pAKT
MÚSCULO
MECANISMOS REGULADORES DA SINALIZAÇÃO
DE INSULINA
PI 3
quinase
S - S a
S-S
b
ATP
insulina
S-S
P P PO4
IKKb
JNK
IL6 – TNFa – AGL - AII
DIETA HIPERLIPÍDICA
PO4
PO4
PO4 PO4
PO4
P
P
RESISTÊNCIA À INSULINA
IRS1/2
MÚSCULO
JNK
0
20
40
60
80
100
120
C HL
*
(%)
EFEITO DA DIETA HIPERLIPÍDICA NA ATIVAÇÃO
DA JNK, IKKb E IRS-1 (SER307)
IRS-1
(-Ser307)
0
20
40
60
80
100
120
C HL
*
(%)
0
20
40
60
80
100
120
C HL
*
(%)
IKKb
STRESS DE RE - MECANISMO DE
RESISTÊNCIA À INSULINA
PO4
PO4
PO4
RESISTÊNCIA
À INSULINA
IRE1 ATF6 PERK
IKKb
JNK
PO4
PO4
IRS1/2
P P
IRS1/2 PI 3
kinase
STRESS RE
AGL
LPS
TLR1 TLR2
TLR6
TLR2 TLR5 TLR7 TLR9 TLR3 TLR4
Lipoproteina
triacilada
Lipoproteina
diacilada flagelina IMZQ CpG DNA dsRNA
RECEPTORES TOLL-LIKE (TLR) E
SEUS LIGANTES
LPS - ÁCIDO GRAXO SATURADO
MYD88
MAL/TIRAP
IRAK
TRAF6
TAK1
JNK IKK / IkB / NFkB
TNFa IL-6 iNOS
TLR4
TRANSMISSÃO DO SINAL DE LPS – TLR4
TRANSMISSÃO DO SINAL DE LPS – TLR4
LPS
MYD88
MAL/TIRAP
IRAK
TRAF6
TAK1
JNK IKK / IkB / NFkB
TNFa IL-6 iNOS
TLR4
0
10
15
20
25
30
35
(mg
/kg
/min
)
5
EFEITO DA DIETA HIPERLIPÍDICA NA SENSIBILIDADE À
INSULINA DE CAMUNGONGOS TLR4 -/-
40
*
CONT TLR4-/-
CONT TLR4-/- Insulina
pJNK
CAPTAÇÃO DE GLICOSE
CONT TLR4-/-
IRS1
ser307
pAKT
PADRÃO HIPERLIP.
HIPERLIPÍDICA
Ac
. A
sp
árt
ico
Hid
rox
ipro
lin
a
se
rin
a
Lis
ina
Ac.
glu
tâm
inic
o
Va
lin
a
Iso
leu
cin
a
Le
uc
ina
Ac
. A
sp
árt
ico
Hid
rox
ipro
lin
a
se
rin
a
Lis
ina
Ac
. g
lutâ
min
ico
Va
lin
a
Iso
leu
cin
a
Le
uc
ina
PORCENTAGEM DE REDUÇÃO DE AMINOÁCIDOS
CIRCULANTES PÓS CIRURGIA BARIÁTRICA
% – 1M PO % – 6M PO
AMINOÁCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
AACR - BCAA
LEUCINA
ISOLEUCINA
VALINA
Ativam a mTOR
RESISTÊNCIA
À INSULINA
IRS1
SOS
PO4
Ras/Raf
MEK
ERK
PI 3
kinase
insulina
P P
AKT PO4
PO4
Grb2
Shc
AMINOÁCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA (AACR)
E SINALIZAÇÃO DE INSULINA
AACR
mTOR
PO4 PO4
PO4
AMINOTOXICIDADE
ATIVAÇÃO DE PKR E RESIST À INSULINA
S - S
S-S
insulina
S-S
P
IRS1/2
PO4
PI 3
quinase
AKT
PO4
IKKb
JNK
PKR
DIETA HIPERLIPÍDICA
dsRNA, CERAMIDAS
Ração
Padrão
PESO
0
5
10
15
20
25
30
g
PKR-/- C PKR-/- C
Dieta
Hiperlipídica
TTG – Dieta Hiperl.
CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DE CAMUNDONGOS PKR -/-
*
PKR-/-
C
PREVALÊNCIA DE HEPATITE C
< 1%
1 - 2%
2 - 4%
5 - 10%
> 10%
Desconhecido
ATIVAÇÃO DE PKR E RESIST À INSULINA
S - S
S-S
insulina
S-S
P
IRS1/2
PO4
PI 3
quinase
AKT
PO4
IKKb
JNK
PKR
dsRNA- VÍRUS DA
HEPATITE C
TLR4
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA À INSULINA
IRE1 ATF6 PERK
IKKb, JNK,
iNOS
RE
PO4
PO4
IRS1/2
P P
IRS1/2
PKR
NO
mTOR
7- INTESTINO
GROSSO
0
50
100
150
200
250
300
C HL HL+ MTZ
INFLUÊNCIA DA FLORA INTESTINAL NO PESO, NOS NÍVEIS
DE LPS E NA GLICEMIA DE RATOS EM DHL
0
5
10
15
20
25
C HL HL+ MTZ
Gli
ce
mia
mg
/dl
Un
idad
e a
rbit
rári
a Niveis de LPS
Glicose plasmática
Bac
teró
ides
65%
Bifidobactérias
20%
Fu
so
ba
cte
rias
12
%
Clo
strídio
s3%
0
20
40
60
80
100
C HL HL+ MTZ
Pe
so
(g
)
5m Dieta
Hiperlipídica
*
*
*
pAKT
Fígado
SINALIZAÇÃO DE INSULINA EM ANIMAIS OBESOS
TRATADOS COM ANTIBIÓTICOS (MTNDZ-AMP-NEOM)
pJNK
0
20
40
100
60
80
Antibióticos
(%)
Pair-fed
(%)
*
NÍVEIS DE LPS
0
0,5
1,0
2,5
1,5
2,0
Antibióticos (E
U/m
L)
Pair-fed
*
Controle 0
20
40
100
60
80
Antibióticos
(%)
Pair-fed
*
6 sem
PESO
0
5
10
15
20
25
30
TFO
g
TFO C TFO C
14 sem
600
400
200
0 0 40 80 120
Tempo (min)
Gli
cem
ia
mg
dl-1
)
Cont
TTG
CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DE CAMUNDONGOS MAGROS
SUBMETIDOS À TRANSPLANTE COM FLORA DE OBESOS
*
LPS
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
TFO C
pAkt
0
20
40
60
80
100
120
TFO TFO
Antib
C TFO
Antib
TFO C
TFO
Antib
0
10
15
20
25
30
35
(mg
/kg
/min
)
5
40
Clamp euglicêmico
Hiperinsulinemico
RESISTÊNCIA À INSULINA EM CAMUNDONGOS COM TFO
EFEITO DE ANTIBIÓTICOS (MTNZ+AMP+NEOM)
(EU
/ml)
UA
9- ADIPOSO
MORFOLOGIA IMUNOISTOQUÍMICA
EFEITO DA DIETA HIPERLIPÍDICA NA MORFOLOGIA DO
TECIDO ADIPOSO-INFILTRAÇÃO DE MACRÓFAGOS
0
100
300
500
TN
F-a
(p
g/m
l)
C
400
200
*
HL
PRODUÇÃO DE TNF-a POR ADIPÓCITOS E
MACRÓFAGOS
0,00
0,20
0,25
0,35
Rela
tive
gen
e e
xp
res
sio
n
C HL
0,30
NÍVEIS SÉRICOS DE TNF-a EXPRESSÃO DE mRNA de TNF-a
0,05
0,10
0,15
Adipócito Estroma
vascular
C HL
ADIPOTOXICIDADE
MEDULA ÓSSEA
10- MEDULA ÓSSEA
INFILTRAÇÃO DE CÉLULAS NO ESTROMA
VASCULAR DO TECIDO ADIPOSO
Macrófago M2
Macrófago M1
Neutrófilo
Eosinófilo
CÉLS NO ESTROMA VASCULAR DO ADIPOSO
Tec. Adiposo - MAGRO
Adipocinas
(adiponectina, leptina)
M2 - Ativado
Alternativamente
M1 - Ativado
Classicamente
Tec. Adiposo - OBESO
Moléculas pro-inflamatórias
(TNFα, IL-6, iNOS)
Ganho de Peso
TRANSFORMAÇÃO DE MACRÓFAGOS
REGENERATIVOS-M2 EM INFLAMATÓRIOS-M1.
0
10
15
20
25
30
35
CONT
*
(mg
/kg
/min
)
5
STRG
EFEITO DA INFECÇÃO DE STRONGILOIDES NA SENSIBILIDADE À
INSULINA DE CAMUNDONGOS EM DIETA HIPERLIPÍDICA
40
CONT
*
STRG
PADRÃO HIPERLIP
Níveis de LPS
0
10
15
20
25
30
35
CONT
* (EU
/L)
5
STRG
40
CONT
*
STRG
PADRÃO HIPERLIP
Clamp de glicose
ê
EFEITO DA INFILTRAÇÃO DE EOSINÓFILOS NA
DIFERENCIAÇÃO DO MACRÓFAGO EM M2 OU M1
M2 Eosinófilo
IL-4
Ausência
Eosinófilo
M1
RESISTÊNCIA À
INSULINA
Pâncreas
Hipotálamo Fígado Músculo
Intest. Delgado
Intest. Grosso
Baço Vasos Medula óssea
Adiposo
marron
ETIOPATOGÊNESE DA
RESISTÊNCIA À INSULINA
Rim
Adiposo
1 2 3 4
5
6
7 8 9 10
11
12
TOXICIDADES QUE INDUZEM
RESISTÊNCIA À INSULINA GLICO
GLICEMIA AC GRAXOS
AII, IL6, TNFa AACR INSULINEMIA
ADIPO AMINO INSULINO
TLR4, ER stress
JNK, IKKb, PKR
mTOR, MAPK, PKC
iNOS, SOCS3, PTP1B
INTESTINO
AMPK
IRS1
PO4 PO4
PO4
LPS
12
RESISTÊNCIA À
INSULINA
Cálculo de
vesícula
Alterações
Cognitivas
Esteato-
hepatite
Acanthosis
Nigricans
Hipertrofia
Miocárdica
Hipert. Arterial
e Pulmonar
Osteoartrite
Hemostasia e
Coagulação Dislipidemia
Aterosclerose
CONSEQUÊNCIAS DA
RESISTÊNCIA À INSULINA
Cancer
Ovário Policístico
1 2 3 4
5
6
7 8 9
10
11
12
Andrea
Francine
Kelly Tiago
Fernanda
Alexandre
Dioze
Bruno Sr Luiz
Angélica Natália
Renata
Bruno Geloneze
Candida Parisi
José Carlos Pareja
José A Rocha Gontijo
Kleber Franchini
Maria Helena de Melo Lima
Marcos Tambascia
Rui Curi
Sr. Luiz Janeri
Sr. Jósimo Pinheiro
AGRADECIMENTOS
AGRADECIMENTOS
Marco Antonio C. Filho
Patrícia Prada
José B. C. Carvalheira
Lício Augusto Velloso
Carla R. O. Carvalho
Maria Helena M Lima
25
20
40
35
30
15
10
5
0 1974 1980 1986 1992 1998 2004
Prevalência de obesidade
Prevalência de ascaridíase
%
Anos
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