1. quando a análise molecular é útil para a definição terapêutica dos carcinomas endometriais...

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Quando a análise molecular é útil para a definição terapêutica dos

carcinomas endometriais ?

Filomena Marino Carvalhofilomena@usp.br

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Modelo de Bokhman

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Am J Surg Pathol. 1982 Mar;6(2):93-108.

Descrição do tipo histológico seroso

Carcinoma do endométrio

Tipo 1 Tipo 2

Faixa etária Pré- e perimenopausa Pós-menopausa

Menopausa >50 anos <50 anos

Perfil epidemiológico Obesidade, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia ndn

Endométrio não neoplásico hiperplasia Polipo, atrofia

Tipo histológico endometrioide seroso

Grau histológico baixo alto

Sensibilidade a progestagênios alta baixa

Estadiamento Confinado ao útero Disseminação peritoneal precoce

Evolução indolente agressivo

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Bokhman. Gynecol Oncol 1983; 15:10-17

Diferenças moleculares entre os carcinomas de endométrio tipos

1 e 2Tipo 1 Tipo 2

Instabilidade microsatélites 20-40% 0-5%

Inativação do PTEN 35-50% 10%

Mutação gene da beta-catenina (CTNNB1) 25-40% 0-5%

Mutação K-ras 15-30% 0-5%

Mutação p53 10-20% 90%

Inativação p16 10% 40%

Alteração E-caderina 10-20% 80-90%

Amplificação HER-2/neu 10-30% 45%

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Virchows Arch 2004; 444:213–223. Pathology 2007; 39: 46–54. J Clin Pathol 2009;62:777-85

Genes diferencialmente expressos entre carcinomas endometrioide e

não endometrioide

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Prat et al. Pathology 2007; 39:72-87

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Aplicações da análise molecular

Diagnóstico diferencial com outras neoplasias e condições benignas

Determinação de sítio primário em neoplasias metastáticas

Definição tipo histológico Síndrome do câncer colorretal não polipoide

(Lynch) Determinação de alvos terapêuticos

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DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS

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Diagnósticos diferenciais

Condições benignas

Adenocarcinoma secundário

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Condições que mimetizam câncer endometrial

Endométrio menstrual Hiperplasias

endometriais Pólipos complexos Metaplasias Neoplasia intraepitelial

endometrial (hiperplasia complexa atípica)

Arias-Stella

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Benigno X Maligno

Pesquisa imunoistoquímica de produtos de genes relacionados a eventos precoces na carcinogênese endometrial– p53– PTEN– PAX-5– Bcl-2 e BAX

Atividade proliferativa– Ki-67

PTEN

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Neoplasias secundárias

Não ginecológicas

Ginecológicas–Colo uterino–Tubo-ovarianas

CK7+/CK20+ CK7-/CK20- CK7+/CK20-

CK7-/CK20+ CK7+/CK20- CK7+/CK20-

Perfil coordenado de citoqueratinas

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Marcadores imunoistoquímicos específicos

Sítio primário Marcadores

Pulmão TTF1

Carcinoma seroso ginecológico WT1, PAX8

Intestino CDX-2, CEA

Mama Mamaglobina, GCDFP-15, RE

Mesotélio Calretinina, WT1, CK5, podoplanina

Cordões sexuais Inibina, FOXL2, CD10, WT1

Células germinativas Alfa-fetoproteina, HCG, PLAP, OCT4, CD30

Tireoide TTF1, tireoglobulina

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Carcinoma endometrial vs. endocervical

Marcador Endometrial EndocervicalRP + -HPV - +p16 - (endometrioide) +Vimentina + -CEA - +Mamoglobina + -

Mod Pathol 2006;19:1091-1100. Adv Anat Pathol 2011:18:415-37

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Adv Anat Pathol 2011:18:415-37

Carcinoma endometrial vs. endocervical

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Carcinomas sincrônicos ovariano e endometrial

J Gynecol Oncol. 2011 December; 22(4): 239–243.

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Avaliação de tumores ovariano e endometrial

concomitantes Estádio Uni/bilateralidade Comparação da morfologia e dos perfis

moleculares Marcadores (limitado):

– Ovário: WT1– Endométrio: HER2

Adv Anat Pathol 2011:18:415-37

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DETERMINAÇÃO TIPO HISTOLÓGICO

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Carcinomas do endométrio

Endometrioide e variantes

Mucinoso Seroso Células claras Escamoso Transicional Células pequenas Indiferenciado

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DIFICULDADES NA TIPAGEM HISTOLÓGICA

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Bartosch et al. Adv Anat Pathol 2011;18:415-37

Carcinoma seroso com arranjo glandular

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Carcinoma endometrioide com arranjos papilares

p53-; RP+

indiferenciado endometrioide G3

Critério diagnóstico Totalmente sólido Predominantemente sólido

N 16 33Média de idade 59 68Estádios I/II 46% 70%

Estádios III/IV 54% 30%

Óbito em 5 anos 62,5% 36,4%

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Carcinoma indiferenciado

Altrabulsi et al. Am J Surg Pathol 2005;29:1316–1321

Carcinoma endometrioide dediferenciado

Carcinoma indiferenciado com adenocarcinoma endometrioide G1 ou G2

Diagnósticos diferenciais– Endometrioide G2– Carcinossarcoma– Colisão

Comparação na sobrevida em 5 anos:– Grau 2 90%– Dediferenciado 25% 27

Silva et al. Int J Gynecol Pathol. 2006;25:52-8 e Pathology 2007;39:134-8

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Carcinoma endometrioide grau 3 vs. carcinoma indiferenciado ou dediferenciado

CK18

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Carcinoma de células claras

vs. endometrioide com

células claras vs.

seroso

HNF-1

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Perfil prático de classificação

Tipo histológico RE/RP p53 p16 PTEN CKEndometrioide, baixo grau +++ - - - +++Endometrioide, alto grau +/++ -/++ -/+ - +++Seroso - +++ +++ + +++Células claras -/+ + + + +++Indiferenciado/dediferenciado + -/+Carcinossarcoma +/++ +++ +++ + +++

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Am J Surg Pathol 2012;36:753-761

N=35Perfil molecular intermediário entre tipos 1 e 2Estádio é o mais importante fator prognóstico

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Voss et al. Gynecol Oncol 2012; 124:15-20

N=156

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Adv Anat Pathol 2012;19:231-8

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Carcinomas endometriais relacionados à síndrome do câncer

colorretal não polipoide (Lynch)

Mutações na linhagem germinativa de genes de reparo do DNA (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2)

Adv Anat Pathol 2011; 18:415-37; Adv Anat Pathol 2012;19:231-8

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Prevalência síndrome de Lynch: 29% X 1,8% população geral X 8-9% em mulheres <50 anos

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Características histológicas sugestivas de síndrome de Lynch

Alto grau (controverso) Embolização vascular Características morfológicas

ambíguas Carcinoma

indiferenciado/dediferenciado Neoplasia permeada por

linfócitos com reação linfóide tipo Crohn

Carcinoma ovariano sincrônico

J Clin Pathol 2009; 62:679-84; Semin Diagn Pathol 2010; 27:261-273; Adv Anat Pathol 2012:19:231-8

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Possibilidades de terapia alvo nos carcinomas de endométrio

Curr Opin Oncol. 2012;24(5):554-63

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Conclusões Carcinomas de endométrio tipos 1 e 2 são distintos,

mas cada um deles é muito heterogêneo do ponto de vista molecular

Papel do perfil molecular é auxiliar:– diagnóstico de neoplasia– diagnósticos diferenciais com outros tumores e na definição

do tipo histológico– Identificação da síndrome de Lynch

Ensaios clínicos devem contemplar a heterogeneidade clinicopatológica e molecular para testar novas possibilidades terapêuticas