alteraciones hematologicas, inmunologicas y …

Alteraciones hematológicas, inmunológicas y nutricionales en pacientes graves ingresados

en una UCI. Papel de las alteraciones del metabolismo del hierro. Manuel Blas Gallardo García.

UNIVERSIDAD DE MÁLAGA

Facultad de Medicina

ALTERACIONES HEMATOLOGICAS, INMUNOLOGICAS Y

NUTRICIONALES EN PACIENTES GRAVES INGRESADOS

EN UNA UCI. PAPEL DE LAS ALTERACIONES DEL

METABOLISMO DEL HIERRO.

Memoria presentada por

Manuel Blas Gallardo García

para optar al Grado de Doctor

Málaga 2011



Mª del Pilar Sánchez Gallegos, Profesora Titular de Cirugía de la Facultad

de Medicina de la Universidad de Málaga,

Certifica que:

Don Manuel Blas Gallardo García ha realizado los tr abajos

correspondientes a su Tesis Doctoral titulada “Alte raciones

Hematologicas, Inmunologicas y Nutricionales en Pac ientes Graves

Ingresados en una UCI. Papel de las Alteraciones de l Metabolismo del

Hierro” bajo mi dirección y supervisión, así como q ue ha sido preparada

para su lectura y defensa.

Lo que firmo en Málaga a

Mª Pilar Sánchez Gallegos



A mis padres, Jacinto y Julia,

El ser de mi razón.

A mis hijos, Manuel y Fernando,

La razón de mi ser.

A mi mujer, Estrella,

Mi razón y mi ser.

A mi nieto, Diego,

El sentido de mi vida.

Y… a todos los que quiero.

“Nunca consideres el estudio como una obligación, sino como una oportunidad

para penetrar en el bello y maravilloso mundo del saber.”

Albert Einstein.



Agradecimientos.

Este trabajo no hubiera sido posible sin la colaboración desinteresada de

muchas personas, a las que desde aquí, quiero darles las gracias.

A mi amiga y compañera, directora de la tesis, Pilar Sánchez Gallegos, sin la

cual este proyecto de tesis no hubiera sido posible.

A mis amigos Gemma Ramírez y Manuel Muñoz, hematólogos, que me

hicieron ver la importancia del metabolismo del hierro en la asistencia clínica

hospitalaria de los pacientes graves y su gran objetivo de ahorrar en las

transfusiones sanguíneas, evitando complicaciones y problemas,… y si es

posible, poder eliminarlas de la praxis medica.

A mis amigos del laboratorio de Inmunología de Hospital Carlos Haya (Concha

Vera y Esperanza Hidalgo), que hicieron posible la realización de los recuentos

linfocitarios.

Y a muchos amigos más tanto de la U.M.A como del Hospital Regional

Universitario Carlos Haya y del Servicio de Unidad de Cuidados Intensivos,

UCI, por su confianza y estimulo cuando más lo necesitaba.

Y a mi familia, por aguantarme,…. quererme y apoyarme siempre y durante

todo el proceso.



Resumen

Introducción: Las anemias son muy frecuentes en los pacientes graves que

ingresan en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI´s). Las causas mas

frecuentes son las de tipo ferropénicas y las anemias por enfermedades

crónicas. El tratamiento con hierro parenteral, con/sin eritropoyetina

recombinante humana, puede ser beneficioso en estos pacientes, evitando las

necesidades y complicaciones de las transfusiones hematicas alogénicas.

Objetivo : Evitar las transfusiones hematicas y sus posibles complicaciones

postransfusionales y favorecer otras alternativas terapéuticas.

Pacientes y método: Se estudian 202 pacientes ingresados en la UCI,

procedente del área quirúrgica, del área médica y del área de urgencias.

A todos los pacientes se realizó a su ingreso en la Unidad, hemograma

completo, sideremia, ferritina, transferrina y saturación de la misma (SAT%) y

se realizo la puntuación del Acute Physiology and Chronic Health Evaluation

(APACHE II). Se clasificaron los pacientes en tres grupos: 35 pacientes

asignados al grupo control (pacientes ingresados tras la realización de

cateterismo cardiaco ó arteriografías cerebrales), 150 al grupo quirúrgico y 17

al grupo séptico.

Resultados. En el 56.4% de los pacientes de la muestra se observo anemia,

(hemoglobina <12.5 gr./dl), 13 del grupo control, 89 del grupo quirúrgico y 12

del grupo séptico. Los enfermos con niveles inferiores a 10 y 12.4 gr./dl de

hemoglobina, presentaron cifras bajas de sideremia, de transferrina, de

saturación de la misma y del volumen corpuscular medio (VCM), con p < 0.05

entre los grupos analizados.

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Fallecieron 4 pacientes, 2 en el grupo quirúrgico y 2 en el grupo séptico, cuyo

(APACHE II) y estancia media hospitalaria fue superior a la de los

supervivientes. A cuatro pacientes (tres postoperados y uno con patología

séptica), se administró transfusiones de concentrados de hematíes, con cifras

de hemoglobina media pretransfusional de 8,7 gr./dl, sin ningún tipo de

complicaciones postransfusional.

Conclusiones. Las anemias son frecuentes en los pacientes ingresados en las

UCI´s. Como alternativa a las transfusiones de concentrado de hematíes

alogénicos, el tratamiento ferroterapico, con/sin eritropoyetina humana

recombinante, puede prevenir ó reducir las complicaciones y requerimientos

transfusionales de los pacientes anémicos de cuidados intensivos.

Palabras claves: Anemias. Transfusiones de hematíes, Hierro.

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INDICE



INTRODUCCIÓN 1

UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS Y EVALUACIÓN DE LA GRAVEDAD DEL PACIENTE INGRESADO. APACHE II

5

EL METABOLISMO DEL HIERRO 7

ANEMIAS DE LOS PACIENTES CRÍTICOS 43

Fisiopatología de la anemia ferropénica 56

Fisiopatología de las anemias de enfermedades / trastornos crónicos. (ACD/ATC)

57

Fisiopatología de las anemias relacionada con los episodios agudos (AREA).

58

ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS: TRANSFUSIÓN DE HEMODERIVADOS

63

NUTRICIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO 69

INMUNOLOGIA EN EL PACIENTE CRÍTICO. 77

JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 90

PACIENTES Y MÉTODOS 92

RESULTADOS 105

Resultados de la valoración hematológica 107

Resultados de la valoración nutricional 128

Resultados de la valoración inmunológica 132

Resultados de la valoración transfusional 144

Resultados de la valoración del APACHE II, morbilidad, ortalidad y estancias medias hospitalarias

147

DISCUSIÓN 152

Discusión hematológica 154

Discusión nutricional 169

Discusión Inmunológica 177

CONCLUSIONES 181

BIBLIOGRAFÍA 185

PUBLICACIONES 197



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INTRODUCCION.

n el principio de los tiempos, la vida sobre la tierra se generó en un ambiente libre de oxigeno donde grandes concentraciones de hierro se mantenían en forma reducida (Fe²++), que intervenía en procesos biológicos esenciales.

Posteriormente, en un ambiente aeróbico la mayoría de los organismos murieron y solo sobrevivieron aquellos que habían desarrollado en su defensa dos mecanismos esenciales:

a) defensas contra los radicales libres de oxigeno. b) una estrategia para solubilizar el hierro en sus estructuras vitales.

La célula humana es una unidad estructural y funcional de la materia viva, que generalmente tiene una gran capacidad de replicación autónoma. Contiene toda la información genética necesaria para formar un nuevo individuo. El hierro ocupa una gran y única posición en los sistemas biológicos. Participa en un gran número de procesos de oxido-reducción, que son esenciales para la vida humana. Los minerales son indispensables para el buen funcionamiento del organismo humano en el que representan cerca de un 4% de su peso corporal y se distribuyen en similares proporciones en todos los tejidos. Todos ellos son esenciales para la vida, es decir el organismo no es capaz de producir ninguno por si mismo y necesita adquirirlo de los alimentos que conforman la dieta cotidiana para evitar sus carencias. Algunos de ellos se necesitan en gran cantidad (macrominerales) y otros en cantidades menores (microminerales). Los minerales no aportan energía, pero si:

• Forman parte de la estructura ósea y dental. Regulan el balance de agua dentro y fuera de las células.

• Intervienen en la excitabilidad nerviosa y en la actividad muscular. • Permiten la entrada de sustancias a las células. • Colaboran en procesos metabólicos. • Intervienen en el buen funcionamiento del sistema inmunológico.

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• Son absolutamente necesario para el metabolismo aerobio y para la formación de ADN (hierro).

¿Como se clasifican los minerales biológicos?

• Macrominerales. Se encuentran en mayor proporción y se necesita ingerir mayor cantidad (calcio, fósforo, sodio, cloro, potasio, magnesio y azufre).

• Microminerales u oligoelementos. Están presentes en cantidades pequeñas y se necesitan en menor cantidad (hierro, flúor, zinc, yodo, cromo, selenio, litio,…).

Entre las carencias nutricionales especificas por minerales, la mas frecuente es la ferropenia y la dieta que se consuma puede influir de manera notable en la absorción del hierro. La ferropenia es una de las más frecuentes carencias nutricionales específicas y conjuntamente con la anemia a que da lugar, constituyen un verdadero problema de salud. La forma de combinar los alimentos también puede modificar su absorción intestinal por lo tanto los hábitos inadecuados de alimentación contribuyen a la deficiencia de este elemento. El hierro es el cuarto elemento más común en el planeta y es de capital valor en los procesos metabólicos intrínsecos de la vida siendo fundamental para la formación del grupo heme y por lo tanto de la hemoglobina (Hbna) y de muchos sistemas enzimáticos. Es esencial para el desarrollo y crecimiento humano. El hierro es el principal responsable del transporte de oxigeno a los tejidos. Y es además esencial para la síntesis del ADN, la respiración celular y para que se lleven a cabo reacciones metabólicas claves. (Lapointe., 2004; Muñoz et al., 2008).



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Ejemplos de procesos propios de células animales y humanas que específicamente requieren de hierro ó son modulados por el hierro. Tabla 1: (Weinberg ED. En Diet, demography and disease: Changing perspectives of anaemia. Editores: Stuar – Macadam & S. Kent, 1990). Proceso Sitio especifico de acción del hierro Síntesis de ADN. Ribonucleótido reductasa. Síntesis de ARN. ARN polimerasa. Transferencia de electrones. Citocromos, hidrogenasas, ferredoxina,

succinato dehidrogenasa. Metabolismo del Oxigeno. Catalasas, Oxigenasas, Peroxidasas.

Transporte de Oxigeno. Hemoglobina. Ciclo de Krebs. Aconitasa. Respuesta inmune. Activación de linfocitos T, función de

neutrofilos.Natural killers (NK),linfocitos B

Todas estas acciones del hierro en el organismo humano, las comentaremos brevemente en esta tesis.



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UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS Y EVALUACIÓN DE LA GRAVEDAD DEL PACIENTE INGRESADO. APACHE II. Se entiende por Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), aquel lugar donde se asiste a pacientes graves y críticos que sufren un proceso reversible y/o irreversible, agudo ó agudizado dentro de una evolución crónica y que, en el momento presente, hace peligrar su vida pudiendo beneficiarse de la terapéutica aplicada en una Unidad de atención y especialización adecuada. La base de esta eficacia terapéutica estriba en los controles clínicos y biológicos de la insuficiencia de órganos y sistemas múltiples, de la valoración de las agresiones múltiples y variadas que sufre el paciente, así como el conocimiento de la insuficiencia respiratoria, renal, el fracaso cardiovascular, la cardiopatía isquemica, la monitorización de las constantes vitales, el edema cerebral post-lesional, la asistencia a los graves politraumatizados, la reanimación cardiopulmonar en sus distintas modalidades, el mantenimiento del equilibrio del medio interno y el control y tratamiento de los cuadros sépticos graves. Todas estas actuaciones comprenden, como premisa indispensable, las adecuadas determinaciones clínicas y biológicas y la capacidad de aplicación inmediata de los recursos y medios asistenciales sobre la base del apoyo instrumental y siempre, en manos profesionales expertas. El sistema de valoración de gravedad de los pacientes ingresado en las UCI´s mas utilizado para cuantificar la gravedad de un paciente, con independencia del diagnostico, es la puntuación del APACHE II (“Acute Physilogy And Chronic Health Evalluation”). Este sistema otorgará una puntuación al paciente ingresado en la UCI por la cual podremos predecir su evolución en base a una cifra objetiva. Dicho índice de gravedad está basado en el peor de los valores de cada variable fisiológica analizada durante las primeras 24 horas de estancia del paciente en la Unidad. Realiza la evaluación inicial de 12 medidas fisiológicas, hemodinámicas y analíticas, muy objetivas y rutinarias: temperatura, presión arterial media, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, oxigenación (PaO2), ph arterial, sodio y potasio séricos, creatinina sérica, hematocrito, leucocitos y la Escala de Glasgow.



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Se valora también la edad del paciente y el estado de salud previo, con puntuación por enfermedad crónica, siendo este test (APACHE II), un magnifico indicador de la severidad de la enfermedad. La máxima puntuación posible es de 71 puntos y tiene una clara relación con la evolución clínica y la previsión de la mortalidad. Es una medida fácil y la más utilizada para clasificar a los pacientes de las UCI´s y también para valorar su curso clínico en la unidad, siendo relativamente independiente de las decisiones terapéuticas (Knaus et al., 1985).



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EL METABOLISMO DEL HIERRO. En el organismo, el metabolismo del hierro depende de un sutil equilibrio en el que participan diversos factores que permiten que este elemento de transición no se encuentre en déficit o exceso, ambos igualmente deletéreos para la vida. La homeostasis del hierro en mamíferos está regulada principalmente a nivel de la absorción intestinal, ya que no existe un mecanismo de excreción activa del mismo. El exceso de hierro deriva en daño celular por la formación de radicales libres y produce hemocromatosis; su déficit, como es bien conocido, puede presentarse con o sin anemia, siendo ésta la deficiencia nutricional más común en el mundo y con consecuencias no sólo a nivel de la salud sino también a nivel social y económico (Killip et al., 2007; World Health Organization, WHO., 2004). El conocimiento del metabolismo del hierro ha sufrido numerosas modificaciones a la luz de los recientes descubrimientos y entre los más importantes se encuentra la identificación de nuevas moléculas, como las proteínas de membrana específicas que median la absorción de este importante metal a nivel del duodeno y su regulación a través de la hepcidina, hormona reguladora del hierro. (Andrews., 2004; Fleming et al., 2005; Muñoz et al., 2008). El hierro tiene la capacidad de aceptar y donar electrones, pudiendo encontrarse por ello en el organismo en su forma ferrosa (Fe2+), que dona electrones ó en forma férrica (Fe3+), que los acepta. Esta capacidad hace que sea un componente útil en citocromos, moléculas portadoras de oxígeno (mioglobina y hemoglobina) y muchas enzimas. Sin embargo, es una reacción no exenta de riesgo, ya que el hierro puede catalizar la conversión de H2O2 a radicales libres de oxigeno, potentes tóxicos, atacando a membranas, proteínas celulares y al ADN. (Andrews., 1999; Muñoz et al., 2008). En condiciones normales, la cantidad de hierro presente en el organismo es de 35-45 mg/Kg. de peso. El 60-70% se encuentra en la hemoglobina, un 10% en otras hemoproteínas, como la mioglobina, algunos enzimas y citocromos y el resto en depósitos unidos a la ferritina y en menor cuantía, a la hemosiderina.



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Solamente un 1% del hierro está unido a la transferrina, aunque éste es el pool dinámico más importante (Fig. 1).

Fig. 1. Ciclo del hierro. (Tomado de Muñoz Gómez M, Molero León S, García-Erce JA. Anemia 2008, Vol. 1, Nº 2: 47-60. 2008).

Distribución y absorción intestinal del hierro. El hierro se ingiere con los alimentos y una dieta normal en nuestro medio contiene unos 6 mg /1.000 calorías, lo que supone que una ingesta alimentaria adecuada aporta 10-20 mg de hierro elemental. De éstos se absorbe aproximadamente el 10%, especialmente en el ribete en cepillo de las células del duodeno y de la primera porción del yeyuno (Andrews., 1999), por lo que el hierro dietético que ingresa diariamente en el organismo en condiciones normales es de sólo 1-2 mg. (Fig. 2).



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Fig. 2. Distribución del hierro (tomado de Andrews., 1999)

Diversos factores a nivel de la luz intestinal permiten que la proporción de hierro absorbida de la dieta pueda variar: la cantidad y tipo de hierro presente en los alimentos (férrico o ferroso, hierro hémico o no-hémico), la presencia de sustancias que favorecen la absorción (como el ácido ascórbico) ó que actúan como inhibidores (oxalatos, fitatos, taninos, calcio, antiácidos) y el pH.



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Además, el estado de los depósitos y necesidades corporales de hierro, así como la actividad de la eritropoyesis modulan el ingreso de hierro al organismo. A nivel del enterocito se han identificado tres vías diferentes a través de los cuales el hierro puede pasar de la luz intestinal a su interior. Cada una de estas vías está relacionada con los tipos de hierro presentes en los alimentos y con su estado de óxido-reducción. El hierro tipo heme ó hémico (carnes rojas, pescado) se absorbe utilizando un transportador especial conocido con el nombre de proteína transportadora de Heme 1 (PCH-1, por sus siglas en inglés) (Andrews., 2005; Schaer., 2008) y atraviesa la membrana celular como molécula intacta; ya dentro del enterocito es liberado de la estructura tetrapirrólica del grupo heme por mecanismos aún no muy bien dilucidados, en los que participa la hemo-oxigenasa. (Forrelat et al., 2000; Andrews., 2005). Este hierro heme representa una pequeña proporción del hierro total de la dieta, pero su absorción es superior a la de cualquier otra forma de hierro y es la menos afectada por los componentes de los alimentos (Fig. 3).

Fig. 3. Absorción intestinal del hierro. (Tomado de Muñoz et al., 2008)

El hierro no heme, es el más abundante y se encuentra presente en verduras, cereales, legumbres y frutas en forma férrica. La absorción de este tipo de hierro ocurre gracias a un transportador conocido como complejo mobilferrin-β3-integrina (Conrad et al., 2002) que lo introduce en el citoplasma, pero de



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forma ineficiente, por lo que el hierro en forma férrica es transformado a nivel del ribete en cepillo del enterocito a la forma ferrosa ó reducida por una reductasa intestinal, el citocromo b duodenal (Dcytb, por sus siglas en ingles). Ya en forma “ferrosa”, forma en la que se absorbe mayoritariamente, ingresa al citoplasma a través de una proteína recientemente identificada y conocida como transportador de metales divalentes (DMT-1, por sus siglas en inglés), también conocida como transportador de cationes divalentes (DCT-1) ó natural resistance–associated macrophage protein-2 (Nramp-2), ya que también facilita la entrada de manganeso, cobalto, zinc, cadmio y plomo. Este transportador es el encargado de transferirlo desde la luz intestinal hasta el interior del enterocito mediante un proceso energizado por un gradiente de protones (Conrad et al., 2000; 2002; Morgan et al., 2002; Mladenka et al., 2005; Gushin et al., 1997; Muñoz et al., 2008). El transportador de metales divalentes-1 (DMT-1), es una proteína de membrana de una sola cadena. Interviene en el transporte del hierro desde la luz intestinal al enterocito y en el resto de las células, interviene en el paso de la vesícula endosomica al citoplasma. La proteína HFE (producto del gen de la hemocromatosis), se localiza en la región peri-nuclear de las células epiteliales de las criptas intestinales, por lo que se predice una función a este nivel, todavía sin aclarar. El hierro en el enterocito sigue dos caminos: Una pequeña parte se almacena unida a la ferritina, para lo cual debe ser nuevamente oxidado a la forma férrica y el resto, de acuerdo a las demandas del organismo, atraviesa la membrana basolateral del enterocito para alcanzar la circulación y unirse a la transferrina. Para ello se requiere la intervención de la ferroportina-1 (Ireg-1), la cual actúa como transportador del hierro en forma ferrosa, y la presencia de hefastina, proteína que transforma el ferroso en férrico, ejerciendo una función similar a la que realiza la ceruloplasmina en el plasma. Por otra parte, el enterocito puede captar hierro desde la sangre mediante el receptor de transferrina 1 (RTf-1), expresado en sus membranas basolaterales, asociado a la proteína HFE (producto del gen de la hemocromatosis) y a la ß2-microglobulina. (Brittenham., 2000; Santos et al., 2000) (Fig. 3).



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Regulación de la absorción y transporte del hierro a través del epitelio intestinal. Las células absorbentes del epitelio duodenal se originan en las criptas intestinales y migran hacia el cuello de la vellosidad para su diferenciación (maduración axial). La absorción del hierro intestinal es regulada por al menos tres mecanismos independientes: 1º.- La toma reciente del hierro dietario (regulador dietario). Después de un gran bolo dietario las células absortivas intestinales son resistentes a la toma de hierro por varios días. 2º.- Modulación en respuesta a los depósitos corporales de hierro (regulador de depósitos). 3º.- A través de una señal desconocida, se comunica el estado de la medula ósea eritropoyetica a las células intestinales. (regulador eritroideo). Cuando la producción de células rojas en la medula ósea esta acelerada por una eritropoyesis ineficaz, la absorción del hierro intestinal esta aumentada. Este proceso ocurre aun cuando haya una sobrecarga de hierro sistémica. En el enterocito duodenal, el hierro dietario (ferrico), es reducido a estado ferroso por la reductasa ferrica duodenal (Dcytb), transportado hacia la célula por el transportador de metales divalentes 1 (DMT-1) y liberado vía ferroportina, hacia la circulación. La absorción intestinal del hierro disminuye en presencia de inflamación, proceso que contribuye a la anemia de las enfermedades crónicas. (Figs 4 y 5).



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Fig. 4. Regulación de la absorción intestinal del hierro (Tomado de Andrews., 1999).



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Fig. 5. Transporte del hierro a través del epitelio intestinal (Tomado de Andrews., 1999).

En la entrada del Fe a la circulación sistémica intervienen “exportadores” de hierro, como la hefestina y la ferroportina-1. La hefestina es una proteína análoga a la ceruloplasmina (ceruloplasmin-like), que se encuentra en la membrana del enterocito y que sirve para realizar la transferencia del hierro hacia el plasma y se presupone que la hefestina es una forma molecular de ferroxidasa. El transporte plasmático del hierro se realiza por la transferrina, que es una glucoproteina sintetizada en el hígado, con dos lugares de unión para el hierro. Interviene también en el transporte de hierro en el líquido extracelular.



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Distribución del hierro: Una vez absorbido, el hierro pasa a la sangre y se transporta unido a la transferrina, cuya síntesis hepática parece estar regulada por la concentración de hierro intracelular, de forma que cuando ésta disminuye, la transferrina plasmática aumenta y viceversa. La transferrina puede fijar hasta dos átomos de hierro, de modo que el índice de saturación de la transferrina (IST) se sitúa normalmente en un 30-35%. La transferrina lleva el Fe hasta las células, especialmente a los precursores eritropoyéticos de la médula ósea donde es utilizado. Allí entra en la mitocondria y participa en la síntesis del hemo, componente fundamental de la hemoglobina. También se utiliza en la síntesis de la mioglobina y de algunas enzimas como las catalasas, citocromos y las peroxidasas. Por ello, el IST constituye un factor que regula la intensidad de la eritropoyesis, de forma que ésta disminuye drásticamente cuando el IST es inferior a 16%. Por el contrario, cuando el IST es mayor de 90%, el hierro transportado por la transferrina se desvía hacía el hígado, pudiendo originar un acúmulo ó hemosiderosis hepática (Muñoz et al., 2008). Las células adquieren el Fe de la transferrina principalmente a través del RTf localizado en la superficie de la membrana. Entrada del hierro en la célula: Los mecanismos de entrada del hierro en las células presentan algunas diferencias, dependiendo de la actividad biológica de cada una. Se ha visto como en el enterocito la entrada esta mediada por el DMT-1. El resto de las células utilizan un sistema de transporte específico, constituido por los receptores de transferrina, el TfR1 y el TfR2. En general, los TfR intervienen en la entrada de holotrasnferrina a la célula y en la liberación del hierro de la transferrina que sucede intracelularmente. Los TfR se encuentran en la superficie de todas las células nucleadas, en mayor ó menor numero, dependiendo del requerimiento celular de hierro. La unión entre la transferrina y su receptor esta modulada por la interacción de la proteína HFE y la beta 2-microglobulina. En condiciones normales, el heterodimero HFE-beta 2-microglobulina forma un complejo estable con el receptor de transferrina, disminuyendo la afinidad del receptor por la



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transferrina. Cuando la proteína HFE no es funcional, se elimina este control negativo, de modo que tiene lugar una incorporación de hierro a la célula de una manera no regulada produciéndose sobrecarga ferrica y puede ser responsable de la hemocromatosis hereditaria por pérdida de la función de la proteína HFE. El complejo hierro-transferrina-receptor de transferrina-proteína HFE se introduce en la célula por vía endosomica. La acidificación del endosoma produce la liberación de hierro del complejo y el paso al citoplasma, con la intervención de la DMT-1. El hierro así liberado puede incorporarse a compuestos metabólicos activos ó bien almacenarse. La proteína HFE parece estar implicada también en la absorción intestinal y en la entrada a la circulación del hierro, aunque los mecanismos de acción de la proteína a estos niveles no están totalmente aclarados. Existe otra proteína, denominada Estimulador del Transporte de Hierro (SFT), que permite el paso a la célula del hierro libre y del hierro unido a la transferrina en los cultivos celulares de hepatocitos. Los niveles de SFT parecen estar directamente relacionados con los niveles intracelulares de hierro, aunque por el momento, se desconoce su relación con el resto de proteínas implicadas. Almacenamiento intracelular del hierro. El hierro se almacena en el citoplasma unido a la ferritina, de manera que se consigue una doble función: detoxificacion y disponibilidad inmediata de hierro intracelular. Cada molécula de ferritina consta de 24 subunidades de dos tipos H (pesadas) y L (ligeras). La subunidad H tiene un peso molecular de 21.100 K-dalton, y tiene un sitio de unión para la ceruloplasmina. La subunidad L tiene un peso molecular de 19.700 K-dalton y no tiene sitio de unión para la ceruloplasmina. La subunidad H esta implicada en la oxidación del hierro ferroso y la subunidad L esta implicada en la formación del núcleo de hierro de la ferritina. La ausencia de la subunidad H produce la hiperferritinemia con catarata congénita. La ferritina contiene un promedio de 2.500 átomos de hierro, en forma de hidróxido de hierro. Se piensa que la ceruloplasmina es la ferroxidasa que produce el paso de Fe2+ a Fe3+ y que no tiene ningún papel directo en el transporte del cobre.



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Metabolismo mitocondrial del hierro. Proteínas en la homeostasis del hierro. Se ha sugerido la existencia de un ciclo mitocondrial del hierro que implicaría la existencia de un proceso regulado de entrada, control del almacenamiento del hierro y un mecanismo de salida, de excreción del hierro mitocondrial. Hasta el momento, solo se conocen dos proteínas implicadas en este proceso: La frataxina, se piensa que tiene una función en la excreción mitocondrial del hierro. La hefaestina, que facilita la liberación del hierro hacia el plasma por los enterocitos. Los hepatocitos toman el hierro de la circulación sanguínea (vena porta), bien como hierro libre ó bien como hierro ligado a transferrina (a través del receptor transferrina 1 y receptor de transferrina 2). El receptor de transferrina 2 puede servir como un sensor del hierro ligado a la transferrina circulante, influenciando la expresión de la hepcidina (hormona reguladora del hierro). La respuesta de la hepcidina es también modulada por la HFE y la hemojuvelina (HJV). La hepcidina es secretada hacia la circulación donde regula negativamente la liberación de hierro mediada por la ferroportina, de los enterocitos, macrófagos reticuloendoteliales y hepatocitos. (Fig. 6).



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Fig. 6. Proteínas en la homeostasis del hierro. (Tomado de Fleming et al., 2005).

Esta es la vía Transferrina-RTf dependiente, en la cual el complejo Transferrina-Fe3+ se une al RTf y interactúan con el HFE. Cada RTF puede unir a dos moléculas de Fe-Transferrina, y tiene más afinidad por la Transferrina-diférrica que por la monoférrica. Una vez formado el complejo Fe-Transferrina-RTf, éste se internaliza por un mecanismo de endocitosis. Este complejo forma una vesícula denominada “siderosoma”. Es en el interior del siderosoma donde mediante un proceso de acidificación favorecido por el concurso de una bomba de protones, se libera el Fe de la Transferrina, es reducido y luego transportado al citoplasma por la DMT-1 en forma Fe2+ (Andrews., 1999).



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Fig. 7. Aporte de hierro al eritroblasto. (Tomado de Muñoz et al., 2008).

El siderosoma posee un segundo transportador, la proteína estimuladora del transporte de hierro (SFT), que puede mediar la salida tanto del Fe2+ como del Fe3+ (Conrad et al., 2000; 2002) (Figura 7B). La mayor parte de este hierro se aprovecha para la síntesis de la hemoglobina y formación de nuevos eritrocitos y una pequeña cantidad se almacena en la proteína ferritina (Figura 7A). Los siderosomas libres de hierro son reciclados a la membrana, donde la apo-Transferrina se libera al plasma y los RTf pueden ser reutilizados (Muñoz et al., 2008).



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Fig. 8. Ciclo de la transferrina. (Tomado de Andrews., 1999).

Se conoce la existencia de otra proteína que puede unir transferrina, es el receptor de la transferrina tipo 2 (RTf2). El RTf2 es una proteína transmembrana que posee un 66% de homología con el RTf o RTf tipo 1, pero que se encuentra casi exclusivamente en el hígado. La disponibilidad de hierro intracelular esta controlada por las proteínas reguladoras de hierro: IRP-1 e IRP-2, que son “represores” tradicionales de la síntesis del receptor de transferrina, DMT-1 y de ferritina. En el citoplasma, las proteínas IRP se unen a una región específica de los RNA mensajeros (mRNA), que reciben el nombre de IRE (elementos con respuesta al hierro). Ambas proteínas, disminuyen la tasa de síntesis de los genes encargados de la absorción, transporte y almacenamiento del hierro. El aumento de hierro intracelular induce un aumento de IRP-1 de baja afinidad por el RNAm, disminuyendo la capacidad de unión entre el IRP-1 y los IRE, mientras que la disminución de hierro intracelular propicia la producción de IRP-1 de alta afinidad por el RNAm. De esta forma, se establece una conexión entre la cantidad de hierro intracelular disponible y las necesidades de hierro celulares.



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En el eritroblasto, la síntesis de RTf, DMT-1 y ferritina están reguladas de manera inversa mediante las proteínas reguladoras del hierro 1 y 2 (IRP-1, IRP-2, del inglés iron responsive protein) que actúan sobre los elementos de respuesta del hierro (IRE, del inglés iron-responsive elements) presentes en sus ARNm. De este modo, cuando se necesita aumentar la captación de hierro por el eritroblasto, aumenta la producción de RTf y disminuye la de ferritina y viceversa (Figura 7A). (Remacha., 2001). Se ha comprobado también que durante la eritropoyesis, la eritropoyetina (EPO) activa la IRP-1, lo que induce una hiperexpresión de RTf por los progenitores eritroides que se mantiene durante la diferenciación y que está mediada por mecanismos transcripcionales y postranscripcionales. Por el contrario, en el resto de las líneas celulares de la medula ósea la expresión de RTf sólo se produce en los primeros estadios de diferenciación, siendo posteriormente eliminados por supresión de la transcripción del gen del RTf e inactivación de las IRP. (Brittenham et al., 2000; Sposi et al., 2000). Hay evidencia de que el hígado juega un papel central en la determinación de la absorción del hierro por el intestino y su influencia en la liberación del hierro de los lugares de su almacenamiento y el papel de la hepcidina como hormona reguladora del hierro. (Andrews., 2004; Fleming et al., 2005). Como ya se ha dicho, en el eritroblasto la mayor parte del hierro se utiliza para la síntesis del grupo hem. El grupo hem está formado por la protoporfirina IX y un átomo ferroso (Fe2+). En la parte central del grupo hem se encuentra el átomo de hierro, metal de transición que puede formar hasta seis enlaces: forma cuatro con las cadenas polipépticas; el quinto es un enlace coordinado con un resto de histidina y otro enlace con el oxígeno. Este último enlace tiene que ser débil ya que la hemoglobina, como transportador de oxígeno, tiene que captar y liberar el oxígeno fácilmente. La síntesis del grupo hem se realiza a partir de la glicocola y la succinil-CoA tras ocho pasos enzimáticos, los tres últimos intramitocondriales, con dos pasos limitantes muy importantes: El primero, por la acción de la amino-δ-levulínico (ALA)-sintasa, necesita la participación de piridoxal o vitamina B-6 y resulta inhibida por el propio grupo hem (retroinhibición), mientras que el último



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paso intramitocondrial, por acción de la hem-sintetasa, es el responsable de la adición del átomo de hierro a la protoporfirina (Fig. 9)

Fig. 9. Síntesis del grupo hemo. (Tomado de Muñoz et al., 2008).

Molécula de Hemoglobina. Las hemoproteinas, principalmente la hemoglobina y la mioglobina, son proteínas conjugadas cuyo grupo prostético es una porfirina coordinada con un ion metálico. Tanto en la hemoglobina como en la mioglobina, el hierro siempre esta en estado ferroso Fe2+ (Fig. 10). Suelen estar relacionadas con todos los aspectos del metabolismo aerobio. La hemoglobina es una proteína globular y oligomérica, su peso molecular es de 64.000 K-Dalton (2.2 mmoles.L-1). Los 200 ml de oxigeno liberado por litro de sangre arterial suponen 8.8 mmoles.L-1; por tanto el transporte de oxigeno se hace en razón de 8.8/2.2 = 4 moles de oxigeno por mol de hemoglobina. Teniendo en cuenta que en la molécula de hemoglobina hay 4 átomos de hierro, podemos decir que el transporte tiene lugar en una proporción de un mol de oxigeno por mol de hierro.



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La sangre arterial esta saturada prácticamente al 100%. La sangre venosa, en un 70%. Por lo tanto, el paso de sangre por los tejidos periféricos desprende un 30% del oxigeno combinado con la hemoglobina.

Fe++N

CH3

CHH2C

N

CH2 CH2

CH3

COO-

N

CHCH2

H3C

N

H3C CH2

CH2

COO- Grupo Hemo b:Protoporfirina IX + Fe

Fig. 10. Molécula de hemoglobina.



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Metabolismo aerobio celular. Generación de Energía. Formación del ATP. Papel del hierro. Vamos a comentar brevemente el metabolismo aerobio celular y la formación de los radicales libres de oxigeno y el protagonismo que tiene el metal hierro. La glucólisis ocurre en el citosol, entrando el piruvato en el ciclo de Krebs, el denominado ciclo del acido tricarboxilico, que se realiza en las mitocondrias. La fosforilación oxidativa consiste en reoxidar NADH y FADH2, mediante la transferencia de electrones al oxigeno en la cadena de transporte electrónico, (sistema enzimático de los citocromos, citocromos oxidasas). La energía producida se utiliza para sintetizar ATP. El ultimo aceptor de electrones es el oxigeno molecular, con la formación de agua. En condiciones normales, la glucosa, a través de la vía metabólica aeróbica del ciclo de Krebs, va a dar lugar a piruvato y formación de 36 mol de Adenosina trifosfato (A.T.P) (Fig. 11). Este ATP es necesario para el mantenimiento de la integridad de la membrana celular, el funcionamiento de la bomba de membrana Na+ / K+ y del Ca++ / 2H+ y de generar energía para los elementos contráctiles de la célula, manteniendo su funcionalidad, integridad y vitalidad celular.



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Glucosa Oxigeno Glucosa Oxigeno Glucosa

Radicales de Oxigeno: Act Met. Ac Araquidonico.

Liberación Med Inflamatorios.

Daño membrana celular, Ca++,

Inh F. Oxidativa.(ATP).

MUERTE

CELULAR.

Xantina

Inosina

Xantina

Oxidasa ADENOSINA

Hipoxantina

I.M.P. A.M.P.

Piruvato

Adenil-Kinasa

Creatin-Kinasa Lactato

v.anaer

ADP + Pi + H ADP + Pcr + H Ff. Oxid

A.T.P.

Creatina

ENERGÍA

Ca++ 2 2H+ Na++ K+

Fig.11. Utilización celular de Oxigeno y Glucosa en condiciones aeróbicas y anaeróbicas.

Ffcn Oxid ATP

ENERGIA



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En situación de hipoxia celular, con disminución del consumo de oxigeno mitocondrial, el oxigeno no es suficiente para mantener la producción de ATP aeróbica para el funcionamiento celular, aumentando las fuentes anaeróbicas de ATP. Así, la glucosa se metaboliza por vía anaerobia, dando lugar a dos moles de ATP por mol de glucosa y la generación de lactato:

Glucosa (via anaeróbia) + 2 Pi + 2 ADP----! 2 lactato + 2 ATP + 2 H20. El lactato se produce durante el metabolismo anaerobio a causa del bloqueo del ciclo de Krebs. En estas condiciones, el NAD+ no se puede regenerar a partir del NADH, no hay NAD+ disponible para la glucólisis. Puesto que la glucólisis requiere el aporte constante de NAD+, el piruvato se convierte en lactato en el citosol produciéndose una molécula de NAD+:

Glucosa-------! Glucólisis--------! Piruvato // ----! ciclo de Krebs. NAD+

LACTATO. El lactato producido vuelve a la circulación y es reconvertido en piruvato y glucosa en el hígado. Otra fuente de generación de ATP en condiciones de hipoxia celular es el sistema Creatin-fosfokinasa, utilizando la fosfocreatina para fosforilar ADP, evitando los acumulos citosolicos de ADP + H+: ADP + Fosfocreatina + H+ <----! ATP + Creatina. El problema de este sistema energético de ATP es la limitada concentración celular y tisular de fosfocreatina, que se consume rápidamente.



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La otra fuente de ATP, en condiciones pobres de oxigeno, es el sistema adenil-Kinasa, cuyas reacciones biológicas serian: ADP + ADP <-----! ATP + AMPc, con aumento de AMPc citosolico. Este AMPc (monofosfato de adenosina cíclico), a través del sistema enzimático de la xantino oxidasa y previo paso a inosin monofosfato (IMP) y adenosina, va a generar inosina e hipoxantina, dando lugar a acido úrico y a la generación de radicales libres del oxigeno: anion superoxido (O2¯), peroxido de hidrogeno (H2O2) y radicales hidroxilicos (OH¯). Este AMPc intracitosolico se va a metabolizar como se muestra en las Figs 12 y 13.



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AMPc Amoniaco 5 Nucleotidasa

IMP ADENOSINA (Inosin monofosfato) (potente vasodilatador)

Inosina Hipoxantina-------Xantina Oxidasa-------------Xantina. Xantina Oxidasa Ácido Úrico.

RADICALES DE OXIGENO LIBRE.

2 02 + NADH----! 2 02¯ + H+ + NAD¯. 02¯ = Anion SUPEROXIDO. 2 02 + 2 H+ + SOD ----! H2O2 + O2¯. (SOD=Superoxidodismutasa). H2O2 = PERÓXIDO DE HIDROGENO. O2 + H2O2 + Fe 2+ ----! OH¯ + OH¯ + O2¯. OH¯ = Radicales HIDROXILICOS.

Fig. 12. Formación de radicales de oxigeno libre. Reacción de Fenton.



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Radicales de oxigeno Libre:

Fig. 13 Fisiopatología de los radicales de oxigeno libre.

O2¯: Anion SuperOxido. H2O2: Peroxido de Hidrogeno. OH¯ : Radicales hidroxilicos.

Fosfolipasas

Daño Membrana Celular Afectación mecanismo transporte iónico, Aumento Ca intracelular Inhb Fosforilac Oxidativa mitocondrial

Liberación Mediadores Proinflamatorios.

Activación Ac Araquidonico. Lipo/ciclo-oxigenasas.

MUERTE CELULAR

TNF/caquectina PAF, IL-1,2,6. IFN-gamma, etc.

F.M.S. S.R.I.S.

Leucotrienos, PG´s, Tromboxano A Protaciclinas,etc.



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Una segunda consecuencia de la falta de oxigeno celular (hipoxia), es la acidosis metabólica intracelular. Este fenómeno parece que representa la hidrólisis del ATP que no puede ser revertida: ATP ---------! ADP + Pi + H+. Notablemente esta acidosis puede ocurrir en ausencia de lactato. La acidosis metabólica celular en el contexto de hipoxia no se debe, pues, a la formación de lactato, sino a la formación de hidrogeniones (H+) en la hidrólisis del ATP. En condiciones de hipoperfusion tisular corregida (síndrome de reperfusión), el efecto de ciertos compuestos como el per-oxi-nitrito formado a partir del anion superoxido (02¯ ) y del oxido nítrico (NO), sobre la respiración mitocondrial, explica la disfunción celular, causada por un empeoramiento en la capacidad de utilizar el oxigeno mas que por una disminución en su disponibilidad. (isquemia tisular // síndrome de reperfusión: daños celulares). Hierro y formación de radicales de oxigeno libres. El oxigeno es esencial para la vida de los organismos aerobios y en su mayor parte (98% ó mas), es utilizado para la generación intracelular de energía, proceso en el cual resulta reducido completamente a agua, involucrando la transferencia de 4 electrones a nivel de la cadena respiratoria mitocondrial. La energía mitocondrial se manifiesta como flujo de electrones, que se deslizan en una “cascada” de pares de productos reducidos / oxidados, cada vez menos energéticos (cadena de transporte de electrones): NADH/NAD, NAD deshidrogenasa reducida / oxidada, citocromo C reducido / oxidado y citocromo a, a3, reducido / oxidado. El ATP no se almacena y si el oxigeno falta, se agota el ATP necesario para mantener la integridad estructural y funcional de la célula. Sin embargo, entre los nutrientes iniciales y la generación de energía, se forman varias moléculas por reducción parcial del oxigeno, tales como el radical anion superoxido (02¯) y el peroxido de hidrogeno (H202). La reacción entre estas 2 especies en presencia de metales como el hierro intracelular, lleva a la formación de otro radical, el radical hidroxilo (0H¯), uno de los



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oxidantes más potentes que existen y capaz de oxidar cualquier molécula del organismo humano (Mac Nee., 2000). Henry Fenton observo (1890), que los iones ferrosos en presencia de H202, podían oxidar ciertos compuestos orgánicos y describió su formula (Fig. 12): Fe2+ + H202-----! Fe3+ + OH¯ + OH¯ (Reacción de Fenton). Fe3+ + O2¯---!Fe2+ + O2 Posteriormente Haber (1934) y su discípulo Weiss, describieron la generación de radicales hidroxilicos OH¯ en las siguientes reacciones:

O2¯ + H2O2 + H+ ----! O2 + H20 + OH¯

El radical libre es una molécula que en su estructura atómica presenta uno o más electrones desapareados en su orbital externo y una configuración espacial que genera una gran inestabilidad. Para recuperar la estabilidad, intentan captar un electrón de las moléculas colindantes, a las cuales oxida, generando una reacción en cadena y produciendo un daño progresivo en las proteínas, el DNA y en los ácidos grasos poliinsaturados de la membrana celular. La oxidación altera sus estructuras y pierden sus funciones, pudiendo incluso transformarse, a su vez, en radicales libres. El Estrés oxidativo es un estado fisiopatologico de desequilibrio en el que existe un aumento de la producción de especies reactivas de oxigeno (ERO), entre ellas los radicales libres, junto con una disminución de los sistemas de defensa antioxidantes. Es el resultado de un desequilibrio en el balance entre agentes oxidantes/agentes antioxidantes, bien por exceso de oxidantes y/o depleción de antioxidantes. Las ERO no neutralizadas por las defensas antioxidantes reaccionan químicamente en el interior celular con proteínas, ADN, ARN y lípidos de las membranas celulares, determinando bloqueos enzimáticos en pasos claves del metabolismo celular y disfunción mitocondrial, que conducen al fracaso energético y a la muerte de la célula.



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02 + e¯ ----! 02¯ + e¯ + 2H+ ----! H2O2 + e¯ + 1H+ ----! H2O + OH¯ ----! OH¯ + e¯ + H+ ----! 2 H20. Transformación del Oxigeno a 2 moléculas de H2O, con utilización de 4 electrones y 4 hidrogeniones (H+) y generación de especies reactivas de oxigeno ERO.

El hierro libre en forma ferrosa puede tomar parte en la reacción de Fenton y de Haber-Weiss que genera el radical hidroxilico (OH¯ ), un radical libre que es extremadamente peligroso para todos los tejidos, particularmente las membranas celulares, produciendo per-oxidación lipidica y otros fenómenos biológicos. (Mac Nee., 2000; Lapointe., 2004).

Urato-Fe2+ + H2O2------!Urato-Fe3+ + OH¯ + OH¯. (R. de Fenton) H2O2 + O2¯ ---Fe2+---! H2O + O2 + OH¯

Reacción de Fenton (1890) y de Haber-Weiss, (1934).

Hipoxia citopatica: Es el bloqueo ó daño de pasos metabólicos intracelulares (respiración mitocondrial) fundamentales. El hierro contiene electrones desapareados y puede ser considerado como un radical. La oxidación de Fe 2+, conduce a través de la perdida de un electrón, que es recibido por el oxigeno, a la formación de O2¯ (anion superoxido). La generación de O2¯ da origen a H2O2 (peroxido de hidrogeno) con activación de la superoxido dismutasa (SOD) que puede reaccionar con Fe 2+ y producir OH¯ (radicales hidoxilicos). De esta forma el hierro resulta un catalizador adecuado de la producción de intermediarios de radicales libres de oxigeno, de alta reactividad biológica.



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Fe 2+ + O2-----! Fe 3+ + O2¯. (anion superoxido). 2 O2¯ + 2 H+ ---! H2O2 + O2. (peróxido de hidrogeno). Fe 2+ + H2O2---! OH¯ + Fe 3+ + OH¯ . (radicales hidroxilicos). (reacción de Fenton).

Fe 3+ + 02¯-----! Fe 2+ + O2 .

Entre las reacciones químicas hierro dependientes, aquellas relacionadas con la peroxidacion de los lípidos han sido ampliamente estudiadas. Como especies responsables de la iniciación de las reacciones en cadena, se han propuesto tanto al OH¯ (radical hidroxilico) como al hierro-oxo-especies, tales como el ion per-ferrilo (Fe 2+ -02 ---!Fe 3+ -02¯), el ion ferrilo (Fe02+) ó el complejo Fe2+ -02¯ Fe3+. En la etapa de propagación de la reacción, el hierro interviene incrementando la velocidad de oxidación de los lípidos, a través de la conversión de los hidroperóxidos lipídicos (R-OOH), en radicales superóxido (R-O¯) ó en radicales peróxido (R-OO¯). Las 2 consecuencias fundamentales de la peroxidacion de los lípidos van a ser: a) La distorsión y/o rotura de las membranas celulares, lo que altera la permeabilidad de las mismas y produce cambios en la actividad de las enzimas dependientes de lípidos y b) La toxicidad de los peróxidos lipidicos liberados y sus productos de ruptura. Se ha observado que la peroxidacion precede o acompaña el daño celular en muchas patologías y el daño a los fosfolipidos de las membranas celulares y de las organelas seria el mecanismo unificador subyacente en muchas de las teorías propuestas a fin de explicar los efectos descritos en los tejidos sometidos a sobrecarga de hierro. Los ácidos nucleicos también han demostrado ser susceptibles al ataque producido por especies activas de oxigeno producidas en reacciones catalizadas por el hierro. Dado que en casos de hemosiderosis hereditaria la



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patología asociada mas frecuente es el carcinoma primario de hígado (24%), no se descarta que el hierro en exceso podría actuar dañando bases de ADN. El hierro libre tiene capacidad para promover lesiones celulares oxidativas, por eso la capacidad para fijar y secuestrar el hierro es la principal función antioxidante del plasma. El potencial antioxidante del plasma se atribuye a:

• La ceruloplasmina. • La transferrina. • Lactoferrina.

La transferrina se une al hierro en estado férrico (Fe3+) y la ceruloplasmina oxida el hierro, del estado Fe 2+ al Fe 3+. Por lo tanto, ambas proteínas actúan para limitar el hierro libre en el plasma. Se ha indicado que el secuestro del hierro seria la principal actividad antioxidativa en el plasma. La lactoferrina, proteína ligadora del hierro con fenómenos de quelacion del mismo, se encuentra en las secreciones externas, las secreciones mucosas y en los gránulos de los polimorfonucleares leucocitarios. La apolactoferrina (lactoferrina libre de hierro) se libera en los locus de la inflamación donde se une al hierro y es tomada por los macrófagos reticuloendoteliales haciendo que la concentración de hierro libre en estos fluidos sea virtualmente cero y esto es esencial para la normal actividad bactericida y bacteriostática del plasma y del liquido extracelular de los tejidos y muy efectiva especialmente contra los gérmenes Gram (-). El principal papel de la lactoferrina es la limpieza y secuestro del hierro de los microorganismos que invaden al huésped y establecen la infección. (Darveau et al., 2004). Almacenamiento y reciclaje del hierro. A los 120 días de su entrada en circulación, los eritrocitos senescentes son inexorablemente fagocitados por los macrófagos del bazo, hígado o médula ósea, donde la hemooxigenasa cataboliza el grupo heme y libera Fe2+, que sale al citoplasma. Debe recordarse que los macrófagos pueden obtener Fe de bacterias por un proceso de fagocitosis similar al que sufren los eritrocitos y de la Tf a través del RTf-1, además de captar el Fe libre (o de complejos de bajo peso molecular, como el hierro citrato) a través del DMT-1 expresado en sus



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membranas. Una parte importante de este hierro quedará almacenado en el macrófago en forma de hemosiderina y ferritina, mientras que la otra atraviesa la membrana del macrófago por medio de la ferroportina-1, se oxida a Fe3+ por la hefastina y se incorpora a la Tf. Esta vía de reciclaje del Fe es indispensable ya que los requerimientos diarios de la eritrona son de unos 20-30 mg de Fe mientras que la absorción intestinal del mismo es como hemos visto tan sólo de 1-2 mg/día. Es el pool dinámico más importante del metabolismo ferrico. Al igual que en otras células, algunos de estos elementos están regulados por las IRP, cuya expresión depende no sólo del hierro, sino también de otros elementos. Así, el radical peroxido de hidrogeno (H2O2) y el radical superóxido (02¯), inhiben la IRP e inducen la formación de ferritina, con lo que ésta tenderá a atrapar el Fe tóxico. En cambio el óxido nítrico estimula la unión del IRP-1 a las IRE. (Remacha., 2001). Vemos, pues, que la vía interna del recambio del hierro es un flujo unidireccional de la Tf del plasma a la eritrona, de aquí al macrófago y regreso a la Tf y que, aunque la cantidad de Fe unido a Tf es muy pequeña, ésta representa el pool más dinámico del metabolismo férrico. Al contrario de lo que ocurre con los macrófagos y los enterocitos, las células parenquimatosas, especialmente hepáticas y musculares, funcionan primordialmente como células aceptoras de hierro. Además, mientras que el almacenamiento de Fe en los macrófagos se considera inocuo, el exceso de hierro en las células parenquimatosas produce un daño peroxidativo, que puede desembocar en disfunción orgánica. Los hepatocitos pueden obtener hierro de la Tf, a través de los RTf-1 y RTf-2, de la hemoglobina y del grupo hemo, a través de mecanismos de captación específicos; de la ferritina, a través de receptores de ferritina; y también pueden captar hierro libre a través del DMT-1 (Fig. 14).



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Fig. 14. Captación, almacenamiento y liberación del hierro por macrófagos y hepatocitos. (Tomado de Muñoz et al., 2008).

Este hierro se almacena preferentemente en forma de ferritina y en menor medida como hemosiderina. El Fe2+ almacenado en el hepatocito en estos macrocomplejos puede liberarse hacia la Tf por mecanismos no del todo conocidos, pero también puede liberarse en el interior del mismo, produciendo daño oxidativo. Para evitar estos efectos nocivos, la regulación de la captación y almacenamiento de hierro a nivel hepático es diferente a la que se produce en los enterocitos y macrófagos. En las células hepáticas y otras células parenquimatosas, estos procesos parecen estar influenciados por el HFE que reduce la afinidad de RTf por la Tf y posiblemente la expresión de DMT-1, al tiempo que regula los niveles de ferritina. (Alla et al., 2005) Regulación de los niveles de hierro. Papel de los hepatocitos, de los enterocitos y de los macrófagos reticuloendoteliales. Hepcidina. La regulación de los niveles de hierro, es muy sutil. Desde hace muchos años se ha planteado que la absorción intestinal juega un factor crítico para el mismo, debido principalmente a que los seres humanos no disponemos de una vía de excreción del hierro (Mladenka et al., 2005; Andrews., 1999). Tres



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mecanismos reguladores ya comentados anteriormente y aun no comprendidos completamente, han sido propuestos para explicar la homeostasis del hierro. El primero es el bloqueo mucosal, en el cual según la carga del hierro dietético el propio enterocito modula su absorción; el segundo mecanismo es dependiente de los depósitos de hierro; y el tercero es llevado a cabo por la eritropoyetina e independiente de los niveles de hierro (Andrews., 1999). A estos mecanismos regulatorios, se les suma recientemente un péptido de origen hepático denominado Hepcidina (Hepcidin: hepatic bactericidal protein), que fue aislado por Park y colaboradores en el año 2000 en orina y plasma, durante una investigación para el aislamiento de nuevos peptidos antimicrobianos. (Roy., 2000; Fleming et al., 2005). La hepcidina fue descrita por primera vez como LEAP-1 (Liver expresed antimicrobial peptide-1) en el año 2000, también es conocida como HAMP (hepatic antimicrobional peptide, OMIM 606464) y un año mas tarde, se correlacionó con el metabolismo del hierro. La hepcidina es un péptido con 25 aminoácidos, rica en cisteina y con 4 puentes disulfuro que unen los 8 residuos de cisteina codificado por un gen localizado en el cromosoma 19. Su peso molecular es aproximadamente de 2.700 K-Da. La hepcidina en sangre inhibe la absorción de hierro en el duodeno y su liberación por los macrófagos y es un reactante de fase aguda tipo II, mediador clave de la anemia inflamatoria. Es el regulador mayor del balance del hierro en la mucosa intestinal y juega un papel significativo en la patogénesis de la hemocromatosis y de otros desordenes relacionados. Es el mayor contribuidor a la hipoferremia asociada con la inflamación. (Means., 2004; Andrews., 2004.). Hay asociación entre la hepcidina y el incremento de la concentración de ferritina, observado en los pacientes con anemia de las enfermedades crónicas (ACD). Se han descrito pacientes con adenomas hepáticos que segregan hepcidina (hepcidinomas) y que provocan una anemia hipocromica de tipo inflamatorio (microcitica, hipoferropenica, hepcidina dependiente), refractaria al hierro y que se resuelve espontáneamente tras la reseccion quirúrgica de los adenomas, con retorno a los valores normales de la hemoglobina (Del Castillo et al., 2003; Means., 2004).



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Hoy en día, se considera la principal hormona reguladora del hierro producida por el hígado. El conocimiento sobre el mecanismo de acción de este péptido se inició en modelos experimentales de hemocromatosis, donde niveles inapropiadamente bajos de hepcidina permitían la absorción aumentada de hierro, mientras que la sobre-expresión de la misma conllevaba a deficiencia y anemia ferropénica. (Verga Falzacappa et al., 2004). Se han logrado notables progresos en este área y el mecanismo de acción de la hepcidina ha sido mejor dilucidado, planteándose que niveles aumentados de hepcidina conllevan una disminución de la absorción del hierro, debido a que éste péptido disminuye la actividad funcional del ferroportin-1 por medio de la unión directa con éste y posterior internalización y degradación en el citoplasma celular, por lo que el hierro queda atrapado dentro del enterocito, por no disponer de proteína que lo exporte hacia la sangre. (Verga Falzacappa et al., 2004; Hugman., 2006; Nemeth et al., 2006; Fleming et al., 2005). Se ha demostrado, a su vez, que en presencia de niveles elevados de hepcidina existe una retro-alimentación negativa sobre el DMT-1 intestinal, no estando claro si es un efecto directo de la misma (lo que sugeriría la producción de hepcidina a nivel intestinal); una consecuencia de su unión al ferroportina-1 del enterocito; ó ambos. (Nemeth et al., 2006; Yamaji et al., 2004; Anderson et al., 2000). La hepcidina también bloquea a los transportadores ferroportina-1 presentes en el hígado (depósito de hierro) y en el sistema retículo endotelial macrófagos (reutilización de hierro), por lo que la liberación de hierro hacia la sangre se ve totalmente interrumpida en presencia de niveles elevados de hepcidina (Roy et al., 2000; Deicher et al., 2006; Fleming et al., 2005). (Fig. 15).

La síntesis de hepcidina esta modulada tanto por los requerimientos de hierro del organismo, como por los estados inflamatorios e infecciosos. Así, sus niveles aumentan en la inflamación explicando por ello las anemias asociadas a las enfermedades infecciosas o inflamatorias crónicas y en la sobrecarga de hierro de origen no genético, como ocurre con las transfusiones múltiples y disminuye en la anemia ferropénica, la hipoxia y el estrés oxidativo. Por otra parte, su deficiencia es característica de algunas hemocromatosis hereditarias. (García-Erce et al., 2008).



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Se plantea que el disparador de la síntesis de hepcidina está relacionado con los RTf1 y RTf2 presentes a nivel del hígado, así como con los genes que codifican los receptores hemojuvelina (HJV) y HFE, asociados con la hemocromatosis juvenil y hemocromatosis hereditaria respectivamente. El primero de estos parece ser sensible a los niveles de transferrina y hierro presentes en sangre (Roy et al., 2000; Verga Falzacappa et al., 2004; Hugman., 2006; Fleming et al., 2995), de tal manera que cuando la relación Tf-diférrica/RTf aumenta, se induce la expresión de la hepcidina y si por el contrario la relación Tf-diférrica/RTf disminuye, cesa la producción hepática de hepcidina, restaurándose en consecuencia la absorción de hierro. Es importante mencionar que el inicio de la absorción de hierro, tras la disminución de los niveles de hepcidina, no ocurre de manera inmediata, existiendo un retraso de unos 4-5 días, tiempo que tarda en disminuir la concentración de ARNm en el citoplasma. Si además existiese un estímulo inflamatorio, a pesar de disminuir la relación Tf-diférrica/RTf, el retraso puede ser mucho mayor, ya que la hepcidina se comporta como un reactante de fase aguda. Más recientemente, se ha descrito una inhibición dosis-dependiente directa de la síntesis de hepcidina por los niveles de EPO; esto es, se diminuye la síntesis de hepcidina para permitir el aporte de hierro a la médula ósea estimulada por la EPO. (Muñoz et al., 2008). La hepcidina juega un papel importante en 2 situaciones antagónicas: 1º.- Hemocromatosis Hepática hereditaria (HH), déficit de hepcidina con bajos niveles plasmáticos de la misma, contribuye a la sobrecarga de hierro y se admite la hipótesis de que la hemocromatosis hereditaria es una enfermedad endocrina por insuficiente producción hepática de hepcidina, que provoca una hiperabsorcion crónica de hierro por el intestino delgado y una sobrecarga del mismo, excediendo su capacidad de exportar hierro mediado por la vía de la ferroportina. 2º.- Anemia de la inflamación, (con aumento sérico de la hepcidina), es la segunda causa de anemia, donde hay retención del hierro por los enterocitos duodenales y los macrófagos retículoendoteliales que ocasionan bajas saturaciones de transferrina, eritropoyesis restringida/deficiente de hierro y



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anemia inflamatoria. (Del Castillo et al., 2003; Fleming et al., 2005; Weiss et al., 2005). (Fig. 16). La hepcidina es considerada actualmente la hormona reguladora del metabolismo del hierro, ya que establece el enlace entre los depósitos y la absorción. (Roy et al., 2000, Verga Falzacappa et al., 2004; Hugman., 2006; Fleming et al., 2005; García-Erce et al., 2008). El descubrimiento de las acciones de la hepcidina, así como de su mecanismo de acción y de los factores relacionados con la expresión o supresión de su ARNm, han motivado una renovación completa en el conocimiento del metabolismo del hierro, considerándose que la misma actúa como una hormona de producción hepática, teniendo como grandes blancos al enterocito, el hepatocito y al macrófago reticuloendotelial. Ha permitido igualmente ampliar el entendimiento de la sobrecarga de hierro e incluso se ha propuesto nuevas clasificaciones de las hemocromatosis hereditarias; del mismo modo se ha alcanzado una compresión de la etiopatogenia de la anemia asociada a los trastornos crónicos y procesos inflamatorios, lo que conllevará en un futuro cercano al desarrollo de nuevas vías terapéuticas (Muñoz et al., 2008). Hay un potencial terapéutico para los antagonistas de la hepcidina, en el tratamiento de la anemia de la inflamación ó para administrar hepcidina exógena en el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria. (Fleming et al., 2005).

Fig. 15: Hepcidina. (Tomado de Muñoz et al., 2008).



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Regulación de la producción de hepcidina en la inflamación.

Fig. 16: Producción de hepcidina en la inflamación. (Tomada de Andrews., 2004).

Otro mecanismo a destacar en la regulación del metabolismo del hierro es el relacionado con el enterocito, el cual expresa proteínas de gran importancia como el DMT-1, el Dcytb, ferritina y el RTf-1 que contienen IRE en sus ARNm que regulan la cantidad de proteína que se traduce y por tanto, la cantidad de hierro que debe absorberse a nivel intestinal en respuesta a los cambios en los depósitos corporales de hierro (Finch .,1994). El enterocito recibe información del estado de dichos depósitos a través de la interacción de la Tf-diférrica con el RTf-1 de la membrana basolateral; información que es recibida por las proteínas reguladoras del hierro (IRP-1 e IRP-2). Bajo condiciones de depleción intracelular de hierro, ambas IRP actúan y se unen a los IREs con alta afinidad. La unión de un IRP al IRE del ARNm de la ferritina impide su traducción, mientras que su unión a los IREs de los ARNms de Tf y DMT-1 los estabilizan, lo que conduce a una traducción más eficiente. Por el contrario, cuando aumentan los niveles intracelulares de hierro, los IRPs se disocian de los IREs, siendo además el IRP-2 degradado por el proteosoma y disminuye la expresión de RTf-1 y DMT-1, inhibiéndose el transporte apical de Fe2+, mientras que aumenta la de ferritina. Finalmente, tras la unión de la Tf-diférrica al RTf-1 se produce la interacción de este



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complejo con el de HFE-ß2m y la inhibición de la captación apical de hierro heme por un mecanismo no completamente dilucidado. (Santos et al., 2000). Se han identificado gran cantidad de genes y proteínas involucradas en la homeostasis del hierro, llevando a replantear los mecanismos de control hasta entonces aceptados y permitiendo comprender mejor cómo, ante la ausencia de mecanismos que regulen su excreción, es posible que exista un adecuado balance influyendo sobre su absorción. (Fleming et al., 2005). Hay otra proteína, la hemojuvelina (HJV), que puede actuar en conjunto con la hepcidina, en la homeostasis del hierro. La hepcidina disminuye la actividad funcional de la ferroportina por actuación directa, disminuyendo la excreción del hierro por los enterocitos, macrófagos del sistema retículo endotelial y hepatocitos, produciendo un acúmulo de hierro intracelular. La liberación del hierro de los enterocitos, es favorecida por el exportador de hierro, la ferroportina.



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ANEMIAS DE LOS PACIENTES CRÍTICOS (A.P.C). La presencia de anemia es la anomalía hematológica y analítica más frecuente entre los pacientes médicos y quirúrgicos ingresados en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI¨s). Según estudios recientes, el nivel medio de hemoglobina del paciente crítico a su ingreso en las Unidades es de unos 11 gr./dl, con una prevalencia de anemia del 65% (hasta un 30% con hemoglobina [Hbna]<10 g/dl), que aumenta hasta cerca del 90% al alta (Corwin et al., 2002; Muñoz et al., 2008; Vincent et al., 2002; Walsh et al., 2006). Generalmente la presencia de anemia y su gravedad se definen mediante la determinación de la hemoglobina o el hematocrito. Sin embargo, en el paciente crítico existen muchos factores que pueden hacer cambiar rápidamente el valor de estos parámetros, de tal forma que la presencia de anemia debe interpretarse en relación con la fisiopatología y terapéutica concurrentes. Así, unas veces la aparición de la anemia del paciente crítico (A.P.C) es anterior al ingreso en la UCI y otras es un síntoma o comorbilidad de la patología que ha provocado el ingreso y su evolución dependerá en gran medida, de la patología subyacente, siendo la mayoría de las veces la anemia de estos pacientes críticos, de origen multifactorial. En cualquier caso la anemia, junto con las alteraciones de la funcionalidad de los eritrocitos circulantes (Piagnarelli et al., 2004) altera la eficiencia del aporte de oxígeno a los tejidos, siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad, no sólo al ingreso sino particularmente durante la estancia de estos pacientes en la UCI. La anemia del paciente crítico se asocia con mayor disfunción orgánica, mayor mortalidad, mayor tiempo de internación (hospitalización) y alta frecuencia de transfusiones, con todos los riesgos inherentes a las mismas. La presencia de anemia al alta de la UCI se asocia con una recuperación pobre a los 3 y 6 meses y con una marcada reducción de la calidad de vida, especialmente en las áreas de función física, cuando se los compara con otros pacientes de la UCI (Walsh et al., 2006).



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El tratamiento de la A.P.C. se basa prioritariamente en detectar y corregir en la medida de lo posible, la causa ó enfermedad subyacente. Para evitar los efectos deletéreos de la anemia, un 40% de estos pacientes suele ser transfundido, elevándose esta cifra al 70% si la estancia en UCI supera los 7 días. Es importante recordar que la transfusión de sangre alogénica se asocia con un aumento dosis-dependiente de la morbilidad y mortalidad y que por el contrario, la administración de eritropoyetina recombinante junto con suplementos de hierro, especialmente hierro endovenoso, estimula la eritropoyesis y disminuye la necesidad de transfusión, aunque no desciende la mortalidad. (Corwin et al., 2002; Muñoz et al., 2008). El manejo de la anemia en la UCI es complejo y requiere muchas veces la utilización de más de un recurso terapéutico. Un tratamiento efectivo deberá basarse en la comprensión de la fisiopatología de la anemia en cuestión, con el objetivo de lograr niveles de oxigenación óptimos minimizando los riesgos y las complicaciones (Facchini., 2009). Por ello es necesario conocer su etiopatogenia y su fisiopatología para la prevención, la realización de un diagnóstico correcto y la implementación de un tratamiento adecuado para evitar o reducir sus efectos deletéreos. La anemia, con/sin déficit de hierro, es un problema muy común en los enfermos críticos admitidos en la UCI y en estos pacientes, con el desarrollo de su proceso inflamatorio (agresión), la distribución del hierro se altera, con disminución del hierro plasmático y aumento del hierro almacenado y esta alteración del metabolismo del hierro juega un papel central en el desarrollo de la anemia. Esta reacción de nuestro organismo (secuestro férrico), esta dirigida a deprivar a las bacterias y huéspedes patógenos del hierro nutricional que requieren para su desarrollo biológico. La contribución de la anemia a la morbilidad y mortalidad en las UCI´s permanece aun pobremente establecida y estudiada (Von Ahsen et al., 2001; Eckardt., 2001). Más del 90% de los pacientes críticos tienen niveles de hemoglobina subnormales al 3 día de su estancia en la UCI. La mayoría de los pacientes, están anémicos a la admisión en la Unidad. Los pacientes que presentan niveles normales de hemoglobina a su ingreso, se vuelven anémicos durante el curso de su estancia en las UCI´s.



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Más del 60% de los pacientes de UCI presentan cifras de hemoglobina <12 gr./dl a la admisión y los niveles de hemoglobina disminuyen cuanto mas dura la estancia en la UCI. (Scharte et al., 2003). La hemoglobina disminuye 0.5 gr./dl durante los primeros días de la estancia en la Unidad en los pacientes no sangrantes. A partir del tercer día, la hemoglobina puede permanecer relativamente constante en pacientes no sépticos, pero continua descendiendo en los pacientes sépticos (Ba et al., 2003). La anemia de los pacientes críticos (A.P.C) es de tipo hipoproliferativa, multifactorial, normocitica, normocromica, siendo los hematíes de tamaño normal, pero en número demasiado escaso, con disminución del hierro sérico, niveles normales ó altos de ferritina y con baja capacidad de ligazón del hierro. Es hematologicamente similar a las anemias de las enfermedades crónicas. (Rudis et al., 2004; Lapointe., 2004). La ferritina > 300 ng/ml, el hierro sérico < 50 µg/dL, saturación de transferrina entre 10-20% y transferrina plasmática < 300 mg/dL, son parámetros generalmente observados en los pacientes críticos, como también nosotros hemos podido constatar en nuestros trabajos. Hoy en día, las anemias, en los pacientes graves ingresados en la UCI sigue siendo un problema poco estudiado y valorado, siendo las causas mas frecuentes, las anemias ferropenicas (A.F) y las anemias por enfermedades crónicas (A.E.C), bien por inflamaciones, tumores ó infecciones. (Weiss et al., 2005). Como hemos dicho, muchos de estos pacientes graves presentan anemia al ingreso en la UCI, que se mantiene e incluso agrava, a lo largo de su estancia. El propio proceso que indica el ingreso en la Unidad, puede ser el desencadenante de la anemia (traumatismos, hemorragias digestivas masivas, crisis hemolíticas graves, etc…), pero incluso pacientes críticos, sin estas condiciones patológicas, están amenazados por el desarrollo de la misma. (Darveau et al., 2004; Ouellette., 2005; Piagnarelli et al., 2004; Van Iperen et al., 2000; Eckard., 2001; Von Ahsen et al., 2001; Vincent JL et al., 2002; Corwin et al., 2002; Ba et al., 2003; Scharte et al., 2003; Shander., 2004; Singh et al., 2004; Shorr et al., 2005; Walsh et al., 2006; Corwin et al., 2002; Rana et al., 2006; Raghavan et al., 2005; DeAngelo et al., 2005; Spivak,2002; Lapointe.,



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2004; Patteril et al., 2001; Bellamy et al., 1998; Pieracci et al., 2006; Gallardo et al., 2008; Gallardo et al., 2009; Gallardo et al., 2010). La etiología de las anemias de los pacientes críticos es multifactorial y también bastante compleja (Rudis et al., 2004; Raghavan et al., 2005; DeAngelo et al., 2005; Lapointe., 2004; Darveau et al., 2004; Singh et al., 2004). Distintos factores contribuyen al desarrollo de las anemias:

1. Extracciones reiteradas con fines diagnósticos. En 1986, la cuantía de las muestras de sangre para los tets de laboratorio era de 65 ml/día/ paciente en las UCI´s. En 1996, esta cuantía era de 62 ml/día/ paciente. En el 2003, la media para muestras analíticas era de 40 ml/día, incluyendo las muestras para cultivos bacteriológicos. Se tiende a disminuir dichas muestras por los avances técnicos, de equipamientos y metodológicos (Ba et al., 2003). Hoy en día, con las nuevas técnicas de laboratorio y con necesidad de poca cantidad de sangre para la analítica y de los procedimientos de monitorización de los pacientes, han disminuido bastante las cifras de extracciones, tanto en su número como en el volumen de la muestra de sangre extraída. Existen sistemas cerrados de extracción de muestras, donde no se desecha sangre, minimizando las perdidas hematicas. Por ello, podemos decir que la muestra de sangre no tiene un impacto mayor sobre la anemia y sobre los requerimientos de transfusiones hematicas en los pacientes con estancia prolongada en la UCI¨s. (Von Ahsen et al., 2001).

2. Sangrado oculto por el tubo digestivo - como primera causa por ingreso en la UCI ó como complicación durante la estancia en la unidad (ulcera de estrés, gastritis hemorrágicas, erosiones por SNG, etc.) -. Hoy en día, han disminuido mucho gracias a los fármacos antiulcerosos de eficacia comprobada, como antiácidos, omeprazol, etc.

3. Perdidas sanguíneas tras procedimientos quirúrgicos. La técnica quirúrgica cada día es más cuidadosa de la hemostasia y hay cirugía minimamente sangrante, por ejemplo, la laparascopica. También las técnicas anestésicas, hoy en día, consiguen muy buenos balances y equilibrios.



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4. Alteración en el metabolismo del hierro: En el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) que se produce en los pacientes críticos, se produce una elevación de la ferritina sérica, con disminución de la transferrina y saturación de la misma y de la concentración plasmática de hierro. La absorción del hierro se reduce y el hierro es secuestrado en el S.R.E. (Brugnara., 2003; Scharte et al., 2003; Spivak., 2002).

5. Eritropoyesis ineficaz, con deficiencia de acido fólico, vitamina B-12 y descenso de los niveles de eritropoyetina, que es el mayor regulador humoral de la formación de hematíes. La insuficiencia de la respuesta eritropoyetica puede ser debida (Singh et al., 2004) a:

• Inhibición directa de la eritropoyesis por mediadores inflamatorios circulantes, las citocinas, por ejemplo, interleucinas: IL-1β, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa e interferón gamma, que también inhiben la producción de hematíes por la medula ósea y consecuentemente favorece el desarrollo de anemia (Brugnara., 2003; Spivak., 2002, Von Ahsen et al., 2001)).

• Disminución de la oferta de hierro para la eritropoyesis. (Von Ahsen et al ., 2001)

• Inapropiados (bajos) niveles sericos de eritropoyetina (EPO). El riñón es el principal órgano productor de EPO, pero el hígado también la produce. Actúa sobre la medula ósea provocando la diferenciación final a eritrocitos durante la eritropoyesis. La anemia, la hipoxia y la disminución del contenido arterial de oxigeno, son los mayores estímulos para la producción de EPO. Los pacientes críticos presentan defectos en la secreción y/o mala utilización de la EPO. (Van Iperen et al., 2000: Von Ahsen et al., 2001; Brugnara, 2003; Scharte et al., 2003; DeAngelo et al., 2005).

• La inflamación y la infección son causas conocidas de resistencia a la eritropoyetina en pacientes con insuficiencia renal crónica tratado con rHuEPO. (Singh et al., 2004).

• Defectuosa respuesta de la medula ósea a la EPO, con limitada reticulocitosis en respuesta a la anemia. (DeAngelo et al., 2005).



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• Elevados niveles de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa e interferón gamma), que suprimen el estimulo de la hipoxemia tisular. Esto, junto a la limitación de la producción de EPO endógena y a las alteraciones en el metabolismo del hierro, contribuyen a la anemia. Los efectos de las citocinas en las anemias de los pacientes críticos, son similares a la anemia de los pacientes con cáncer ó con infección por HIV. Es una anemia compleja, con activación de citocinas proinflamatorias, estimulación de la eritropoyetina, retención / bloqueo férrico en los enterocitos duodenales y en los macrófagos reticuloendoteliales, la acción de la hepcidina en los procesos inflamatorios, etc…). (Brugnara., 2003; von Ahsen et al., 2001; Scharte et al., 2003; Rudis el al., 2004; Raghavan et al., 2005; Andrews., 2004: Shander., 2004; Weiss et al., 2005; Fleming et al., 2005).

• Las citocinas asociadas a la inflamación incluyen la interleucina 1β, la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral alfa, el factor de crecimiento β y posiblemente la interleucina-8. Estas citocinas son producidas por una gran variedad de células, pero las fuentes más importantes de estas moléculas son los macrófagos y los monocitos en los lugares inflamatorios. Muchas citocinas pueden regular la producción de otras citocinas y de receptores de citocinas (por ejemplo, el factor de necrosis tumoral alfa es el estimulador mayor de la producción de IL-1 en los pacientes con artritis reumatoidea). La hipoferremia es producida mayormente por la secuestración del hierro en los macrófagos reticuloendoteliales en respuesta a las citocinas asociadas a la inflamación (IL-4 e IL-13), incluso la trombosis de la inflamación parece ser causada por la IL-6. Las medidas de las citocinas plasmáticas son muy difíciles de obtener debido a su corta vida media en el plasma y a la presencia de factores bloqueantes. También son determinaciones caras, con una limitada oferta y



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con ausencia de estandarización y homologación analítica por los laboratorios. (Gabay et al., 1999).

6. Hiperplasia histiocitica con eritrofagocitosis: Los procesos hemofagociticos están presentes hasta en un 67% de los enfermos que fallecen en la UCI, siendo la sépsis y las propias transfusiones sanguíneas, dos factores que actúan sinergicamente para desatar este proceso. La relevancia clínica del mismo es discutida, pero sin duda afecta en cierta medida a los procesos hemopoyeticos medulares. También aumenta la eritrofagocitosis durante el proceso de la inflamación realizado por los macrófagos, que conduce a una disminución de la vida media del hematíe junto con un daño anticipado a los hematíes, que esta mediado por citocinas y por radicales libres de oxigeno. (Shander., 2004).

7. Acción de la hepcidina, la hormona reguladora del hierro, a través de la inhibición de la ferroportina 1, inhibiendo la absorción intestinal y la excreción del hierro por los macrófagos reticuloendoteliales (Andrews., 2004).

8. La anemia es común en los síndromes sépticos y es una “anemia de activación inmunitaria”. (Van Iperen et al., 2000; Raghavan et al., 2005).

9. Menor rentabilidad de las transfusiones. En el paciente critico, la presencia de radicales libres de oxigeno, los niveles descendidos de la 2-3 di-fósforo-glicero-fosfato (D.P.G.) y las alteraciones en el transporte del Ca++ inducidas por las distintas citocinas, producen una disminución de la vida media de los hematíes transfundidos. Hay perdidas de antioxidantes endógenos durante el almacenamiento de sangre, aumentado el daño oxidativo. (Raghavan et al., 2005).

10. Otras causas de anemias en los pacientes críticos son los tratamientos quimioterapicos (oncológicos), los procesos médicos crónicos, las coagulopatias, las hemólisis asociadas a patógenos, el hipoadrenalismo, los déficits de folatos y de vitamina B-12 y las deficiencias nutricionales (Scharte et al., 2003; Raghavan et al., 2005).



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Todos estos hallazgos citados se pueden resumir en el diagrama que hemos tomado de Weiss, sobre el papel fundamental de los macrófagos reticuloendoteliales en la fisiopatología de las anemias (Brugnara., 2003; Scharte et al., 2003; von Ahsen et al., 2001; Ba et al., 2003; Shander., 2004; Weiss et al., 2005) (Fig. 17).



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Fig. 17. Fisiopatología del metabolismo del hierro. (tomado de Weiss G, Goodnough L, N. Eng J of Med, Vol. 352:1011-1023, 2005).



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Niveles séricos que diferencian la anemia de las enfermedades crónicas de las anemias por deficiencia de hierro. La medula ósea normal del adulto produce 2.5 billones de hematíes, 22.5 billones de plaquetas y un billón de leucocitos por cada Kg de peso corporal y día. (Shander., 2004). El hierro plasmático (sideremia) representa un equilibrio transitorio entre la velocidad a la que el hierro es retirado de la sangre y aquella en la que ingresa a la sangre desde el sistema retículo endotelial y otras fuentes.

Tabla 2, tomada de Weiss et al., 2005

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La medida de la ferritina serica es importante en la investigación de las anemias inexplicadas. La ferritina circulante es la forma secretora de la proteína, que esta glicosilada. La concentración de ferritina sérica esta directamente relacionada con los acúmulos de hierro en el sistema retículo endotelial y normalmente, 1 µg/l de ferritina plasmática corresponde aproximadamente a 8 mg de hierro almacenado. La disminución de ferritina sérica es claramente indicativa de disminución de hierro almacenado y no ocurre en otras situaciones clínicas.



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Desafortunadamente, las concentraciones de la ferritina y del hierro sérico son, ambas, reactantes de fase aguda de la inflamación. Los niveles de hierro sérico pueden caer y los de ferritina aumentar, independientemente del almacenaje de hierro en el sistema retículo endotelial. Así pues, en presencia de inflamación, la ferritina sérica puede permanecer normal, aun cuando los acúmulos de hierro en el sistema retículo endotelial estén ausentes. Los mecanismos celulares y moleculares responsables de la anemia de las enfermedades crónicas son pobremente conocidos. Se han propuesto dos teorías: Una propone que la anemia resulta de una respuesta deprimida a la eritropoyetina. Este mecanismo puede ser importante en la insuficiencia renal crónica y probablemente juega un papel corto / limitado en otros casos. Otra teoría propone que la inflamación causa un cambio en la dinámica de la recirculación biológica del hierro; el hierro es retenido en el sistema retículo endotelial (macrófagos), es el llamado bloqueo retículoendotelial, evitando la salida de hierro para desarrollar hematíes en la medula ósea. (Weiss et al., 2005; Fitzsimons et al., 2001; John et al., 2005; Fleming et al., 2005). Se han realizado progresos en el conocimiento del mecanismo de la homeostasis del hierro en la fisiopatología de las anemias. Hay tres moléculas importantes que afectan a la toma , almacenaje y uso del hierro: los receptores de transferrina, la ferritina y el enzima eritroideo hematico acido 5 aminolevulinico sintetasa (eALAS), todos ellos controlados a niveles post-transcripcional por las proteínas reguladoras citoplasmáticas del hierro (IRE), que se unen al mRNA cuando las concentraciones intracelulares de hierro caen y/o disminuyen. Una posible explicación para el bloqueo del SRE es que los mediadores inflamatorios interfieren con el normal mantenimiento de la homeostasis del hierro mediada por las proteínas reguladoras del hierro. Más aun, la síntesis de ferritina es transcripcionalmente regulada por las citocinas proinflamatorias para dirigir el hierro hacia el almacenaje en el sistema retículo endotelial, más que a su liberación a la sangre para formar hematíes en la medula ósea, a través de la glucoproteina transportadora transferrina que suele estar usualmente saturada en un 30%.



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Los valores de los receptores solubles de transferrina y el índice receptor soluble de transferrina/logaritmo de ferritina están aumentados en la anemia por deficiencia de hierro, pero son normales ó ligeramente aumentados en la anemia de las enfermedades crónicas. Los receptores de transferrina son proteínas de la superficie celular encontradas mayoritariamente en los progenitores eritroideos (80%), pero también en las células hematopoyeticas circulantes en la sangre. La síntesis de receptores de transferrina esta aumentada en condiciones de aumento de la eritropoyesis y de deficiencia de hierro y los pacientes con anemia por deficiencia de hierro poseen niveles aumentados de receptores de transferrina séricos (Pieracci et al., 2006). Hay estudios de Ferguson y de Margetic, en los que el cálculo de la ratio de receptores de transferrina/logaritmo de la concentración de ferritina, provoca una alta sensibilidad y especifidad en la detección de la deficiencia de hierro. Es importante citar que en el diagnostico de la anemia por deficiencia de hierro, la concentración de receptores de transferrina sérica debe de ser medida antes de iniciar el tratamiento con eritropoyetina humana recombinante, dado que dicho tratamiento también aumenta la concentración de receptores de transferrina sérica. Ciertas infecciones y enfermedades inflamatorias crónicas ocasionan algunos cambios en la función hematopoyetica, como la disminución leve del periodo de vida de los hematíes y el secuestro de hierro en los macrófagos, originando así una disminución de la cantidad de hierro disponible para la producción de hematíes. Las condiciones asociadas con la anemia por infección y enfermedades inflamatorias suelen ser la deficiencia de hierro y la anemia de la inflamación (también denominada anemia de las enfermedades crónicas AEC) (Fleming et al., 2005) y representan las consecuencias de una eritropoyesis deficiente de hierro, proceso común en los pacientes críticamente enfermos. La eritropoyesis deficiente de hierro resulta de una ausencia de hierro ofertable a la medula ósea para la incorporación a los hematíes, bien por depleción de hierro total corporal secundaria (anemia por deficiencia de hierro) ó bien con depósitos de hierro corporal total normal o aumentado, con afectación del paso de hierro a la medula ósea (anemia de la inflamación).



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La absorción de hierro está aumentada en condiciones de disminución de hierro en la dieta, disminución de los depósitos férricos, eritropoyesis aumentada e hipoxia aguda. La absorción del hierro está regulada, pero la excreción del mismo no. Para la remoción de hierro se requiere de flebotomías ó de quelantes del mismo. El hierro, en condiciones inflamatorias, es dirigido hacia su almacenaje, dando lugar a una hipoferrinemia, a pesar del nivel de hierro corporal total normal ó elevado. Se ha sugerido que estas alteraciones se producirían para dificultar la invasión y el desarrollo de los microorganismos, protegiendo contra la infección, pero la pérdida de hierro se hace más manifiesta en la eritropoyesis, resultando en una deficiencia funcional de hierro y posteriormente en el desarrollo de anemia. El proceso básico de la anemia por deficiencia de hierro y la anemia de la inflamación, muy frecuente en el paciente critico, es la escasa oferta de hierro a las células progenitoras eritroideas, resultando en una eritropoyesis deficiente. Independientemente de la patogénesis, la eritropoyesis deficiente de hierro esta presente en un 35% de los pacientes críticos ingresados en las UCI´s. (Patteril et al., 2001; Bellamy et al., 1998). La anemia por deficiencia de hierro está caracterizada por depleción férrica corporal total y puede ocurrir secundaria a perdidas de sangre ó a dieta inadecuada, ambos comunes en las UCI´s. Las flebotomías repetidas y mantenidas en las UCI´s, provocan depleción continua de hierro. Los signos y síntomas indicativos de anemia ferropénica (fatiga, palidez, pica, glositis y queiloniquias) están ausentes, no son especificas ó son imposible de valorar en los pacientes de UCI. La prevalencia estimada de defiencia de hierro en los pacientes críticos, basados en hipoferritinemia ó concentraciones aumentadas de receptor de transferrina serica oscilan entre un 13 a un 23 %. ( Pieracci et al., 2006). La anemia de la inflamación es la manifestación de procesos patológicos sinérgicos, del tráfico y movilidad alterada del hierro y de la síntesis y función de la eritropoyetina afectada. Aunque se piensa que ocurre en el curso de semanas ó meses de la enfermedad se ha demostrado que la disminución de la hemoglobina secundaria a la anemia de la inflamación puede ocurrir en



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menos de una semana contradiciendo el término de “anemia de enfermedades crónicas”. (Corwin et al., 2001; Pieracci et al., 2006). Los efectos inhibitorios de las citocinas inflamatorias sobre la eritropoyesis median la anemia de la inflamación. La interleucina-1, la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral alfa y otras citocinas inhiben la síntesis y la acción de la eritropoyetina. Estas citocinas inducen la producción de ferritina, secuestrando el hierro que podría ser utilizado para la eritropoyesis. En los pacientes críticos se demuestran ambas respuestas, una escasa respuesta de la síntesis de eritropoyetina ante la anemia y una deficiencia funcional de hierro. Como resultado de ello, los pacientes desarrollan la anemia de la inflamación, que prolonga la estancia en las UCI´s y la duración del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). La síntesis de ferritina esta inducida por múltiples estímulos, como la hiperferremia, estrés oxidativo y neoplasias. Las concentraciones bajas de ferritina son muy sugerentes de deficiencia de hierro. Las inflamaciones, infecciones, neoplasias y malnutrición disminuyen la transferrina sérica y su capacidad de unión al hierro. Fisiopatología de la anemia ferropenica. (A.F). El déficit de hierro presenta varios estadios, empezando por la depleción ferrica, que es seguida por la eritropoyesis ferropenica y acaba originando una anemia ferropenica cuando no se dispone del hierro suficiente para la síntesis de la hemoglobina. Las causas principales de la deficiencia de hierro son: Aumento de las demandas: Tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis. Aumento de las perdidas. Ingesta insuficiente.



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Fisiopatología de las anemias de enfermedades / trastornos crónicos (ACD/ ATC). Juegan un papel primordial en la fisiopatología de estas anemias las citocinas proinflamatoria (factor de necrosis tumoral, IL-1, IL-6, interferón gamma), con 3 efectos biológicos:

o Disminución de la producción de la EPO por el riñón. o Inhibición / bloqueo del efecto de la EPO sobre los precursores eritroideo

de la medula ósea (Shorr et al., 2005). o Mala utilización del hierro, ocasionado por los niveles elevados de la

hepcidina, con bloqueo de la absorción intestinal del mismo y de su liberación desde los macrófagos reticuloendoteliales (secuestro férrico en los enterocitos y los macrófagos). (Andrews., 2004; Means., 2004; Rudis et al., 2004; Fitzsimons et al., 2001; John et al., 2005; Weiss et al., 2005; Fleming et al., 2005).

Mecanismos propuestos de la afectación de citocinas en el metabolismo del hierro en las anemias de las enfermedades crónicas (ACD). Tabla 3. IRP: proteína reguladora de hierro. IRE: elemento de respuesta del hierro. TfR: receptor de transferrina. ( tomada de Means., 2004).

Mecanismo propuesto

Citocinas implicadas.

Regulación positiva de mRNA ferritina. Inducción de oxido nítrico, (IRP/IRE). Regulación negativa del receptor TfR eritroideo en numero/función. Inducción de hepcidina.

IL-1, IFN-gamma. TNF, IL-1. Desconocido. IL-6, IL-1, vía IL-6.



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Fisiopatología de la anemia relacionada con los episodios agudos. (AREA). Son anemias de desarrollo “agudo”, originándose en los pacientes sometidos a cirugía, sépticos ó en pacientes críticos y con inflamación. Juegan un papel fisiopatologico importante las citocinas liberadas en la fase aguda (IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral-alfa, interferón-gamma) que aumentan sus niveles séricos a las pocas horas de la cirugía ó de la agresión y provocarían disminución de la síntesis y acción de la EPO y reducción de la disponibilidad del hierro para la eritropoyesis. Esta disponibilidad reducida del hierro es similar al déficit funcional del hierro característico de los pacientes renales en tratamiento con EPO, aunque se produce por mecanismo diferente: la incapacidad de liberar hierro de los depósitos a la velocidad requerida para satisfacer las necesidades de una eritropoyesis acelerada (Fig. 18). Se utilizan pruebas especificas de laboratorio para su diagnostico, como la determinación del receptor soluble de transferrina (RsTf) y su ratio con la ferritina (RsTf/lóg ferritina); porcentaje de hematíes hipocrómicos o hemoglobina reticulocitaria media.

Fig. 18: Fisiopatología implicadas en la ATC y en la AREA. (tomado de Muñoz et al., 2008).



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¿Como podemos prevenir la anemia en el paciente crítico?: Se pueden utilizar varias estrategias terapéuticas:

1. Reducir el número de extracciones sanguíneas. Utilizar tubos de muestras pequeños, dispositivos de conservación de sangre en flebotomías y dispositivos de monitorización clínica y hemodinámica que minimicen las determinaciones analíticas (utilización de saturimetros oximetricos, pulsioximetrias, capnografos, determinaciones de glucemias capilar, BMT, etc,…).

2. Profilaxis de la úlcera de estrés. (antiácidos, omeprazol, etc.). 3. Evitar fármacos que aumenten el riesgo de sangrado, por ej., AINES.

AAS, clopidegrol, etc. 4. Utilizar tratamiento ferroterapico, con ó sin EPO añadida. La

administración de hierro en la UCI debe ser por vía parenteral, pues a menudo, el tracto gastrointestinal no es funcional y la absorción del hierro es muy pobre y errática y además, existe disminución de la absorción intestinal por el aumento de la hepcidina plasmática en situaciones inflamatorias. (Andrews., 2004).

Opciones Terapéuticas. El tratamiento de las anemias ferropenicas, por enfermedades crónicas ó de otro tipo, etc… se basa en: 1º.- Tratamiento de las enfermedades subyacentes. 2º.- Transfusiones. 3º.- Suplementos de hierro. 4º.- Agentes eritropoyeticos (epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina alfa). La transfusión de sangre es un tratamiento para la corrección a corto término, de las anemias con peligro de muerte del paciente. Los potenciales efectos adversos inmumomodulatorios de las transfusiones de sangre se están debatiendo y están en estudio. (Weiss et al., 2005).



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Tabla 4: Tomada de Weiss et al, 2005.

La presencia de anemia conlleva en algún momento y si la estancia hospitalaria es prolongada, mayor de una semana, la transfusión de concentrados de hematíes. El oxigeno es transportado en la sangre de dos maneras: unido a la hemoglobina en el interior de los hematíes y disuelto en el plasma. El contenido arterial de oxigeno esta determinado en función de los valores de la hemoglobina, de la saturación arterial de oxigeno y de la presión parcial de oxigeno, como se expresa en la siguiente ecuación:

Ca02 = (1.39 x Hbna x Sat 02) + (0.003 x Pa02). El transporte de Oxigeno (D02) esta en función del gasto cardiaco y del contenido arterial de oxigeno:

D02 = 10 x Ca02 x CO. CO = gasto cardiaco. La consecuencia fisiopatológica de la anemia, es la reducción en la capacidad de transportar oxigeno por la sangre, con inadecuada oxigenación tisular (hipoxemia tisular) y eventual isquemia de los órganos. Estos cambios se acompañan del aumento del gasto cardiaco, un cambio en la curva de



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disociación de la hemoglobina y un aumento en la extracción del oxigeno por los tejidos (Van Iperen et al., 2000; Rudis et al., 2004, Shander., 2004). Clásicamente, el objetivo de la transfusión era mantener el transporte de oxigeno dentro de unos niveles aceptables, siendo dicho nivel directamente proporcional al nivel de hemoglobina, el grado de saturación de la misma y en menor medida de la Pa02. El transporte de oxigeno en condiciones normales es aproximadamente de 1.000 ml/min. El objetivo de la transfusión sanguínea no debe ser el transporte de oxigeno, sino el consumo de oxigeno, con el fin de mantener la oxigenación tisular. Es más importante mantener la perfusion tisular y el consumo de oxigeno que el transporte ó la distribución del mismo, que se puede restaurar ó mejorar con la administración de fluidos intravasculares y/o con transfusiones sanguíneas. Un aumento del transporte de oxigeno sin el consiguiente aumento del consumo de oxigeno, nos muestra que la indicación de dicha transfusión es cuestionable. (Rudis et al., 2004; Shander., 2004). ¿Se deben de tratar a estos pacientes ferropenicos, con/sin anemia? Nosotros entendemos que sí y por varios motivos: 1º.- La situación de anemia es “deletérea” per se. La anemia es un predictor independiente de morbilidad y mortalidad. Esta situación clínica produce un aumento del gasto cardiaco, para poder mantener la liberación de oxigeno sistémico a las células y los tejidos. (Means., 2004; John et al., 2005; Vincent el al., 2002). 2º.- La anemia es un marcador de pobre pronóstico en las condiciones de la enfermedad (cáncer, enfermedad renal crónica, fallo cardiaco, etc.) y la valoración del hematocrito de entrada en los pacientes críticos ingresados en la UCI´s es un parámetro de gravedad objetivo en el sistema de puntuación de APACHE II. 3º.- La anemia de los pacientes críticos ocasiona defectos en la oxigenación tisular, que desempeñan un papel importante en la patogenia de la respuesta



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inflamatoria sistémica y del fallo multiorgánico, como causa de muerte en el paciente critico y por tanto, debe evitarse y/o tratarse. 4º.- Uno de los objetivos básicos, primordial y fundamental para el medico intensivista, es el mantener y preservar la oxigenación tisular del paciente, con todos los medios terapéuticos posibles y disponibles.



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ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS: TRANSFUSIÓN DE HEMODERIVADOS. Según el comité británico (British Committee for standards in Haematology, Blood transfusion task force. British journal of Haematology, 2001; 113: 24-31), la transfusión sanguínea está indicada cuando los niveles de hemoglobina serica son <7 gr/dl. En los pacientes que toleran mal el estado anémico, como pacientes mayores de 65 años y pacientes con patología cardiovascular ó respiratoria, se indica cuando los niveles de hemoglobina son <8 gr/dl. La indicación transfusional es individualizada con niveles de hemoglobina serica entre 7-10 gr /dl. No esta indicada cuando los niveles de hemoglobina son > 10 gr. /dl. Se deben valorar los riesgos de transfundir a los pacientes frente a los posibles beneficios. Hoy en día, se aconsejan bajar el límite de las transfusiones sanguíneas hasta cifras de hemoglobina de 7 gr./dl en pacientes sin enfermedad coronaria e implementar técnicas hospitalarias de conservación de sangre, como también buscar otras alternativas terapéuticas, minimizar las flebotomías, reutilización de la sangre, administración de rHuEPO, hierro por vía parenteral, etc. Durante décadas, la donación de sangre y las transfusiones fueron consideradas como estrategia salvadora de la vida y se usó un límite arbitrario de hemoglobina en 10 gr./dl (hematocrito de 30%), como limite para transfundir en los pacientes críticos. Pero últimamente los beneficios potenciales de las transfusiones se están cuestionando. En las UCI´s es práctica habitual de los médicos transfundir por “hemoglobina” baja, con cifras medias pretransfusionales de hemoglobina de 8.4-8.6 gr/dl (Corwin et al., 2002; Vincent et al., 2002) y la razón más común para transfundir no es una hemorragia aguda ó como parte de la resucitación del paciente en shock, sino por la situación clínica de salud del paciente. La impresión que se tiene en la práctica clínica normal es que las transfusiones se realizan con niveles de hemoglobina relativamente altos, a pesar de la proliferación de las guías médicas hospitalarias de uso clínico, en las que se orientan las indicaciones transfusionales. Aun así, en las UCI´s, la política



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restrictiva de transfundir concentrados de hematíes es ineficiente recibiendo los pacientes transfusiones sin necesidad clínica (Rana et al., 2006). Muchos pacientes toleran la anemia severa si reciben una adecuada resucitación vital con fluidos intravasculares, mejorando su perfusion tisular y la oxigenación celular (conseguir la situación de euvolemia previa) (Gallardo et al., 1999; Shorr., 2005). Cada unidad de concentrado hematico contiene un volumen entre 240-340 cc de hematíes, con un hematocrito de aproximadamente un 80%, produciendo aproximadamente un aumento del hematocrito del 3% y de 1 gr/dl de hemoglobina (Hebert et al., 1999). La transfusión de sangre total esta raramente indicada salvo en adultos con sangrado agudo, masivo y que pone en peligro la vida y es de difícil control. Los concentrados de hematíes tratados mediante distintos procedimientos (leucoreduccion, lavados, radiación, etc…) son mas costosos y sus indicaciones están limitadas a pacientes con riesgo de reacciones transfusionales y/o infecciones, principalmente por citomegalovirus (CMV). Efectos deletéreos de las transfusiones alogénicas en los pacientes críticos. Cuando analizamos específicamente los riesgos en los pacientes críticos ingresados en las UCI´s, encontramos los siguientes eventos:

1º.- Infecciones transmitidas por transfusiones sanguíneas. La infección por citomegalovirus (CMV) transmitido por transfusiones ocurre en aproximadamente un 4% y es debido a la reactivación del CMV latente en los leucocitos de los donantes sanos. También otros virus herpeticos (virus de Epstein-Barr (VEB), herpes virus humano-6, herpes virus humano-7 y herpes virus humano-8) están asociados con la contaminación leucocitaria durante la transfusiones. Los linfomas virus tipo I y II / leucemias de células T humanas, es transmitida por los componentes celulares de la sangre. Transmisión de múltiples virus (virus del Nilo, TT virus (TTV), SEN virus (SEN-V), etc… Toxoplasmosis primaria (Von Iperen et al., 2000).



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2º.- Infecciones nosocomiales. Esta demostrado el incremento del riesgo de infecciones nosocomiales en los pacientes críticos con necesidad de transfusiones alogénicas (Shorr et al., 2005) y se explica por cuatro posibles mecanismos:

a) Por efectos TRIM. Inmunomodulacion inducida por transfusiones; en ingles: Transfusión induced inmunomodulation. Esta mediado por leucocitos alogénicos activos inmunologicamente. (Shander., 2004; Singh et al., 2004).

b) Por mediadores biológicos necesarios para mantener el almacenaje de los hematíes.

c) Efectos TRIM mediados por péptido HLA solubles del plasma alogenico.

d) Efectos no TRIM que predispone a los pacientes a la infección.

3º.- TRALI. Transfusión relacionada con daño pulmonar agudo; en ingles: Transfusión related acute lung injury. Es una complicación grave y peligrosa de las transfusiones de sangre alogénicas. Incidencia:1:4000 U hematíes; 1:8000-19000 U de plasma; 1:400-1200U de plaquetas; mortalidad entre 5-10%. El Síndrome de TRALI es un daño pulmonar agudo que esta mediado por la activación de los neutrófilos, anticuerpos del donante, lípidos, citocinas… y es la tercera causa más común de muerte relacionada con las transfusiones (Rudis et al., 2004; Singh et al., 2004; Raghavan et al., 2005; Shorr et al., 2005 a, 2005 b).

4º.- TAGVHD. Transfusiones asociadas a la respuesta del injerto contra huésped; en ingles: Transfusions associated graft vs. host disease. Es una rara pero letal complicación con una mortalidad mayor del 90%, en los que las células del donante inmunocompetente proliferan y atacan a las células hematopoyeticas, de piel, hígado y células del epitelio del conducto biliar. Es una reacción del tipo injerto contra huésped (GVHD: graft vs. host disease). (Corwin et al., 2002; Rudis el al., 2004; Raghavan et al., 2005).



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5º.- Leucodepleccion y transfusión. Las transfusiones de leucocitos han sido implicadas en una variedad de efectos biológicos, incluyendo reacciones transfusionales febriles no hemolíticas, TRALI y GVHD. Los beneficios potenciales de la depleción de leucocitos, incluyen una reducción en la incidencia de reacciones transfusiónales no hemolíticas, de la inmunosupresion y de la mortalidad. Existe una asociación entre la duración de la estancia hospitalaria y las transfusiones en los pacientes ingresados en las UCI´s. Entre un 35-50% de los pacientes de UCI, suelen recibir unas 5 unidades de concentrados hematicos durante su estancia en la Unidad, si esta es mayor de 7 días. (Corwin et al., 2002). Pacientes que reciben mas de 5 unidades de sangre durante su estancia hospitalaria, permanecen mas tiempo en la UCI (25 ± 3 días vs. 14 ± 1 días, p<0.05) y con una cifra mas baja de supervivencia (46% vs. 67%, p<0.05) que los que reciben entre 1-5 unidades de sangre. (Rudis et al., 2004). La cifra de transfusiones hematicas durante la estancia en la UCI era del 37%, y se indicaba en pacientes ancianos y en pacientes de larga estancia en la Unidad. Estos autores también observaron relación entre las transfusiones y la mortalidad (Vincent et al., 2002). Las transfusiones se asocian con infecciones nosocomiales, aumento de la duración de la estancia en UCI y mayor mortalidad de los pacientes críticos. Las transfusiones de sangre alogénicas se asocia con un aumento de la recurrencia del tumor en los pacientes sometidos a cirugía oncológica. (Muñoz et al., 2002).



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Practicas NO admisibles en las transfusiones de sangre y que deberían ser abandonadas en la praxis medica:

• Transfundir con valores de hemoglobina >10 gr. /dl. • Transfundir como mínimo, 2 unidades de concentrado hematico. • Cada cierto número de concentrados de hematíes, transfundir una

unidad de plasma fresco congelado.

• Cuando exista sangrado activo, transfundir una ó dos unidades de plasma.

• Como siempre sangra, hay que empezar a transfundir antes de que empiece a sangrar.

• Transfundir sangre de auto-donación, aunque no sea necesaria, para no tirarla ya que es suya.

• Transfundir porque el paciente “esta pálido”.

Por todo lo expuesto, entendemos que la mejor política transfusional podría ser la de transfundir lo menos posible, transfundir lo mejor posible, transfundir al menor coste posible y transfundir con el menor riesgo posible.

La estrategia restrictiva transfusional es tan efectiva y posiblemente superior como las transfusiones liberales en los pacientes críticos, con la posible excepción de pacientes con infarto agudo de miocardio (I.A.M) y/o angina inestable. (Hebert et al., 1999). En dicho trabajo, la mortalidad fue similar entre los pacientes que recibieron una estrategia restrictiva de transfusión (niveles de hemoglobina > 7 gr./dl) y los que recibieron una estrategia liberal de transfusión (niveles de hemoglobina > 10 gr./dl), concluyendo que el uso de transfusiones de manera liberal puede ser peligroso en los pacientes críticos. En algunos casos los pacientes no se transfunden en el postoperatorio, pero se van de alta hospitalaria en condiciones muy precarias para tolerar un curso clínico en su domicilio, sin reservas suficientes para un buen funcionamiento de su medula ósea. (Walsh et al., 2006).



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La administración de transfusiones de sangre alogénicas, TSA, a pacientes críticos debe restringirse ó mejor, evitarse, pero instaurando un tratamiento farmacológico de la anemia de los pacientes críticos, para no exponer a estos enfermos a los riesgos de la anemia grave, a la vez que se promueve una mas rápida recuperación y rehabilitación funcional de dichos pacientes. (Muñoz et al., 2002; Muñoz et al., 2007).



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NUTRICIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO. La desnutrición se define como un déficit nutricional que se asocia con un incremento de la morbimortalidad de los pacientes y que provoca cambios en los distintos compartimentos de nuestro organismo. En el paciente crítico se produce una alteración de su estado nutricional relacionado fundamentalmente con el hipercatabolismo propio de la agresión y las alteraciones propias de la función gastrointestinal. La desnutrición se asocia con resultados adversos en pacientes sometidos a cirugía, con alteraciones en la cicatrización de las heridas, en la inmunocompetencia y en las funciones cardíacas y respiratorias. Los pacientes desnutridos sometidos a cirugía tienen mayores tasas de morbimortalidad, así como mayor permanencia en las unidades de cuidados intensivos, cuando se los compara con pacientes adecuadamente nutridos (Reinhardt et al.,1980; Seltzer et al., 1982; Baker et al.,1982; Detsky et al.,1987; Windsor et al.,1988; Yamanaka et al., 1989). En estos pacientes el soporte nutricional ya sea enteral o parenteral es fundamental. Se torna relevante la evaluación del estado nutricional previo para detectar desnutrición -y el grado de la misma- al ingreso, ya que los pacientes mal nutridos o con mayores requerimientos son los que tienen más probabilidad de beneficiarse con el soporte nutricional. No existe un test que por sí mismo y en forma aislada de cuenta del estado nutricional; tradicionalmente se utilizan la albúmina sérica y medidas antropométricas como el peso, pero desafortunadamente se ven influenciados por factores no nutricionales como insuficiencia hepática, cardiaca, edema y/o ascitis (Salvino Richard et al.,2004). Una detallada historia clínica y un examen físico cuidadoso pueden ser de mayor valor que los marcadores específicos, en donde la pérdida de masa muscular y tejido celular subcutáneo junto con la pérdida de peso adquieren relevancia. Peso: Una pérdida del 10% del peso corporal habitual en los últimos 6 meses es considerada severa, ya que se asocia con aumento de morbilidad y mortalidad, al igual que un 7,5% en 3 meses, 5% en 1 mes o 2% en una semana (Windsor et al., 1988).



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Se consideran severamente desnutridos aquellos pacientes que pesan menos del 70% de su peso ideal o del 80% de su peso habitual. Laboratorio: el nivel de las proteínas viscerales puede coadyuvar al diagnóstico del grado de desnutrición. La albúmina sérica resulta de gran utilidad para el diagnóstico de desnutrición ya que niveles bajos de la misma se asocian con aumento de la morbilidad y la mortalidad. La transferrina sérica, con una vida media más corta que la albúmina, es más sensible a la respuesta a corto plazo de un paciente al soporte nutricional, siempre y cuando la agresión subyacente se resuelva ya que es un reactante negativo de fase aguda. Algunos autores prefieren la pre-albúmina como marcador de cambios a corto plazo del estado nutricional. Ahora bien, todas las proteínas viscerales disminuyen frente a un estado de agresión-inflamación y esto se correlaciona con la severidad de la enfermedad, por lo cual estos marcadores resultan útiles para identificar pacientes que puedan beneficiarse con el soporte nutricional ó realizar un seguimiento de la respuesta al mismo, siempre y cuando la enfermedad de base haya sido tratada o resuelta. Mantener un adecuado estado nutricional es un requisito primordial para obtener una buena respuesta al tratamiento médico y disminuir la aparición de complicaciones. El soporte nutricional está indicado en todo aquel paciente incapaz de consumir, digerir y asimilar en forma oral los nutrientes adecuados debiendo los beneficios superar los riesgos. La nutrición enteral es preferible a la parenteral siempre que se pueda, ya que se asocia con mejor evolución y resulta más costo-efectiva (Salvino Richard et al., 2004). Entre los objetivos del soporte nutricional se encuentran: evitar o minimizar la depleción proteico-calórica, permitir una respuesta metabólica acorde a la agresión, modular la respuesta inmunológica y evitar la sobrealimentación. La nutrición enteral es ampliamente utilizada hoy en día, como vía preferencial de soporte nutricional en pacientes malnutridos y/o internados en UCI. La desnutrición es la causa primaria del déficit inmune y asociado a desequilibrios metabólicos, afecta a la biología humana, expresada en la integridad de las mucosas (presencia de barreras anatómicas débiles), la resistencia no especifica (alteraciones de la actividad del sistema del complemento, de la opsonizacion, de la fagocitosis, de la actividad de los macrófagos), la inmunidad mediada por células, la inmunidad humoral y la



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integridad de la barrera intestinal. Las necesidades de nutrientes del sistema inmune están encaminadas a mantener todos sus componentes. La función, síntesis y liberación de células inmunes y moléculas inmuno-competentes dependen de multitud de procesos metabólicos complejos, que requieren de nutrientes específicos como cofactores. Todo este complejo sistema, acarrea para el organismo un coste nutritivo que se ve altamente incrementado cuando tiene que hacer frente a una agresión. En situaciones inmuno-comprometidas, las necesidades energéticas y los nutrientes específicos, se disparan como consecuencia de la elevada tasa de división celular que se produce durante la proliferación linfocitaria. El sistema inmune, para su buen funcionamiento, requiere de una interacción equilibrada entre células efectoras y moléculas inmunomoduladoras, cuya síntesis, función y balance, necesita de un aporte igualmente equilibrado, de energía, aminoácidos y demás nutrientes. Por esta razón cualquier desequilibrio nutricional afectara en alguna medida la competencia del sistema inmune. El sistema inmune es el barómetro más sensible del estado nutricional. (Ranjit Kumar Chandra, responsable del Centro de Nutrición e Inmunologia, de la O.M.S.). En la actualidad son escasos los trabajos que aportan una visión clara sobre los requerimientos nutricionales reales del sistema inmunológico. Valoración del estado nutricional. El objetivo de la valoración clínico nutricional va a ser:

# Elaborar un diagnostico nutricio-metabólico. # Seleccionar al grupo de pacientes que se beneficiaran de un apoyo

nutricional. # Calcular las necesidades energéticas, vitamínicas, proteicas, etc. del

paciente. # Elegir la vía de administración mas adecuada. # Vigilar las repercusiones de la nutrición y valorar su eficacia.



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Esta valoración nutricional se expresa en el balance nitrogenado, peso corporal, proteínas sericas: (albúmina, prealbumina, transferrina) y otros indicadores. Las medidas antropométricas y el cambio en el peso no son, probablemente, fiables en la UCI, bien porque se deban a cambios en el balance hídrico del paciente, bien por la imposibilidad para la medición del peso corporal. Se valora la situación nutricional de los pacientes en base a los siguientes criterios:

• Anamnesis, historia clínica y examen físico cuidadoso. o (P.I) = (talla cm – 150) x 0.75 + X. o X = 50 en el hombre. X = 45 en la mujer. o En caso de no ser posible pesar, tallar ó conocer la perdida de

peso, el IMC (índice de masa corporal) puede estimarse a través del aspecto del enfermo y reflejarse como normal, con sobrepeso ó delgado/caquéctico.

o Valoración subjetiva global (VSG). Su validez esta condicionada por la experiencia del examinador.

• Balance nitrogenado. Es el generado por la diferencia entre la ingesta y la excreción de nitrógeno. Es fundamental conocer la composición de los ingresos y la cantidad de nitrógeno excretada. Se obtiene de la formula siguiente: Balance nitrogenado (BN)= Nitrógeno ingerido – Nitrógeno eliminado + 4 gr Nitrógeno eliminado = urea gr/ L /24 h x 28/60. Su positividad no depende de la disponibilidad de nitrógeno, sino de la presencia de factores que hagan posible la síntesis proteica (cese de la fase aguda, catabólica, de la respuesta a la agresión).

• Parámetros antropométricos e índices corporales: Se usan para valorar la grasa subcutánea y la musculatura esquelética.

o Peso y talla del paciente. o Medidas de pliegues cutáneos (tríceps, bíceps,…). o Medidas de la circunferencia del brazo (C.B), pantorrilla (C.P). o Valoración del índice creatinina-altura. La creatinina, producto

final de la creatina es un componente constante del tejido



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muscular. Es un indicador de la masa total de nitrógeno, reflejando la proteína degradada.

• Degradación del nitrógeno proteico (medida de la 3 metil histidina en orina), como referente de perdida de masa corporal magra. La 3 metil histidina es un aminoácido derivado de la proteína muscular (miofibrilla) y es un parámetro de medición del metabolismo muscular proteico.

• Calorimetría indirecta. • Hipersensibilidad cutánea retardada ó anergia (dudoso valor clínico). • Función muscular: Medida de la dinamometría del apretón de mano.

Es poco demostrativo. • Marcadores bioquímicos.

Proteínas viscerales: Son proteínas plasmáticas de origen hepático, relacionadas con el estado nutricional, que sufren una marcada disminución en los estados hipermetabólicos.

• Albúmina serica (gr/dl). Parámetro nutricional de accesible determinación y ampliamente utilizado en la valoración nutricional. Una cifra reducida de albúmina implica, por si sola, estado de desnutrición ya que constituye mas del 50% de las proteínas plasmáticas. En pacientes críticos, la síntesis se ve diminuida porque el hígado aumenta la producción de proteínas de fase aguda. Cifras menores de 2.2 gr /dl se asocian a una mayor probabilidad, de hasta un 75%, de anergia, sepsis y muerte.

• Prealbúmina (mgr/dl). Disminuye en el plasma en pacientes con alteraciones renales, situaciones de estrés, intervenciones quirúrgicas, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). Tiene una vida media corta, dos días y es un buen indicador de recuperación biológica.

• Proteína ligada al retinol. Sus niveles aumentan con la ingesta de vitamina A, disminuyen con la enfermedad hepática, infección y el estrés severo. Su vida media es de 10 horas. Es marcador evolutivo.



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• Transferrina. Expresión de síntesis hepática de proteínas plasmáticas. Es una beta globulina transportadora del hierro en plasma, con vida media de 8-10 días y refleja mejor que la albúmina los cambios agudos. Está falsamente incrementada por los estrógenos y el embarazo y falsamente disminuida en hepatopatias, síndrome nefrótico e infecciones.

• Somatomedina. Péptido regulado por la hormona de crecimiento que posee efecto anabólico y participa en la síntesis de tejido adiposo, cartílago y músculo. Tiene un papel restaurador. Sus cifras plasmáticas disminuyen en los estados de desnutrición. Es de determinación compleja y de escasa disponibilidad.

• Proteínas de fase aguda. • Colesterol. Parámetro inespecífico de desnutrición. Su disminución

se asocia con la intensidad de la agresión. Índices nutricionales pronósticos. En un intento de mejorar la sensibilidad y especifidad de la valoración nutricional, se desarrollaron una serie de índices pronósticos. Estos índices, resumen y relacionan una serie de parámetros bioquímicos, antropométricos e inmunológicos y son índices de morbi-mortalidad. Representan la interacción entre sensibilidad, especifidad y prevalencia. Mannig et al., (1995) resumieron la precisión, sensibilidad y especifidad de las determinaciones realizadas en la valoración nutricional en el paciente crítico y que resumimos en la siguiente tabla nº 5:



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Precisión Sensibilidad Especifidad Prueba antropométrica - - - Valoración subjetiva ‘? ‘? ‘? Albúmina ++ + - Transferrina ++ + - Prealbumina + + + Somatomedina + + - ICA - - - Balance nitrogenado + - + + Hipersensibilidad cutánea - + - Función muscular - + - Tabla nº 5. Índices nutricionales. Tomada de Mannig et al., 1995).

Infecciones y Nutrición. La infección, desde tiempo inmemorial, ha desempeñado un papel importante en el control demográfico humano. Las epidemias en siglos pasados, han devastado entre el 50% y el 90% de algunos pueblos, hecho que podría relacionarse fácilmente con déficit nutricional previo. En los últimos 300 años, la población mundial ha aumentado desde 500 a 6.000 millones, paralelamente a una mejoría en los métodos agrícolas y a una mayor posibilidad de obtención de alimentos. Todo parece indicar que a mejor nutrición, menos infecciones, aunque evidentemente se trata de una observación empírica. La asociación de hambre y desnutrición, con una disminución en la resistencia a la infección, ha sido una observación frecuente a lo largo de los siglos. Estudios clásicos en niños de países en vías de desarrollo sugieren que el grado de compromiso inmunológico depende del grado de malnutrición proteico calórico, de la presencia de infección y de la edad de la instauración de la desnutrición. En las sociedades industrializadas, la desnutrición calórica proteica ha sido descrita con mayor frecuencia en pacientes hospitalizados y en la tercera y cuarta edad. En las últimas décadas, la relación desnutrición - infección se ha hecho mas patente. En el medio hospitalario, el grado de desnutrición es



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importante, observándose una correlación entre el grado de desnutrición y las complicaciones infecciosas postoperatorias (Culebras-Fernández et al., 2001). En la deficiencia nutricional de hierro hay disminución de la función linfocitaria (células T) y de la función neutrofilica (Brock., 1999). Se aprecia un déficit en la respuesta inmunitaria natural, inespecífica (barreras anatómicas débiles, alteración de la actividad del sistema del complemento, de la opsonizacion, de la fagocitosis, de la actividad de los macrófagos) y un déficit en la respuesta inmunitaria especifica, caracterizado por disminución en las inmunoglobulinas plasmáticas, (nosotros no la hemos observado en nuestro trabajo (Gallardo el al., 2008), en la producción de anticuerpos en respuesta a antígenos y en el número y la función de los linfocitos T, con disminución de los linfocitos B. La depresión de la respuesta inmunológica mediada por células T está, en general, asociada con un aumento de la susceptibilidad a las infecciones por virus y por hongos más que por bacterias, aunque también se da. La desnutrición moderada-grave se asocia a inmunodepresión. Nosotros hemos utilizado una tabla estándar de nutrición hospitalaria, que hemos modificado, de valoración del estado nutricional (Gallardo el al., 2010), con el añadido de la determinación de la transferrina sérica en la suma de la valoración de las proteínas viscerales, junto con los valores de la inmunidad celular (linfocitos totales).



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INMUNOLOGÍA EN EL PACIENTE CRÍTICO. Inmunidad natural, inespecífica. Inmunidad adquirida, específica. Linfocitos. Inmunoglobulinas. El estudio de la inmunología nos explica nuestra persistencia y existencia como especie humana. Los procesos inmunológicos nos permiten responder frente a bacterias, hongos, virus y parásitos, frente al surgimiento de células cancerosas y en general, frente a cualquier elemento, agresión ó condición, que implique una alteración de nuestra individualidad biológica. Se identifica lo extraño (antígenos) y se busca su destrucción a través de la respuesta inmune, con sus dos vías, la celular y la humoral, dotados de especifidad y de memoria, para su neutralización y degradación. Discriminación entre lo propio y lo ajeno: Durante las primeras fases ontogenéticas del individuo, el sistema inmune especifico “aprende” a reconocer lo propio, de modo que se induce un estado de auto-tolerancia, con incapacidad de atacar a los componentes del propio individuo. Los fallos en este sistema de discriminación entre lo propio y lo ajeno pueden desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataques a componentes propios). El sistema inmunitario se divide en dos ramas funcionales: La inmunidad innata, inespecífica ó natural y la inmunidad adaptativa, específica. La inmunidad innata, inespecífica ó natural es la primera línea de defensa contra los agentes infecciosos ó tóxicos y la mayoría de los agentes patógenos son controlados antes de que produzcan una infección ó agresión franca. Si se superan estas defensas entra en acción el sistema inmunitario adaptativo que da lugar a una reacción específica contra el agente infeccioso, lo que normalmente permite erradicarlo. Además el sistema inmunitario adaptativo recuerda a ese agente infeccioso particular (memoria inmunológica especifica) y puede evitar que más adelante vuelva a causar enfermedad. Las principales características de la respuesta adaptativa son la especifidad, (reconocimiento específico de los determinantes antigénicos ó epitopos, discriminado entre antigenos propios y no propios) y la memoria inmunológica,



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(respondiendo de una manera más rápida, vigorosa y con mayor afinidad por el antigeno que en la primera ocasión). El sistema inmune responde frente a diversos antigenos, mediante una gran variedad de mecanismos, lo que le confiere la heterogeneidad que la caracteriza. La respuesta inmune es autorregulada, permitiendo que su intensidad y modalidad sea acorde al estimulo antigénico que la inició. La inmunidad innata y la adaptativa son el resultado de diversas moléculas y células distribuidas por el organismo. Las células más importantes son los leucocitos, que podrían describirse como “células involucradas en la respuesta inmune”. Todas las células del sistema inmunitario proceden de células primordiales pluripotenciales, a través de dos líneas principales de diferenciación:

La línea linfoide, que es la que da lugar a la producción de linfocitos y que median la inmunidad adaptativa ó especifica, a través de los anticuerpos y de los linfocitos T.

La línea mieloide que conduce a la producción de fagocitos y que incluyen a los Polimorfonucleares (PMN´s), neutrófilos, monocitos y macrófagos y forman parte del sistema inmune innato. Entre ambos tipos de inmunidad (la natural ó innata y la adaptativa ó especifica) se establecen numerosas interacciones. Inmunidad innata, natural, inespecífica. La respuesta inmune innata es una respuesta rápida, no especifica, que no confiere inmunidad protectora frente a antigenos invasores y que no va a mejorar con la exposición repetida a un antigeno. Constituye la primera línea de defensa tisular y en ella van a participar las células fagocíticas (macrófagos, monocitos y PMN´s), las células NK, el sistema de complemento activado por la vía alternativa y las citocinas, especialmente las pro-inflamatorias. El desarrollo de la inmunidad innata presenta los siguientes mecanismos:



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Defensas externas:

• Bioquímicas: lisozima en la mayoría de las secreciones de las glándulas sebáceas, gérmenes comensales en el intestino y vagina y espermina en el semen.

• Defensas físicas: piel, moco, tapizado ciliar en la traquea, acido en el estomago.

Fagocitos mononucleares. Monocitos / funciones de los Macrófagos. Los macrófagos fagocíticos “profesionales” de los tejidos forman una red: el sistema retículoendotelial (S.R.E) que se encuentra repartido por todo el organismo. Los promonocitos de la medula ósea dan origen a los monocitos sanguíneos y estos representan un reservorio circulante que migra a los diversos órganos y territorios histicos y se convierten en macrófagos. Las células del sistema retículoendotelial incluyen monocitos sanguíneos circulantes y fagocitos dispersos por el tejido conjuntivo (conocidos en el hígado por ejemplo como células de Kupffer ó fijados a la capa endotelial de los capilares sanguíneos). Los fagocitos fijados al endotelio incluyen células mesangiales intraglomerulares en el riñón. Los macrófagos alveolares y serosos y las células microgliales del cerebro son ejemplos de macrófagos errantes. Los monocitos/macrófagos presentan lisosomas intracelulares con varias peroxidasas e hidrolasas acidas importante para la destrucción intracelular de los gérmenes. Papel central de los macrófagos. Los macrófagos desempeñan un papel central en la inmunidad innata y en la mediada por células puesto que participan en el inicio de la respuesta inmunitaria y en la fase efectora. Funciones reguladoras: 1. - Funciones de inflamación, reorganización y reparación hística:

a. Inflamación y fiebre (Liberación de IL-1-pirógeno, prostaglandinas (PG´s), factores del complemento, factores de la coagulación, mediadores y proteasas secretadas).

b. Activación linfocitaria (presentación del antígeno, procesamiento del antígeno, producción de IL-1).



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c. Reorganización de los tejidos (factores secretados, elastasas, colagenasas, hialuronidasas, factor estimulante de fibroblastos, factor de angiogénesis).

2.- Actividad microbicida: a. Dependientes de radicales de oxigeno libres: H202 (peróxido de

hidrogeno), 02¯ (ión superóxido), OH¯ (radicales hidroxílicos), halógenos.

b. Independientes de los radicales de oxigeno libre: lisosoma, ácidos, hidrolasas acidas, proteínas catiónicas.

3.- Actividad tumoricida: Acción citotóxica, factores tóxicos, H202, C3a, proteasas, arginasa, FNT (factor de necrosis tumoral).

4.- Daño histico: Por H202, hidrolasas acidas, C3a. Otros fagocitos: Granulocitos Polimorfonucleares (PMN´s). Neutrófilos,

Eosinofilos, Basofilos y Mastocitos. Células NK (natural killer). Inmunidad adaptativa, especifica y selección clonal. La respuesta inmune adaptativa es una respuesta altamente específica, diferida en 4 a 7 días desde el inicio de la agresión y que es mejorada tras las exposiciones repetidas a un mismo antigeno. En ella participan las células presentadoras de antigenos (APC), tales como los macrófagos, monocitos, linfocitos B y las células dendríticas, en conjunción con antigenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC clase I-II). Las células mediadoras de la respuesta adaptativa son los linfocitos B (inmunidad humoral) y los linfocitos T (inmunidad celular). En estos últimos se distinguen dos tipos de subpoblaciones, los linfocitos T supresores (S) ó CD-8 y los linfocitos T helper auxiliadores (H) ó CD-4, que a su vez se dividen funcionalmente en Th-1 (Th-1=T helper-1) responsable de la respuesta citotóxica y productores de IL-2, interferón alfa, TNF, etc.… y en Th-2 (Th-2=helper-2) implicados en el desarrollo y control de las células B y productoras de IL-4, IL-10, IL-13, etc… La especifidad del sistema inmunitario adaptativo, se basa en las especifidades de los anticuerpos y de los linfocitos. Cada linfocito solo reconoce un antígeno determinado. El antígeno se une al pequeño número de células que pueden



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reconocerlo e induce su proliferación hasta conseguir células suficientes para desarrollar una respuesta inmune adecuada. Es decir, el antígeno selecciona a las clonas celulares capaces de fijarlo específicamente. Así pues, los antígenos inducen una respuesta inmunitaria en forma de producción de anticuerpos específicos ó células sensibilizadas. Pueden ser sustancias solubles, como toxinas y proteínas foráneas ó partículas, como bacterias, virus y células de tejidos, en los que la región antigénica es una porción proteica ó polisacárida de la molécula, denominada epitopo ó determinante antigénico. Los epitopos son formas moleculares reconocidas por los anticuerpos y las células del sistema inmunitario adaptativo ó especifico. Cada célula reconoce un epitopo y no el antigeno completo. Incluso los microorganismos simples, tienen muchos antígenos diferentes. Los sistemas inmunitarios innatos y adaptativo no actúan separadamente. Los anticuerpos producidos por los linfocitos, ayudan a que los fagocitos reconozcan sus dianas. Después de la activación clonal por el antigeno, los linfocitos T producen linfocinas que estimulan a los fagocitos para destruir con mayor efectividad los agentes infecciosos. Los macrófagos, a su vez, ayudan a los linfocitos transportando el antígeno desde la periferia hasta los ganglios linfáticos y otros órganos linfoides, donde es presentado a esos linfocitos en una forma que lo puedan reconocer. Los anticuerpos son moléculas producidas por los linfocitos B en respuesta a un antígeno y tienen la propiedad de unirse a él de forma específica. Son proteínas de la familia de las inmunoglobulinas, que se comportan como moléculas bifuncionales. Por un lado, reconocen y se unen específicamente al antigeno, mientras que por otro lado, activan mecanismos efectores del sistema inmunitario para facilitar su destrucción ó inactivación. Existen 5 clases de anticuerpos, las inmunoglobulinas IgG, IgA, IgM, IgE e IgD, con P.M que oscilan entre 150 y 900 K-Dalton. (Dalton: Unidad de peso molecular equivalente al peso del átomo de hidrogeno. Su símbolo es Da. En biología se utiliza preferentemente el Kilo-dalton (K-Da), que equivale a 1.000 dalton).



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Los anticuerpos pueden encontrarse libres, en cuyo caso, inducen a las células NK y provocan la lisis celular ó unidos a linfocitos, produciendo una respuesta citotóxica, mediada por células dependientes de anticuerpos. El complejo de unión ag-ac produce una activación del sistema del complemento en la ruta ó vía clásica. Los anticuerpos son adaptadores flexibles, que por un lado, se unen a los fagocitos y por el otro, se une al microorganismo, no importa de qué tipo se trate. En la inmunidad específica, adaptativa, se dan dos tipos de respuesta inmunológica:

Inmunidad especifica humoral. Inmunidad especifica celular. Inmunidad especifica humoral.

Los anticuerpos (ac) son los mediadores de la inmunidad específica humoral. La unión entre el antigeno (ag) y el anticuerpo específico (ac) provoca:

• La activación del sistema del complemento por la ruta ó vía clásica. • Opsonizacion (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo

cual facilita la fagocitosis. • Neutralización directa de ciertas toxinas y virus, por la simple unión Ag-

Ac. Cada tipo de anticuerpo está preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el antigeno. Cada linfocito B que se diferencia en la medula ósea esta programado genéticamente para sintetizar un sólo tipo de anticuerpo, a la espera de contactar con el antígeno específico. Tras su primer contacto se multiplica y diferencia hasta dar un clon de células plasmáticas, que fabrican y secretan grandes cantidades del anticuerpo específico para el que estaba programado el linfocito original. A este fenómeno se le conoce con el nombre de selección y expansión clonal. La respuesta de formación de anticuerpos provocado tras el primer contacto de cada antigeno con el linfocito B, se llama respuesta primaria. Este primer contacto confiere al individuo una memoria inmunológica, de forma que el cuerpo humano se encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo agente.



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En la respuesta secundaria, la formación de anticuerpo es más rápida y más intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer contacto, aparte del clon de células plasmáticas, responsable de la respuesta primaria, se genero en paralelo otro clon de células B de memoria. Cuando el antigeno por segunda vez, contacta, hay en el cuerpo más células preparadas que las que encontró en la primera vez. Además estos linfocitos, cebados de memoria, necesitan de menos divisiones celulares antes de diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de anticuerpo.

Inmunidad especifica celular. La inmunidad humoral por sí misma sería de poca utilidad frente a patógenos intracelulares, bien sean estrictos (virus) ó facultativos (como las micobacterias, protozoos, leismanias, etc.). Los linfocitos representan del 20 al 50% de los leucocitos circulantes en sangre periférica. Desde el punto de vista funcional, se dividen en linfocitos T y linfocitos B. Los linfocitos T comparten el antigeno común CD-3, se encuentran en la sangre periférica y órganos linfoides y son responsables de la inmunidad celular. Existen varios subtipos funcionalmente distintos, distinguibles mediante marcadores antigénicos: citotóxicos (CD-8); colaboradores (CD-4); células T de memoria (CD-45PA) y células citocidas naturales ó NK (CD-16, CD-56) con citotoxicidad directa, sin previa sensibilización. Diversas funciones de los linfocitos T están mediadas por la síntesis y liberación de citocinas.

Inmunidad mediada por células. (CMI):

El sistema inmunológico ha evolucionado del funcionalismo humoral al celular, que esta mediatizado por los linfocitos T. Los linfocitos T reconocen al antigeno extraño, siempre que este situado sobre la superficie de células del propio organismo hospedador. Pero no pueden reconocer al antigeno por si solo, sino que este ha de estar en combinación con una molécula marcadora de la superficie celular (MHC tipo II), que le “dice” al linfocito que esta en contacto con una célula “enferma”. El termino “inmunidad mediada por células (CMI)”, fue originalmente acuñado para describir reacciones localizadas contra microorganismos, de crecimiento



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intracelular generalmente, mediadas por linfocitos y fagocitos, en vez de por anticuerpos (inmunidad humoral). No obstante en la actualidad, se utiliza de modo más general para cualquier respuesta en la que los anticuerpos desempeñan un papel subordinado. Sin embargo no es posible considerar totalmente por separado la respuesta mediada por células y la respuesta mediada por anticuerpos. Las células participan en la iniciación de las respuestas de anticuerpos y estos actúan como eslabones esenciales en algunas reacciones mediadas por células, pudiendo modificarlas de numerosas maneras. Un mismo tipo de células, los linfocitos T, realizan varias funciones distintas. Existen células T que podemos denominar efectoras: Células T citotóxicas, que lisan células diana sobre cuya membrana se halla el antigeno y células T que, en respuesta al estimulo antigénico, liberan linfocinas que activan a los macrófagos. Existen también células T reguladoras de dos tipos, cooperadoras y supresoras, que actúan controlando el funcionamiento tanto de las células T efectoras como el de los linfocitos B. Las células T cooperadoras y citotóxicas no se unen al antigeno libre, parecen reconocerlo sólo cuando esta asociado con productos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), expresados en las membranas celulares. La activación de las células T requiere tanto el receptor como la señal coestimuladora (moléculas del MHC) y si falta la segunda, el linfocito T entra en una fase de anergia. Las células T, en particular las cooperadoras y algunas células B, no pueden reconocer el antigeno en forma libre; para que se produzca ese reconocimiento, el antígeno ha de ser presentado junto con productos del MHC de clase II. Células “nulas” ó de “tercera población”. Hay una población de células linfoides, que no presentan marcadores de células T ni de células B y se las denomina “células nulas” ó de la “tercera población”. Es un linfocito granular grande y presenta receptores para el Fc. de la IgG. Se cree que dentro de esta población celular se hallan la mayoría de



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células agresoras naturales, así como las células efectoras de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Las células NK lisan inespecíficamente a las células tumorales y a las infectadas por virus e intervienen en la regulación de la respuesta inmunitaria. Una minoría de las células nulas circulantes, son progenitores mieloides y de células T ó B inmaduras. Subpoblaciones linfocitarias. Existen anticuerpos monoclonales que reconocen a antigenos de diferenciación celular, clasificándose en conjuntos de diferenciación celular (CD). En la superficie del linfocito se expresan antigenos que identifican subpoblaciones funcionales específicas. Esto ha permitido la distinción de linfocitos en grupos de diferenciación celular (en ingles CD= cluster of differentiation). Después del descubrimiento de estos CD, se han reconocido dos importantes subpoblaciones de linfocitos T maduros humanos en sangre periférica, una que posee los antigenos CD2, CD3, CD4, CD5 y CD7, que viene a representar entre el 55 y el 65% de las células T y que reconoce a los antígenos en asociación con antigenos de clase II del MHC humano, con función auxiliadora /inductora/colaboradora y otra subpoblación, que posee los antigenos CD2, CD3, CD5, CD7 y CD8, que representa entre un 20% y el 30% de las células T, que reconoce a los antigenos en asociación con antigenos de clase I del sistema MHC humano y poseen una función citotóxica /supresora. Un defecto en la inmunoregulación debido a una disminución ó aumento cuantitativo ó cualitativo de estas subpoblaciones linfocitarias, puede tener repercusiones graves para la salud humana. Además las glicoproteínas CD4 y CD8 desempeñan, por si misma, una función importante en la activación de las células T y en la estabilización de sus interacciones con el complejo CD3-receptor para el antigeno de la célula T, durante la presentación del antigeno.



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Los valores referidos como normales para las poblaciones linfocitarias, en nuestro H.R.U. “Carlos Haya”, que hemos utilizado en nuestro estudio clínico como referencia y también como pacientes de grupo control del estudio de las subpoblaciones linfocitarias, realizado por citometría Cytoron de Ortho, en un numero de 100 muestras de personas normales adultas, con reactivos Tríos de subpoblaciones linfocitarias a fecha de 15 de Julio del 2005, fueron los siguientes: Tabla nº 6. CD2: linfocitos T totales. CD3: linfocitos T maduros. CD4: linfocitos T helper ó colaboradores, por su función de ayuda ó colaboración con otras células en los mecanismos de defensa frente a agentes extraños al organismo. CD8: linfocitos T citotóxicos/supresores. CD19: linfocitos B. CD16/CD57: células “natural killer”, NK.

Porcentaje % Valor absoluto en células/microLitro CD3 70-80% 1080-20080 CD4 36-52 % 680-1440 CD8 20-34 % 377-691 CD19 5-15 % 77-231 CD16% 12-22% 185-399. Ratio CD4/CD8 1.6-2.6

Estructura y función de los anticuerpos. Las inmunoglobulinas ó anticuerpos son un grupo de glucoproteinas presentes en el suero y los líquidos intersticiales de todos los mamíferos. Su producción es inducida cuando el sistema linfoide del huésped entra en contacto con moléculas extrañas inmunogénicas (antígenos) y se unen específicamente con el antígeno que indujo su formación. Constituyen por lo tanto, uno de los elementos del sistema inmunitario adaptativo especifico. Existen 5 clases reconocidas de inmunoglobulinas (Ig´s) en la mayoría de los mamíferos superiores: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Difieren unas de otras, en tamaño, carga, composición de aminoácidos y contenidos de hidratos de carbono. Además, cada una de ellas es también muy heterogénea. Cada molécula de inmunoglobulina es bifuncional: una región interviene en la unión especifica con el antigeno, mientras que la otra, es responsable de la unión a



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los tejidos y moléculas del huésped, incluyendo diversas células del sistema inmunitario, algunos fagocitos y el primer componente (C-1q) del sistema del complemento clásico. Las 4 subclases de IgG humanas se encuentran en proporciones aproximadas del 66, 23, 7 y 4%, respectivamente. Se conocen también subclases de la IgA humana (IgA1 e IgA2) pero en las IgM, IgD e IgE, no se han descrito subclases claramente diferenciadas. En el siguiente esquema reflejamos la estructura de las inmunoglobulinas.

Estructura básica de las inmunoglobulinas. La unidad consiste en 2 cadenas polipeptídicas ligeras, idénticas y otras 2 cadenas polipeptídicas pesadas, también idénticas, enlazadas por puentes disulfuro (en verde). Nótese la posición de los extremos amino (N) y carboxi (C) terminales de las cadenas. Los genes mu, delta, gamma, alfa y epsilon, codifican la región constante de las cadenas pesadas. Los genes kappa y lambda, codifican la región constantes de las cadenas ligeras, (kappa ó lambda).

VH

VH

CH1

CH1

VL

VL

CL

CL

CH2

CH2

CH3

CH3 H

L

H

L

Cadena pesada o H: γ, α, µ, δ, ε Cadena ligera o L: κ, λ

Puente disulfuro

C

N

N

C

C

N

N

C

Inmunoglobulinas



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Inmunoglobulina G, IgG: Es la inmunoglobulina principal en el suero humano y representa el 70-75% del reservorio total de inmunoglobulinas. Es una proteína monómera, que tiene un coeficiente de sedimentación de 7 S y un P.M de 146.000 K-dalton. Se distribuye ampliamente y de manera uniforme, entre los espacios intra y extravascular y representa el anticuerpo principal de la respuesta inmunitaria secundaria y es la única que actúa como antitoxina. Inmunoglobulina A, IgA: Representa el 15-20% del reservorio de inmunoglobulinas sericas humanas. Adopta la forma monomérica básica de 4 cadenas. Es la inmunoglobulina predominante en las secreciones seromucosas, como la saliva, la secreción traqueo-bronquial, el calostro, la leche y las secreciones genitourinarias. La IgA secretora (sIgA), está protegida contra la proteolisis por medio de su combinación con otra proteína; el componente secretor. Inmunoglobulina M, IgM: Representa alrededor del 10% del reservorio total de inmunoglobulinas y tiene una estructura pentamérica. El P.M de las cadenas pesadas aisladas es de alrededor de 65.000 K-dalton y el del conjunto de la molécula, de 970.000 K-dalton. Esta Inmunomoglobulina, está confinada prácticamente al espacio intravascular y es el anticuerpo predominante en la respuesta primaria contra los gérmenes infecciosos antigénicamente complejos. Inmunoglobulina D, IgD,: Representa menos del 1% de las inmunoglobulinas plasmáticas totales, pero se sabe que existe en grandes cantidades en la membrana de muchos linfocitos B circulantes. Pueden intervenir en la diferenciación linfocitaria desencadenada por antígenos. Inmunoglobulina E, IgE: Alcanza solo una concentración ínfima en el suero y se halla en las membranas de los basófilos y mastocitos de todos los individuos. Desempeña un papel en la inmunidad activa frente a parásitos helmínticos, aunque en los países occidentales, se asocia con mayor frecuencia a enfermedades por hipersensibilidad inmediata, como el asma y la fiebre del heno.



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Todas las inmunoglobulinas parecen ser glucoproteinas. La diversidad de la estructura sugiere que desempeñan funciones distintas, aparte de su función primaria de unirse específicamente al antigeno. Sin embargo, a pesar de esa diversidad, todos los anticuerpos tienen una estructura fundamental común.



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JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS



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JUSTIFICACION Y OBJETIVOS. Ante la observación clínica de la alta incidencia de alteraciones hematológicas en los pacientes graves ingresados en una UCI y la escasez de bibliografía encontrada al respecto, decidimos realizar un estudio de dichas anomalías en los pacientes que ingresasen en nuestra Unidad, durante el periodo de un año. Nos habíamos planteado valorar la situación hematológica de dichos pacientes en relación con el metabolismo del hierro y al realizar dicho estudio, comprobamos que coexisten otras anomalías inmunológicas y nutricionales en los pacientes. Al considerarlas de interés y encontrarse también poco documentadas bibliográficamente, decidimos incluirlas en nuestro trabajo, resultando también en objetivos del mismo. Objetivos:

Objetivo principal: Valoración de las alteraciones hematológicas, inmunológicas y nutricionales presentes en pacientes graves ingresados en una UCI e implicación del metabolismo del hierro. Objetivo secundario: Dada nuestra labor diaria en la asistencia a los enfermos en estas Unidades de atención especializada, quisimos incluir como objetivo secundario: Proponer alternativas terapéuticas.



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PACIENTES Y MÉTODOS



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PACIENTES Y MÉTODOS: Diseño del estudio: Se realiza un estudio prospectivo desarrollado en la UCI del H.R.U Carlos Haya de Málaga, en la sección general B (14 camas), sobre 202 pacientes ingresados durante el año 2005 y procedentes del área medica, del área quirúrgica y del área de urgencias hospitalarias. Ingresaron de manera programada ó de forma urgente. Criterios de inclusión: Se incluyeron los pacientes con:

• Edad mayor de 18 años. • Pacientes para vigilancia, monitorización y evolución de sus constantes

vitales, tras la realización de estudios diagnósticos y terapéuticos de alto riesgo vital.

• Pacientes con procesos médicos agudos y graves. • Pacientes postoperados programados.

• Pacientes postoperados urgentes. • Pacientes sépticos graves.

Criterios de exclusión: Se excluyeron:

• Pacientes sometidos a trasplantes de órganos sólidos ó hematológicos. • Pacientes con insuficiencia hepática aguda y/o crónica agudizada. • Pacientes con insuficiencia renal aguda y/o crónica agudizada.

• Pacientes politraumatizados. • Mujeres embarazadas. • Pacientes con desordenes malignos hematológicos ó depresión de la

medula ósea.

• Pacientes con tratamiento anticoagulante previo. • Pacientes con hemorragia masiva. • Pacientes con anemias agudas por pérdidas digestivas, genitourinarias,

respiratorias o de otra causa estructural.



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La muestra se desgloso en tres grupos de pacientes: a.- Grupo control: enfermos procedentes, básicamente de cardiología ( realización de estudios hemodinámicos, con indicación de intervencionismo coronario percutáneo (ICP) y realización de angioplastia coronaria transpercutanea (ACTP), con ó sin colocación de stents intracoronarios), pacientes neurológicos (hemorragias subaracnoideas (HSA), malformación arteriovenosa (MAV), realización de arteriografías cerebrales diagnósticas y/o terapéuticas e implantes de coils ó stent) y pacientes del área de urgencias, ingresados para vigilancia, monitorización y evolución de sus constantes vitales (N:35). b.- Grupo quirúrgico: pacientes intervenidos por distintas patologías quirúrgicas (Neurocirugía, Cirugía torácica, Cirugía maxilofacial, Cirugía digestiva y otras), básicamente por procesos tumorales (N: 150). c.- Grupo séptico: de etiología médica y/o quirúrgica, con comprobación y/o documentación bacteriológica adecuada (N: 17). Todos los pacientes ó sus representantes legales firmaron el consentimiento informado de la Unidad a su ingreso en la UCI. Variables del estudio: Se recogieron a todos los pacientes del estudio, en hoja de recogida de datos y con asignación de nº de orden de cada paciente (documento nº 1), las siguientes variables:

• Epidemiológicas y demográficas: nombre, apellidos, edad, sexo, origen de los pacientes, destino al alta, motivo de ingreso en la unidad, procedencia médica ó quirúrgica e ingreso de forma programada ó urgente.

• Clínicas: realización de la historia y exploración clínica de los pacientes, valoración global subjetiva (VGS) del estado nutricional, registro de sus constantes vitales, evolución, monitorización, incidencias y diagnostico de alta.

• Pruebas biológicas / analíticas complementarias: realización de hemograma completo (formula y recuento celular), sideremia,



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ferritinemia, transferrinemia y saturación de transferrina (SAT%) y albúminemia al ingreso en la unidad. Los rangos normales de las pruebas analíticas realizadas son los valores de referencia dados por nuestro laboratorio del H.R.U. Carlos Haya.

o La saturación de transferrina (SAT%) es la relación entre las concentraciones de hierro y de transferrina en suero y es expresada en porcentajes (%). Se hizo el calculo mediante la formula: SAT% = hierro sérico (mcg/dl) x 100 / transferrina sérica (mg/dl) x 1.37. Es la fórmula que hemos utilizado en nuestros estudios y está recogida en la base de datos.

• Estudio inmunológico de la población linfocitaria, recuento celular de subpoblaciones y niveles de inmunoglobulinas séricas (IgA, IgM, IgG), sólo se determino en los pacientes de los grupos quirúrgicos (n: 32) y sépticos (n: 17) en las primeras 24 horas de su estancia en la unidad.

o Los valores normales de referencia de los linfocitos y de las subpoblaciones linfocitarias, que hemos utilizado como grupo control en el estudio realizado sobre las poblaciones linfocitarias, fueron dados por el laboratorio Ortho-Clinical Diagnostics, de Johnson-Johnson Company tras pasar un número de 100 muestras de personas normales adultas por el citómetro Cytoron de Ortho con reactivos Tríos de subpoblaciones linfocitarias y con datos actualizados a fecha del 15 de Julio del 2005 y son los valores de referencia normales que hemos utilizado en el estudio. (Documento nº 2, valores normales de las poblaciones linfocitaria).

• Indicación / necesidad de transfusiones de concentrados hemáticos alogénicos.

• Presencia de infección y/o sepsis.

• Otras alternativas terapéuticas. • Realización de la escala de APACHE II, como sistema de estratificación

de gravedad más utilizada en las UCI´s a su ingreso en la Unidad.

• Para su cálculo, hemos utilizado la página web: http://www.sfar.org/scores2/apache22.html.



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• Determinación de la estancia media hospitalaria. • Incidencias de morbi-mortalidad y causa de la misma de los pacientes

fallecidos. • Extracción y recogida de muestras analíticas:

o Se utilizaron tubos de hematología (Wintrobe con EDTA, tapón violeta) con 3 ml de sangre recién extraída para el hemograma completo y el recuento de poblaciones linfocitarias (1.5 + 1.5 ml), realizado por el laboratorio de hematologia y el laboratorio de inmunologia en el primer día de estancia en la UCI. Para la realización del estudio sobre poblaciones linfocitarias, tuvimos que extraer y llevar la muestra de sangre completa recién extraída directamente al laboratorio de inmunologia entre las 8.30 h y 10.30 h, de lunes a viernes, pues dicho recuento celular se hace sobre linfocitos “vivos” y no se puede demorar su realización.

o Se utilizaron tubos de laboratorio “secos” (3-4 ml, tapón rojo), para la medición de bioquímica general, estudio del metabolismo del hierro e inmunoglobulinas en el primer día de estancia en la Unidad.

o En el 2º día de estancia en la UCI, se tomaron muestras para hemograma y para bioquímica general.

o Se obtuvieron cultivos bacteriológicos de los líquidos biológicos (sangre, LCR, BAS, etc.), ante la sospecha y/o certeza de infección ó sepsis.



97

Análisis estadístico de los datos: Todos los datos obtenidos han sido informatizados en base de datos y analizados mediante el programa estadístico SPSS v 14.0. Las variables cuantitativas se han expresado como el valor medio mas/menos la desviación estándar (media ± DE) de N valores y/o el error estándar de la media (media ± s.e.m.). Las variables cualitativas se han expresado en forma de frecuencia y de porcentajes de incidencias (%) de N valores. Se utilizo el test del Chi cuadrado de Pearson ó el test exacto de Fisher para el contraste de variables categóricas, la prueba U de Mann-Whitney para las variables cuantitativas no relacionadas y la prueba de los rangos con signo de Wilcoxon para las variables cuantitativas relacionadas. La comparación entre grupos se ha realizado, en el caso de las variables cualitativas, utilizando el test de la Chi cuadrado (Chi2). En todos los casos se ha considerado la existencia de significación estadística cuando la p resultante del contraste de hipótesis era inferior a 0.05. Se realizó la determinación del coeficiente de correlación de Pearson y de Rho de Spearman para el estudio estadístico nutricional. Utilizamos el algoritmo de las anemias de Weiss G et al., (2005), para la metodología y tipificación de las anemias. Se usó una tabla estándar hospitalaria para la valoración nutricional, con modificación añadida.



98

Motivos de ingreso en la Unidad:

Ingresos en el grupo de pacientes control. (N.35).

Tabla nº 7. Motivos de ingresos, grupo control. Nº pacientes Diagnostico/tratamiento. Cardiopatía isquémica. Intervención Coronario Percutáneo

18 pacientes Stent en DA… 10 pacientes Stent en CD.. 6 pacientes Stent en CX... 6 pacientes Stent en otros vasos 3 pacientes

Hemorragia Subaracnoidea 10 pacientes Arteriografia + 6 pacientes Arteriografia - 4 pacientes

Embolizacion cerebral 4 pacientes Implantes de coils 3 pacientes. Embolizacion MAV 1 pacientes

Intoxicación medicamentosa 3 pacientes Benzodiacepinas, (BZD) Antidepresivos triciclicos Insecticidas órganos fosforados.

Total 35 pacientes

Ingresos en el grupo de pacientes quirúrgicos. (N: 150). Tabla nº 8. Motivo de ingresos. Grupo quirúrgico.

Nº pacientes Tumor Otros procesos Q Neurocirugía 70 67 pacientes 3 pacientes Cirugía torácica 50 49 pacientes 1 paciente C. maxilofacial 18 15 pacientes 3 pacientes C. cardiovascul 9 No 9 pacientes Otra Cirugía 3 3 pacientes No Total 150 134 pacientes 16 pacientes.



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Ingresos en el grupo de pacientes sépticos. (N: 17).

Tabla nº 9. Motivos de ingresos. Grupo séptico. * Fallecidos. Sistema/localizacio Nº pacient Etiología / nº pac Germen responsable Respuesta

inflamatoria S.N.C. 9 Meningitis

bacteriana/2 Meningitis Postoperatoria/2 Meningitis linfocitaria/1 Absceso cerebral/3 Empiemacerebral/1

Meningococo grupo C Neumococos E. Coli. Klepsiella Pneumonie Neumococo Cladophiafohora bantiani (micosis) Proteus mirabilis

Si *

Digestivo 3 Apendicits retrocec Dehisc sutura colon Hernia incarcerda

Maxilo-facial 3 Celulitis odontogena/3

Estreptococo parasanguis+peptoestreptococo+lactococo

Torácica 1 Mediatinitis necrotiz Estreptococo viridans Si * Otros 1 Epiglotitis aguda Hemofilus influenza En resumen: Infección del SNC, 9 pacientes. Peritonitis, 3 pacientes. Celulitis, 3 pacientes. Otras 2 pacientes. Total 17 pacientes.

Desarrollaron cuadro clínico de respuesta inflamatoria (sepsis) y afectación multisistemica dos pacientes, uno de ellos secundario a meningitis postoperatoria por Klepsiella pneumonie y otro, con cuadro de mediastinitis aguda necrotizante por estreptococo viridans, intervenido quirúrgicamente y que falleció con desarrollo de fracaso multisistemico (F.M.S.) y claudicación de órganos y sistemas.



100

Algoritmo utilizado en nuestro estudio sobre las anemias. Algoritmo para el diagnostico diferencial entre la anemia deficiente de hierro, anemia de las enfermedades crónicas y anemias de las enfermedades crónicas con deficiencia de hierro. La abreviatura sTfR/lóg. ferritina indica la ratio de la concentración de los receptores soluble de transferrina/relacionado con el logaritmo de los niveles de ferritina serica, en unidades convencionales. (Weiss G, Goodnough L, N Engl J Med; 2005; 352:1011-23.).



101

Tablas utilizadas para el Estudio Nutricional. Realizamos un estudio clínico original sobre nutrición en estos pacientes que incluyen a un grupo heterogéneo típico de pacientes graves, con ó sin anemia. Para ello realizamos la valoración indirecta del estado nutricional y su grado de desnutrición y utilizamos la siguiente tabla estándar de nutrición hospitalaria, con los valores referidos. Tabla nº 10. Tabla de nutrición estándar hospitalaria. Grado de Desnutrición

Leve Moderado Grave

A Perdida de peso. (Uno de los dos).

* % perdida de peso habitual en últimos 6 meses, ó bien la mitad si es en un mes. * % del peso ideal. PI: (talla cm. - 150) .0.75+X. X: 50 en H; X: 45 en M.

< 10 % 90-80

10-20% 79-70

>20% < 70

B Proteínas viscerales. (Una de las dos).

Albúmina serica (gr. /dl). Prealbumina (mg/dl).

3.5-3 18-15

3-2.5 15-10

< 2.5 < 10

C Inmunidad celular.

Linfocitos totales / mm3

1500-1200

1200-800

< 800

Para definir el grado de desnutrición basta con cumplir dos de los tres criterios: A, B, C; (A: perdida de peso; B: perdida de proteínas viscerales; C: disminución de linfocitos totales/mm3).



102

Añadimos a esta tabla estándar la valoración de la transferrina plasmática obtenida en todos los pacientes, como otro indicador/marcador biológico más, junto con la albúmina y los linfocitos totales, en la clasificación de los grados de desnutrición, de tipo leve, moderada ó grave. Tabla nº11. Tabla de nutrición estándar hospitalaria modificada. Grado de Desnutrición

Leve Moderado Grave

A Perdida de peso. (Uno de los dos).

* % perdida de peso habitual en últimos 6 meses, ó bien la mitad si es en un mes. * % del peso ideal. PI: (talla cm. - 150) .0.75+X. X: 50 en H; X: 45 en M.

< 10 % 90-80

10-20% 79-70

>20% < 70

B Proteínas viscerales. (Una de las dos).

Albúmina serica (gr. /dl). Prealbumina (mg/dl). Transferrina (mg/dl).

3.5-3 18-15 160-200

3-2.5 15-10 120-160

< 2.5 < 10 <120

C Inmunidad celular.

Linfocitos totales / mm3

1500-1200

1200-800

< 800



103

Limitaciones principales del estudio: En el desarrollo de esta tesis nos hemos encontrado con los siguientes problemas y limitaciones:

• Metodologicas: el estudio de los linfocitos totales y las subpoblaciones linfocitarias se realiza de lunes a viernes, de 8.30-10.30, en el laboratorio de inmunologia y sobre muestra de sangre recién extraída y con un tiempo de demora no superior a 2 horas. Se hacen las determinaciones y el recuento sobre “linfocitos vivos”, pues la vida media de los linfocitos es de 4-6 horas, por eso, los controles de los laboratorios inmunológicos se realizan sobre pacientes sanos y en muestra recién extraída.

• Estructurales. Se realizó el cambio del laboratorio central del HRU Carlos Haya al laboratorio central del Hospital Materno Infantil durante el año del estudio, por lo que se alteró la recogida de la muestra y de los datos analíticos, sobre todo de la transferrina sérica. Esta determinación tarda, en condiciones normales, 48 horas en realizarse y es necesaria para el cálculo de la saturación de la transferrina. Perdimos algunos pacientes por falta de esta determinación.

• Asistenciales. Tuvimos que mantener estancias medias hospitalarias de 2 días ó menos, en pacientes con cirugía muy grave: neumectomias, craniectomias de fosa posterior, cirugía de la base de cráneo, cirugía maxilo-facial oncológica y radical, etc.… por criterios de la unidad de gestión del servicio y a nuestro entender, con criterios y necesidad en este tipo de pacientes graves, de permanecer algún día más de estancia en la unidad, a pesar de los criterios “economicistas”, que no económicos, de las unidades de gestión clínica.

• Intrahospitalaria, presentando difícil comunicación con otros servicios para la realización del estudio por problemas asistenciales y de plantilla de dichos servicios.

• No conseguir una optima preparación de los pacientes que van a ser intervenidos quirúrgicamente (fármacos alternativos a las transfusiones, mejoría de la situación nutricional preoperatorio), para un mejor curso clínico evolutivo.



104

• Deberíamos de haber recogido algunos detalles de la evolución y seguimiento en planta de los pacientes, como la incidencia de morbi-mortalidad al alta hospitalaria, la incidencia de infecciones nosocomiales, reacciones adversas a fármacos relacionados con el tratamiento, incidencia de la anemias residual en la calidad de vida, etc…

• Podíamos haber analizado la valoración económica y asistencial del ahorro de sangre, tanto para el hospital, (disminución de los costes hospitalarios), como para el banco de sangre, al utilizar alternativas y estrategias a las transfusiones de sangre alogénicas (gestión hospitalaria). También el estudio en la mejora de recurrir a las donaciones de sangre y al papel de los donantes.

• Cualificación de productos biológicos (hematíes, plasma, plaquetas,...) y cuantificación de las necesidades asistenciales de transfusiones de sangre y derivados de ella en las UCI´s y política restrictiva del uso de la misma.



105

RESULTADOS



106

RESULTADOS. Se estudian 202 pacientes ingresados en la UCI del HRU Carlos Haya de Málaga, durante el año 2005, en la sección B, con 14 camas hospitalarias. Ingresaron: de forma programada 174 pacientes. ( 86 %) de forma urgente 28 pacientes. (14%). El origen (procedencia) de los pacientes fue: Del área quirúrgica 161 pacientes. (80%). Del área medica 41 pacientes. (20%). Los pacientes del área quirúrgica fueron: Programados 150 pacientes. Urgentes 11 pacientes. Los pacientes del área médica fueron: Programados 28 pacientes. Urgentes 13 pacientes. La distribución por edad y sexo fue: Hombres 133 pacientes. (66%). Mujeres 69 pacientes. (34%). En cuanto a la relación hombre/mujer en el grupo global (n: 202), la media de los hombres es significativamente mayor que la de las mujeres con p < 0.009, pero no existe diferencia significativa (p< 0.4) en el promedio de la edad entre los pacientes sépticos y no sépticos, ni tampoco para el grupo de control con relación a los restantes (p< 0.5), ni tampoco a los pacientes quirúrgicos con relación a los no quirúrgicos (p<0.9).

La edad media ± DS fue de 53.1±13.6 La valoración Global subjetiva realizada (VGS), peso, fue: Pacientes delgados 14 Pacientes normales 176 Pacientes con sobrepeso 12 La media de la estancia de los enfermos estudiados fue de 2.2 ± 2.74 días. La puntuación del APACHE II medio de los pacientes a su ingreso en la Unidad fue de 10.0 ± 4.1 La mortalidad fue de 4 pacientes en el grupo quirúrgico (3) y séptico (1).



107

Resultados de la Valoración Hematológica. Objetivos. Parámetros clínicos y analíticos. Nuestro objetivo era el estudio de las anemias en los pacientes graves y las alteraciones férricas. A todos los pacientes se les realizó a su ingreso en la UCI, hemograma completo (formula y recuento celular), sideremia, ferritinemia, transferrinemia y su grado de saturación (SAT%), así como la puntuación del APACHE II. Se analizó la prevalencia de anemia (definida por hemoglobina <12.5 g/dL), de ferropenia (definida por una ferritina menor de 30 ng/ml o una ferritina entre 30 y 100 ng/ml con SAT <20% y evidencia de inflamación) y de déficit funcional de hierro (DFH) (definido por SAT <20% con valores normales o elevados de ferritina y evidencias de inflamación, como reflejo de la incapacidad para usar hierro eficientemente para la eritropoyesis a pesar de unos depósitos de hierro adecuados). Se analizó también la estancia media y la mortalidad en UCI de los distintos grupos y su relación con el APACHE II. Estos resultados lo expresamos en la tabla nº 12.



108

Comparación estadística de los tres grupos analizados: (grupos control, quirúrgicos y sépticos). Tabla nº 12. Características demográficas y analíticas de los pacientes incluidos en el estudio, tanto globales como por grupos. VCM: volumen corpuscular medio. CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media. Tf: transferrina. *P<0.05 entre grupos. En rojo y con asteriscos, diferencia estadísticamente significativa (e.s), en todas las tablas de la tesis.

Total Control Quirúrgicos Sépticos Rango normal

Paciente (n) 202 35 150 17

Edad (años) 53 ± 14 54 ± 10 53 ± 14 50 ± 16

Sexo (M/H) 69/133 15/20 51/99 3/14

Hemoglobina 12.1 ± 1.8 13.1 ± 1.9 * 11.9 ± 1.7 * 11.7 ± 1.6 * 12.5 -16.5 g/dL

VCM 90 ± 7 90 ± 6 90 ± 8 91 ± 3 80-98 fL

CHCM 34 ± 1 33 ± 1 34 ± 1 34 ± 0.9 30-35 pg

Leucocitos 12.3 ± 5.0 10.0 ± 3.9 * 12.6 ± 4.3 * 15.7 ± 9.6 * 4.5 -11 x 103/µL

Neutrófilos 82 ± 10 74 * 84 * 86 * 55-75 %

Linfocitos 13 ± 8 19.6 * 11.3 * 8.5 * 17-45 %

Monocitos 3 ± 3 3.8 3.2 3.9 2-8%

Hierro 55 ± 41 77 ± 45 * 51 ± 37 * 39 ± 46 * 50 -150 µg/dL

Ferritina 220 ± 293 175 ± 200 * 202 ± 220 * 476 ± 351 * 30 - 244 ng/mL

Transferrina 192 ± 50 215 ± 51* 190 ± 47 * 153 ± 52 * 200 - 360 mg/dL

Saturación Tf 23 ± 17 30 ± 19 * 22 ± 16 * 20 ± 23 * 20 - 50 % En relación al grupo control, los grupos quirúrgicos y sépticos presentaron menores niveles de hemoglobina y hierro, menor porcentaje de linfocitos, mayor porcentaje de leucocitos y neutrófilos y menores niveles de transferrina y de saturación de los mismos y altos niveles de ferritina serica. No hubo diferencias estadísticas en el resto de parámetros analizados (monocitos, VCM y CHCM).



109

Comparación estadística entre los grupos quirúrgicos y sépticos: Tabla nº 13. En el grupo de pacientes sépticos, observamos las alteraciones mas severas en las cifras del hemograma (hemoglobina, leucocitosis, neutrofilia y linfopenias, p< 0.013) y del metabolismo del hierro (hiposideremia, saturación de transferrina baja, trastornos mas llamativos de la ferritina serica, con cifras muy altas (p<0.0001) y una mayor caída en la cifra de hemoglobina y transferrina (p< 0.0001) de los dos grupos analizados. Los pacientes sépticos presentaron niveles de ferritina más altos que los quirúrgicos (e.s).

Total Control Quirúrgicos Sépticos Rango normal

Paciente (n) 202 35 150 17

Edad (años) 53 ± 14 54 ± 10 53 ± 14 50 ± 16

Sexo (M/H) 69/133 15/20 51/99 3/14

Hemoglobina 12.1 ± 1.8 13.1 ± 1.9 11.9 ± 1.7 * 11.7 ± 1.6 * 12.5 -16.5 g/dL

VCM 90 ± 7 90 ± 6 90 ± 8 91 ± 3 80-98 fL

CHCM 34 ± 1 33 ± 1 34 ± 1 34 ± 0.9 30-35 pg

Leucocitos 12.3 ± 5.0 10.0 ± 3.9 12.6 ± 4.3 * 15.7 ± 9.6 * 4.5 -11 x 103/µL

Neutrófilos 82 ± 10 74 84 * 86 * 55-75 %

Linfocitos 13 ± 8 19.6 11.3 * 8.5 * 17-45 %

Monocitos 3 ± 3 3.8 3.2 3.9 2-8%

Hierro 55 ± 41 77 ± 45 51 ± 37 * 39 ± 46 * 50 -150 µg/dL

Ferritina 220 ± 293 175 ± 200 202 ± 220 * 476 ± 351 * 30 - 244 ng/mL

Transferrina 192 ± 50 215 ± 51 190 ± 47 * 153 ± 52 * 200 - 360 mg/dL

Saturación Tf 23 ± 17 30 ± 19 22 ± 16 * 20 ± 23 * 20 - 50 %



110

Gráficos estadísticos de las tablas referidas anteriormente. Con significación estadística (e.s). (Hemoglobina, leucocitos, neutrófilos, linfocitos, hierro, ferritina, transferrina y saturación de transferrina). Líneas discontinuas, valores en rango normal (máx./min.). Líneas gruesas, negra, continua: valores numéricos medios ± SD de los grupos. Líneas finas, negras y pequeñas: valores numéricos de los pacientes, en los grupos. e.s: estadísticamente significativo; n.s: no significación estadística. Grupo pacientes control: color azul; grupo quirúrgico: color verde; grupo séptico: color rojo.

Grafico nº 1. Hemoglobina en rango normal en los pacientes del grupo control. Presencia de anemia en los pacientes quirúrgicos y sépticos. (e.s.).



111

Grafico nº 2. Leucocitos: valores normales en los pacientes del grupo control. Niveles altos de leucocitos (leucocitosis), en los pacientes quirúrgicos y más acusado, en los pacientes sépticos. (e.s.)

Grafico nº 3. Neutrófilos: valores normales en los pacientes del grupo control. Niveles elevados ( neutrofilia) en los pacientes quirúrgicos y más acusado, en los pacientes sépticos (e.s.).



112

Grafico nº 4. Linfocitos %: valores normales en los pacientes del grupo control. Niveles bajos ( linfopenias), en los pacientes del grupo quirúrgico y séptico, siendo en este grupo, mas acusado su descenso. (e.s.).

Grafico nº 5. Hierro (sideremia): valores normales en los pacientes del grupo control. Niveles bajo de hierro (hiposideremia) en los pacientes del grupo quirúrgico y más acusado, en los pacientes del grupo séptico. (e.s.).



113

Grafico nº 6. Ferritina: valores normales en los pacientes del grupo control. Niveles normales/altos en los pacientes quirúrgicos y muy elevados, en los pacientes sépticos (e.s).

Grafico nº 7. Transferrina: valores normales en los pacientes del grupo control. Niveles bajos en los pacientes quirúrgicos y más acusado su descenso, en los pacientes sépticos (e.s.).



114

Grafico nº 8. Saturación de transferrina (SAT %).: valores normales en los pacientes del grupo control. Niveles bajos en los pacientes quirúrgicos y más llamativo, en los pacientes sépticos. (e.s).



115

No se encontró diferencias estadísticamente significativas en el VCM, CHCM y monocitos. Líneas discontinuas, valores en rango normal (máx./min.). Líneas gruesas, negra, continua: valores medios ± SD de los grupos. Líneas finas, negras y pequeñas: valores numéricos de los pacientes, en los grupos.

Gráficos nº 9. VCM: Volumen corpuscular medio.

CHCM: Concentración de hemoglobina corpuscular media.

Monocitos.



116

Descripción y tipo de anemias en los grupos analizados. En el grupo control, 13 de los 35 pacientes presentaron anemia (37.1%). De acuerdo con los parámetros de laboratorio ésta fue ferropénica (A.F) en 1 caso, anemia de trastorno crónico (A.T.C) en 3 casos, ATC con ferropenia (A.T.C.+ F) en tres casos. En los 6 casos restantes, posiblemente 1 fue debido a una talasemia minor y 5 a pérdidas hemorrágicas. El grupo de pacientes quirúrgicos, el 59.3% presentaban anemia (89/150), con hemoglobina baja, hierro reducido, valores de ferritina muy variables y altos, transferrina sérica y saturación de la misma bajas y leucocitosis, neutrofilia y linfopenia. De acuerdo con los datos de laboratorio, la anemia fue A.F en 8 casos, A.T.C. en 29 y A.T.C. + F en 15. En 33 casos, la anemia fue debida a las pérdidas perioperatorias de sangre y en 4 casos la etiología de la anemia no pudo valorarse debido a que los pacientes probablemente habían recibido hierro intravenoso (saturación de transferrina > 50%). En el grupo de pacientes sépticos, con confirmación quirúrgica y/o bacteriológica documentada, 12 de los 17 pacientes (70.6%) estaban anémicos. De acuerdo con los datos de laboratorio, la anemia fue A.T.C en 8 casos, A.T.C. + F en un caso y posiblemente hemorrágica en 3 casos ya que se trataba de pacientes quirúrgicos programados que habían desarrollado infección/sepsis en el postoperatorio. En la Tabla nº 14 se muestra la incidencia de los distintos tipos de anemia en cada grupo.



117

Tabla nº 14. Descripción e incidencia de los distintos tipos de anemia en cada uno de los grupos estudiados. AF, anemia ferropénica; ATC, anemia de trastorno crónico; ATC+F, ATC con ferropenia; *P < 0.05, respecto al grupo control.

Parámetro Grupo

Control

(n=35)

Grupo

Quirúrgico

(n=150)

Grupo

Sépticos

(n=17)

Anemia, n (%) 13 (37.1) 89 (59.3) * 12 (70.6) *

AF, n (%) 1 (2.8) 8 (5.3) 0 (0)

ATC, n (%) 3 (8.6) 29 (19.3) * 8 (47) *

ATC + F (%) 3 (8.6) 15 (10) 1 (5.9)

Hemorrágica, n (%) 5 (14.3) 33 (22) 3 (11.8)

Otras, n (%) 1 (2.8) 4 (2.7) 0 (0)



118

Alteraciones hematológicas y del metabolismo del hierro en los pacientes anémicos y no anémicos analizados (grupo control, quirúrgico y sépticos) Tabla nº 15. Pacientes con parámetros anormales en la hematimetría ó el metabolismo del hierro, en función del grupo. Tf: transferrina; *P < 0.05, respecto al grupo control.

Pacientes anémicos (114) Pacientes no anémicos (88) Grupo

Control (n=13)

Grupo Quirúrgico (n=89)

Grupo Sépticos (n=12)

Grupo Control (n=22)

Grupo Quirúrgico (n=61)

Grupo Sépticos (n=5)

Leucocitos > 11.000/µL, n (%) 3 (23.1) 49 (55.1) * 8 (66.7) * 9 (40.9) 42 (68.9) * 4 (80) *

VCM < 80 fL, n (%) 2 (15.4) 3 (3.4) 0 (0) 0 (0) 3 (4.9) 0 (0)

Hierro < 50 µg/dL, n (%) 6 (46.1) 59 (66.3) 9 (75) 5 (22.7) 31 (50.8) * 5 (100) *

Saturación Tf < 20%, n (%) 6 (46.1) 50 (56.2) 9 (75) 4 (18.2) 33 (54.1) * 2 (40) *

Ferritina <30 ng/mL, n (%) 1 (7.7) 9 (10.1) 0 (0) 1 (4.5) 1 (1.6) 0 (0)

Ferritina 30 – 100 ng/mL y

Saturación Tf < 20%, n (%)

4 (30.8) 24 (26.9) 1 (8.3) * 2 (9.1) 6 (9.8) 0 (0)

Ferritina > 100 ng/mL y

Saturación Tf < 20%, n (%)

1 (15.4) 17 (19) 8 (66.7) * 1 (4.5) 26 (42.6) * 2 (40) *

Entre los pacientes anémicos, un 34.2% presentaron ferropenia sin diferencia entre los grupos, mientras que un 57% presentaron déficit funcional de hierro, siendo este mas frecuente entre los pacientes quirúrgicos y sépticos, que entre los pacientes del grupo control. Entre los pacientes no anémicos, un 11.4% presentaron ferropenia, sin diferencias entre los grupos, mientras que el 44.3% presentaron déficit funcional de hierro, siendo este mas frecuente entre los pacientes quirúrgicos y sépticos, que entre los pacientes del grupo control.

En pacientes con Leucocitosis > 11.000 x mm3 (color verde claro), se aprecian diferencias significativas en los pacientes de los grupos quirúrgicos y sépticos, en relación al grupo control y entre ellos, con/sin anemia. (e.s).



119

Respecto al Hierro, Hiposideremia <50 µg/dL (color lavanda), se aprecian diferencias significativas en pacientes quirúrgicos y sépticos, en relación al grupo control, en pacientes no anémicos (e.s) En cuanto al Déficit funcional de hierro (SAT < 20%), con valores normales ó elevados de ferritina y evidencia de inflamación (color oro), en los pacientes no anémicos se observó un 44.3% con déficit funcional de hierro (e.s). En los pacientes anémicos se observo en un 57% con déficit funcional de hierro. Al analizar las Ferropenias (Ferritina inferior a 30 y 30-100 ng/mL y saturación Tf < 20%, y evidencia de inflamación) (color azul claro), obtuvimos los siguientes resultados: En pacientes no anémicos: 11.4 % presentaron ferropenias. En pacientes anémicos: 34.2% con ferropenias (e.s) y no se observo ferritina serica inferior a 30 ng/ml en ningún paciente séptico, con ó sin anemia. Ferritina >100 ng/mL y Sat Tf <20%. Déficit funcional de hierro. Anemia de enfermedades crónicas (color verde). Se observó presencia de déficit funcional de hierro y de anemias de enfermedades crónicas, en pacientes de los grupos quirúrgicos y sépticos, no anémicos (e.s). Presencia en los pacientes sépticos, anémicos, en relación a los grupos (e.s).



120

Podríamos expresar los datos obtenido en la tabla nº 15 en forma de gráficos estadísticos. Leucocitos; hierro; saturación de transferrina <20%.; ferritina < 30 ng/ml; ferritina entre 30 -100 ng/ml y saturación transferrina <20%; y ferritina > 100 ng/ml y saturación de transferrina <20 %.

Grafico nº 10. Leucocitos >11.000 x mm3: Leucocitosis en los pacientes sépticos y quirúrgicos, con ó sin anemia, mas significativo, en los pacientes sépticos. (e.s).

Grafico nº 11. Hiposideremia: Hierro <50 µg/dL: Marcada en los pacientes sépticos, quirúrgicos y con anemia. Menor en los pacientes quirúrgicos y sépticos no anémicos. (e.s.).



121

Grafico nº 12. Déficit funcional de hierro. Saturación de transferrina <20%. Más acusado en los pacientes sépticos y quirúrgicos, con anemia. También presente en los pacientes no anémicos, entre el grupo quirúrgico y séptico. (e.s.).

Grafico nº 13. Ferropenias severas. (Iron deficiency anemia). Ferritina < 30 ng/mL. No hallazgos en los pacientes sépticos, con/sin anemia. Ferropenias marcadas en los pacientes quirúrgicos y del grupo control, con presencia de anemia (n.s.)



122

Grafico nº 14. Ferropenias. ( ferritina 30-100 ng/mL y saturación transferrina < 20%). No hallazgos en los pacientes sépticos, con/sin anemia. Presente en los pacientes quirúrgicos y anémicos (e.s.)

Grafico nº 15. Déficit funcional de hierro. Anemia de enfermedades crónicas. (ferritina > 100 ng/mL, saturación de transferrina < 20%, con evidencia de inflamación). Presente en los pacientes sépticos, con ó sin anemia. (e.s.) y en los pacientes quirúrgicos, con ó sin anemia. (e.s.).



123

Grado de severidad de la anemia. Estudiamos la severidad de la anemia moderada (<10), ligera (10-12.4) ó no anemia >

12.5 de hemoglobina y los resultados obtenidos se reflejan en la tabla nº 16. Tabla nº 16.

Hemoglobina (gr./dL)

< 10 10-12.4 ≥ 12.5

Paciente (n) 19 95 88

• Control 1 12 22

• Quirúrgicos 16 73 61

• Sépticos 2 10 5

Hierro (µg/dL) 33 ± 23 * 49 ± 39 * 65 ± 43

Ferritina (ng/mL) 186 ± 238 235 ± 385 212 ±159

Transferrina (mg/dL) 177 ± 49 * 185 ± 56 * 202 ± 43

Saturación Tf (%) 15 ± 10 * 22 ± 18 26 ± 17

VCM (fL) 87 ± 4 * 90 ± 6 * 91 ± 6

CHCM (pg) 34 ± 2 33 ± 1 34 ±1

Los valores muestran la media ± SD de cada grupo. Los asteriscos y en rojo, indican diferencias significativas entre los grupos analizados. Tf: transferrina. *P < 0.05 entre grupos. Observamos que el nivel de hierro, transferrina, saturación de transferrina y los valores de VCM fueron significativamente mayores en el estrato de hemoglobina >12.5 g/dL que en los estratos 10-12.4 gr/dL y <10 gr/dL (p<0.011 y p<0.001 respectivamente), mientras que no hubo diferencias en los niveles de ferritina ó los valores de CHCM en función del nivel de hemoglobina.



124

Los resultados respecto a la severidad de la anemia, lo podemos expresar en los siguientes gráficos. (Grado de severidad de la anemia en función de la hemoglobina (gr/dl): <10, 10-12.4 y > 12.5). Las líneas discontinuas muestran el rango normal (máx./min.), las líneas gruesas, negra, continua, los valores numéricos medios ± SD de los grupos, las líneas finas, negras y pequeñas, los valores numéricos de los pacientes en los grupos.

Grafico nº 16. Hemoglobina.

Grafico nº 17. Niveles de hierro en función del grado de anemia. Niveles de hierro disminuidos, con anemia moderada y anemia grave. (e.s).



125

Grafico nº 18. Niveles de ferritina en función del grado de anemia. No diferencia significativa en los grupos analizados (n.s).

Grafico nº 19. Niveles de transferrina en función del grado de anemia. Disminución de los niveles de transferrina en anemia moderada y anemia grave (e.s).



126

Grafico nº 20. Niveles de saturación de transferrina en función del grado de anemia. Disminución de la saturación de transferrina en anemia moderada y anemia grave (e.s).

Grafico nº 21. Volumen Corpuscular medio. VCM. Disminución del VCM en anemia moderada y anemia grave (e.s).



127

Indicadores hematológicos en función de la hemoglobina, sideremia y ferritina séricas. Anemia hipoproliferativa. También analizamos con criterios muy restrictivos y con dos variables fijas (niveles de hierro <35 µg/dL y de ferritina plasmática de <35 y 50 ng/mL), en los tres grupos y en relación con los valores de hemoglobina, transferrina, VCM y CHCM, observando una disminución de la cifras de hemoglobina y VCM (tabla nº 17).

Tabla nº 17. Niveles de hemoglobina y de indicadores hematológicos (VCM y CHCM), en función de sideremia y ferritinemia bajas.

Hierro / ferritina ≤ 35µg/dL / 50 ng/mL

Hierro / ferritina ≤ 35µg/dL / 35 ng/mL

Nº pacientes. (%). 14 (6.93%) 11 (5.44%) Control. n (%) 3 (8.33%) 3 (8.33%) Quirúrgicos. n (%) 11 (7.38%) 8 (5.36%) Sépticos. n (%) 0 0 Hemoglobina. 10.9±1.5 11.2±1.6 Transferrina 226.6±46 235.7±49 VCM CHCM

85.5±7 32.9±0.6

85.2±8.4 33±0.7

Observamos un 6.93% de pacientes con severas deficiencias de sideremia y ferritinemia, básicamente en los pacientes quirúrgicos y no lo encontramos en los pacientes del grupo séptico, con niveles bajo de hemoglobina (10.9 gr./dl) y VCM (85.5).



128

Resultados de la valoración nutricional: Al estudiar los resultados de las variables analizadas (tabla nº 18), se observo que no había diferencias significativas en cuanto al peso, en los tres grupos analizados. Había diferencia significativas, cuando se analizó el grupo control y los grupos quirúrgicos y sépticos, en cuanto a la cifra de hemoglobina (p<0.0001), hierro (p< 0.0001), linfocitos totales (p<0.0001), transferrina (p<0.002) y albúmina (p<0.0001). Tabla nº 18 Control Quirúrgicos Sépticos Total Rango normales Nº pacientes 35 150 17 202

Hemoglobina 13.1±1.9 * 11.9±1.7 * 11.7±1.6 * 12.1±1.8 12.5-16.5 gr./dl. Hierro 77.0±45.3 * 51.4±37.4 * 39.4±45.9 * 54.9±40.9 50 -150 µg/dl. Ferritina 174.7±199.7* 202.2±219.7* 476.5±350.6* 220.4±292.5 30 - 244 ng/ml. Linfocitos tot 1967 * 1419 * 1333 * 1558 900-5000 x mm3. Transferrina 215.4 * 190.5 * 153.1 * 191.8 200 - 360 mg/dl. Albúmina 3.29 * 2.87 * 2.74 * 2.93 3.4 - 5 gr./dl. Peso D/N/S 0/34/2 12/129/9 2/14/1 14/176/12

Desnutrición No Leve Moderada No

Peso D/N/S: = delgado / normal / sobrepeso. Los valores muestran la media ± SD de cada grupo. Los asteriscos y el color rojo, indican diferencias significativas con el grupo control. * p<0.05 entre grupos.



129

Valoración estadística nutricional comparando el grupo quirúrgico y el séptico. (tabla nº 19). Se hizo una correlación estadística entre un parámetro clásico de ferropenia, como es la sideremia y un parámetro de desnutrición, como es la cifra de albúmina, existiendo una correlación estadísticamente significativa entre ellos. (Coeficiente Rho de Spearman: 0.277, p<0.001). También se determinó las correlaciones divariadas entre variables numéricas de desnutrición (albúmina, linfocitos totales y transferrina) y de anemia (hemoglobina, hierro y ferritina), en los grupos quirúrgicos y sépticos, con significación entre la transferrina y albúmina (coeficiente correlación 0.446, p<0.001), entre linfocitos y hierro (coeficiente de correlación 0.141, p<0.07) y entre albúmina y hemoglobina (coeficiente de correlación 0.339, p<0.001). La variable peso (delgado, normal ó sobrepeso) estadísticamente no aporta nada, ya que no se relaciona significativamente con ninguna variable estudiada. (hemoglobina, hierro, ferritina ó transferrina) con p>0.05. (tabla nº 19). Tabla nº 19: Los valores muestran la media ± SD de cada grupo. Los asteriscos y el color rojo indican diferencias significativas entre grupos. P< 0.05. Control Quirúrgicos Sépticos Total Rango normales Nº pacientes 35 150 17 202

Hemoglobina 13.1±1.9 11.9±1.7 * 11.7±1.6 * 12.1±1.8 12.5-16.5 gr./dl. Hierro 77.0±45.3 51.4±37.4 * 39.4±45.9 * 54.9±40.9 50 -150 µg/dl. Ferritina 174.7±199.7 202.2±219.7* 476.5±350.6* 220.4±292.5 30 - 244 ng/ml. Linfocitos tot 1967 1419 * 1333 * 1558 900-5000 x mm3. Transferrina 215.4 190.5 * 153.1 * 191.8 200 - 360 mg/dl. Albúmina 3.29 2.87 * 2.74 * 2.93 3.4 - 5 gr./dl. Peso D/N/S 0/34/2 12/129/9 2/14/1 14/176/12

Desnutrición No Leve Moderada No



130

Estudio Nutricional. Gráficos estadísticos.

Grafico nº 22. Grados de desnutrición. Se observa que los mayores grados de desnutrición analíticos se manifestaban en el grupo de pacientes sépticos y la mejor situación nutricional correspondía a los pacientes del grupo control.



131

Entre la albúmina y la sideremia, existía correlación estadísticamente significativa. (e.s).

Grafico nº 23. Niveles de Albúmina: Niveles bajos en el grupo control, quirúrgico y séptico. (e.s.). También diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes quirúrgicos y sépticos. (e.s).

Grafico nº 24. Niveles de Hierro: Niveles bajos en el grupo control, quirúrgico y séptico (e.s.). También diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes quirúrgicos y sépticos. (e.s). Había correlación significativa entre los niveles de albúmina y de hierro (e.s).



132

Resultados de la valoración inmunológica. Nuestro objetivo era el estudio de las poblaciones linfocitarias y las inmunoglobulinas sericas en los pacientes anémicos graves. Se estudiaron 22 pacientes quirúrgicos y 12 pacientes del grupo séptico, (ambos grupos anémicos) (N: 34). Se realizaron también además de las determinaciones anteriormente citadas, las determinaciones y el recuento de las poblaciones de células mononucleares sanguíneas, referidas a células T (CD3+, CD4+, CD8+), células B (CD19+) y células citoliticas NK (CD16+/CD56+), utilizando anticuerpos monoclonales Ortho Tríos como marcadores y realizadas en sangre recién extraída y de inmunoglobulinas sericas (IgA, IgG, IgM), cuyos resultados son los siguientes (tabla nº 20). Tabla nº 20: valores de las series. Muestran la media ± SD de cada grupo. En negrita valores patológicos. Quirúrgicos Sépticos Rango normal Nº pacientes 22 12 Hemoglobina 10.8 ± 1.2 11.9 ± 1.3 (12.5-16.5 gr./dl) Hierro 37.5 ± 29 44.7 ± 52.8 (50-150 µg/dL) Ferritina 206.4 ± 177 459.6 ± 381 (30-244 ng/mL) Transferrina 177.3 ± 40 151.3 ± 53.4 (200-360 mg/dl) Leucocitos 11.420 16.033±11 (4.5-11.000xmm3) Linfocitos totales 572.5 ± 249 418.0 ± 250 (900-5000) CD3 % 69.2 ± 15.3 59.8 ± 15.3 (70-80 %) CD4 % 41.9 ± 14 35.0 ± 8.1 (36-52%) CD8 % 25.3 ± 13.1 20.8 ± 10.8 (20-34%) Ratio CD4/CD8 2.2 ± 1.6 2.1 ± 1.2 1.6-2.6 CD19 % (B) 14.3 ± 8.4 20.0 ± 9.5 (5-15%) CD16/CD56 (NK) % 18.05 ± 11.9 19.4 ± 9.9 (12-22%) IgA 183 ± 91 193 ± 92 (70-400 mg/dl) IgG 703.3 ± 199 753.1 ± 297 (700-1600 mg/dl) IgM 71.7 ± 49.8 92.2 ± 51.5 (40-230 mg/dl).



133

Se realizó el estudio comparativo entre los grupos control, quirúrgicos y sépticos, en la valoración del metabolismo del hierro en los pacientes del grupo inmunológico (tabla nº 21), obteniendo los siguientes resultados: Tabla nº 21: Valoración del metabolismo del hierro en los tres grupos. Los valores muestran la media ± SD de cada grupo. Los asteriscos y el color rojo indican diferencias estadísticamente significativas con el grupo control y entre grupos (e.s). Hemoglobina: Grupo control mayor nivel que quirúrgicos y sépticos (p<0.0001). Hierro: grupo control mayor nivel que quirúrgicos y sépticos. (p< 0.0001). Ferritina: Grupo quirúrgico y séptico, mayor nivel que grupo control. (p< 0.04). Transferrina: Grupo control, mayor nivel que quirúrgicos y sépticos. (p< 0.0001). Leucocitos: grupo quirúrgico y séptico, mayor nivel que grupo control. (p< 0.04). Linfocitos totales: Grupo control, mayor nivel que quirúrgicos y séptico. (p< 0.0001). Tabla nº 21. Valoración del metabolismo del hierro en los grupos.

Control Quirúrgicos. Sépticos Rango normales Nº pacientes 35 22 12 Hemoglobina 13.1±1.9 * 10.8 ± 1.2 * 11.9 ± 1.3 * (12.5-16.5 gr./dL) Hierro 77.0±45.3 * 37.5 ± 29 * 44.7 ± 52.8 * (50-150 µg/dL) Ferritina 174.7±199.7 * 206.4 ± 177 * 459.6 ± 381 * (30-244 ng/mL) Transferrina 215.4±50.6 * 177.3 ± 40 * 151.3 ± 53.4 * (200-360 mg/dL) Leucocitos 10.037±3.9 * 11.420±4.11 * 16.033±11 * (4.5-11.000xmm3) Linfocitos totales 1.966±9.3 * 572.5 ± 249.8 * 418.0 ± 250 * (900-5000) CD3 % 69.2 ± 15.3 59.8 ± 15.3 (70-80 %) CD4 % 41.9 ± 14 35.0 ± 8.1 (36-52%) CD8 % 25.3 ± 13.1 20.8 ± 10.8 (20-34%) Ratio CD4/CD8 2.2 ± 1.6 2.1 ± 1.2 1.6-2.6 CD19 % 14.3 ± 8.4 20.0 ± 9.5 (5-15%) CD16/CD56 NK % 18.05 ± 11.9 19.4 ± 9.9 (12-22%) IgA 183 ± 91 193 ± 92 (70-400 mg/dL) IgG 703.3 ± 199 753.1 ± 297 (700-1600 mg/dL) IgM 71.7 ± 49.8 92.2 ± 51.5 (40-230 mg/dL).



134

Realizamos, así mismo, el estudio comparativo entre los grupos quirúrgicos y sépticos, en la valoración del metabolismo del hierro en los pacientes del grupo inmunológico (tabla nº 22), con los resultados de: Tabla nº 22: Hemoglobina y ferritina, diferencias significativas entre ambos grupos (p<0.031, p<0.048 respectivamente). Sideremia y transferrina sérica bajas en ambos grupos, con diferencias estadísticamente significativas (p<0.0001, p<0.0001 respectivamente). Había diferencias estadísticamente significativas en ambos grupos, en el numero de leucocitos totales (p<0.04) y presencia de linfopenia total marcada, mucho mayor en el grupo de pacientes sépticos (p<0.0001). Tabla nº 22. Comparativo entre quirúrgicos y sépticos.

Control Quirúrgicos. Sépticos Rango normales Nº pacientes 35 22 12 Hemoglobina 13.1±1.9 10.8 ± 1.2 * 11.9 ± 1.3 * (12.5-16.5 gr./dL) Hierro 77.0±45.3 37.5 ± 29 * 44.7 ± 52.8 * (50-150 µg/dL) Ferritina 174.7±199.7 206.4 ± 177 * 459.6 ± 381 * (30-244 ng/mL) Transferrina 215.4±50.6 177.3 ± 40 * 151.3 ± 53.4 * (200-360 mg/dL) Leucocitos 10.037±3.9 11.420±4.11 * 16.033±11 * (4.5-11.000xmm3) Linfocitos totales 1.966±9.3 572.5 ± 249.8 * 418.0 ± 250 * (900-5000) CD3 % 69.2 ± 15.3 59.8 ± 15.3 (70-80 %) CD4 % 41.9 ± 14 35.0 ± 8.1 (36-52%) CD8 % 25.3 ± 13.1 20.8 ± 10.8 (20-34%) Ratio CD4/CD8 2.2 ± 1.6 2.1 ± 1.2 1.6-2.6 CD19 % 14.3 ± 8.4 20.0 ± 9.5 (5-15%) CD16/CD56 NK % 18.05 ± 11.9 19.4 ± 9.9 (12-22%) IgA 183 ± 91 193 ± 92 (70-400 mg/dL) IgG 703.3 ± 199 753.1 ± 297 (700-1600 mg/dL) IgM 71.7 ± 49.8 92.2 ± 51.5 (40-230 mg/dL).



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Estudio estadístico comparativo entre los grupos quirúrgicos y sépticos en la valoración de los linfocitos totales y el recuento linfocitario de las subpoblaciones (tabla nº 23), con los siguientes resultados: Tabla nº 23: Linfocitos totales, grupo control mayor nivel que los pacientes quirúrgicos y sépticos (p< 0.0001). Disminución de los linfocitos T CD3+ en ambos grupos analizados. Y de los linfocitos T CD4+ (p<0.08). Linfocitos B CD 19+ (p< 0.08) entre grupos. Tendríamos una mayor significación estadística, si la muestra de linfocitos y de las subpoblaciones linfocitarias hubiera sido mayor. CD3: anticuerpo OKT-3 Ortho: son células T maduras. CD4: anticuerpo OKT-4 A Ortho: son células T favorecedoras/inductoras. (H). CD8: anticuerpo OKT-8 Ortho: son células T Citotóxicas y supresoras. (S). Tabla nº 23. Linfocitos totales y subpoblaciones en pacientes quirúrgicos y sépticos.

Control Quirúrgicos. Sépticos Rango normales Nº pacientes 35 22 12 Hemoglobina 13.1±1.9 10.8 ± 1.2 11.9 ± 1.3 (12.5-16.5 gr./dL) Hierro 77.0±45.3 37.5 ± 29 44.7 ± 52.8 (50-150 µg/dL) Ferritina 174.7±199.7 206.4 ± 177 459.6 ± 381 (30-244 ng/mL) Transferrina 215.4±50.6 177.3 ± 40 151.3 ± 53.4 (200-360 mg/dL) Leucocitos 10.037±3.9 11.420±4.11 16.033±11 (4.5-11.000xmm3) Linfocitos totales 1.966±9.3 * 572.5 ± 249.8 * 418.0 ± 250 * (900-5000) CD3 % 69.2 ± 15.3 59.8 ± 15.3 (70-80 %) CD4 % 41.9 ± 14 * 35.0 ± 8.1 * (36-52%) CD8 % 25.3 ± 13.1 20.8 ± 10.8 (20-34%) Ratio CD4/CD8 2.2 ± 1.6 2.1 ± 1.2 1.6-2.6 CD19 % 14.3 ± 8.4 * 20.0 ± 9.5 * (5-15%) CD16/CD56 NK % 18.05 ± 11.9 19.4 ± 9.9 (12-22%) IgA 183 ± 91 193 ± 92 (70-400 mg/dL) IgG 703.3 ± 199 753.1 ± 297 (700-1600 mg/dL) IgM 71.7 ± 49.8 92.2 ± 51.5 (40-230 mg/dL).



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Estudio comparativo entre los grupos quirúrgicos y sépticos en la valoración de los niveles de Inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM) (tabla nº 24), con los siguientes resultados: Tabla nº. 24: IgA: (n.s); IgG: (n.s); IgM: (n.s) entre grupos. No encontramos diferencias estadísticamente significativas entre los grupos analizados. Tabla nº 24: Inmunoglobulinas en pacientes quirúrgicos y sépticos.

Control Quirúrgicos. Sépticos Rango normales Nº pacientes 35 22 12 Hemoglobina 13.1±1.9 10.8 ± 1.2 11.9 ± 1.3 (12.5-16.5 gr./dL) Hierro 77.0±45.3 37.5 ± 29 44.7 ± 52.8 (50-150 µg/dL) Ferritina 174.7±199.7 206.4 ± 177 459.6 ± 381 (30-244 ng/mL) Transferrina 215.4±50.6 177.3 ± 40 151.3 ± 53.4 (200-360 mg/dL) Leucocitos 10.037±3.9 11.420±4.11 16.033±11 (4.5-11.000xmm3) Linfocitos totales 1.966±9.3 572.5 ± 249.8 418.0 ± 250 (900-5000) CD3 % 69.2 ± 15.3 59.8 ± 15.3 (70-80 %) CD4 % 41.9 ± 14 35.0 ± 8.1 (36-52%) CD8 % 25.3 ± 13.1 20.8 ± 10.8 (20-34%) Ratio CD4/CD8 2.2 ± 1.6 2.1 ± 1.2 1.6-2.6 CD19 % 14.3 ± 8.4 20.0 ± 9.5 (5-15%) CD16/CD56 NK % 18.05 ± 11.9 19.4 ± 9.9 (12-22%) IgA 183 ± 91 193 ± 92 (70-400 mg/dL) IgG 703.3 ± 199 753.1 ± 297 (700-1600 mg/dL) IgM 71.7 ± 49.8 92.2 ± 51.5 (40-230 mg/dL).



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Resumen de la valoración estadística del estudio inmunológico: Los pacientes del grupo control no estaban anémicos, no presentaban alteraciones del metabolismo del hierro (hierro, ferritina y transferrina) y sus cifras de leucocitos y de linfocitos totales eran normales. En los 22 pacientes postoperados por cáncer y 12 pacientes sépticos, había anemia y alteraciones del metabolismo del hierro (sideremia y transferrina serica bajas en ambos grupos (p< 0.0001, p< 0.0001) y con altos niveles de ferritina, sobre todo en el grupo séptico (p< 0.048). Había diferencia significativa en la hemoglobina (p<0.031) y en la ferritina (p<0.048) entre los pacientes quirúrgicos y sépticos. Había diferencias en ambos grupos en el número de leucocitos totales, (p< 0.04) y presencia de linfopenia total marcada, mucho mayor en el grupo de pacientes sépticos (p< 0.0001). En cuanto al recuento de las subpoblaciones linfocitarias, observamos una disminución de los linfocitos T CD3+ en ambos grupos analizados y de linfocitos T CD4+ (p<0.08) en los pacientes sépticos y cifras bajas de linfocitos T CD8+ también en los pacientes sépticos, como así mismo, de aumento de los linfocitos B CD19+, mas acusado en el grupo de pacientes sépticos (p< 0.08) y con valores normales de las células citoliticas NK (CD16+/CD56+). La ratio CD4+/CD8+ permanecía en rango normal en ambos grupos. Cuando hicimos este análisis en función de las determinaciones de inmunoglobulinas realizadas (IgA, IgG, IgM), todas las determinaciones en ambos grupos estaban dentro del rango de la normalidad, aunque con cifras bajas de IgG, siendo los resultados estadísticos no significativos.



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Podemos expresar gráficamente los resultados vistos en las tablas inmunológicas anteriormente referidas. Linfocitos % (e.s), linfocitos totales (e.s), linfocitos CD3, linfocitos CD4 (e.s), linfocitos CD8, linfocitos B CD19 (e.s), linfocitos NK, Inmunoglobulinas: (IgA, IgG, IgM). Líneas discontinuas: valores en rango normal (máx./min.). Líneas gruesas, negra, continua: valores numéricos medios ± SD de los grupos. Líneas finas, negras y pequeñas: valores numéricos de los pacientes, en los grupos. Grupo pacientes control: color azul; grupo quirúrgico, color verde; grupo séptico, color rojo.

Grafico nº 25. (%) Linfocitos: Valores normales en los pacientes del grupo control. Valores bajos en los pacientes quirúrgicos y sépticos, mas acusado en éstos. (e.s.)



139

Grafico nº 26. Linfocitos totales: Observamos disminución en ambos grupos analizados, pero más llamativo, en los pacientes sépticos. (e.s.)

Gráfico nº. 27. Linfocitos TCD3+, células T maduras. Disminución linfocitaria en ambos grupos analizados.



140

Gráfico nº. 28. Linfocitos T CD4+. Células T favorecedoras, auxiliadoras. (H). Disminución linfocitaria en ambos grupos analizados, mas acusado en los pacientes sépticos. (e.s).

Grafico nº 29. Linfocitos TCD8+. Células T citotóxicas y supresoras. (S). Valores normales en los pacientes quirúrgicos y disminuidos en los pacientes sépticos.



141

Gráfico nº. 30. Linfocitos B CD19+. Linfocitos B. Niveles altos en los pacientes quirúrgicos y sépticos. (e.s.)

Grafico nº 31. Linfocitos T CD16+/CD56+. Linfocitos NK, Natural Killer. Valores normales en ambos grupos.



142

Grafico nº 32. Inmunoglobulina A: Valores normales en ambos grupos analizados. (n.s.)

Grafico nº 33. Inmunoglobulina G: Valores normales/bajos en ambos grupos. (n.s.)



143

Grafico nº 34. Inmunoglobulina M: Valores normales en ambos grupos analizados. (n.s.)



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Resultados de la valoración transfusional. Transfusiones de sangre alogénica (TSA). 19 pacientes presentaban anemia grave, hemoglobina < 10 gr /dl, 16 de ellos del grupo de pacientes quirúrgicos, 2 de procedencia séptica y uno en el grupo de pacientes control. Los valores de sideremia eran muy patológicos, con indicadores hematológicos de VCM y CHCM alterados, cifras bajas de transferrina, de saturación de transferrina y con ferritina serica en niveles altos de la normalidad. (tabla 25). También encontramos anemia moderada (hemoglobina entre 10-12.4 gr/dl), en 95 pacientes (12 pacientes del grupo control, 73 pacientes del grupo quirúrgico y 10 pacientes del grupo séptico). Su cifra de hierro era patológica, con alteraciones de los índices hematológicos VCM y CHCM. La ferritinemia estaba elevada y presentaban cifras de transferrina plasmática bajas y baja saturación de transferrina. Hubo 88 pacientes (22 en grupo de control, 61 en pacientes quirúrgicos y 5 en pacientes sépticos), cuya cifra de hemoglobina sérica era superior a 12.5 gr./dl. Sus cifras de hierro, ferritina, transferrina y saturación de la misma estaban en rangos normales así como sus indicadores hematológicos (VCM, CHCM). Estos 88 pacientes, sobre los 202 estudiados, representan un 43% de enfermos sin datos analíticos de anemia y un 57% de los pacientes estudiados presentaban anemia, de tipo moderado (47%) y grave (9.4%), siendo estas cifras muy similares (Gallardo et al., 2009) a la que dan otros autores en sus estudios de pacientes críticos con anemia ingresados en las UCI´s (Paterril et al., 2001; Lapointe ., 2004) (tabla 25).



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Tabla nº 25. Severidad de la anemia (<10, 10-12.4 y >12.5 gr./dL de hemoglobina) junto a las determinaciones analíticas del metabolismo del hierro.

Hemoglobina (gr./dL)

< 10 10-12.4 ≥ 12.5

Paciente (n) 19 95 88

• Control 1 12 22

• Quirúrgicos 16 73 61

• Sépticos 2 10 5

Hierro (µg/dL) 33 ± 23 * 49 ± 39 * 65 ± 43 *

Ferritina (ng/mL) 186 ± 238 235 ± 385 212 ±159

Transferrina (mg/dL) 177 ± 49 * 185 ± 56 * 202 ± 43 *

Saturación Tf (%) 15 ± 10 * 22 ± 18 26 ± 17 *

VCM (fL) 87 ± 4 * 90 ± 6 * 91 ± 6 *

CHCM (pg) 34 ± 2 33 ± 1 34 ±1

Los datos analíticos mostraron que el nivel de hierro, transferrina y saturación de la misma y los valores de VCM eran significativamente mayores en el estrato de hemoglobina >12.5 gr./dL que en los estratos 10-12.4 y <10 gr./dL (p< 0.011 y p < 0.001 respectivamente), mientras que no aparecieron diferencias en los niveles de ferritina ó los valores de la CHCM en función del nivel de hemoglobina

Cuatro de los pacientes (tres quirúrgico y uno séptico) recibieron transfusión de sangre alogénica. Hemoglobina media pretransfusional: 8.7 gr./dl. No tuvimos ningún tipo de complicaciones postransfusionales. Esta cifra de transfundidos es baja, pero se podía haber mantenido la opción del tratamiento ferroterápico alternativo a la administración de los concentrados de hematíes. Nosotros en la UCI, estamos en consonancia con la política restrictiva de las transfusiones de sangre alogénicas (TSA), como ha sido



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defendida por numerosos autores, extranjeros y nacionales (documento de consenso sobre transfusiones de Sevilla 2006) y creemos que se debe de potenciar esta vía alternativa de tratamiento con el objetivo de disminuir las necesidades de sangre del hospital, disminuir los costes hospitalarios por transfusiones y evitar en lo posible, los riesgos de dichas transfusiones, como inmunodepresiones y desarrollo de procesos clínicos tipo TRALI, TRIM, etc.

Tabla nº 26: Transfusiones hematicas alogénicas realizadas Control Quirúrgicos Sépticos Total Nº pacientes 35 150 17 202 Nº pac transfundidos 0 3 1 4 % pacientes 0 2% 5.9% 1.98% Complicaciones No No No No

Tratamiento ferroterapico. Realizamos tratamiento con hierro i.v. (200 mg diluidos en 250 cc de fisiológico en una sola dosis) a 9 pacientes del grupo quirúrgico, siempre con cifras inferiores a 30 ng/ml de ferritina sérica, sin ningún tipo de complicaciones y con elevación de la cifra de hemoglobina en un rango de 0.6-0.7 gr/l de hemoglobina por dosis administrada. No tuvimos reacciones por “hierro libre” de naturaleza anafilactoide.



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Resultados de la valoración del APACHE II, morbilidad y estancias medias hospitalarias de los pacientes estudiados. La morbilidad de la serie, expresada en complicaciones durante su estancia en la unidad, las necesidades de transfusiones de sangre alogénicas, sus complicaciones, las infecciones con/sin desarrollo de sepsis y su mortalidad, fueron: :tabla nº 27

Control Quirúrgicos Sépticos Total Complc respiratoria. No 2 No 2 Transfusión hematíes. No 3 1 4 Infección/sepsis. No No 2 2 Reac anafiláctica. No No No No Otras complicaciones. No No No No Mortalidad No 2 pacientes 2 pacientes 4 pacientes

Valoramos también a su ingreso en la Unidad, el índice de gravedad (APACHE II) y la relación con la estancia media hospitalaria, en los distintos grupos analizados y cuyos resultados fueron: Tabla nº 28: Los enfermos que ingresaron de forma urgente y con problemas sépticos en la UCI, presentaban un APACHE II y estancia media más prolongada que en el resto de los grupos analizados. La estancia media y la tasa de infecciones son significativamente menores en el grupo control (p<0.0001 y p<0.044 respectivamente). Sin embargo los APACHES II de ambos grupos no difieren significativamente (p< 0.064).

Nº pacientes. APACHE II. Estancia media. Urgentes 28 12.38 ± 5.5 4.72 ± 5.8 Programados 174 9.6 ± 3.7 1.52 ± 1.3 Médicos 41 10.7 ± 5 2.05 ± 1.8 Postoperados 161 9.86 ± 3 1.96 ± 2.9 Control 35 9.78 ± 4 1.64 ± 1 Quirúrgicos 150 9.90 ± 3 1.69 ± 1 Sépticos 17 11.76 ± 6 5.24 ± 7 Total 202 10.0 ± 4 2.0 ± 2.7



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Estudio del APACHE II, estancia media hospitalaria y mortalidad. Observamos los siguientes resultados: Fallecieron cuatro pacientes, dos del grupo quirúrgico y dos del grupo de los sépticos (insuficiencia respiratoria aguda, con hipoxemia refractaria en dos pacientes y cuadro de sepsis, shock y fracaso multisistemico en los otros dos). Sus APACHE II y sus estancias medias eran más altos que el APACHE II y la estancia media global de la serie. La estancia media de los paciente sépticos es significativamente mayor (p<0.0001) que la del grupo de quirúrgico ó la del grupo control (tabla 29). Tabla 29: APACHE, mortalidad y estancia media

Nº pacientes APACHE II Estancia media Exitus Urgentes 28 12.3 ± 5.5 4.72 ± 5.8 3 pacientes Programados 174 9.6 ±3.7 1.52 ± 1.3 1 paciente Médicos 41 10.7 ± 5 2.05 ± 1.8 1 paciente Postoperados 161 9.86 ± 3 1.96 ± 2.9 3 pacientes Control 35 9.78 ± 4 1.64 ± 1 0 paciente Quirúrgicos 150 9.90 ± 3 1.69 ± 1 2 pacientes Sépticos 17 11.76 ± 6 5.24 ± 7 2 pacientes Total 202 10.0±4 2.0±2.7 4 pacientes

Causa de mortalidad en los distintos grupos analizados.

Las causas de muerte fue la insuficiencia respiratoria postoperatoria (2) y cuadro séptico (2), uno de ellos de evolución rápida, con sepsis y shock séptico por Klepsiella pneumonie y el otro con sepsis por estreptococo viridans, con desarrollo de fracaso de órganos y sistemas. (Fracaso Multisistemico FMS). No falleció ningún paciente en el grupo control. Tabla 30: Causas de mortalidad

Control Quirúrgicos Sépticos Nº pacientes 35 150 17 I. respiratoria 0 2 0 Sepsis 0 0 2 Otras complicaciones 0 0 0 Total 0 2 2



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Valoración del APACHE II y la estancia media hospitalaria de los fallecidos. Los pacientes sépticos que fallecieron tuvieron un APACHE II y estancia media

hospitalaria mas prolongada que los pacientes quirúrgicos fallecidos.

Tabla nº 31.: APACHE II y estancia media de los fallecidos. APACHE II. Estancia media. Exitus. Quirúrgicos. 15 12.5 2 Sépticos. 24 15.5 2 Total 19.5 14 días 4 pacientes



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Gráficos estadísticos del APACHE II y estancias medias hospitalarias.

Grafico 35. APACHE II a su ingreso en la Unidad: Pacientes del grupo control: menor puntuación del APACHE II que los pacientes quirúrgicos y sépticos. Los APACHE II de los grupos quirúrgicos y sépticos no difieren significativamente (p<0.064).

Estancias medias hospitalarias de los grupos analizados.

Gráfico 36. Estancias medias: Las estancias medias de los pacientes del grupo control eran menores que las de los pacientes quirúrgicos y sépticos, siendo estos últimos los de mayor estancia hospitalaria. La estancia media y la tasa de infecciones son significativamente menores en el grupo control (p< 0.0001 y p< 0.044 respectivamente) (e.s).



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Resumen del análisis del APACHE II, las estancias medias hospitalarias, la morbilidad y la mortalidad de los grupos estudiados. La valoración del APACHE II que hicimos a todos los pacientes en las primeras 24 horas de su estancia en la Unidad, reflejaron estos datos: El APACHE II de los pacientes del grupo control (9.78 ± 4) era inferior a los del grupo quirúrgico (9.90 ± 3) y aún más que el de los pacientes del grupo séptico (11.76 ± 6). Esto es indicativo de que los pacientes sépticos y quirúrgicos presentaban una puntuación mas alta y con mas predicción de morbi mortalidad y de prolongación de la estancia media en la Unidad (1.64 ± 1 día en el grupo control a 1.69 en el grupo quirúrgico y 5.24 ± 7 días en los pacientes sépticos). Es decir, existía relación entre cifra de APACHE II inferior y menor estancia media en la UCI en los pacientes del grupo control y cifras de APACHE II superiores y estancia media hospitalaria mayor en la Unidad de los pacientes quirúrgicos y con problemas sépticos. Mortalidad. Causas. APACHE II y estancia media hospitalaria. Fallecieron cuatro pacientes de los 202 pacientes estudiados (1.98%), ningún paciente en el grupo control, dos pacientes en el grupo quirúrgico y dos pacientes en el grupo séptico. Sus APACHE II y sus estancias medias eran significativamente más altos que el APACHE II y la estancia media de la serie, (19.5 de APACHE II y 14 días de estancia media versus 10.0 ± 4 de APACHE II y 2.0 ± 2.7 días de estancia media del total de pacientes). Los fallecidos lo fueron por: insuficiencia respiratoria aguda con hipoxemia refractaria en dos pacientes y cuadro de sepsis, shock y fracaso multisistemico en los otros dos.



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DISCUSIÓN



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DISCUSIÓN: El hierro es un mineral esencial para la existencia de la vida humana. Las alteraciones que se produzcan en la biología humana por las modificaciones del metabolismo del hierro van a ocasionar severos daños en órganos y sistemas que pueden ocasionar la muerte. Ahora bien, es muy difícil y complejo, comprender, individualizar y generalizar la relativa importancia de todos los factores que pueden contribuir a las alteraciones de la biología humana secundaria a la afectación férrica, incluyendo las alteraciones hematológicas, los procesos inflamatorios, las modificaciones inmunitarias, las respuestas a las agresiones, los trastornos nutricionales y las complejas relaciones existentes entre estos procesos clínicos biológicos, bien de manera individual ó entre si, ante el hecho de las modificaciones del metabolismo del hierro. Nuestro objetivo ha sido estudiar las alteraciones hematológicas (anemias), las modificaciones inmunitarias (inmunoregulaciones) y nutricionales (desnutriciones) que se desarrollan y se desencadenan en los pacientes graves ingresados en una UCI cuando ocurren alteraciones del metabolismo del hierro. Nos planteamos, como objetivo secundario, analizar el abordaje y las alternativas terapéuticas que se puede realizar en estos supuestos clínicos.



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DISCUSIÓN HEMATOLÓGICA. Inicialmente realizamos una investigación bibliográfica sobre los estudios clínicos referidos sobre el papel del metabolismo del hierro en los pacientes críticos ingresados en una UCI. Así, hasta el año 2004, solo había 6 estudios en la literatura científica que describían el metabolismo del hierro en los pacientes graves al combinar los términos “enfermedades criticas”, “hierro”, “eritropoyetina” y “anemia” recogidas desde 1996 hasta diciembre del 2004 en lengua inglesa. Hasta mayo del 2006 había unas 30 citas bibliograficas sobre el papel de las anemias y de las alteraciones del metabolismo del hierro y de sus distintas variables clínicas en los pacientes graves ingresados en las UCI´s. (Darveau et al., 2004). Estas observaciones nos han llevado a estudiar las alteraciones del metabolismo del hierro en su expresión hematológica (anemias con/sin déficit funcional de hierro, ferropenias, etc...), nutricionales (desnutriciones) e inmunológicas (trastornos inmunoreguladores). Estos hechos nos han llevado a analizar la prevalencia de la anemia y la anemia grave, la presencia del déficit funcional de hierro, las ferropenias, en los pacientes críticos tanto procedente de urgencias, como hospitalizados, bien de procedencia medica y/o quirúrgica. En el proceso inflamatorio (agresión, cirugía, trauma, cáncer, infección/sepsis, etc.), la distribución del hierro está alterada, con disminución del hierro sérico y aumento del hierro almacenado y esta alteración del metabolismo del hierro juega un papel central en el desarrollo de la anemia. Típicamente, el proceso inflamatorio está asociado con baja concentración de hierro sérico, altos niveles de ferritina y baja concentración de la transferrina. También está alterado el metabolismo del hierro en los pacientes admitidos en las UCI´s con cuadro de sepsis grave en sus distintas manifestaciones clínicas y estas alteraciones están relacionadas con el estado inflamatorio. (Bellamy et al.,1998; Patteril et al., 2001; Darveau et al., 2004; Lapointe, 2004; Oullette, 2005; Piagnarelli et al., 2004; Von Ahsen et al., 2001; Corwin et al., 2002; Rudis et al., 2004; Gallardo et al., 2009).



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Esta reacción de nuestro organismo está dirigida a deprivar a las bacterias y patógenos del hierro nutricional que requieren para su desarrollo biológico y junto con la actuación de la hepcidina, hormona reguladora del hierro, cuyos niveles aumentan extraordinariamente durante la inflamación en respuesta a la IL-6, juega un papel central en la alteración del metabolismo del hierro, al regular la absorción intestinal de hierro y su reciclamiento desde el macrófago retículoendotelial. (Darveau el al., 2004; Means., 2004; Del Castillo et al., 2003; Brugnara., 2003; Andrews, 2004; Fleming et al., 2005; Weiss et al., 2005). En estos casos el hierro queda acantonado, retenido, en los macrófagos y no está disponible para la eritropoyesis. Además de las alteraciones del metabolismo del hierro, las citocinas pro-inflamatorias, como el interferón gamma, también afectan a la proliferación de las células progenitoras eritroideas de la medula ósea. Las citocinas ejercen efectos tóxicos directos sobre las células progenitoras, induciendo la formación de radicales libres de oxigeno (superoxido) y de oxido nítrico (NO). Pero también están implicadas en la patogénesis de las anemias de las enfermedades crónicas al provocar una disminución de la producción de eritropoyetina endógena y de la respuesta de los progenitores eritroides a la eritropoyetina ( Means, 2004; Shander, 2004). Como consecuencia, la anemia asociada a la inflamación aguda o crónica se caracteriza por ser una anemia moderada, hipoproliferativa, generalmente normocrómica y normocítica, de etiología multifactorial y también bastante compleja, mientras que la anemia ferropénica es característicamente hipocrómica y macrocítica y puede llegar a ser mucho mas grave que la anemia inflamatoria. No obstante, conviene recordar que en un porcentaje no despreciable de pacientes críticos pueden darse ambos mecanismos fisiopatológicos presentando anemia de trastornos crónicos con ferropenia.



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La anemia de la enfermedad crónica, que es la segunda causa después de la anemia causada por deficiencia ferrica, ocurre en pacientes con activación inmunitaria, aguda ó crónica, por esto se la ha denominado como “anemia de la inflamación”. Lo típico de la anemia de enfermedades crónicas son los cambios en la homeostasis del metabolismo del hierro (Scharte 2003; Corwin et al., 2002; Weiss et al., 2005, -diagrama del papel de los macrófagos-, Fitzsimons et al., 2001; Means, 2004; Darveau et al., 2004; Lapointe, 2004; Singh et al., 2004; John et al., 2005). Las definiciones de estas anemias dadas por diferentes autores difieren ligeramente, así Dallalio et al, la definen como hipoferrinemia en presencia de depósitos de hierro adecuados que no necesariamente requiere de una elevación de la ferritina sérica y Nemeth et al, consideran que requiere de hiperferritinemia ( Means., 2004). La anemia durante la enfermedad critica (A.P.C), es hematológicamente similar a la anemia de las enfermedades crónicas (ACD), excepto en que su inicio es generalmente agudo. (Corwin et al., 2001; Rudis et al.,2004; Lapointe, 2004). La anemia de la inflamación es de tipo hipoproliferativo con presencia de bajos niveles de hierro sérico y en presencia de adecuados depósitos férricos en el S.R.E ( Darveau et al., 2004). Nuestros resultados, que coinciden con los autores anteriormente referidos, reflejan la presencia de anemia en los enfermos ingresados en la UCI, en un porcentaje significativo (57% de la población estudiada), con niveles bajos de hierro, de transferrina y saturación de la misma y elevaciones de la ferritina, siendo esta última más pronunciada en el grupo de pacientes sépticos que en el de pacientes quirúrgicos (p< 0.0001) (Gallardo et al., 2009). También observamos junto con la anemia, leucocitosis, neutrofilias y linfopenias severas en ambos grupos (quirúrgicos y sépticos), más acusada en los pacientes sépticos y esto puede contribuir a la deletérea respuesta inmunosupresora del sistema inmunitario ante la agresión, ya sea de tipo quirúrgico (cáncer, cirugía), como infecciosa (sepsis) (Ogawa et al., 2000; Gallardo et al., 2008).



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Este elevado valor de la frecuencia de las anemias, en sí mismo es poco indicativo y expresivo de la población analizada, debido a que nuestros ingresos en la UCI eran de tipo polivalente, muy heterogéneos (como pacientes con procesos de tipos médicos, cardiopatía isquémica, hemorragias subaracnoideas espontáneas, pacientes quirúrgicos con intervenciones programadas o urgentes, intoxicaciones por drogas y/o fármacos, con comas metabólicos secundarios). Por eso desglosamos la muestra en tres grupos de pacientes para su estudio en función de motivo de ingreso en la Unidad (grupo control, quirúrgicos y sépticos). Así, en el grupo control, ingresaron enfermos con valores hematológicos y nutricionales que estaban dentro de la normalidad. Es decir, bien nutridos, sin anemia clínica-analítica y sin manifiestas alteraciones del metabolismo del hierro. Cuando analizamos a los pacientes del grupo quirúrgico, la anemia, básicamente de etiología tumoral y descrita como anemia de enfermedades crónicas (AEC/ACD), se presentaba con/sin déficit funcional de hierro y con/sin ferropenias, con valores de hemoglobina y niveles de hierro serico bajo, valores de ferritina muy variables y elevados y con cifras de transferrina sérica baja y saturación de la misma (SAT%) del 22±16. Su grado de desnutrición era ligero-moderado y presentaba los trastornos del metabolismo del hierro y su nivel de hemoglobina ya comentado. Cuando analizamos el grupo de pacientes sépticos, encontramos que eran pacientes con anemias por procesos “agudos” y presentaban alteraciones más severas en las cifras del metabolismo del hierro, así como de los linfocitos y albúmina, de los tres grupos analizados. Son las anemias relacionadas con episodios agudos (AREA) ó anemias “agudas” de la inflamación/infección. La sepsis no afecta significativamente a los niveles del hierro sérico. Cuando la sepsis se resuelve, los valores de hemoglobina y transferrina se incrementan y los niveles de ferritina disminuyen dramáticamente con la resolución del cuadro séptico (1585 ng/mL versus 472 ng/mL p< 0.001) (Darveau et al., 2004; Ba et al., 2003).



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El déficit funcional de hierro (DFH) es definido como la incapacidad para usar hierro eficientemente para la eritropoyesis a pesar de un adecuado almacenaje del mismo. En los procesos inflamatorios se puede encontrar déficit funcional de hierro, (que se observó inicialmente en los pacientes crónicos renales en programa de diálisis y que reciben tratamiento con rHuEPO). El déficit funcional de hierro cuando se diagnostica por citometría de flujo, está presente en el 35% de los pacientes ingresados en la UCI. Representa la incapacidad de utilizar hierro en los procesos biológicos y esto puede ser independiente de los depósitos de hierro corporales (Bellamy et al., 1998; Patteril et al., 2001; Darveau et al., 2004). La morfología de la serie roja, con presencia de hematíes hipocromicos >10% sugieren déficit funcional de hierro. También valores de ferritina inferior a 100 ng/mL ha sido asociado con déficit funcional de hierro en individuos sanos y con disminuida respuesta a la rHuEPO (Bellamy et al., 1998; Patteril et al., 2001; Darveau et al., 2004; Lapointe, 2004; Brugnara, 2003; Shander, 2004). Estos pacientes responden al tratamiento con hierro por vía parenteral aumentando la eritropoyesis (Patteril et al., 2001). Nosotros lo hemos detectado en pacientes anémicos 57% y en el 44.3% de los pacientes no anémicos ingresados en la UCI, siendo más frecuente entre los pacientes quirúrgicos y sépticos, que entre los pacientes del grupo control. Este déficit funcional de hierro es la mayor causa de las anemias en los pacientes de las UCI´s y en los pacientes con las llamadas anemias de las enfermedades crónicas y provocan típicamente: hierro sérico bajo, bajos niveles de transferrina y de saturación de la misma y elevada concentración de ferritina sérica. (Gallardo el al., 2009). Todos estos hallazgos son expresión de respuesta de fase aguda (Scharte et al., 2003). Los hematíes hipocrómicos son el resultado de los precursores eritroideos que maduran en ausencia de adecuados niveles de hierro. Normalmente en la sangre circulante hay menos del 2.5% de hematíes hipocromicos y valores de >10% son altamente sugerentes de eritropoyesis deficiente en hierro. Los pacientes con déficit funcional de hierro tenían una mayor estancia en la UCI comparado con los que no tenían déficit funcional de hierro (7.6 días vs. 3.3 días) y la severidad de la hipocromia se correlacionaba con la duración de



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la estancia en UCI. Bellamy y Pieracci sugerían que existía una relación entre el déficit funcional de hierro y la función inmunitaria en los pacientes críticos. (Bellamy et al., 1998; Pieracci et al., 2006). El déficit funcional de hierro puede condicionar, no solo una disminución de la eritropoyesis, sino también, una respuesta inmunológica inapropiada. La corrección de dicho déficit mediante la administración de hierro iv, no solo contribuye a una mejora de los valores hematimetricos y a un descenso de los requerimientos transfusionales, sino que mejora la respuesta inmune y probablemente, disminuye la morbi-mortalidad y la duración de la estancia en UCI de estos pacientes (Muñoz et al., 2007). Ferropenias. Receptores solubles de transferrina. Hemos analizado las ferropenias, encontrándola en el 34.2% de los pacientes anémicos y en 11.4% de los no anémicos sin que existiesen prácticamente diferencias entre los grupos. No obstante, es necesario reseñar que la determinación de los receptores solubles de transferrina (sTfR) y sobre todo, la valoración de la relación logarítmica de los receptores solubles de transferrina plasmática con respecto a la ferritina sérica (ratio sTfR/lóg. ferritina), hubiera permitido una mejor diferenciación entre anemia por déficit de hierro (A.F), la anemia por las enfermedades/trastornos crónicas (A.T.C/A.D.C) y las anemias de tipo mixto (ATC+F). (Brugnara., 2003; Fitzsimons et al., 2001; Weiss et al., 2005). Los receptores solubles de transferrina se determinan por el método de ELISA, (enzyme linked immunosorbent assay). Las células que requieren hierro, expresan su receptor de transferrina en la membrana celular. En la anemia por deficiencia de hierro, el número de receptores soluble de transferrina y el índice de receptor soluble de transferrina/logaritmo de ferritina está aumentado, mientras que en las anemias de las enfermedades crónicas, el número de receptores solubles de transferrina permanece normal. Los receptores solubles de transferrina tienen una alta sensibilidad y especifidad para identificar la anemia por deficiencia de hierro ( Pieracci et al., 2006; Weiss et al., 2005; Fitzsimons 2001 et al.; Provan et al., 1999). Sin embargo la determinación de los receptores de transferrina soluble es cinco veces más cara que la medida



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de la ferritina, por lo que entendemos que debería ser reservada para los pacientes en los que la valoración del hierro de la medula ósea ó en la evolución de su contexto clínico, sea considerada (Fitzsimons et al., 2001). La ratio de la concentración de los receptores solubles de transferrina referida al logaritmo de los niveles de ferritina (sTfR/log. ferritina) puede ayudar al diagnostico de anemia de enfermedades crónicas con anemias concomitantes con deficiencia férrica. Una ratio menor de 1 sugiere anemia de enfermedades/trastornos crónicas (AEC/ACD), mientras que una ratio mayor de 2 sugiere deficiencia verdadera, real, absoluta de hierro, coexistiendo con anemia de enfermedades crónicas (Brugnara, 2003; Algoritmo de Weiss et al., 2005). La medición de la ferritina sérica es esencial en la investigación de las anemias. Su concentración está directamente relacionada con los depósitos de hierro en el S.R.E y normalmente 1 µg/L de ferritina sérica corresponde aproximadamente a 8 mg de hierro almacenado. Su síntesis es aumentada por las citocinas circulantes, IL-1, IL-6 y FNT-α básicamente. Cuando los mediadores inflamatorios están presentes, el hierro almacenado en forma de ferritina tiende a aumentar y la movilización del hierro almacenado en el S.R.E tiende a disminuir. El balance entre la cantidad de hierro disponible para la eritropoyesis y los depósitos férricos se alteran. La hipoferremia rápidamente se establece debido al aumento de la capacidad de la ferritina, en detrimento de la transferrina. La severidad de la hipoferremia depende de la severidad de la enfermedad inflamatoria subyacente. ( Darveau et al., 2004). Desafortunadamente la ferritina y la concentración de hierro son reactantes de fase aguda a la inflamación y los niveles de hierro disminuyen y la ferritina aumenta independientemente de los depósitos férricos del S.R.E. Así, en presencia de inflamación, la ferritina sérica puede ser normal ó alta, aun cuando los depósitos de hierro del S.R.E estén ausentes. En cambio la disminución de la ferritina sérica es una evidencia inequívoca de una disminución de los depósitos de hierro y no ocurre en otras situaciones patológicas. Niveles de 15 ng/mL de ferritina son indicativos de ausencia de depósitos de hierro aunque diversos estudios sugieren que el punto de corte



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debería elevarse a 30 ng/mL en ausencia de inflamación o 100 ng/mL en presencia de inflamación y baja saturación de transferrina (Fitzsimons et al., 2001; Provan et al., 1999; Weiss et al., 2005). Los niveles de ferritina entre 30-200 ng/mL podrían indicar ferropenia en presencia de condiciones inflamatorias (Darveau et al., 2004). Las cifras máximas y mínimas de ferritina sérica encontradas en nuestro estudio han sido de 3.236 y 10 ng/ml, en los pacientes del grupo quirúrgico y séptico. En nuestra opinión, los pacientes ingresados en la UCI con niveles bajos de ferritinemia y saturación de transferrina deben de ser considerados como deficitarios de hierro, con ó sin anemia, con/sin déficit “funcional” de hierro y tratados con hierro por vía parenteral, con ó sin eritropoyetina añadida, con el objetivo de mejorar la disponibilidad de hierro para la medula ósea para la formación de hemoglobina y la proliferación de los precursores eritropoyéticos. En aquellos pacientes con baja saturación de transferrina y ferritina normal ó elevada, la determinación de los receptores solubles de transferrina y el cálculo de la ratio sTfR/log ferritina debería ser individualizada y analizada en el contexto clínico del paciente y de su posterior evolución, en orden a la valoración del déficit de hierro con/sin anemia de enfermedades crónicas ó bien anemia de tipo mixta. Una cifra >2 sería indicativa de deficiencia de hierro con anemia de enfermedades crónicas y de un beneficio de la terapia con hierro parenteral, mientras que si ésta es <1 seria indicativa de la presencia de anemia de enfermedades/trastornos crónicos ATC/ACD, pudiendo los pacientes beneficiarse de la administración conjunta de hierro parenteral y eritropoyetina recombinante aunque algunos autores (Weiss et al., 2005) creen que puede ser discutible en orden de no saber la actuación del tratamiento férrico sobre la enfermedad de base subyacente. Nosotros pensamos que los pacientes estudiados podrían ser tributarios de tratamiento ferroterápico por vía parenteral con el objetivo de mejorar la disponibilidad del hierro a la medula ósea para la formación de precursores hematopoyéticos y de formación de hemoglobina ( Gallardo et al., 2009). Hemos seguido el algoritmo de Weiss en la valoración del tipo de anemias. (Weiss G, Goodnough L, N Engl J Med; 2005; 352:1011- 23).



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En un artículo que hemos publicado a raíz de los datos obtenidos en este estudio, hemos observado que las anemias son muy frecuentes en los pacientes críticos ingresados en la UCI, presentando graves alteraciones en el metabolismo del hierro (ferropenias con/sin anemia, déficit funcionales de hierro, anemia de enfermedades crónicas, hiperferritinemias, etc.), que pueden ser los responsables de esta situación o agravarla. El tratamiento con hierro parenteral en estos pacientes, con/sin EPO añadido, puede ser beneficioso, evitando las necesidades y complicaciones de las transfusiones de sangre alogénicas. Los pacientes sépticos son los que presentan más anormalidades significativas del metabolismo del hierro y en los que el abordaje terapéutico presenta, en principio, más dificultades (Gallardo el al., 2009).



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ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS. La presencia de anemia, conlleva en algún momento y si la estancia hospitalaria es prolongada, la transfusión de concentrados de hematíes alogénicos. Clásicamente, el objetivo era mantener el transporte de oxigeno dentro de unos niveles aceptables, siendo directamente proporcional al nivel de hemoglobina, el grado de saturación de la misma y en menor medida de la Pa02. (Rudis et al., 2004). Pero la transfusión de hematíes no está exenta de riesgos, de tal manera que el volumen y el número de transfusiones está directamente relacionado con el aumento de la morbilidad y mortalidad en los enfermos críticos. En un estudio multicéntrico internacional sobre 3.543 pacientes de 146 UCI´s europeas (Alemania, Inglaterra, Francia, Países Bajos e Italia), los pacientes que fueron transfundidos tenían una mayor mortalidad en las UCI´s, que aquellos que no lo fueron (18.5% de los pacientes en el grupo transfundido murieron entre los 28 días de evolución, comparados con un 10.1% en los no transfundidos (X²=50.1; p<0.001). Cuando fueron analizados en función de la severidad de la enfermedad, el 23% fallece en el grupo transfundido y el 17.1 % en los pacientes no transfundidos (X²=5.1; p=0.02). La hemoglobina media pretransfusional fue de 8.4 gr./dl. (Vincent JL et al., 2002; Corwin et al., 2002; Josefson., 2002; Shorr et al., 2005). En nuestro trabajo fue de 8.7 gr/dl. En otros estudios la hemoglobina pretransfusional ha sido de 8.6 ± 1.7 gr./dl y la mortalidad de un 10% en los no transfundidos y de un 25% de los transfundidos con más de 6 unidades de sangre (Raghavan et al., 2005). En Estados Unidos, anualmente se donan cerca de 15 millones de unidades de sangre, de las que 14 millones son transfundidos, un 16% de los pacientes en las UCI´s medicas y un 27% de las UCI´s quirúrgica reciben transfusiones. En un estudio clásico de Corwin publicado en el año 1.999, un 85% de los pacientes de UCI con una estancia hospitalaria de más de una semana recibieron, al menos, una unidad de sangre. Los pacientes que recibían transfusiones en la UCI tenían una estancia media de 7.2 días, siendo de 2.6 días por paciente aquellos que no se transfundían. En otras UCI´s médicas se



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transfundieron en un 39% de los pacientes, con estancia medias >3 días. (Von Ahsen et al., 2001). Las transfusiones de concentrados hematicos se han asociado con alta incidencia de infecciones postoperatorias y de infecciones nosocomiales en las UCI´s, con un curso clínico evolutivo malo en los pacientes críticos, por lo que se aconseja la restricción de las transfusiones sanguíneas innecesarias, (política restrictiva transfusional). ( Rudis et al., 2004; Raghavan et al., 2005; Singh et al., 2004; Shorr et al., 2005). La mayoría de los estudios indican que transfundir con hemoglobina >9 -10 gr /dl no conlleva ninguna mejoría e incluso podría ser perjudicial en determinados subgrupos (menores de 55 años, con APACHE II < 20). El riesgo/beneficio hace aceptable la transfusión, si la hemoglobina está por debajo de 7 gr/dl, siendo seguro dicho dintel, incluso en pacientes cardiópatas, salvo posiblemente en casos de infarto agudo de miocardio ó angina inestable. (Hebert el al., 1999). La política restrictiva de transfusiones es tan segura y efectiva y posiblemente superior a la política de transfusiones liberales en pacientes críticos. ( Hebert et al., 1999; Shorr et al., 2005, Raghavan et al., 2005). Entre 7-9 gr. /dl no existe un acuerdo generalizado, siendo necesario en estos casos individualizar y valorar en función de la situación clínica del paciente. Para ello, el objetivo de la transfusión debe de ser, no el transporte de oxigeno, sino el consumo de oxigeno, con el fin de restaurar la oxigenación tisular. Las transfusiones son inmunomodulatorias, aumentan la producción de citocinas proinflamatorias y alteran las funciones de los linfocitos T, ambos in vitro e in vivo. También favorecen las infecciones nosocomiales y las alteraciones inmunoreguladoras (TRALI, TRIM) (Rudis et al., 2004; Singh et al., 2004). El uso rutinario de transfusiones aumenta la morbilidad, la mortalidad y la duración de la estancia de los pacientes críticos en las UCI´s. La política restrictiva transfusional en las UCI´s produce mejoría de los pacientes. (Shorr et al., 2005; Raghavan et al., 2005). Otro argumento para la disminución del uso de transfusiones de sangre es el precio de la misma, que ha aumentado en estos años por la mejora de la



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seguridad de las transfusiones sanguíneas. La leudodepleccion universal, los test de reacción de cadena de la polimerasa para el virus de la hepatitis C, los test para el virus linfotrofico de células T humanas y la distracción de los primeros pocos mililitros de la sangre del donante para reducir la contaminación bacteriana, son medidas introducidas últimamente en los bancos hematológicos. Hemos de considerar que la anemia se tolera bien, lo que se tolera mal es la hipovolemia, puesto que existen numerosos mecanismos de adaptación a la situación de anemia y hay numerosas publicaciones de supervivencia sin secuelas con hemoglobinas muy bajas, de orden de 3-4 gr/dl, cuando se realiza una buena resucitación con fluidos parenterales (Gallardo et al., 1991; Shander, 2004; Shorr et al., 2005). La anemia es deletérea “per se”, es un predictor independiente de mortalidad y morbilidad (Vincent et al., 2002; Means., 2004) y se asocia a un pobre pronostico en una variedad de condiciones patológicas (cáncer, afectación/insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, EPOC, pacientes críticos, etc…) y la mejor opción terapéutica sería tratar, si es posible, la enfermedad subyacente (Andrews., 1999). Si ésta opción no es factible, otras alternativas son:

1. Transfusiones. En anemias con riesgo y peligro vital, con cifras de hemoglobina inferior a 6.5-7 gr./dl.

2. Tratamiento con hierro: En pacientes con anemias de enfermedades crónicas y deficiencia absoluta de hierro se deben de tratar con hierro.

a. También en los pacientes que no respondan al tratamiento con eritropoyetina debido a la presencia de una “deficiencia funcional de hierro”. El hierro es utilizado por la eritrona más que por los patógenos, como se demuestran en el aumento de los niveles de hemoglobina sin demostrar complicaciones infecciosas.

b. El tratamiento con hierro parenteral puede beneficiar la corrección de la deficiencia real ó funcional de hierro lo que a su vez podría contribuir a una disminución de la respuesta inflamatoria sistémica y a la mejoría clínico evolutiva de los pacientes críticos. (Patteril et al., 2001; Muñoz et al., 2005; Gallardo et al., 2009).



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3. Agentes eritropoyeticos. (epoetina alfa, epoetina beta y darbepoetina alfa). (Weiss et al., 2005).

Diferentes autores han propuesto, desde hace tiempo, estrategias alternativas a las transfusiones de sangre alogénicas, incluyendo también la mejoría de la técnica anestésica (normotermia, reemplazamiento optimo de fluidos, ventilación hiperoxica, anestesia hipotensiva) y de la técnica quirúrgica mas meticulosa y reglada (Spahn et al., 2000). En este orden de cosas, querríamos compartir el documento de consenso de los especialistas médicos españoles (Otras alternativas a las transfusiones de sangre alogénicas. Documento de consenso español. Sevilla 2006), cuyo objetivo prioritario era la utilización de todas las medidas que contribuyan a disminuir los requerimientos de las transfusiones de sangre, no refiriéndose este documento al uso de plasma, plaquetas ni a técnicas quirúrgicas y/o anestésicas. Para ello preconizan varias alternativas terapéuticas como: 1.- Alternativas Farmacológicas:

• Reducir perdidas sanguíneas. o Utilización del factor VII recombinante activado (Novoseven), que es

efectivo para controlar la hemorragia que pone en peligro la vida del paciente. También es útil en coagulopatias, en hemorragia debida a enfermedades hepáticas, incluyendo trasplantes hepáticos y en prostatectomia retropúbica. Hay que vigilar las posibles compli-caciones tromboticas.

o Utilización de la Aprotinina (Trasylol), indicada en cirugía cardiaca, observando disminución en el número de unidades transfundidas y en el porcentaje de pacientes transfundidos.

o Utilización del Acido tranexamico (Amchafibrin) y del acido epsilon aminocaproico (Caproamin). Se reduce el número de unidades transfundidas y el porcentaje de pacientes transfundidos en cirugía y en hemorragia gastrointestinal.

o Utilización de la Desmopresina (Minurin) en pacientes con disfunción plaquetaria por acido acetil salicílico (AAS) en los que se va a realizar un baypass cardiopulmonar.



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• Estimular la eritropoyesis. o Hierro. La administración preoperatorio oral ó i.v., corrige la anemia y

disminuye el numero de unidades y porcentaje de pacientes transfundidos. (Van Iperen et al., 2000).

o Eritropoyetina recombinante humana. (rHuEPO). La administración perioperatoria de rHuEPO disminuye la frecuencia y el volumen de los concentrados hematicos usados en cirugía y en pacientes críticos ( Corwin et al., 2002).

• Aumentar el transporte de oxigeno en sangre. o Cristaloides y coloides. Indicado en la resucitación vital con

administración de fluidos parenterales para corregir la hipovolemia aguda.

o Transportadores de oxigeno basados en perfluoruros (PFC). (perflubon). Presentan aun muchas complicaciones.

o Transportadores de oxigeno basados en la hemoglobina (HBOC). Presentan efectos adversos importantes que aumentan las cifras de morbimortalidad.

2º.- Alternativas NO farmacológicas.

• Sangre Autóloga. • Donación de sangre autóloga en el periodo preoperatorio (PABD). • Recuperador de hematíes perioperatorio. • Técnicas de hemodilución aguda. Hemodilucion normovolemica aguda:

Administración peroperatoria de suero fisiológico, para la disminución del hematocrito y minimizar las perdidas hematicas.



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La alternativa terapéutica que proponemos, con el objetivo de evitar las necesidades y las complicaciones de las transfusiones sanguíneas en los pacientes graves ingresados en la UCI, es el tratamiento ferroterápico por vía parenteral en estos pacientes (200 mg de hierro, en forma de sucrosa férrica, diluidos en 250 cc de suero fisiológico y administrados en infusión intravenosa a lo largo de 90 min, 2 veces por semana) con valoración previa de la saturación de transferrina (<20%) y de los niveles de ferritina sérica (<100 ng/ml), habiendo observado mejoría en las cifras de hemoglobina. La cifra de saturación de transferrina <20% indica una oferta disminuida de hierro y la necesidad de terapia de reemplazamiento del hierro (Von Ahsen et al., 2001; Corwin et al., 2002; Lapointe, 2004). La suspensión del tratamiento con hierro parenteral se realiza cuando el índice de saturación de la transferrina es mayor del 50% ó la ferritina sérica es superior a > 300 ng/dl, ya que nos indican que la disponibilidad del hierro es suficiente y el problema, si persiste, se encuentra en la incorporación en la eritropoyesis a nivel de la medula ósea. Recientemente hemos presentado un trabajo a la revista Panamericana de Salud Publica, que se encuentra en revisión (Gallardo et al., 2011), donde exponemos que las anemias son frecuentes en los pacientes graves ingresados en las UCI´s básicamente de tipo ferropénica (A.F) y por enfermedades crónicas (A.E.C). Las alternativas terapéuticas son la transfusión de concentrados hematicos ó bien aportar nuevas estrategias que permitan prevenir ó reducir los requerimientos y las complicaciones transfusionales, como el tratamiento ferroterápico con/sin eritropoyetina añadida. Esta última alternativa es la que consideramos más adecuada en el tratamiento de las anemias de los pacientes graves de cuidados intensivos (A.P.C). A pesar de lo comentado, es preciso realizar más estudios con poder estadístico suficiente y con un período de seguimiento adecuado, para conocer si el tratamiento de la anemia del paciente crítico con hierro endovenoso, con/sin eritropoyetina, mejora el pronóstico de estos pacientes, así como para optimizar las pautas y dosis de dichos tratamientos.



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DISCUSIÓN NUTRICIONAL. La desnutrición juega un papel fundamental en la aparición de complicaciones operatorias que ensombrecen la actividad quirúrgica, entorpeciendo los mecanismos de respuesta inmune, con lo que se ven dañados los procesos de síntesis y regeneración de los tejidos, así como los mecanismos de lucha contra la infección. La administración pre y postoperatoria de dietas enriquecidas con una serie de sustancias de diversas naturaleza, que se han incluido en el grupo de sustancias “inmunonutrientes” disminuye la aparición de complicaciones postoperatorias. Cada día se conoce mejor el mecanismo ó mecanismos de acción de cada inmunonutriente y como, mediante la acción conjunta de éstos, se fortalece el sistema inmune y se protege contra la exagerada reacción inflamatoria postquirúrgica y de ámbito sistémico (Culebras-Fernández el al, 2001). La desnutrición tiene un papel fundamental en la aparición de complicaciones clínicas y biológicas, pero no lo hace “per se”, sino porque entorpece los mecanismos de respuesta inmune y se modifica la respuesta inflamatoria. La desnutrición es un síndrome caracterizado por un deterioro de la composición corporal. Se asocia a cambios fisiológicos, bioquímicos e inmunitarios que aumentan los riesgos de la morbimortalidad. En nuestro medio, la carencia real de alimentos puede considerarse una circunstancia excepcional, por lo cual la mayoría de los factores que ponen en riesgo de desnutrirse a una persona vienen determinados por la presencia de la enfermedad. (La alimentación insuficiente en una población, es signo de pobreza. La desnutrición inadecuada en un hospital, en la actualidad, es signo de ignorancia) (A Wretlind). Se han dado varias definiciones del síndrome de desnutrición, desde las mas sencillas de Braier: “Enfermedad provocada por la depleción de nutrientes.”; de Caldwell: “Estado patológico que resulta del consumo inadecuado de uno ó mas nutrientes esenciales y que se manifiesta ó descubre clínicamente, por pruebas bioquímicas, de laboratorio y antropométricas”; de Ulibarri JL,: “situación derivada de la deficiencia de nutrientes (sustancias energéticas,



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plásticas ó reguladoras) respecto a las necesidades del organismo vivo”; hasta las mas complejas y farragosas, como la de Sitges,: “Trastorno de la composición corporal, caracterizado por un exceso de agua extracelular, déficit de potasio y déficit de masa muscular, asociado frecuentemente con disminución del tejido graso e hipoproteinemia, que interfiere con la respuesta normal del huésped frente a su enfermedad y tratamiento.”. La desnutrición comprende toda situación carencial, sea causa ó consecuencia de la enfermedad, de los procedimientos terapéuticos, de la hospitalización ó de las complicaciones y se presenta, bien en el ámbito hospitalario ó en el ámbito de la atención primaria. En el medio hospitalario su frecuencia oscila entre 30-50% de los pacientes encamados, tanto por causas quirúrgicas como médicas y va aumentando a medida que se prolonga la estancia hospitalaria. La desnutrición hospitalaria continua siendo un motivo frecuente de aumento de la morbimortalidad de los pacientes Los tipos de desnutrición energética proteica conocidos son: desnutrición energético proteica de predominio energético (marasmo), desnutrición energético proteica de predominio proteico (kwashiorkor) y la desnutrición energético proteica de tipo mixta (desnutrición proteico-calórico grave ó kwashiorkor–marasmatica) que es la más frecuente en los enfermos hospitalizados, cuya causa son los deficientes aportes energéticos y el aumento de las necesidades ó del catabolismo proteico (enfermedades graves y agudas), ocasionando disminución de la masa grasa, de proteínas musculares y viscerales, favoreciendo la muerte del paciente y cuya evolución suele ser rápida. La desnutrición puede afectar los mecanismos de defensa no específicos. Las barreras anatómicas se adelgazan y atrofian, las secreciones mucosas y las sustancias bactericidas/bacteriostáticas disminuyen. La síntesis de proteínas como las del sistema del complemento, la transferrina y el interferón, se reducen y aumenta la producción hepática de reactantes de fase aguda cuando se superpone un proceso infeccioso. La opsonizacion, fagocitosis y la actividad de los macrófagos también se alteran. La desnutrición proteica conduce a



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inmunodepresión y a sepsis y con la renutricion se mejora estos efectos adversos (Culebras-Fernández et al., 2001). El estado nutricional es un importante determinante de la respuesta inmunitaria. La malnutrición energética proteica se asocia con la afectación de la inmunidad celular, de la función leucocitaria fagocítica, de la inmunidad humoral, con cambios en las subpoblaciones linfocitarias, activación del sistema del complemento, con secreción aumentada de IgA y de la concentración de los anticuerpos y la producción de citocinas. Los micronutrientes, hierro, zinc, selenio, cobre, vitamina A, C, E y vitamina B-6 juegan un importante papel en la respuesta inmunitaria, siendo necesarios unos adecuados depósitos de hierro para la función inmunitaria ( Patteril et al., 2001). Los minerales, hierro entre ellos, son indispensables para el buen funcionamiento del organismo humano y el organismo no es capaz de producir ninguno por si mismo, necesitando adquirirlo de los alimentos que conforman la dieta cotidiana para evitar sus carencias. Entre las carencias nutricionales específicas por minerales, la más frecuente es la ferropénica y conjuntamente con la anemia a que da lugar, constituyen un verdadero problema de salud. Los déficit de hierro suelen presentar dismunicion de la respuesta linfocitaria (células T) y de la función bactericida de los polimorfonucleares neutrófilos, afectando la función inmunitaria (Brock., 1999). En el 30-50% de los enfermos hospitalizados, existen diferentes grados de desnutrición, relacionados con un aporte insuficiente de nutrientes ó bien, por el incremento de los requerimientos energéticos que genera la propia enfermedad, aumentando a medida que se prolonga la estancia hospitalaria. Por ello, es necesaria la valoración del estado nutricional, que se realiza, analizando los cambios producidos en nuestros compartimentos corporales. Es necesario realizar un cribaje nutricional de todos los pacientes a su ingreso hospitalario, para determinar su situación de riesgo nutricional. Los objetivos de la valoración nutricional son identificar a los pacientes con desnutrición ó con riesgo aumentado de desarrollarla, cuantificar el riesgo del paciente para desarrollar desnutrición, relacionándolo con las complicaciones y planear una adecuada terapia nutricional durante todo el proceso de la



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enfermedad. La historia clínica y la exploración física son indicadores sencillos del estado nutricional, que se cuantifica además mediante pruebas bioquímicas e inmunológicas elementales, fácilmente disponible en cualquier medio hospitalario. La Valoración Global Subjetiva (VGS) fue descrita en 1987 por Detsky (Detsky et al., 1987) y ha sido validado como sistema para la evaluación nutricional de pacientes sometidos a cirugía, en infecciones (VIH), insuficiencia renal crónica y otros procesos. Valora una serie de parámetros de importancia nutricional como la perdida de peso, modificación en la dieta, síntomas digestivos, capacidad funcional, estrés metabólico por la enfermedad y exploración básica. Permite clasificar a los pacientes en tres categorías: A (bien nutridos); B (desnutrición moderada) y C (desnutrición severa). La característica fundamental de este test es que realizado por personal cualificado y entrenado, con experiencia, muestra una fuerte concordancia con otras técnicas “objetivas” empleadas para el diagnostico de desnutrición. En las UCI´s es muy difícil pesar y tallar ó conocer la perdida de peso, por eso el índice de masa corporal puede estimarse a través de la historia clínica y la exploración básica del enfermo y clasificarlo como con peso normal, sobrepeso ó delgado (caquexia), que es el procedimiento que nosotros hemos utilizado en nuestro estudio. Además las medidas antropométricas y el cambio en el peso corporal no son probablemente fiables en las UCI´s, bien porque se deban a cambios en el balance hídrico corporal ó bien por perdidas difícil de cuantificar ó por la dificultad para la medición del peso corporal. Los estudios sobre nutrición enteral en UCI´s son pocos, en muestras pequeñas y no muestran beneficios en la mortalidad, sin embargo estos estudios no han tomado en cuenta el estado nutricional de los pacientes, no queda claro si un paciente con obesidad respondería de la misma manera que uno con normopeso o con desnutrición ( Jeejeebhoy ., 2005). Se considera que las formulaciones enterales enriquecidas con arginina, ácidos grasos omega-3, glutamina y nucleótidos mejorarían la respuesta inmune, por lo cual se hace referencia al tratamiento con este tipo de fórmulas con el término de inmunonutrición. Los proceedings of the summit on immune-enhancing enteral therapy basados en la literatura publicada concluyeron que



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la inmunonutrición debería aplicarse desde pacientes malnutridos que van a ser intervenidos con cirugía gastrointestinal hasta pacientes con trauma ( Kudsk et al., 2001). En contraposición a esto, una revisión sistemática llevada a cabo por Heyland et al., mostró que la inmunonutrición redujo las complicaciones sépticas, pero que no se asoció con disminución de la mortalidad (Heyland et al., 2001; Heyland et al., 2003). Montejo y colaboradores realizaron otro meta-análisis de estudios controlados y aleatorizados sobre la evolución de pacientes que recibieron inmunonutrición versus nutrición enteral estándar. Hubo disminución de la tasa de infecciones en los pacientes que recibieron inmunonutrición (como resultado de la reducción de abscesos abdominales, neumonía nosocomial y bacteriemia) y disminuyó la duración de la asistencia respiratoria mecánica y el tiempo de internación en la UCI. El tratamiento no disminuyó la mortalidad, con lo cual se lo considera una recomendación de tipo B para los pacientes en UCI ( Montejo et al., 2003). Los pacientes críticos que reciben nutrición parenteral necesitan no sólo las calorías suficientes para cubrir sus requerimientos energéticos, sino también cantidades adecuadas de los macronutrientes orgánicos e inorgánicos y de los micronutrientes esenciales: vitaminas (hidro y liposolubles) y minerales. Estos nutrientes son imprescindibles para el mantenimiento de la vida y la recuperación de los pacientes. El zinc (Zn), el cobre (Cu) y el hierro (Fe) son minerales esenciales que regulan numerosos procesos metabólicos. Su homeostasis está interrelacionada y su deficiencia produce anormalidades fisiológicas y estructurales. Los requerimientos de Zn y Cu son motivo de controversia en el paciente crítico ya que su exceso puede llegar a producir efectos adversos y exacerbación de los procesos inflamatorios y/o infecciosos, perjudicando la recuperación del paciente, por ello se sugiere precaución en su administración, ya que puede ser insuficiente para lograr la recuperación ó en otras situaciones, producir manifestaciones de toxicidad. También es importante evaluar el impacto del Zn y Cu en el estado nutricional con respecto al hierro para evitar su deficiencia, teniendo en cuenta que el hierro es un nutriente esencial para la viabilidad y proliferación celular, es un componente fundamental de proteínas involucradas en el metabolismo energético



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(mitocondria, transporte de electrones, ciclo de Krebs, formación de ATP), la respiración (hemoglobina y mioglobina), la síntesis de DNA (ribonucleótido reductasa) y otros sistemas enzimáticos. (citocromos). La agresión quirúrgica va a producir, en el organismo, un aumento de sus necesidades metabólicas, que va a afectar a la inmunosupresión y a las reservas energéticas del paciente, favoreciendo las infecciones, una mala cicatrización de las heridas y por ende enfermedad y posible fallo multisistemico. El traumatismo quirúrgico se acompaña de una respuesta neuro-humoral no específica, que provoca inmuno-supresión (inmunosupresión postoperatoria, I.S.P). En estadios precoces se caracteriza por un desequilibrio de la respuesta adreno-cortical. La inmunosupresion postoperatoria produce una inhibición de la respuesta Th-1, cuya manifestación clínica es una disminución de la inmunidad celular. Las consecuencias fisiopatológicas lo hacen ser un importante factor para la evaluación del riesgo de complicaciones postoperatorias y un posible objetivo de intervención terapéutica en pacientes críticos de alto riesgo vital. Con la disminución de los linfocitos y los cambios en las poblaciones linfocitarias (disminución de linfocitos T CD3+ y CD4+), la función celular de la inmunocompetencia disminuye y la inmunidad celular es inhibida. Las células T CD4+ (Th) pueden ser clasificadas como células Th0, Th1 y Th2. Las células Th1 y Th2 mantienen la homeostasis del sistema inmune del huésped y el balance Th1/Th2 está regulado por varias hormonas y citocinas. En los pacientes sépticos, que por definición son hipermetabolicos, también se han descrito alteraciones inmunitarias, como la presencia de linfopenias totales, la disminución de los linfocitos T CD4+ y alteraciones en la ratio CD4/CD8, como así mismo, disminución de la capacidad fagocítica y alteraciones del metabolismo del hierro, con hipoferremia e hiperferritinemia, como expresión del estado inflamatorio originado por la sepsis y compatible con fenómenos de inmunosupresion por afectación celular. La tendencia actual nutricional es la de diseñar nuevas formulaciones nutritivas con efectos farmacológicos terapéuticos, capaces de modular el sistema inmunológico. De esta manera, al favorecer el sistema inmunológico, se



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aumenta el efecto directo del huésped frente a la infección (Culebras-Fernández et al., 2001). Las necesidades de un nutriente esencial se definen como la mínima cantidad del mismo que mantiene en sus límites normales a la masa corporal, su composición química, su morfología y sus funciones fisiológicas y que evite cualquier signo clínico ó químico del estado carencial correspondiente. La ausencia de administración de nutrientes tarda más en ponerse de manifiesto en función de las reservas tisulares del sustrato. Si persiste el proceso biológico de la enfermedad y se evitan la administración de nutrientes, esto va a generar un “auto-canibalismo” biológico, que sin ninguna duda afecta a la morbimortalidad del paciente grave. Las condiciones necesarias para ser un buen marcador nutricional son: el estar alterado en pacientes desnutridos (sensibilidad); ser normal en normo nutridos: (especifidad); no afectarse por factores nutricionales y modificarse positivamente con un soporte adecuado. Hasta la presente no existe ningún marcador nutricional que los cumpla todos. En nuestro trabajo (Gallardo et al., 2010) hemos analizado la relación existente entre la desnutrición, bien sea por causa oncológica y/o séptica y la situación de anemia y ferropenia con los consiguientes efectos deletéreos que pueden producirse por esta situación deficitaria. Las variables numéricas de desnutrición analizadas fueron: albúmina, transferrina y linfocitos totales y de la anemia: hemoglobina, hierro y ferritina. Hemos realizado la V.S.G más la determinación de los linfocitos totales/mm3, la cifra de albúmina sérica y los niveles de transferrina, esta última como reforzamiento de la valoración nutricional, encontrando diferencias significativas en cuanto a la hemoglobina, hierro, linfocitos totales, transferrina y albúmina entre los pacientes del grupo control y el resto de los pacientes. La sideremia, como parámetro valido de ferropenia y los valores de albúmina sérica, como parámetro clásico de desnutrición, presentaban correlación estadísticamente significativa.



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En los pacientes quirúrgicos y sépticos, había significación estadística entre transferrina y albúmina; linfocitos totales y hierro; y albúmina y hemoglobina. La variable estadística del peso no aportaba nada respecto a ser un factor predisponenetes a la ferropenia y no se relaciona significativamente con ninguna de las siguientes variables: hemoglobina, hierro, ferritina y transferrina. Estos datos nos indican que a más desnutrición, hay más ferropenia y el papel que puede desempeñar la administración de hierro por vía parenteral, como inmuno-nutriente en la evolución de estos pacientes críticos. Es por ello que la administración de hierro por vía parenteral, con/sin eritropoyetina añadida rHuEPO, como estrategia ó alternativa terapéutica en estos pacientes y como inmuno-nutriente, pudiera favorecer la respuesta inmunológica ante las agresiones en los pacientes críticos. Recordamos la enseñanza del sabio de Cos, Hipócrates (460-377 a de C) que ya nos dejo escrito la siguiente sentencia: “Sea tu alimento, tu primer medicamento”. Pensamos que la valoración de la anemia y de la situación nutricional y el tratamiento ferroterápico, como inmunonutriente, pudiera ser beneficioso para la integridad del sistema inmune y su capacidad de defensa ante las agresiones en los pacientes graves ingresados en la UCI. (Gallardo et al., 2010).



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DISCUSIÓN INMUNOLÓGICA. Desde hace muchos años están descritas las relaciones deletéreas de las malnutriciones y desnutriciones sobre las anemias, de tipo ferropenicas entre ellas y la gran susceptibilidad de estos pacientes a las infecciones y a las alteraciones inmunológicas, referidas a las poblaciones linfocitarias, básicamente en sus efectores linfocitarios (linfocitos B y T) y a las inmunoglobulinas séricas (Culebras-Fernández et al., 2001). La deficiencia de hierro se asocia a una reducción de la resistencia a las infecciones, una disminución de la función bactericida de los linfocitos y neutrófilos (especialmente) y de la acción de los macrófagos por disminución de su actividad enzimática, mediado por el hierro como cofactor enzimático (sistema de las mieloperoxidasas). El hierro es un elemento necesario para la buena función de las células naturales killer (NK), de los neutrófilos (PMN) y de los linfocitos. También la capacidad de los macrófagos para producir citocinas, sustancias mediadoras en el mecanismo de respuesta a la agresión, se ve reducida ante esta situación. Trabajos de R.K. Chandra, han visto la relación entre las anemias, las desnutriciones clínico analíticas y las alteraciones en la inmunoregulacion, reflejadas en el recuento de las poblaciones linfocitarias y en los niveles de inmunoglobulinas séricas. El estado nutricional es un importante determinante de la respuesta inmunitaria. Bajos niveles de hierro inhiben la proliferación de las células T CD4+ y aumenta la función de las células T supresoras. La afectación de la función humoral se ha demostrado en el hombre y en ratas deficientes de hierro (Patteril et al., 2001; Darveau et al., 2004). El sistema de defensa frente a la agresión se divide en 2 categorías principales: defensas no inmunitarias y defensas inmunitarias. La defensa no inmunitaria permite una respuesta inmediata (inflamación), que comienza minutos después de que tenga lugar la agresión no guardando memoria inmunológica del estimulo desencadenante. Forman parte de este sistema las llamadas células citoliticas naturales, los polimorfonucleares (PMN): neutrófilos, eosinofilos, basofilos, macrófagos y citocinas, que se activan de forma inmediata, produciéndose el fenómeno de fagocitosis y lisis intracelular.



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La defensa inmunitaria se refiere a la inmunidad celular y humoral. El principal efector de la inmunidad celular es el linfocito derivado del timo, linfocitos T, en cuya superficie se expresan antigenos que identifican subpoblaciones linfocitarias funcionales específicas. Esto ha permitido la distinción de linfocitos en grupos de diferenciación (en ingles CD: cluster of differentiation). El principal efector de la inmunidad humoral es el linfocito derivado de la medula ósea, linfocito B, que es el productor de inmunoglobulinas cuando se transforma en células plasmáticas frente a un estimulo antigénico. Hay disminución de la función linfocitaria (particularmente linfocitos T) y de la función neutrofila en individuos con deficiencia nutricional de hierro. También de las inmunoglobulinas séricas, en la producción de anticuerpos en respuesta a antigenos y en el numero y función de los linfocitos T y B, por la desnutrición calórico proteica. (Brock., 1999; Culebras-Fernández et al., 2001). Las alteraciones del metabolismo del hierro por activación del sistema inmunitario, también se han documentado en los pacientes quirúrgicos ingresados en las UCI´s. (Darveau et al., 2004; Lapointe., 2004, Gallardo et al., 2008). La anemia de las enfermedades crónicas es una anemia de activación inmunitaria, en respuesta a unos antigenos extraños (bacterias, parásitos, virus, células neoplásicas), con producción de citocinas que inhibe la acción de la eritropoyetina (EPO) sobre las células de la medula ósea y la producción de ésta por el riñón, produciéndose una anemia hipoproliferativa (Corwin et al., 2001). También los procesos de estrés quirúrgico ó por otro tipo de agresión, se ha referido que modifica el comportamiento linfocitario (Madrigal et al, 2005). Varios autores han estudiado la asociación de hormonas, citocinas y reactantes de fase aguda con la supresión de la inmunidad celular. Nosotros hemos estudiado la asociación entre las anemias y las alteraciones inmunológicas en pacientes cancerosos y sépticos, obteniendo resultados similares en el análisis de las poblaciones linfocitarias (Ogawa et al., 2000; Gallardo et al., 2008). Hemos estudiado un grupo determinado de pacientes (postoperados por cáncer y sépticos) a los que realizamos, para la valoración de la anemia y el metabolismo del hierro, hemograma completo, sideremia, ferritina y transferrina y para la valoración de su estado inmunológico, estudio de los linfocitos totales



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y de sus poblaciones linfocitarias (linfocitos T, B, ratios y células citoliticas NK) y el estudio de las inmunoglobulinas plasmáticas (IgA, IgG e IgM). Nuestros datos reflejan que los pacientes cancerosos y sépticos, estaban anémicos, con valores bajos de hemoglobina, hierro, transferrina y altos niveles de ferritina sérica, mas acusado y significativo en el grupo de pacientes sépticos, indicativas de anemias de enfermedades crónicas por procesos tumorales y/o anemias “agudas” por la inflamación (sepsis). Coincidimos en ello con los trabajos de Weiss y Gabay (Weiss et al., 2005; Gabay et al., 1999). Si nos referimos a su situación inmunológica, la leucocitosis era más marcada en los pacientes sépticos y las linfopenias muy acusadas estaban presentes en ambos grupos, pero en cuanto al estudio de las células mononucleares expresivas de linfocitos T (CD3+, CD4+, CD8+) estaban más bajas en los pacientes sépticos. La ratio CD4/CD8 no estaba alterada en ningún grupo, ratio que en algunos procesos médicos, por ejemplo infección por VIH con severa afectación de los linfocitos T CD4+, están muy alterados y bajos. En cuanto a la expresión de linfocitos B (CD19+), había aumento, mas en los pacientes sépticos y no había modificaciones en las células citoliticas NK en los dos grupos analizados. La linfopenia y las alteraciones en las poblaciones linfocitarias que observamos en el grupo de pacientes quirúrgicos, pueden atribuirse a su proceso de base por el cual fue intervenido (cáncer), situación que no se da en el grupo de pacientes sépticos, con linfopenias y alteraciones de las subpoblaciones linfocitarias, básicamente disminución de linfocitos T CD4+ y con claras manifestaciones de la alteración de la respuesta inflamatoria del organismo por la sepsis (alteraciones del metabolismo del hierro, con anemia, hipoferremia, hipotransferrinemia e hiperferritinemia). (Oullete., 2005; Piagnerelli et al., 2004; Patteril et al., 2001; Darveau et al., 2004; Lapointe., 2004; Corwin et al., 2001; von Ahsen et al., 2001). No observamos alteraciones significativas en los niveles séricos de las inmunoglobulinas IgA, IgG e IgM y este hecho puede ser atribuido a que no solo es necesario el estimulo antigénico para la respuesta inmune humoral, sino que también se precisa el estimulo de ciertas citocinas ya mencionadas, del tipo de interleucinas (IL-7, IL-10, IL-13, IL-15), moléculas que son activadas



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en los procesos de agresión y que podrían interferir en la homeostasis de las células linfocitarias y del sistema inmunitario. (Ogawa et al., 2000; Guimond et al., 2005; Gallardo et al., 2008). Entendemos que así como en la respuesta del huésped a la agresión se afecta el metabolismo del hierro, como expresión de la alteración del estado inflamatorio que genera, en la respuesta del huésped a estas agresiones, en su componente inmunológico, va a presentar modificaciones inmunitarias a través de la alteración de la homeostasis linfocitaria, en su brazo inmunosupresor, con afectación del sistema inmune y esto puede condicionar ó incidir en la evolución clínica de los pacientes. También hemos observado que estas alteraciones (del metabolismo del hierro y del sistema inmunitario), eran más llamativas, expresadas en los altos niveles de ferritina sérica y en más acusadas alteraciones linfocitarias, en los pacientes estudiados por sepsis, como desarrollo del fenómeno “agudo” de la agresión. (alteraciones del estado inflamatorio). Estas alteraciones linfocitarias pueden acompañarse de una mayor frecuencia de infecciones postoperatorias y de dificultades en el control de la agresión ya establecida (sepsis). Creemos que el tratamiento de estas anemias (hierro parenteral, con/sin rHuEPO añadido, etc.), puede mejorar la respuesta inmunitaria de estos pacientes (Gallardo et al., 2008).



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CONCLUSIONES



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CONCLUSIONES.

Del análisis pormenorizado de los datos obtenidos en nuestro trabajo, hemos extraído las siguientes conclusiones: Referentes al objetivo principal (valoración de las alteraciones hematológicas, inmunológicas y nutricionales presentes en pacientes graves ingresados en una UCI e implicación del metabolismo del hierro):

1. La anemia es muy frecuente en los pacientes críticos ingresados en las UCI´s. Encontramos anemia en el 57% de los pacientes, de grado moderada: 47% y grave en el 9.4% %. Es una anemia compleja, multifactorial, hipoproliferativa, de tipo inflamatorio, con activación de mecanismos inmunitarios y hematologicamente similar a las anemias de las enfermedades crónicas, aunque se trate de un proceso agudo.

2. Los pacientes quirúrgicos, intervenidos básicamente por patología tumoral, presentaron anemia por enfermedades crónicas, anemia por enfermedades crónicas más ferropenia y anemia por ferropenia.

3. Los pacientes del grupo séptico presentaban anemia inflamatoria por proceso “agudo” y muy serias y variadas anormalidades del metabolismo del hierro.

4. El “déficit funcional de hierro” aparece en un 44.3% de los pacientes no anémicos. Debe de ser tenido en cuenta porque facilitaría el desarrollo de anemia durante su estancia en la UCI, pudiendo ser determinado y tratado. Este déficit “funcional” de hierro es mas frecuente entre los pacientes quirúrgicos y sépticos.

5. La influencia de la anemia y los trastornos del metabolismo del hierro sobre la inmunoregulacion reflejaron datos compatibles con inmunodepresión: linfopenias totales muy severas y cifras bajas de linfocitos T CD3+ en ambos grupos (quirúrgicos y sépticos) y de linfocitos T CD4+ y CD8+ en los sépticos. También observamos aumento del porcentaje de los linfocitos B CD19+, más acusado en el grupo de pacientes sépticos. No se encontró repercusión en el análisis de las inmunoglobulinas



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6. Encontramos alteraciones analítico-nutricionales expresivas de la relación de desnutrición y anemias en los pacientes de los grupos quirúrgicos y sépticos.

7. Los pacientes sépticos son los que han presentado mas anormalidades del metabolismo del hierro, de las alteraciones inmunológicas y nutricionales y en los que el abordaje terapéutico presenta hoy en día, mas dificultades.

8. El análisis de la estancia media y de la puntuación del APACHE II demostró que fueron mayores ambos parámetros en los pacientes fallecidos. También, que la estancia media global de la serie y de los pacientes quirúrgicos eran muy bajas.

9. Los pacientes con trastornos del metabolismo del hierro que hemos estudiado suelen estar desnutridos, anémicos, inmuno-comprometidos y son potencialmente infectables.

10. Las alteraciones del metabolismo del hierro van a generar, en los pacientes críticos, cuadros clínico-analíticos de anemias, des-nutriciones, trastornos inmunológicos graves y posible aumento de la sensibilidad y susceptibilidad a las infecciones y/o sepsis de todo tipo, favoreciendo el desarrollo y el mantenimiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) con un mal curso clínico-evolutivo de estos pacientes.

En relación al objetivo secundario (proponer alternativas terapéuticas):

11. En los supuestos de hipoferritinemia franca (30-100 ng/mL), la

determinación de los receptores solubles de transferrina y la valoración de la ratio [sTfR/lóg. ferritina] están indicadas. Cuando dicha ratio sea superior a 2 indicará deficiencia “funcional” de hierro con anemia de enfermedades crónicas. Si su valor es menor de 1, sugiere anemia por enfermedades crónicas.

12. La restricción en la administración de transfusiones sanguíneas alogénicas, tiene incidencia en el coste hospitalario, en el banco de sangre, en las donaciones voluntarias… y en evitar problemas derivados



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de las transfusiones (infecciones, hemólisis, inmuno-depresiones, etc…). En nuestro estudio observamos una baja tasa de transfusiones, estando relacionado con la baja estancia media hospitalaria y de la política restrictiva sobre transfusiones alogenicas, de nuestra Unidad.

13. Alternativas terapéuticas: El tratamiento ferroterápico por vía parenteral estaría indicado en estos pacientes, ya que presentan tracto gastrointestinal no funcionante, con íleos farmacológicos postoperatorios, restricción de dieta por las intervenciones y por la difícil valoración de la cuantificación y de la absorción del hierro por vía oral. Dicho tratamiento ferroterápico se indica si la ferritina es inferior a 100 ng/ml y la saturación de transferrina inferior al 20%, en dosis de 200 mg por vía intravenosa dos veces por semana y con control posterior de ferritina y saturación de transferrina.

14. El tratamiento con hierro por vía parenteral para la corrección de las anemias puede evitar las necesidades y las complicaciones de las transfusiones de sangre alogénicas.



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Inicio | Volumen 2 Número 3 -2009

M.M. Trujillo Pérez, F. Acebal Blanco, A. J. Carrero González (PDF)

Nutrición y anemia en el paciente crítico. Importancia del hierro. Mónica Facchini (PDF)

Documentos de consenso Hierro intravenoso en el manejo de la anemia: guías y documentos de consenso en obstetricia y ginecología. Ana I. Diez Lobo (PDF)

Hierro intravenoso en el manejo de la anemia: guías y documentos de consenso en cirugía ortopédica. José Antonio García Erce, Jorge Cuenca Espiérrez, Isabel Villar Fernández, Daniel Rubio Félix, Antonio Herrera, Manuel Muñoz Gómez. (PDF)

Artículo original Prevalencia y caracterización de la anemia en un servicio de urgencias en el contexto de un hospital terciario. Sara Fabra Cadenas, Manuel Quintana Diaz, Marcelino Sánchez Casado, Alfonso Velasco (PDF)

Alteraciones del metabolismo del hierro y anemia en pacientes críticos. F. Gallardo, M.B. Gallardo, M.J. Cabra, G. Ramírez, J.J. Barón, M.A. Prieto. (PDF)



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Relation between leptin serum with weight and body fat distribution in post menopausal women. Leptina sérica, su relación con peso y distribución de grasa corporal en mujeres posmenopáusicas. Y. Barrios, N. Díaz, L. Meertens, G. Naddaf, L. Solano, M.ª Fernández, A. Flores y M.ª González doi:10.3305/nh.2010.25.1.4273

ANALYSIS OF THE FEEDING HABITS IN CYCLISTS OF THE SPANISH NATIONAL MOUNTAIN BIKE TEAM ESTUDIO DE LOS HÁBITOS ALIMENTICIOS DE LOS CICLISTAS DE LA SELECCIÓN ESPAÑOLA DE MOUNTAIN BIKE A. Som Castillo, C. Sánchez Muñoz, J. Ramírez Lechuga y M. Zabala Díaz doi:10.3305/nh.2010.25.1.4216

PREOPERATIVE NUTRITIONAL STATUS AND SURGICAL RISK. IDENTIFICATION OF PROMISSORY BIOCHEMICAL MARKERS ESTADO NUTRICIONAL PREOPERATORIO Y RIESGO QUIRÚRGICO. IDENTIFICACIÓN DE MARCADORES BIOQUÍMICOS PROMISORIOS L. Zago, H. Dupraz, F. Torino y M.ª E. Río doi:10.3305/nh.2010.25.1.4212

NUTRITION AND ANAEMIA´S IN CRITICAL ILLNESS. NUTRICION Y ANEMIAS EN PACIENTES GRAVES. F. Gallardo, M. B. Gallardo, Mª J. Cabra, E. Curiel, M.ª D. Arias, A. Muñoz y C. Aragón doi:10.3305/nh.2010.25.1.4256

Macronutrients consumption and lifestyle in patients whose received transplant of the kidney and participated in a nacional sport games. Consumo de macronutrientes y estilo de vida en pacientes con trasplante renal que acudieron a un evento deportivo nacional. E. Vázquez Pulgar, F. Ibarra-Ramírez, B. Figueroa-Núñez, C. Gómez Alonso y A. R. Rodríguez-Orozco doi:10.3305/nh.2010.25.1.4266

CLINICAL CASES

NUTRITIONAL SUPPORT AND TREATMENT OF CHYLOTHORAX WITH OCTREOTIDE SOPORTE NUTRICIONAL Y TRATAMIENTO CON OCTREOTIDO DEL QUILOTORAX M. Sirvent Ochando, P. López Villodre y M. J. Martínez Seguí doi:10.3305/nh.2010.25.1.4444

MATERNAL AND NEONATAL COMPLICATIONS IN A PREGNANT WOMAN WITH BILIOPANCREATIC DIVERSION COMPLICACIONES MATERNAS Y NEONATALES EN UNA MUJER GESTANTE CON DERIVACIÓN BILIOPANCREÁTICA M.ª J. Ocón y L. Sallan doi:10.3305/nh.2010.25.1.4518

SCIENTIFIC LETTERS

Obesity and overall satisfaction with pork meat and derived pork-based products Obesidad y satisfacción general con carne de cerdo y productos cárnicos H. Resano, W. Verbeke, M. Dutra de Barcellos, K. G. Grunert y F. J. A. Pérez-Cueto doi:10.3305/nh.2010.25.1.4581



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Revista Panamericana de Salud Pública/Pan American Journal

of Public Health - Manuscript ID/Número de manuscrito 2011-

00512 [email protected] Para [email protected] De: [email protected] en nombre de

[email protected] Enviado: viernes, 24 de junio de 2011 13:02:02 Para: [email protected] 24-Jun-2011 Dear Dr. Gallardo García: Your manuscript entitled "ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS A LAS TRANSFUSIONES HEMATICAS EN PACIENTES GRAVES." has been successfully submitted online and is presently being given full consideration for publication in the Revista Panamericana de Salud Pública/Pan American Journal of Public Health. Your manuscript ID is 2011-00512. Please mention the above manuscript ID in all future correspondence or when contacting the office for questions. If there are any changes in your street address or e-mail address, please log in to Manuscript Central at http://mc.manuscriptcentral.com/rpsp and edit your user information as appropriate. You can also view the status of your manuscript at any time by entering the Author Center after logging in to http://mc.manuscriptcentral.com/rpsp



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Manuscrito para la Revista: PANAMERICANA DE SALUD PÚBLICA. PAN AMERICAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH.

Original.

ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS A LAS TRANSFUSIONES HEMATICAS

EN PACIENTES GRAVES.

Manuel Blas Gallardo García ¹, Fernando Gallardo Pedrajas ², Pilar Sánchez

Gallegos ³ y José Moreno Quintana ¹.

¹ Servicio de Cuidados Intensivos. UCI. Hospital Regional Universitario Carlos

Haya. Málaga.

² Servicio de Angiología y Cirugía Vascular. Hospital Regional Universitario. La

Coruña.

³ Profesora Titular de Cirugía. Facultad de Medicina. Departamento de “Cirugía,

Obstetricia y Ginecología”. Universidad de Málaga.

Correspondencia: Dr.: Manuel Blas Gallardo García. Unidad de Cuidados Intensivos. UCI. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. C/ Las palmeras del limonar nº 27-7º A. 29016-Málaga. (España). E-mail: [email protected]

alteraciones hematologicas, inmunologicas y …

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