A degenerao corticobasal um transtorno progressivo, caracterizado pela perda de clulas nervosas e atrofia de mltiplas reas do crebro. Os neurnios de pessoas com degenerescncia corticobasal, frequentemente tm uma acumulao anormal de protena tau. A degenerescncia corticobasal progride, normalmente, gradualmente durante um perodo de 6 a 8 anos. Os sintomas iniciais, que tipicamente comeam volta dos 60 anos, podem aparecer primeiro dum lado do corpo, mas estruturalmente afectam ambos os lados. Alguns dos sintomas, tais como a falta de coordenao e rigidez, so parecidos aos que se encontram em pessoas com a doena de Parkinson. Outros sintomas incluem perda de memria, demncia, problemas visuais e espaciais, apraxia (perda da capacidade para efectuar movimentos conhecidos e com um fim determinado) e fala entrecortada e duvidosa, mioclonias (movimentos bruscos involuntrios) e disfagia (dificuldade na deglutio). A morte, muitas vezes, causada por uma pneumonia ou outros problemas secundrios, como a assapsia (infeco grave no sangue) ou embolia pulmonar.

No h tratamentos especficos para a degenerescncia corticobasal. Medicamentos como o clonazepan podem ajudar nas mioclonias, mas a terapia ocupacional, fsica e da fala, podem ajudar a manejar as incapacidades associadas a esta doena. Os sintomas no respondem bem a medicamentos para a doena de Parkinson ou outros medicamentos.

75. O que a Degenerao corticobasal (DCB)? A degenerao corticobasal, ou degenerao ganglionar corticobasal (DGCB), uma sndrome parkinsoniana rara, caracterizada por sintomas motores [sndrome parkinsoniana assimtrica (rigidez ou bradicinesia unilateral de um membro no responsiva a L-dopa, distonia ou mioclonia ou tremor unilateral ou assimtrico)] e cognitivos especficos (apraxia ideomotora assimtrica predominando no lado no dominante, sndrome da mo aliengena ou estranha (50%), evidenciada nas tarefas bimanuais, nas quais existe uma competio entre elas, o que uma mo faz a outra desfaz. Os exames de neuroimagem revelam atrofia cerebral assimtrica com hipometabolismo em regies frontoparietais e sulcos centrais (RNM: 87,5% apresentam atrofia assimtrica frontoparietal associada atrofia da poro mdia do corpo caloso).

Neste artigo:- Introduo- Exame do paciente- Exames complementares- Tratamento- Concluso- Referncias bibliogrficas"A Apraxia uma das mais importantes sndromes neurolgicas comportamentais, mas nem por isso a mais compreendida. Ao contrrio de sua prima, a afasia, a apraxia omitida do contedo neurolgico em muitas escolas mdicas e pode ser incompreendida at mesmo por especialistas. A apraxia um indicador valioso do status mental e tambm pode ser utilizada para estimar a intensidade da incapacidade em pacientes com acidente vascular cerebral ou demncia".IntroduoA apraxia pode ser considerada como uma forma de agnosia motora. Os pacientes no so particos, mas perderam a informao necessria para realizar movimentos complexos. A apraxia comumente resulta de acidente vascular cerebral (AVC) ou demncia. Infelizmente, no existem dados relevantes quanto sua incidncia. Ademais, por tratar-se de uma sndrome (no uma doena), no existem nmeros relativos morbidade e mortalidade associadas.A apraxia reflete disfuno do sistema motor em nvel cortical. Ao planejar a realizao de movimentos previamente aprendidos, utilizamos representaes corticais armazenadas. Estes cdigos tridimensionais, tambm chamados de frmulas de movimento encontram-se armazenados no lobo parietal inferior do hemisfrio cerebral esquerdo. Qualquer alterao que comprometa esta rea especfica (p.ex.: AVC, tumores ou demncia) podem levar perda da informao necessria para realizar movimentos complexos.A apraxia tambm pode decorrer de leses localizadas em outras partes. As frmulas de movimento so transcodificadas em padres inervatrios no crtex pr-motor, incluindo a rea motora suplementar (AMS). Dessa forma, leses no crtex pr-motor ou na AMS podem causar apraxia. Nestes casos, a informao para realizar o movimento est preservada, mas a capacidade de realiz-lo no.Tumores no corpo caloso e AVCs envolvendo a artria cerebral anterior podem resultar em apraxia. Apesar do corpo caloso no estar envolvido diretamente na realizao de movimentos complexos, ele contm fibras cruzadas do hemisfrio cerebral direito para o crtex pr-motor. Este tipo de apraxia representa a sndrome de desconexo clssica: tipicamente, pacientes com apraxia calosa apresentam apraxia apenas na mo esquerda.Exame do pacienteNa anamnese, deve-se investigar a capacidade do paciente em realizar atividades do dia-a-dia, especialmente aquelas que envolvem ferramentas domsticas (p.ex.: uso de facas, garfo, escova de dente, tesouras, etc). Tambm importante questionar quanto ao nvel de atividade geral do paciente. Evidentemente, o ideal colher as informaes tambm de pessoas do convvio dirio do paciente. Em muitos casos, a histria revela simplesmente uma reduo no nvel de atividade. O paciente permanece sentado no sof, assistindo televiso, sem interesse em atividades anteriormente consideradas importantes.A apraxia ideomotora refere-se a pacientes que cometem erros quando solicitados para simular movimentos envolvendo ferramentas. A apraxia conceitual um tipo mais profundo de disfuno e consiste em erros associativos (p.ex.: o paciente pega uma escova de dente para escrever uma carta). A apraxia bucofacial consiste na incapacidade de realizar movimentos complexos com os lbios, a boca e a lngua na ausncia de paresia (nestes casos, a leso costuma estar localizada na rea 44 ou rea de Broca). Finalmente, a incapacidade de escrever devido perda do conhecimento necessrio para utilizar um lpis ou uma caneta chamada de agrafia aprxica. Ao exame fsico, a avaliao da apraxia ideomotora pode ser feita beira do leito, com testes simples. Por exemplo: pode-se solicitar ao paciente simular a colocao de um prego com um martelo em uma parede imaginria ao seu lado ou os movimentos necessrios para apertar um parafuso com uma chave de fenda na mesma parede. Inmeras outras pantomimas podem ser utilizadas. A avaliao da apraxia bucofacial pode ser feita solicitando-se que o paciente assovie, simule um beijo ou escove os dentes. A apraxia bucofacial costuma estar associada afasia de Broca.A apraxia conceitual consiste na perda do conhecimento sobre a idia de um movimento. Assim, ao simular um almoo e apresentar trs ferramentas para que o paciente faa sua refeio (p.ex.: um garfo, um lpis e uma escova), ele no capaz de fazer a escolha mais bvia. Estes pacientes em geral apresentam leses parietais. A apraxia magntica pode se unilateral e consiste em um tipo de resposta de apreenso forada, freqentemente associada a leses frontais e uma doena degenerativa conhecida como degenerao corticobasal. Na degenerao corticobasal, a memria inicialmente encontra-se preservada e os pacientes podem desenvolver agnosias e comportamentos bizarros nas extremidades. Estas manifestaes so comuns, mas no so imprescindveis para o diagnstico.Os diagnsticos diferenciais da apraxia ideomotora incluem hemiparesia, distrbios do movimento (p.ex.: doena de Parkinson e distonia), histeria, esclerose mltipla, AVC, infeces do SNC e tumores entre outros. Os diagnsticos diferenciais da degenerao ganglinica corticobasal incluem doena de Alzheimer, paralisia supranuclear progressiva, doena de Pick, gliose progressiva inespecfica e outras demncias do lobo fronto-temporal.Exames complementaresTodo paciente com suspeita de apraxia deve ser submetido a um exame de neuroimagem (TC ou RNM) para excluir a presena de massas e para avaliar a possibilidade de atrofia cortical e distrbios degenerativos.As alteraes histolgicas na apraxia dependem da etiologia subjacente (AVC, doenas degenerativas, tumores, etc). Achados histolgicos mais especficos so mais comuns em pacientes com doenas degenerativas (doena de Alzheimer, doena de Pick, degenerao ganglinica corticobasal, etc).TratamentoO diagnstico o aspecto mais importante da apraxia. As conseqncias incluem incapacidade do paciente em viver de maneira independente e necessidade de reabilitao fisioterpica. Obviamente, a orientao e educao da famlia do paciente so essenciais. Alguns pacientes podem no ter conscincia do distrbio e tendem a recusar a abordagem teraputica.No existe uma farmacoterapia reconhecidamente eficaz para a apraxia ideomotora. O levodopa-carbidopa e agonistas dopaminrgicos (p.ex.: pergolida) no so teis na degenerao ganglinica corticobasal. Antiespsticos como a tizanidina e a toxina botulnica podem ser empregados em pacientes com paralisia espstica, e os inibidores da colinesterase podem ser utilizados em alguns casos de demncia especialmente na doena de Alzheimer.A fisioterapia est indicada nos pacientes com distrbios associados a um alto risco de quedas (p.ex.: paralisia supranuclear progressiva, degenerao ganglinica corticobasal e AVC). Esta abordagem no til apenas por oferecer uma atividade fsica ao paciente, mas tambm pelo fato de promover modificaes no ambiente e no suporte familiar. A fisioterapia benfica mesmo nos portadores de demncia com comprometimento significativo da capacidade de aprendizado.ConclusoA apraxia um distrbio comum. Os pacientes afetados em geral se tornam dependentes e requerem pelo menos algum nvel de superviso diria. Indivduos com apraxia decorrente de AVC apresentam um prognstico algo melhor que aqueles associados a doenas degenerativas ou tumores do SNC.Palavras-Chave: dispraxia, apraxia ideomotora, agnosia motora, apraxia oral, distrbios dos movimentos voluntrios.

Como Diagnosticar e Tratar

Doena de Parkinson

Parkinson's disease

Henrique Ballalai FerrazVanderci Borges

Setor de Distrbios do Movimento. Disciplina de Neurologia da Universidade Federal de So Paulo - Escola Paulista de Medicina (Unifesp-EPM).

Unitermos: doena de Parkinson, reabilitao.

Unterms: Parkinson's disease, rehabilitation.

Numerao de pginas na revista impressa: 207 219

Resumo

Os autores inicialmente estabelecem os conceitos da doena de Parkinson e da sndrome parkinsoniana, apresentando o quadro clnico em detalhes. Em seguida discutem o diagnstico diferencial e os trs subtipos clnicos: a forma com predomnio do tremor, a forma em que predomina a acinesia e a forma mista, sendo a mais freqente.

A seguir apresentam o tratamento clnico, subdividindo o tpico em duas opes: sem utilizao inicial da levodopa (iniciando com selegilina, anticolinrgicos, amantadina e agonistas dopaminrgicos, tais como bromocriptina, pergolida e pramipexol) e com a utilizao inicial da levodopa. So apresentadas as complicaes do uso da levodopa a longo prazo, tais como a deteriorao de final de dose ("wearing off"), mencionando o apoio de novos medicamentos (tolcapone e entacapone), o fenmeno on-off e a discinesia.

Os autores discutem tambm o tratamento no medicamentoso (fisioterapia e terapia ocupacional), bem como as opes cirrgicas (talamotomia e palidotomia) e suas indicaes.

Introduo

A doena de Parkinson (DP) uma afeco neurolgica progressiva caracterizada essencialmente por sintomas motores. A despeito de no termos um tratamento curativo ou mesmo isento de problemas, a doena de Parkinson uma das doenas neurolgicas crnicas com um dos melhores ndices de sucesso teraputico. Entretanto, o erro no diagnstico, mais do que a utilizao de doses ou opes de drogas inadequadas, a principal causa de falha no tratamento desta condio.

Inicialmente temos de fazer a distino entre a DP e a sndrome parkinsoniana, uma diferena que a princpio parece bvia, mas no raramente estes termos so empregados como se fossem sinnimos. A sndrome parkinsoniana ou parkinsonismo um complexo de sinais e sintomas que pode ser produzido por uma variedade de situaes nas quais se incluem a DP, tambm conhecida como parkinsonismo idioptico.

As doenas que compem o espectro da sndrome parkinsoniana so as situaes que mais freqentemente so confundidas com a DP. Algumas vezes, entretanto, os pacientes tm outras doenas que no chegam a constituir o complexo sintomtico da sndrome, mas que mimetizam o quadro e podem levar a falso diagnstico e, conseqentemente, a tratamento ineficaz. O Quadro 1 mostra as situaes mais freqentemente confundidas com a sndrome parkinsoniana e que tambm so confundidas com a DP.

Do ponto de vista clnico, a sndrome parkinsoniana se caracteriza pela combinao dos chamados quatro sinais cardinais: tremor de repouso, rigidez muscular, acinesia e alterao dos reflexos posturais(1). A combinao de pelo menos dois dos quatros sinais suficiente para se configurar clinicamente o diagnstico de sndrome parkinsoniana. O tremor de repouso aparece essencialmente quando o indivduo est relaxado e distrado, diminuindo quando se inicia algum tipo de ao ou simplesmente quando o prprio paciente dirige a ateno ao tremor. Uma parte dos pacientes pode ter tambm o tremor durante a manuteno da postura ou durante o movimento. O tremor pode afetar as mos, as pernas e o mento. A rigidez muscular pode aparecer em qualquer parte do corpo e melhor notada quando o examinador realiza a movimentao passiva de uma extremidade. A acinesia, tambm chamada de bradicinesia, caracteriza-se pela dificuldade para iniciar o ato motor, acompanhada de uma reduo na velocidade e na amplitude dos movimentos. A alterao dos reflexos posturais se manifesta pela dificuldade de manter o equilbrio durante a marcha e, principalmente, pela dificuldade que o paciente tem em reequilibrar-se quando desestabilizado.

As principais causas de sndrome parkinsoniana esto listadas no Quadro 2. A causa mais freqente de sndrome parkinsoniana a DP. Do ponto de vista clnico, a DP cursa com as manifestaes clnicas da ttrade clssica da sndrome parkinsoniana (tremor, rigidez, acinesia e alterao dos reflexos posturais), porm com algumas peculiaridades. A doena costuma iniciar-se depois dos 50 anos de idade, embora formas de incio precoce (entre 30 e 50 anos de idade) sejam vistas com uma certa freqncia. O quadro tem incio lento e gradual, com manifestaes clnicas limitadas a uma metade do corpo, sendo o tremor nas mos ou a rigidez de um dos membros uma das maneiras habituais dos sintomas se apresentarem(1,2). Com o passar do tempo os sintomas se manifestam de forma bilateral, mas a assimetria do quadro clnico costuma ser a regra durante toda a evoluo. A combinao da rigidez e da acinesia leva a diminuio do volume da voz e disfagia. O escorrimento de saliva pela boca pode acontecer, especialmente nas formas mais avanadas. O envolvimento do equilbrio costuma ser tardio e nas fases muito avanadas pode levar a graves conseqncias decorrentes das quedas. O paciente tende a assumir uma postura encurvada para frente com os braos fletidos na altura da cintura. A marcha costuma ter passadas curtas e os calcanhares tendem a arrastarem-se no cho. Para executar uma virada de direo da marcha o paciente realiza movimentos decompostos e desarmnicos.

O envolvimento da musculatura axial leva ao comprometimento da fala e da voz (disartrofonia) e tambm a uma disfagia. A dificuldade na deglutio a responsvel pela sada de saliva pelo canto da boca, que nos casos mais graves chega a uma sialorria persistente, obrigando o paciente a andar com um leno para enxugar a salivao excessiva.

O levantar de cadeiras e a mudana de posio quando deitado na cama so muito difceis para o parkinsoniano. A escrita se caracteriza por uma progressiva diminuio do tamanho da letra medida que o paciente avana na mesma linha (micrografia).

Diagnstico diferencial da doena de Parkinson

A doena de Parkinson ou parkinsonismo idioptico uma doena com caractersticas clnicas e uma evoluo natural bem conhecidas, mas os exames de neuroimagem so inespecficos e no h um marcador biolgico para o diagnstico da doena. Portanto, o conhecimento das manifestaes clnicas e de suas variaes so os requisitos mais importantes para um diagnstico acurado da doena. A despeito disso, um estudo de Hughes e col., realizado em 1992, no Reino Unido, mostrou que cerca de 25% dos pacientes com o diagnstico clnico em vida de doena de Parkinson tm outros diagnsticos no exame anatomopatolgico post-mortem(3).Clinicamente, as manifestaes da DP so iguais s demais sndromes parkinsonianas, exceto por algumas peculiaridades. Na DP mais comum a ocorrncia de aumento da oleosidade da pele e do couro cabeludo, podendo levar s vezes a uma dermatite seborrica pronunciada. A presena de reflexo glabelar inesgotvel tem sido considerado como tpico da DP, especialmente se os demais reflexos axiais da face no estiverem exaltados. Depresso psquica est associada ao quadro de parkinsonismo idioptico em cerca de um tero dos pacientes e parece ser prprio da doena e no um quadro reativo s dificuldades motoras.Na DP so observados trs subtipos clnicos: a forma predominando o tremor; a com predomnio de acinesia, rigidez e distrbios do equilbrio e marcha; e a forma mista, que a mais freqente. A segunda forma a mais incomum e tende a iniciar-se mais tardiamente e com um curso evolutivo mais rpido.

As doenas que mais so confundidas com a DP so as do grupo denominado de parkinsonismo atpico ou Parkinson-plus(4). Este ltimo nome se deve ao fato de que a sintomatologia parkinsoniana costuma vir associada a outro tipo de manifestao neurolgica. Uma srie relativamente extensa de manifestaes serve de alerta para a possibilidade de o clnico no estar diante da doena de Parkinson. Claro que a presena de uma ou outra destas manifestaes, sem grande intensidade, associada a um quadro clssico no invalidar o diagnstico, mas servir como alerta para a possibilidade de uma outra condio alternativa. Destacamos algumas situaes de alerta:

1. Idade de incio muito precoce: a maioria dos pacientes iniciam a doena entre 50 e 60 anos, mas no impossvel que os sintomas se instalem na faixa dos 30-40 anos, e nesta condio denominamos o distrbio de parkinsonismo juvenil; 2. Instabilidade postural precoce pode ser sugestiva de paralisia supranuclear progressiva (PSP) ou atrofia de mltiplos sistemas (AMS);3. Ataxia cerebelar pode ser indicativa de AMS;4. Sinais piramidais podem ocorrer na AMS e no parkinsonismo de origem vascular;5. Mioclonias costumam ser vistas na AMS e na degenerao corticobasal;6. Alterao dos movimentos oculares conjugados podem indicar PSP, especialmente se for no olhar vertical;7. Sinais autonmicos (hipotenso ortosttica, disfuno ertil ou distrbios esfincterianos) de aparecimento precoce na evoluo podem sugerir AMS;8. Demncia e alucinaes ocorrem na fase avanada da DP ou com o uso de anticolinrgicos, mas a existncia deste sintoma numa fase no to avanada pode ser indicativa da demncia por corpos de Lewy;9. Disfagia precoce mais comum ser vista na AMS ou na PSP;10. Instalao aguda dos sintomas parkinsonianos podem ocorrer em doena cerebrovascular, secundrio a intoxicaes exgenas ou nos quadros de origem psicognica;11. Pouca resposta clnica levodopa mais sugestiva de outras formas de parkinsonismo do que a DP idioptica.

Tratamento

Dentre todas as causas de parkinsonismo a DP uma das poucas que tem um tratamento sintomtico eficaz. Nas demais possvel tomar medidas para minimizar algumas das manifestaes, mas sem a mesma eficcia que na DP. No parkinsonismo induzido por drogas se deve, sempre que possvel, retirar a medicao indutora do quadro e ministrar anticolinrgicos (biperideno ou triexifenidila), se no houver contra-indicao.

A pedra angular do tratamento da DP constitui na reposio dopaminrgica atravs da utilizao da levodopa, uma droga precursora da dopamina. O aparecimento da levodopa, por volta de 1967, revolucionou o tratamento da DP. Pacientes que estavam seriamente comprometidos recuperaram a mobilidade com a nova droga. A DP se tornou a primeira doena degenerativa do sistema nervoso a ser tratada com a reposio de neurotransmissores. Apesar do impacto inicial positivo, alguns problemas surgiram com a levodopa. A intolerncia gastrointestinal foi um dos efeitos colaterais mais observados no incio e, alm disso, alteraes psiquitricas e hipotenso ortosttica foram notadas em alguns pacientes. Estas complicaes se tornaram mais raras quando os inibidores da dopa descarboxilase perifrica foram incorporados aos comprimidos de levodopa. Depois de algum tempo de utilizao, outros problemas surgiram, em particular as flutuaes do rendimento motor e as discinesias induzidas pela levodopa. Hoje sabemos que cerca da metade dos pacientes aps cinco anos de tratamento com a levodopa vo apresentar essas complicaes e essa proporo aumenta medida que a doena evolui(2). Apesar disso e do surgimento de novas alternativas teraputicas, a levodopa permanece at hoje como a droga mais eficaz no tratamento da DP. No obstante, em conseqncia das complicaes de longo prazo, h uma tendncia a se protelar a utilizao da levodopa, particularmente nas fases pouco sintomticas da doena. No se questiona a indicao da levodopa nos pacientes com um alto grau de incapacitao, mesmo que isto ocorra nos primeiros anos dos sintomas. Tambm nos pacientes com idade mais avanada, especialmente depois dos 70 anos, tem-se a tendncia a ser mais liberal na prescrio da levodopa, mesmo para pacientes com menor grau de incapacitao(5,6).

Opo pela no utilizao de levodopa

Se a opo for pela no utilizao da levodopa, teremos disponvel para uso inicial uma das seguintes drogas, isoladamente ou em combinao: selegilina, anticolinrgicos (biperideno ou triexifenidila), amantadina e agonistas dopaminrgicos (bromocriptina, pergolida, pramipexol).

A selegilina, tambm conhecida com o nome de L-deprenil, atua inibindo irreversivelmente a enzima monoaminoxidase B (MAO-B) que tem uma distribuio generalizada no crebro. No metabolismo da DA cerebral, esta, depois de liberada na sinapse, recaptada pelo neurnio pr-sinptico. Dentro do neurnio e das clulas da glia a MAO-B degrada a dopamina. Enquanto a MAO-B parece atuar especificamente sobre a dopamina, a MAO-A preferentemente atua sobre a tiramina, serotonina (5-HT) e norepinefrina (NE). Esta especificidade da MAO-B permite que a utilizao da selegilina no esteja associada ao efeito hipertensor e taquicrdico (cheese effect) que costuma ser observado com a utilizao dos inibidores no seletivos da MAO. Este aumento da disponibilidade da dopamina dentro das clulas seria um dos possveis mecanismos de ao da droga. Outro mecanismo plausvel para a ao da selegilina seria a sua metabolizao em derivados anfetamnicos que podem ter alguma atividade antiparkinsoniana decorrente do efeito estimulante sobre o SNC (explicando tambm a insnia, um de seus efeitos colaterais).

A possibilidade de haver um efeito neuroprotetor surgiu a partir da demonstrao de que a selegilina impede a produo de parkinsonismo nos animais de experimentao submetidos exposio do MPTP (metil-fenil-tetra-hidropiridina). O MPTP uma protoxina que sob a ao da MAO-B da glia, converte-se em MPP+, a toxina que de fato consegue penetrar no neurnio dopaminrgico e destru-lo. No sabemos exatamente como ocorre a destruio do neurnio na DP, mas se algum mecanismo txico houver com a participao da MAO, a selegilina poderia ter um papel preventivo. Outro possvel papel neuroprotetor reside no fato de que a inibio da MAO resultaria numa diminuio do processo oxidativo intracelular e, portanto, diminuiria a produo de radicais livres. Um estudo cooperativo com um grande nmero de pacientes realizado na Amrica do Norte (DATATOP) demonstrou que a utilizao de selegilina nas fases iniciais da DP capaz de retardar a necessidade de levodopa, o que, em outras palavras, significa reduzir o ritmo de progresso dos sintomas(7). Algumas evidncias apontam para que esta ao da selegilina ocorra pelo seu efeito sintomtico e no por uma neuroproteo verdadeira. Uma delas se baseia no fato de que este retardo na progresso no se mantm depois de dois anos e, outra, que a selegilina no previne o aparecimento das discinesias e flutuaes. Alm disso, o efeito antioxidante da selegilina s observado in vitro.

De qualquer modo, haja ou no um efeito neuroprotetor, a selegilina uma boa opo para aqueles pacientes cujos sintomas so leves e no produzam nenhum tipo de incmodo significativo. Tem como efeito colateral mais freqente a insnia e, por isso, deve-se evitar a tomada da droga no perodo vespertino ou noturno.

Os anticolinrgicos foram utilizados empiricamente na DP desde h longa data e sua atuao hoje pode ser explicada pela preponderncia de acetilcolina observada no estriado dos pacientes com diminuio da neurotransmisso dopaminrgica a partir da substncia negra. Estas drogas so razoavelmente eficazes sobre o tremor e a rigidez muscular, mas a atuao sobre a acinesia, que o sintoma mais debilitante da DP, desprezvel. Reservamos os anticolinrgicos para aqueles pacientes com formas unilaterais ou predominantemente assimtricas e nos quais a acinesia no significativa. O uso limitado pelo aparecimento de efeitos colaterais perifricos (boca seca, obstipao, reteno urinria, turvao visual) e centrais (sonolncia, confuso mental, delrios e alucinaes) que so muito mais freqentes a partir dos 65 anos e nos pacientes com algum grau de declnio cognitivo. importante salientar que os anticolinrgicos esto contra-indicados nos pacientes com glaucoma e prostatismo(5).

A amantadina uma outra opo no tratamento dos pacientes nas fases iniciais da DP. Seu mecanismo de ao no est totalmente esclarecido, mas h evidncias de que aumente a liberao de DA para a fenda sinptica. Sabe-se que tambm apresenta um fraco efeito anticolinrgico e mais recentemente foi demonstrado exercer uma ao bloqueadora de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). O bloqueio dos receptores NMDA, pelo menos em teoria, capaz de facilitar a transmisso DA no estriado. A amantadina atua razoavelmente bem na rigidez, tremor e acinesia. Alguns pacientes podem experimentar uma perda da eficcia aps algum tempo de tratamento, mas a suspenso do uso por 30 dias capaz de fazer reverter a situao. Tem como efeitos colaterais mais comuns o aparecimento de livedo reticularis e edema de tornozelo. Alguns pacientes podem queixar-se de efeitos anticolinrgicos(5).

Os agonistas DA, ao contrrio da selegilina, anticolinrgicos e amantadina, atuam diretamente nos receptores da dopamina. H duas famlias de receptores DA: os receptores D1, estimuladores da enzima adenil ciclase e os receptores D2, indutores de inibio da adenil ciclase. Os agonistas mais utilizados so a bromocriptina, a pergolida e mais recentemente o pramipexol. Os agonistas so drogas mais potentes que os anticolinrgicos e a amantadina (mas menos que a levodopa) e costumam ser reservados para aqueles pacientes um pouco mais sintomticos. Da mesma forma que a selegilina, o uso dos agonistas DA permite que a introduo da levodopa seja postergada e com a vantagem de no induzirem a flutuaes do desempenho motor(8). So drogas mais caras e devem ser iniciadas em doses bem baixas, pois, do contrrio, os pacientes desenvolvem acentuada intolerncia medicao, manifestando-se com nuseas, vmitos, hipotenso ortosttica, confuso mental, alucinaes e delrios.

Algumas vezes, utilizamos as drogas mencionadas em combinao de duas ou at trs delas, embora a necessidade de combinar duas ou mais dessas drogas seja um forte indcio de que o paciente esteja precisando receber a levodopa. O Quadro 3 mostra as linhas gerais que seguimos na opo de no utilizar a levodopa.

Opo pela utilizao da levodopa

Quando o controle dos sintomas parkinsonianos j no mais satisfatrio com as drogas anteriormente citadas ou quando paciente chega pela primeira vez ao mdico j com um grau elevado de incapacitao motora, o momento de se utilizar a levodopa.

O mecanismo de ao bsico da levodopa est centrado na capacidade de ser convertida em dopamina dentro do crebro e corrigir o estado de deficincia DA caracterstico do parkinsonismo. Apesar disso, mesmo aps mais de 25 anos de uso bem-sucedido da levodopa na doena de Parkinson, no sabemos exatamente como ocorre esta converso no estriado. A hiptese clssica do mecanismo de ao central supe que os terminais sinpticos nigroestriatais sobreviventes dos parkinsonianos ( possvel que na poca do incio dos sintomas da DP, cerca de 50% a 60% dos neurnios DA j foram degenerados) captam a levodopa e a bateria enzimtica do neurnio se encarrega de convert-la em DA, estoc-la em vesculas e liber-la para a fenda sinptica. Existem hipteses alternativas, todas elas com embasamento cientfico. Uma delas advoga que a DA convertida a partir da levodopa exgena no fica estocada em vesculas, mas livre no citoplasma neuronal. Outras evidncias apontam para o fato de que a maior parte da levodopa administrada oralmente convertida em dopamina em outros neurnios no dopaminrgicos do crebro ou que esta converso ocorra nas clulas da glia adjacentes aos receptores DA estriatais.

A levodopa rapidamente absorvida no duodeno e jejuno proximal e tem uma meia-vida plasmtica variando de 50 a 120 minutos. Perifericamente descarboxilada pela dopa descarboxilase (convertida em dopamina) e pela catecol-O-metil-transferase - COMT (convertida em 3-O-metil-dopa). transportado para dentro do crebro pelos mesmos sistemas de transporte ativo utilizado por outros aminocidos de cadeia leve.

A levodopa nas formulaes comerciais disponveis vem associada a inibidores da dopa descarboxilase perifrica para impedir a converso em dopamina na corrente sangnea. No Brasil temos disponveis a levodopa associada benserazida (Prolopa) e carbidopa (Sinemet). H apresentaes que permitem uma liberao gradual da droga no tubo digestivo, permitindo uma durao maior do efeito (Prolopa HBS e Cronomet).

Deve-se iniciar a levodopa gradualmente e administr-la longe das refeies para otimizar a absoro. Alguns pacientes desenvolvem uma extrema intolerncia droga, mesmo em doses mnimas, desenvolvendo nuseas, vmitos, sudorese, hipotenso ortosttica e alucinaes. s vezes as nuseas e vmitos so incontrolveis mesmo administrando a levodopa com a alimentao e associando-se antiemticos, como o domperidone e a cisaprida, o que acaba por impedir sua utilizao. A metoclopramida deve ser evitada nos pacientes com DP, uma vez que ela penetra no crebro onde exerce uma ao antidopaminrgica.

A levodopa pode ser a escolha para iniciar o tratamento da DP desde que mdico julgue necessrio. Caso o paciente esteja recebendo tratamento com outros antiparkinsonianos e a doena evolua para uma situao em que a levodopa seja necessria, esta pode ser adicionada ao esquema posolgico j utilizado sem modificar o restante da medicao(9).

O uso de levodopa concomitante a selegilina controverso. O Grupo de Estudo em Parkinson do Reino Unido encontrou, em 520 pacientes ao longo de cinco anos de acompanhamento, uma mortalidade aumentada no grupo de pacientes recebendo as drogas combinadamente quando comparada aos que recebiam apenas levodopa (mortalidade de 28% vs. 17,7%)(10). Este estudo foi criticado por problemas metodolgicos e, alm disso, outros grupos no tiveram a mesma experincia. De qualquer forma, at que esta questo esteja bem esclarecida, h quem prefira no usar associadamente as duas drogas.O esquema que utilizamos para introduzir a levodopa est colocado no Quadro 4.

O ideal manter a menor dose possvel de levodopa e, no caso do paciente responder levodopa, mas necessitar de doses alm daquelas sugeridas no Quadro 4, os agonistas DA podem ser agregados ao tratamento, no mesmo esquema recomendado no Quadro 3. Um pequeno nmero de pacientes no tem qualquer resposta a doses baixas de levodopa e, neste caso, so mantidos, mesmo em fases no avanadas, com doses to altas quanto 1.500 mg ao dia (6-7 comp/dia).

Em qualquer fase do tratamento, o mdico deve adotar certos princpios no sentido de minorar as complicaes e revezes do tratamento medicamentoso. O Quadro 5 apresenta algumas medidas teis para o clnico levar em considerao no tratamento da DP.

Tratamento das complicaes do uso de longo prazo da levodopa

No decorrer da fase mais tardia da DP freqentemente so necessrios ajustes na dosagem da levodopa e dos agonistas DA, uma vez que o processo degenerativo das clulas nigroestriais segue seu ritmo. As flutuaes do rendimento motor da levodopa e as discinesias so as causas mais comuns de insucesso do tratamento nas fases avanadas da DP(6). Os tipos de flutuao motora mais comuns so a "deteriorao-de-final-de-dose" (wearing-off) e as flutuaes aleatrias, tambm conhecidas como "fenmeno on-off".

1. Deteriorao-de-final-de-dose (wearing-off)

Caracteriza-se por um encurtamento da durao do efeito motor da levodopa, fazendo com que o paciente tenha o benefcio da medicao (estado on) por duas ou trs horas, necessitando receber uma nova dose para voltar mobilidade. Em alguns pacientes, medida que a doena progride o estado on pode ser to curto quanto 30 ou 40 minutos. Quando o wearing-off se instala, a tendncia natural em acrescentar novas doses de levodopa no a melhor medida, pois cada vez mais novos acrscimos tero de ser feitos com o tempo, fazendo com que o indivduo venha a tomar uma dosagem invivel de levodopa em pouco tempo. Inicialmente, recomenda-se checar se o paciente est recebendo a levodopa longe das refeies e orientar para que diminua o consumo de alimentos proticos (para impedir a competio com aminocidos da dieta) no perodo til do dia. O mximo fracionamento possvel das doses de levodopa, de preferncia sem aumentar a dose total, til nessa situao. Os pacientes que ainda no esto recebendo agonista DA se beneficiaro com a introduo de uma das drogas do grupo. Temos uma maior experincia com a bromocriptina e com o pramipexol nesta fase e, em nossa opinio, as duas medicaes se equivalem em eficcia, mas a segunda melhor tolerada pelos pacientes. A utilizao de preparados de liberao lenta da levodopa (Prolopa HBS e Cronomet) teoricamente permitiria uma maior durao do efeito e poderia substituir as formulaes standard (Prolopa e Sinemet) nos pacientes flutuadores. Entretanto, na prtica, no temos notado grande benefcio na adoo desta estratgia. A melhor indicao destes preparados de liberao gradual, a nosso ver, para os pacientes que se queixam de despertares freqentes ao longo da madrugada desencadeados pelo final do efeito da ltima dose de levodopa da noite(9).

Os preparados lquidos de levodopa devero estar disponveis para uso clnico em pouco tempo e permitiro a administrao de doses pequenas em curtos intervalos de tempo minimizando com mais eficincia as oscilaes motoras decorrente do wearing-off.

Recentemente, o surgimento de drogas inibidoras da COMT - o tolcapone foi a primeira delas com este mecanismo de ao - abriu um novo horizonte para os pacientes com flutuao do rendimento da levodopa. A despeito de ter mostrado eficcia clnica, com pouco tempo de uso, o relato isolado de casos de hepatopatia grave e fatal em trs pacientes entre todos em uso da droga no mundo (cerca de 150 mil pacientes), fez com que seu uso tivesse que ser restrito aos casos mais graves. Na nossa experincia, a droga segura, desde que sejam feitos controles peridicos de transaminases e que seja suspensa no caso de haver elevao das enzimas. Temos utilizado o tolcapone (Tasmar) na dose de 100 mg, trs vezes ao dia, em intervalos de seis horas, entre uma tomada e outra, sendo que a primeira dose do dia deve ser tomada junto com o primeira dose de levodopa.

Outro inibidor da COMT disponvel comercialmente o entacapone (Comtan) que tem um efeito mais curto que o tolcapone. Por essa razo, o entacapone deve ser tomado na dose de 200 mg junto com cada tomada de levodopa ao longo do dia, mesmo que estas sejam muito freqentes. O que ocorre que com a adio dos inibidores da COMT ao tratamento h a possibilidade de se reduzir a dose e o nmero de tomadas de levodopa, junto com a diminuio das oscilaes do efeito.

2. Fenmeno on-off

Tambm conhecido como efeito ioi. Neste fenmeno ocorre uma mudana brusca do estado de mobilidade do paciente sem que haja uma relao com o horrio de tomada das doses da levodopa. Alguns pacientes podem ficar horas em estado off, ou seja, completamente acinticos, a despeito de tomarem sucessivas doses da levodopa. Por serem imprevisveis, estas flutuaes so extremamente incapacitantes. Este tipo de complicao o mais difcil de manejar. As medidas sugeridas para tratar as flutuaes previsveis (wearing-off) so as recomendadas para manejar as flutuaes em ioi, mas uma boa parte das vezes so insuficientes para o controle da situao(9). O uso do agonista DA, apomorfina, uma sada para os indivduos com acinesia prolongada(11). A apomorfina uma droga potente com a desvantagem de ter que ser administrado por via parenteral e por apresentar um potente efeito indutor de nuseas e vmitos. O domperidone administrado em conjunto com a apomorfina permite um controle satisfatrio do efeito emtico. A apomorfina pode ser administrada por via subcutnea, pelo prprio paciente, na dose de 1-2 mg (o equivalente a 0,1 - 0,2 ml dos preparados comerciais), levando a uma reverso do estado off em menos de dez minutos e com durao do efeito entre 60-80 minutos, podendo ser repetida a cada trs horas, se necessrio. No Brasil, a apomorfina por via subcutnea pode ser obtida de empresas importadoras de medicamentos. A apomorfina para tomada por via sublingual recentemente lanada com a indicao na disfuno ertil ainda no foi suficientemente testada, enquanto droga auxiliar da disfuno motora nos pacientes com DP, mas h indcios de ser uma opo razovel para determinados pacientes.

3. Discinesia

As discinesias so divididas em dois grandes grupos: as do perodo on e as do perodo off. As discinesias de perodo on so, na maioria das vezes, movimentos coreoatetticos nas extremidades e segmento cranial, podendo manifestar-se apenas no auge do efeito da levodopa (discinesia-de-pico-de-dose) ou durante todo o efeito motor (discinesia-em-onda-quadrada). Para se obter alguma melhora, temos de diminuir a dosagem da levodopa. Para que isto possa acontecer sem que provoque um aumento nos perodos off, temos de adicionar agonista DA ao tratamento ou aumentar sua dosagem, caso este j venha sendo usado. O uso da amantadina, em funo de sua ao antagonista de receptor NMDA, tambm tem sido recomendada nestes casos.

As discinesias de perodo off em geral so caracterizadas por movimentos distnicos na regio axial e tambm nas extremidades e, no raro, so acompanhadas de dor no segmento acometido. Podem aparecer tambm no perodo matinal, despertando o paciente com dor. As medidas tomadas para controlar os perodos off podem ajudar e, quando estas no so suficientes, necessrio o acrscimo de dose extra de levodopa nos perodos da discinesia.

Tratamento no medicamentoso

A fisioterapia e a terapia ocupacional tm um papel importante no tratamento da DP, especialmente naqueles pacientes com distrbios do equilbrio e da marcha acentuados. A diminuio do volume vocal e a disartria so distrbios freqentes e pouco responsivos ao tratamento medicamentoso. A fonoterapia tem um papel decisivo nestes pacientes(12). Em qualquer fase da doena a fisioterapia e a fonoterapia so muito teis para maioria dos pacientes.

Nos ltimos cinco anos assistimos uma exploso do interesse no tratamento cirrgico da fase avanada da DP. Que uma alternativa til para uma parcela dos pacientes com complicaes motoras graves e que j foram tentadas todas as alternativas farmacolgicas disponveis no se tm mais dvidas. A questo central do debate atual, reside em duas questes: em qual o melhor alvo a ser escolhido para realizar a interveno (talamotomia ou palidotomia) e qual o melhor procedimento (leso ou estimulao).

Tanto a talamotomia quanto a palidotomia tm o seu papel no tratamento(13). A talamotomia melhor indicada naqueles pacientes com predomnio de tremor e em formas unilaterais ou dominantemente assimtricas e que no toleram nenhum dos medicamentos disponveis. Vale ressaltar que este um contingente muito pequeno de pacientes, j que estas formas habitualmente respondem bem ao tratamento medicamentoso e a intolerncia, na maioria das vezes, pode ser contornada com as medidas habituais.

A palidotomia est indicada nas formas complicadas com flutuaes e discinesias que no foram satisfatoriamente controladas com as medidas j anteriormente mencionadas. A resposta neste grupo de pacientes, s vezes, surpreendente, havendo, alm da melhora das flutuaes e discinesia, muitas vezes uma reduo nas doses dos antiparkinsonianos. O efeito dos dois tipos de cirurgia notado logo no ps-operatrio e pode durar por dois anos ou mais(14).

A estimulao eltrica dos ncleos da base (especialmente do ncleo subtalmico) atravs do implante de eletrodos uma alternativa ao tratamento cirrgico lesivo, com a vantagem de permitir uma suspenso do tratamento caso se deseje e de permitir que se faa o procedimento bilateral, sem o risco de haver disartrofonia grave. As desvantagens so o custo elevado do procedimento, risco de infeco e falhas no equipamento de estimulao. Em nosso meio a maior experincia com os procedimentos ablativos que feitos por uma equipe experiente tm um baixo risco de complicaes ou seqelas definitivas.

O tratamento cirrgico atravs do implante no estriado de clulas dopaminrgicas da substncia negra fetal ou do transplante autlogo de clulas DA do corpo carotdeo so uma perspectiva promissora para os prximos anos.

Bibliografia

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