a arte no fígado em crescendo ma non troppo docente: prof. doutor paulo oliveira discentes: daniela...
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A arte no fígado em crescendo ma non troppo
Docente: Prof. Doutor Paulo Oliveira
Discentes:
• Daniela Moreira n.º 29535
• Rosélia Lima n.º 28845
Ano letivo 2012/2013Biologia do
Desenvolvimento
Licenciatura em Biologia Humana
Citoquinas/ Fatores
de crescimen
to HGF
Conceitos a reter da fase anterior
Conceitos Regulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
O fígado é o centro de
desintoxicação do organismo
A regeneração hepática requer
a ativação de múltiplas vias
Existem vários tipos de células envolvidas
no processo
Hepatócitos
Células precursoras
hematopoiéticasCélulas
precursoras hepáticas
Histologia Hepática
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Fonte: http://www.hepcentro.com.br/histologia.htm página visitada a 23.06.2013
Funções hepáticas 80% células
parenquimais
Hepatócitos
20% células não-parenquimais
Células de Kupffer, células endoteliais, linfócitos e células estreladas
Como é que os órgãos sabem que tamanho devem atingir?
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Proliferação celular
Apoptose
A determinação final do tamanho de cada órgão é grandemente coordenada por processos complexos que assentam na
regulação do número/tamanho das células.
Tumaneng et al, 2012
Como é que os órgãos sabem que tamanho devem atingir?Em organismos multicelulares, cada órgão alcança o seu tamanho particular durante a morfogénese, e
mantém dinamicamente esse tamanho na vida adulta.
No fígado, ocorre mesmo em casos de hepatectomia parcial
ou transplante de uma porção de tecido
hepático
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
T. Tordjmann, 2011
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Quem comanda este processo?
Tumaneng et al, 2012
Não se conhece com exatidão como é
regulada a manutenção do tamanho dos
órgãos, mas recentemente surgiram
estudos que elucidaram os cientistas a
compreender o fenómeno
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
A via Hippo/MST
Centro mediador de sinais do desenvolvimento
Descoberta inicialmente em Drosophila Melanogaster
Interseta diretamente com diversas cascatas de sinalização
Varelas et al, 2012
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Mecanismo de atuação da via Hippo/MST
Regulação do crescimento por atuação de uma
cascata de fosforilação e inativação do
YAP
Não há transcrição de genes para a proliferação
celular
Homeostase do
crescimento celular
Yes- associated
proteinHalder et al, 2011
No fígado…
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
No fígado, a via Hippo é uma das chaves reguladoras do sistema, reprimindo a proliferação dos
hepatócitos no estado basal normal, e estimulando-a quando é
fisiologicamente necessário.
Zhao et al, 2011
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
As propriedades da YAP
Não se liga diretamente ao DNA
Associação ao fator de transcrição Runx
Liga-se ao fator de transcrição PPARγ
Participa na regulação de stem
cells embrionárias
Diferenciação de stem
cells durante a formação do osso
Pluripotência por
regulação da
sinalização da TGF-β+Smad
Inibe a adipogénes
e
Varelas et al, 2012
As propriedades da YAP
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Liga-se à família de fatores de transcrição TEAD-TEF
• Estimulação do desenvolvimento do tubo neural, notocorda e desenvolvimento dos sómitos
• Indução da transcrição do PAX-3 (formação das cristas neurais)
• Mediação da proliferação celular
Induz a transcrição de genes relacionados
com a proliferação celular
Induz a transcrição de CTGF (connective tissue
growth factor)
Induz a transcrição do Myc em tecido hepático
Varelas et al, 2012
As propriedades da YAP
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Protege a p73 de ubiquitinação
Associação da YAP a sinais pró-apoptóticos
YAP- A proteína bipolar
Varelas et al, 2012
Carcinoma hepatocelular
Hiperplasia massiva
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Genes envolvidos
Hippo
Salvador
Lats 1/2
MST 1/2
MobCromossoma 14
Cromossoma 2
Cromossoma 3Cromossoma 6
Genes supressor
es de tumores
Ciclina E, Diap1
Tumaneng et al, 2012
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Como é regulada a Via Hippo?
Regulação upstream
Gene Função
Fat4 Caderina Transmembranar
Dchs1, Dchs2 Caderina Transmembranar
Fjx1 Kinase Serina/Treonina
CD44 Recetor transmembranar
CKIδ, CKIε Caseína kinase
Lix1, Lix1-L Adaptador (função desconhecida)
N/A Miosina não- convencional
ZDHHC9, ZDHHC14, ZDHHC18 DHHC palmitoiltransferase
Crb1-3 Recetor transmembranar
Ex1/FRMD6, Ex2 Adaptador proteico
Merlin/Nf2 Adaptador proteico
Kibra Adaptador proteico
Rassf1-6 Adaptador de domínio RA
Ajuba, LIMD1, WTIP Adaptador proteico
LgI1, LgI2 Proteína Scaffold
Halder et al, 2012
Como é regulada a Via Hippo?Regulação downstream
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Gene Função
TEAD1-4 Fator de transcrição
Tshz1-3 Fator de transcrição
Meis1-3, Prep1-2 Fator de transcrição
Halder et al, 2012
A via TOR
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TOR HepSCConceitos
repescados
Funciona como um eixo central de sinalização, ajustando o output metabólico da célula
Mecanismo inicialmente estudado em levaduras
Estimula a biogénese dos ribossomas e a translação das proteínas
Tumaneng et al, 2012
Biogénese dos
ribossomas
A via TOR
Conceitos repescados
Tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
TOR- Kinase atípica formada por dois complexos, e TORC2.
mTOR
TORC1
Translação de
proteínas
Ocupa um papel central na regulação
do crescimento celular
Inibição da
autofagiaATG13┴
A via TOR
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Tumaneng et al, 2012
A via TOR
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Reguladores upstream
Fatores de crescimen
to
Níveis energétic
osNutrientes
[Oxigénio] Via PI3K-AKT VPS34
Tumaneng et al, 2012
Danos no fígado:As duas linhas da frente
HepatócitosAs principais células
a proliferar e regenerar o fígado;
Hepatectomia parcial
hiperplasia
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Células precursorasLesões severas;
Os hepatócitos não conseguem proliferar
Rebecca Taub, 2004
Rebecca Taub, 2004
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Rebecca Taub, 2004
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Varia de acordo com os ritmos circadianos
Controlam a proliferação dos Hepatócitos
Autonomia e Tempo de Regeneração
Pronuncia-se nos primeiros 7-10 dias.
Completa-se entre os 3 meses e o primeiro ano.
O fígado regenera apenas até 80 a 85% do volume inicial.
A regeneração do volume hepático não reflecte necessariamente a recuperação funcional do fígado.
P. G. Kele et all, 2012
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
Kym N. Lowes et al, 2003
ConceitosRegulação
do tamanho dos órgãos
Via Hippo Via TORRegeneração
hepáticaVias de
sinalização
“Your theory is crazy, but not crazy enough
to be true.”