AIDSSíndrome da Síndrome da

imunodeficiência adquirida

1-infecção de linfócitos TCD4+, macrófagos e células dendríticas pelo vírus da imunodeficiência humana - HIV

2-imunossupressão profunda

3-infecções por patógenos oportunistas e

CaracterísticasCaracterísticas

3-infecções por patógenos oportunistas e desenvolvimento de tumores

4-caquexia

5- degeneração sistema nervoso central

20.000.000

25.000.000

30.000.000

35.000.000

Global Estimates of People Living with HIV/AIDS, 1990-2009

End 2009:

0

5.000.000

10.000.000

15.000.000

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

SOURCE: Kaiser Family Foundation, based on UNAIDS, Report on the Global AIDS Epidemic, 2010 and Special Data Request.

End 2009: 33.3 Million

Estimativa p/ 2010: 50-75 milhões de pessoas infectada ≈ 14.000 novos casos/dia

People Living with HIV by Region, as Percent of Glo bal Total, 2010

Global HIV/AIDS Prevalence Rate = 0.8%

<1% (99 countries)

1-5% (35 countries)

5-10% (5 countries)

>10% (9 countries)

NA

NOTES: Data are estimates. Prevalence rates include adults ages 15-49.SOURCE: Kaiser Family Foundation, www.GlobalHealthFacts.org, based on UNAIDS, Report on the Global AIDS Epidemic, 2010.

HIV-HIV é um retrovírus-Familia Lentivírus (atacam SI)

-HIV-1 (mais comum ) e -HIV-2 ( síndrome clínica semelhante )

DistribuiçãoGravidadeEstrutura genômica Antigenicidade

Diferenças:

RECEPTORES ENVOLVIDOS NA INFECÇÃO

Receptor clássico: CD4

Co-receptor: Co-receptor: Receptor para quimiocina(CCR5; CXCR4)

Células-alvo: T CD4+, Macrófagos, DC

MOLÉCULAS DO VÍRUS E RECEPTORES CELULARESENVOLVIDOS NA INFECÇÃO

Vírus M-trópico (R5) = gp120:CCR5

Vírus T-trópico (X4)= gp120:CXCR4

Vírus dual-trópico (R5X4)= gp120:ambos receptores

Mecanismo de entrada do vírus na célulaMecanismo de entrada do vírus na célula

Internaliza MHC-I

FUSÃO DA PARTÍCULA VIRAL COM A CÉLULA-ALVO

Brotamento de partículas virais - HIV

Vírus M-trópico (R5) – liga-se ao receptor CCR5: fase precoce da infecçãoMacrófagos têm menos CD4 mas têm meia vida mais longa: maior permanência de vírus na célula (reservatório)

Cel dendritica (DC) tb expressa CD4 e receptor CCR5

Nos linfonodos, onde as células Testão em grande quantidade, haverá infecção massiva dessas células

Linfócitos T CD4+ tb expressam CCR5, mas a quantidade dessas células nas mucosas é muito menor do que a de DC e macrófagos.

• Vírus T-trópicos (X4) – liga-se ao receptor CXCR4: fase mais tardia da infecção

• Linfócitos T têm mais CD4 e meia vida mais curta –Variante mais virulenta que elimina grande número de linfócitos

• Linfócitos T de memória –meia vida mais longa e expressão de CCR5 – torna-se produtiva sob estimulação com antígeno ou citocinas

TRANSMISSÃO

• relações sexuais sem preservativo • transfusão de sangue,• compartilhamento de seringas ou • objetos cortantes que possuam • objetos cortantes que possuam resíduos de sangue• durante a gestação ou amamentação

Infecção HIVInfecção HIV

Controle p/ SIControle p/ SI

Infecção HIVInfecção HIV

Controle p/ SIControle p/ SI

Infecção agudaInfecção aguda

Infecção crônicaInfecção crônicatecido linfóidetecido linfóide

Fase aguda

• Transporte de vírions para os linfonodos (macrófagos ou células dendríticas)

• replicação abundante de vírus nos órgãos linfóides periféricos - viremia

• febre, cefaléia, faringite, linfadenopatia • febre, cefaléia, faringite, linfadenopatia generalizada e erupções cutâneas

• disseminação generalizada do vírus

• desenvolvimento de resposta imune específica

Fase de latência

• Replicação lenta e contínua dos vírus nos linfonodos e baço

• ausência ou escassez de manifestações clínicas

• maioria dos linfócitos T circulantes está livre • maioria dos linfócitos T circulantes está livre de vírus

• destruição contínua de linfócitos nos órgãos periféricos (1-2 milhões/dia)

• declínio progressivo de células CD4+ totais

• Destruição de praticamente todos os

linfócitos T CD4+ (<200 cel/mm3)

• suscetibilidade a infecções por agentes

oportunistas

• neoplasias

FASE DE IMUNODEFICIÊNCIA

• neoplasias

• caquexia

• insuficiência renal

• degeneração do SNC

�� SintomasSintomas AIDS AIDS

–– TosseTosse e e dificuldadedificuldade respiratóriarespiratória

–– DificuldadeDificuldade de de deglutiçãodeglutição

–– DiarréiaDiarréia severasevera

–– FebreFebre

–– PerdaPerda de de visãosvisãos

–– NáuseaNáusea e e vômitovômito–– NáuseaNáusea e e vômitovômito

–– PerdaPerda de peso e de peso e fadigafadiga

–– ComaComa

CONSEQUÊNCIAS DA IMUNOSSUPRESSÃO NA AIDS

INFECÇÕES OPORTUNISTAS:

Protozoários (P. carinii,Criptosporidium, Toxoplasma)Criptosporidium, Toxoplasma)Bactérias (Micobacterias,

Salmonela)Fungos (Candida, Histoplasma)Vírus (Citomegalovírus, Herpes)

Lipoatrofia facial associada ao HIV

DECURSO CLÍNICO DA INFECÇÃO FASE AGUDA FASE DE LATÊNCIA IMUNODEFICIÊNCIA

HIV CD4+

RESPOSTA IMUNE NA INFECÇÃO PELO HIV

Células Tc:3 semanas

RI humoral e

Imunodiagnóstico6 semanas

Acs

6 semanas

Soroconversão

Janela imunológica

Período em que o individuo não apresenta Acs

detectáveis, mas pode passar o vírus

Efeito citopático: brotamento do vírus=Lise da cél TEfeito citopático: brotamento do vírus=Lise da cél T

��Interferência na replicação normal ou função Interferência na replicação normal ou função normalnormal

��Sincício entre célula infectada e célula sadia Sincício entre célula infectada e célula sadia

Mecanismos de Imunodeficiências(Diminuição de céls Th)

��Sincício entre célula infectada e célula sadia Sincício entre célula infectada e célula sadia via via

gp120gp120--CD4CD4

��DNA viral não integrado ou RNA= Toxicidade DNA viral não integrado ou RNA= Toxicidade

��Proteínas Tat podem escapar das células infectadas Proteínas Tat podem escapar das células infectadas e penetrar em células subjacentes, interferindo em e penetrar em células subjacentes, interferindo em sua ativaçãosua ativação

Mecanismos de Imunodeficiências - INDIRETOS

1. O suicídio de célulasCD4+ nos pacientes comHIV pode ser decorrente daliberação de gp 120solúveis, que se ligam àsmoléculas CD4 + doslinfócitos T.

2. Ligação permite ainteração de anticorpos antiHIV em duas moléculas deCD4+, provocando um sinalpara que estas célulasexpressem prematuramentemoléculas Fas funcionaisMorte tb p/ ADCC

3. O Fas pode induzir morte celular imediatamente se a

célula encontrar um linfócito T ativado

expressando o ligante de Fas.

4. Alternativamente a célula primada pode morrer se ela ligar-se a um antígeno apresentado por uma APC, evento que induz a expressão de Fas ligante pela própria célula

POR QUE O SISTEMA IMUNE NÃO CONTROLA A INFECÇÃO PELO HIV ?

65 X maior que influenza

MECANISMOS DE ESCAPE

1-Alto grau de mutação

65 X maior que influenza�Variação nas glicoproteínas do envelope�Variação no mesmo paciente�Variação entre pacientes

2-Diminui expressão de MHC-classe I

MECANISMOS DE ESCAPE

(Proteína Nef)

3- Inibição preferencial da imunidade mediada por células

↓↓↓↓↓↓↓↓ células Th1 células Th1 –– ILIL--2 e INF2 e INF--γγγγγγγγ↑↑↑↑↑↑↑↑ células Th2 células Th2 –– ILIL--4 e IL4 e IL--1010

ENYME LINKED IMMUNOSORBENT ASSAY(ELISA)

Ags HIV Acs anti-HIV

ELISA POSITIVOELISA POSITIVO

ELISA não determina a especificidadedos anticorpos detectados.

Resultados positivos deverão ser confirmados por Western Blot

REAÇÃO DE WESTERN BLOTREAÇÃO DE WESTERN BLOT

11--Eletroforese de mistura Eletroforese de mistura de Ags do HIVde Ags do HIV

PCR

Reação da polimerase em cadeiapolimerase em cadeia

MONITORAMENTO DA INFECÇÃOINFECÇÃO

CITOMETRIA DE FLUXO

Quantificação de LinfócitosQuantificação de Linfócitos

QUANTIFICAÇÃOQUANTIFICAÇÃODE CARGA VIRALDE CARGA VIRAL

PCR

FORMAS DE PREVENÇÃO

• Uso de preservativos (camisinhas masculina e feminina). • Utilização de agulhas e seringas descartáveis em procedimentos médicos. descartáveis em procedimentos médicos. •Esterilização de instrumentos cortantes, que entrem em contato com sangue •Rigorosos testes anti-HIV nas transfusões de sangue

TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO HIV

1-INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA2-INIBIDORES DE PROTEASE

1

22

Zidovudina (AZT) – interfere com a transcrição reversa

Longo tempo – efeitos colaterais, vírus resistentes

Inibidores da transcriptase reversa = Análogos de nucleosídeos deoxitimidina (AZT); deoxicitidina e deoxiadenosina

incorporado DNA – morte celular

Precursores hemáceas - anemia

AZTTranscriptase reversa HIV-1

DNA polimerase humanaEfeitos colaterais

HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy)

↓ Carga viral, melhora saúde dos pacientes

Inibidor de protease

2 inibidores transcriptase

↓ Carga viral, melhora saúde dos pacientes

tempo restrito de administração, grande n° pílulas a serem tomadas

efeitos colaterais sérios

Baixa adesão dos pacientes ao tratamento

TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO HIVTRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO HIV

Tratamento transformou AIDS letal em doença crônica

POR QUE AINDA NÃO TEMOS UMA VACINA EFICIENTE UMA VACINA EFICIENTE

PARA A AIDS?

Fatores que dificultam o

desenvolvimento de vacinas anti-HIV

• O HIV pode ficar latente por longo período antes de provocar a AIDS

• O HIV tem uma velocidade de mutação muito elevada e seleciona de modo eficiente as elevada e seleciona de modo eficiente as variantes mais resistentes ao sistema imune

• O HIV morto é pouco antigênico e o uso de vírus atenuado (vivo) é pouco seguro

• Não há modelo animal eficiente para testar as vacinas anti-HIV

�AIDSVAX (gp120) é a única que chegou a um ensaio de Fase III em humanos, o estágio final de pesquisa, que inclui milhares de adultos da América do Norte e

Europa (EUA, Canadá e Holanda)

Vacinas baseadas em peptídeos sintéticos

� Vacinas de DNA

modelos animais de infecção pelo SIV

utilizam genes do HIV como vacina

� Vetores virais recombinantes contendo genes do HIV

� Partículas virais incompletas manipuladas laboratorialmente