o papel das incretinas no tratamento da dm2

Produção hepática de glicose

Defeitos Metabólicos no DM2

Defeitos Metabólicos no DM2

Resistência insulínica no músculo e adipócito

Reduzida secreção pancreática de insulina

Resistência insulínica hepática

secreção insulínica

secreção glucagon

Resistência Insulínica e DM2

Resistência Insulínica e DM2

Arner P. Trends in Endocrinology and Metabolism 14 (3), 2003

Glucagon

Excursãoglicêmica

pós-prandial

Absorçãointestinal de carboidratos

Absorçãointestinal de carboidratos

Captação hepática de glicose

Captação hepática de glicose

Cessa a produção

hepática de glicose

Cessa a produção

hepática de glicose

Insulina

Pulsatilidade insulínica

deteriorada

Perda da 1a fase de

secreção insulínica

História Natural da Disfunção da Célula ß em

DM2

História Natural da Disfunção da Célula ß em

DM2

Tolerância normal à glicose

Tolerância normal à glicose

TDGTDG DM2DM2

800

6

Padrão de Secreção de Insulina em Diabéticos Tipo 2 e Controles

Normais

Padrão de Secreção de Insulina em Diabéticos Tipo 2 e Controles

NormaisSecr

eçã

o d

e insu

lina (

pm

ol/m

in)

Tempo (hora)10 14 18 22 2 6

700

600

500

400

300

200

100

Normais

Diabetes tipo 2

Polonsky KS – N Engl J Med 1996; 334:777

Componentes da Alteração Glicêmica no DM2

Componentes da Alteração Glicêmica no DM2

Demanda de insulina Demanda de insulina Suprimento de insulina Suprimento de insulina

HiperglicemiaHiperglicemia

GlucagonResistênciainsulínica

Função das células ß

Demanda Insulínica = Resistência Insulínica + Secreção de

Glucagon

Demanda Insulínica = Resistência Insulínica + Secreção de

Glucagon

Resistência Insulínica Resistência Insulínica secreção de Glucagon secreção de Glucagon

Insulina Insulina

AGL AGL

Glicemia Glicemia

Supressão inadequada do glucagon

após refeições e elevação noturna

do glucagon, levando a PHG

Supressão inadequada do glucagon

após refeições e elevação noturna

do glucagon, levando a PHG

Demanda insulínicaDemanda insulínica

DM2: Menor Distribuição da Glicose + Maior PHG

DM2: Menor Distribuição da Glicose + Maior PHG

0.8

1.2

1.6

2.0

2.4

2.8

50 100 150 200 250 300

1.01.52.02.53.03.54.04.5

50 100 150 200 250 300

Glicemia de jejum plasmática (mg/dL)

Clareamento da glicose

(mL/kg • min)

Gliconeogênese e

glicogenólise (mg/kg • min)

Menor distribuição de glicose mediada pela insulina

Excessiva gliconeogênese e glicogenólise

Diagnóstico

Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.

30 MM

Células

–60 0 60 120 180 240Tempo (min)

Carboidrato

mg

/dL

Glicose120100

80

μU

/mL Insulina

120

80

40

0

90

Glucagon

pg

/mL 120

110

100

Unger RH. N Engl J Med. 1971;285:443-449.

Resposta da Insulina e Glucagon Após Refeição em Não-DiabéticosResposta da Insulina e Glucagon Após Refeição em Não-Diabéticos

Células ß

Ilhotas pancreáticas

Limite das ilhotasPhotomicrograph courtesy of Michael Sarras,

PhD, Rosalind Franklin University of Medicine and Science.

TNG

TDGTNG

TDG

Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992;326:22-29.

20

25

30

35

40

45

–60 0 60 120 180 240 300

Tempo (min)

Glu

cag

on

(p

mol/

L)

0

100

200

300

400

500

–60 0 60 120 180 240 300

Insu

lin

a (

pm

ol/

L)

Resposta da Insulina e Glucagon Após Refeição em Portadores de

TDG


TDG

Insulina Glucagon

Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.

80

100

120

140

160

–60 0 60 120 180 240Tempo (min)

Glu

cagon (

pg/m

L)

0

50

100

150

–60 0 60 120 180 240

Insu

lina (

μU

/mL) TNG

DM2

TNG

DM2


DM2


DM2

Insulina Glucagon

Incretinas: Visão GeralIncretinas: Visão Geral

Hormônios produzidos no intestino após

ingesta alimentar.Principal função:

estimular produção de insulina pelas

células , de forma glicose-

dependente.Efendic S. et al. Overview of incretin hormones. Horm Met Res 2004; 36: 742-746.

Adaptado de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Efeito das Incretinas em SadiosDiferença na Resposta à Glicose Oral x

IV

Efeito das Incretinas em SadiosDiferença na Resposta à Glicose Oral x

IV

0 60 120 180

Tempo (min)

Pep

tideo C

(nm

ol/L)

Glic

ose

pla

smáti

ca (

mg/d

L)

200

100

0

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

**

*

*

**

*

0 60 120 180

Tempo (min)

Glicose oral (50g)ou infusão isoglicemica

Glicose IV Glicose oral

Incretinas Regulam Efeitos Metabólicos Múltiplos em Resposta

ao Alimento

Incretinas Regulam Efeitos Metabólicos Múltiplos em Resposta

ao Alimento

Ingesta alimentar

GLP-1

GIP

Controle metabólicoRegula: •Influxo de glicose•Resistência insulínica•Secreção do glucagon•Função aguda das células ß

- Secreção insulínica•Função crônica das células ß

- Proliferação- Efeito anti-apoptótico

Glucagon-like Peptide–1 (GLP-1)

Glucagon-like Peptide–1 (GLP-1)

Estrutura revelada por espectroscopia bidimensional NMRPeptídeo hormonal membro da superfamília do glucagonClivada a partir do proglucagon nas células L intestinais e

neurônios no cérebro/hipotálamoAge através das proteínas G: AMP-c (acoplado ao receptor)Múltiplas ações biológicas

Região N-terminal

Região helicoidal (7–14)

Região ligadora (15–17)

Região helicoidal (18–29)

. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia. 2004;47:357-366.

GLP-1 liga-se ao receptor (ligado à prot G) na célula

GLP-1: Mecanismo de Ação Células b

GLP-1: Mecanismo de Ação Células b

Thorens B, Proc Natl Acad Sci USA, 1992; Raufman JP, et al, J Biol Chem, 1992, Holz GG, et al, J Biol Chem, 1995

ReceptorReceptor

GLP-1GLP-1

Fígado: reduz secreção hepática

de glicose

Fígado: reduz secreção hepática

de glicose

Células : inibe secreção de glucagon

Células : inibe secreção de glucagon

Células ß: estimula secreção de insulina glucose-dependente

Células ß: estimula secreção de insulina glucose-dependente

Estômago: GLP-1 lentifica o esvaziamento gástrico

Estômago: GLP-1 lentifica o esvaziamento gástrico

SNC: melhora da saciedade e redução de apetite

GLP-1 - Ações em Múltiplos Órgãos e Sistemas

GLP-1 - Ações em Múltiplos Órgãos e Sistemas

Após ingesta alimentar…

GLP-1 é secretada das células L no intestino

GLP-1 é secretada das células L no intestino

Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

Estímulo glicêmico das células : responsável por metade da secreção pós-prandial de insulina

Ligação do GLP-1 amplifica secreção de insulina glicose-dependente

Quando a concentração de glicose volta ao normal, há redução do efeito GLP-1

Estímulo glicêmico das células : responsável por metade da secreção pós-prandial de insulina

Ligação do GLP-1 amplifica secreção de insulina glicose-dependente

Quando a concentração de glicose volta ao normal, há redução do efeito GLP-1

GLP-1Efeitos na Secreção de Insulina

GLP-1Efeitos na Secreção de Insulina

Gutniak M, et al, N Engl J Med, 1992; Ritzel R, et al, Diabetologia, 1995 Nauck MA, et al, Diabetologia, 1993; Toft-Nielsen, et al, J Clin Endo Met, 2001

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

NTGTDGDM2

Desjejum

**

*****

*

Tempo (min)

*P < .05 vs DM2

GLP-1: Liberação Deteriorada em TDG e DM2

GLP-1: Liberação Deteriorada em TDG e DM2

GLP

-1 (

pm

ol/L)

Adaptado de Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.

Papel da incretina para elevação de peptídeo-C. Normais: 58% Diabéticos: 7,6%

Diab Care 26: 2929-2940, 2003

Nathan DM, et al. Diabetes Care. 1992;15:270-276.

Efeito da Infusão do GLP-1 nas Concentrações Pós-prandiais de Glicose

e Insulina em DM2

Efeito da Infusão do GLP-1 nas Concentrações Pós-prandiais de Glicose

e Insulina em DM2

–30 –15 0 15 30 45 60 75 90 105 120

60

50

40

30

20

10Insu

lina s

éri

ca(m

U/L

)

Tempo (min)

Alimento

250

200

150

100–30 –15 0 15 30 45 60 75 90 105 120

Glic

ose

pla

smáti

ca

(mg/d

L)

GLP-1 (7-37)Salina

Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

00 4:00 8:00 12:00 16:00

LancheLancheAlmoçoAlmoçoDesjejumDesjejum

Não diabetes

Glic

ose

(m

mol/L)

Tempo do dia (h)

GLP-1: Infusão Normaliza Glicemia em DM2

GLP-1: Infusão Normaliza Glicemia em DM2

Salina (diabetes)

GLP-1 (diabetes)

*P < .05

–30 0 30 60 90 120150 180210 240

Tempo (min)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

* * ** * *

**

0

5

10

15

20

25

30

* ** *

0

50

100

150

200

250

300

GLP-1Saline

**

**

** *

GLP-1: Efeito Terapêutico no DM2

GLP-1: Efeito Terapêutico no DM2

–30 0 30 60 90 120150 180210240

Tempo (min)

–30 0 30 60 90 120150 180210 240

Tempo (min)

Infusão de GLP-1Infusão de GLP-1 Infusão de GLP-1

Glicose (mg/dL)

Peptídeo C (nmol/L)

Glucagon (pmol/L)

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.

A Massa de Células β é Reduzida Significativamente em GJA e DM2

Obesos

A Massa de Células β é Reduzida Significativamente em GJA e DM2

Obesos

*P < .05 vs TNG†P < .001 vs TNG

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

TNG(n = 31)

GJA(n = 19)

DM2(n = 41)

Volu

me d

e c

élu

las

β (

%)

*

†

Adaptado de Butler A, et al. Diabetes. 2003;52:102-110.

Massa de Células β é Sustentada por Nascimento e Morte Continuada das

Células (Neogênese e Apoptose)

Massa de Células β é Sustentada por Nascimento e Morte Continuada das

Células (Neogênese e Apoptose)

Adaptado de Kemp DM, et al. Rev Endocr Metab Disord. 2003;4:5-17.

Progenitor intra-ilhota Nestin-positiva int

Progenitor derivado do ductoCélulas indiferenciadas Células diferenciadas

Cél. α-

Cél. β

Ducto celular

Activina ABetacellulinaHepatocyte growth factorGLP-1

Ducto pancreático

Lumen

Neogenese(nasciment

o)

Apoptose(morte)GLP-1

30–40 dias

Em modelos experimentais:•GLP-1 estimula neogênese e replicação das

células •GLP-1 aumenta a habilidade compensatória do

organismo em aumentar a massa de células ß

Em modelos experimentais:•GLP-1 estimula neogênese e replicação das

células •GLP-1 aumenta a habilidade compensatória do

organismo em aumentar a massa de células ß

GLP-1: Efeito na Massa de Células Beta

GLP-1: Efeito na Massa de Células Beta

Xu G, et al, Diabetes, 1999; Nie Y, et al, J Clin Invest, 2000, Farilla L, et al, Endocrinology, 2003

Massa de células β

Proliferação de células β

Apoptose de células β

Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:4397-4408.

0

4

8

12

16

Controle GLP-10

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Controle0

10

20

30

Controle

P < .001

P < .05P < .01

Efeito do GLP-1 na Massa de Células ß em Ratos Zucker Diabéticos Obesos Efeito do GLP-1 na Massa de Células ß em Ratos Zucker Diabéticos Obesos

GLP-1 GLP-1

Mass

a d

e c

élu

las

ß

(mg)

% P

rolif

era

ção d

e

célu

las

ß

% A

popto

se d

e c

élu

las

ß

GLP-1: Efeito na Massa de Células ß


Abraham et al. • Pancreatic Stem Cell Differentiation Endocrinology 2002, 143(8):3152–3161 3153

Insulin Hormone Glucagon-Like Peptide-I Differentiation of Human Pancreatic Islet-

Derived Progenitor Cells into Insulin-Producing Cells

Insulin Hormone Glucagon-Like Peptide-I Differentiation of Human Pancreatic Islet-

Derived Progenitor Cells into Insulin-Producing CellsElizabeth J. Abraham, Colin A. Leech, Julia C. Lin, Henryk

Zulewsky and Joel F. HabenerLaboratory of Molecular Endocrinology, Massachussetts General Hospital,

Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachussetts 02114

Elizabeth J. Abraham, Colin A. Leech, Julia C. Lin, Henryk Zulewsky and Joel F. Habener

Laboratory of Molecular Endocrinology, Massachussetts General Hospital, Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, Boston,

Massachussetts 02114

Insu

lin/ID

X-1

Insu

lin/ID

X-1

AA BB CCCONCON +IDX-1+IDX-1 +IDX-1+GLP-1+IDX-1+GLP-1

+/++/+ GLP-IR-/-GLP-IR-/-

The Journal of Biological Chemistry 278 (1): 471–478, 2003



Glucagon-Like Peptide-I Receptor Signaling Modulates Cell Apoptosis

Glucagon-Like Peptide-I Receptor Signaling Modulates Cell Apoptosis

Yazhou Li, Tanya Hansetia, Bernardo Yusta, Frederic Ris, Philippe A. Halban and Daniel J. Drucker

Yazhou Li, Tanya Hansetia, Bernardo Yusta, Frederic Ris, Philippe A. Halban and Daniel J. Drucker

1.41.21.00.80.60.40.2

0

1.41.21.00.80.60.40.2

0

Apopto

tic

cells

/isl

et

Apopto

tic

cells

/isl

et Day 1 5 7Day 1 5 7 STZ

VechicleSTZVechicle****

******

**

GLP-1: Efeito em DM2 Após 6 Semanas de Infusão

GJ em 4,3 mmol/L

HBA1c em 1,3% (de 9,2% a 7,9%)

AGL de jejum em 30% e AGL médio em 23%

Melhorou sensibilidade insulínica em 77%

Melhorou função das células β• Melhorou a 1a fase de resposta à glicose • Melhorou a 2a fase de resposta à glicose • Melhorou a capacidade secretória máxima

Reduziu peso corporal

Efeitos GI (ex, náusea e vômito) não mencionados

GJ em 4,3 mmol/L

HBA1c em 1,3% (de 9,2% a 7,9%)

AGL de jejum em 30% e AGL médio em 23%

Melhorou sensibilidade insulínica em 77%

Melhorou função das células β• Melhorou a 1a fase de resposta à glicose • Melhorou a 2a fase de resposta à glicose • Melhorou a capacidade secretória máxima

Reduziu peso corporal

Efeitos GI (ex, náusea e vômito) não mencionados

Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.

Secreção e Inativação do GLP-1

Secreção e Inativação do GLP-1

Maior liberação do

GLP-1

GLP-1 (9-36)

Inativo

GLP-1 (7-36)Ativo

Alimentomisto

DPP4Ações agudas do GLP-1 secreção insulínica induzida

pela glicose secreção do glucagon e

PHG Retarda o esvaziamento

gástricoMelhora a distribuição da

glicose

Ações de longa duração do GLP-1 biossíntese de insulinaPromove diferenciação das células ß

Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131

t1/2 = 1 a 2 min

Histochemistry by C. Ørskov, Panum Institute, Copenhagen.1. Hansen L, et al. Endocrinology. 1999;140:5356-5363.2. Deacon CF, et al. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):E458-E464.

Mais de 50% do GLP-1 Secretado é Degradado Antes da Absorção

Plasmática

Mais de 50% do GLP-1 Secretado é Degradado Antes da Absorção

Plasmática

GLP-1 (verde) liberado dentro dos capilares intestinais é imediatamente exposto ao DPP-4 (vermelho)1

>50% do GLP-1 secretado já é degradado antes de chegar na circulação geral1

>40% do GLP-1 circulante já é degradado antes de chegar às células β2

DM2 e Possibilidades Terapêuticas

DM2 e Possibilidades Terapêuticas

Demanda de insulinaDemanda de insulina

Resistência insulínica


Secreção de glucagonSecreção

de glucagonInfluxo de glicose

Influxo de glicose

Inibidores da α-glicosidase

TZDs

Metformina

Função crônicadas células ß


Glicose plasmáticaGlicose plasmática

Suprimento de insulinaSuprimento de insulina

Função aguda das células ß


Insulina

Sulfoniluréias

Glinidas

Retarda o esvaziamento

gástrcoMelhora

saciedade

Inibe a PHGMelhora a

captação deglicose noadipócito e músculo

Aumenta a secreçãoinsulínica

GLP-1: Mecanismos de Ação no Suprimento e Demanda de Insulina

GLP-1: Mecanismos de Ação no Suprimento e Demanda de Insulina

Inibe a secreção do glucagon

GLP-1 oferece um novo mecanismo com múltiplos efeitos potenciais na glicemia

plasmática

Aumenta a síntese deinsulina*

Promove a diferenciação

das células ß

*Estudos pré-clínicos.Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940

Demanda de insulinaDemanda de insulina



Secreção de glucagonSecreção

de glucagonInfluxo de glicose

Influxo de glicose



Suprimento de insulinaSuprimento de insulina



o papel das incretinas no tratamento da dm2

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