8º-hansch análise

QSAR (Quantitative structure-activity relationship)

• DEFINIÇÃO• QSAR• Processo matemático que permite quantificar a relação

entre a estrutura de um composto (geometria e propriedades químicas) e a sua actividade biológica

• Pergunta:• Porque se usa QSAR? • Resposta:• Ex: Para determinar a actividade biológica de compostos

de benzeno substituidos em quatro locais por 10 grupos diferentes necessita-se de 104 reagentes para os sintetizar e verificar a actividade biológica de cada um posteriormente à sua síntese. Sob o ponto de vista financeiro correspondia ao gasto de mais de 10 milhões de dólares/composto.


• Como se soluciona tal problema?

• 1º Sintetiza-se um pequeno número de compostos

• 2º A partir dos dados da sua constituição atómica, propriedades físicas e químicas, prediz-se a actividade biológica dos compostos análogos não sintetizados.


• HISTÓRIA• A primeira relação actividade-lipofilidade foi publicada

por Charles Richet em 1893, resultante da avaliação da toxicidade do etanol, éter, uretano, paraldeído, alcool amílico, acetofenona e essência de absinto, em que se afirma “quanto mais solúvel na água menor a toxicidade”.

• Em 1894 Emil Fisher expôs a teoria do modelo chave-fechadura nas interacções substracto-enzima como resultado da estereoespecificidade da clivagem enzimática dos glucosidos anoméricos.


• Entre 1899 e 1901 Meyer e Overton desenvolveram a sua teoria (teoria de Meyer-Overton) onde a bioactividade de anestésicos foi correlacionada com os coeficientes de partilha octanol/água.

• Em 1935 Meyer e Hemmi descobriram de novo que a actividade biológica estava relacionada com um qualquer coeficiente de partilha. Um modo de ilustrar a correlação estrutura-actividade, é desenhar uma curva actividade em função do logaritmo dos parâmetros físico-químicos. A curva resultante mostra o máximo de actividade no topo da curva.

Relação actividade-estrutura


• Nas décadas seguintes o conceito de receptor resultante das investigações de Paul Erlich permitiu o desenvolvimento da química médica produzindo cada vez melhores fármacos contra muitas doenças.

• Apesar de se ter encontrado uma relação entre propriedades biológicas não específicas e lipofilidade, expressa na maioria das vezes pelo coeficiente de partilha óleo/água, este conhecimento não se desenvolveu durante mais de 70 anos.


• A disciplina de Relações Quantitativas entre Estrutura e Actividade biológica (QSAR), como hoje se define foi iniciada por Corwin Hansch no estudo dos ácidos fenoxiacéticos. Entre 1962-1964 ele estabeleceu as bases do QSAR por meio de:

• 1-A combinação de vários parâmetros físico-químicos numa única equação de regressão

• 2-A definição do conceito do parâmetro lipofilidade .

• 3-Formulação de um modelo parabólico para relações não lineares de actividade-lipofilidade.


• Em 1974 foi publicado o livro “Strategy of drug design. A molecular guide to biological activity” por William Purcell, a partir do qual Hugo Kubinyi remodelou, e criou novos modelos matemáticos. Conjuntamente com Hansch aplicou o modelo bilinear ao QSAR de enzimas inibidores tendo sido publicados os resultados deste modelo em 1980.

• Actualmente o desenvolvimento de fármacos envolve conhecimento de QSAR, simultaneamente com cristalografia de proteínas.


• Para que um fármaco exiba um certo efeito biológico, deve interagir com um certo componente celular num local de acção.

• Contudo, os sistemas biológicos são compostos por um número de fases heterogéneas, e o local onde o fármaco é administrado está normalmente afastado do local onde actua. O fármaco deve ser transportado através de ligações de fase, submetido a processos de adsorção/desorção com proteínas e membranas e partição entre fases líquidas até atingir o local onde se liga.


• A interacção fármaco-receptor não ocorre sem que seja perturbada pelos componentes heterogéneos ambientes, tais como água, proteína do soro, partículas de lípidos e outras, tornando-a assim muito mais complexa. Nestas circunstâncias, raramente é possível elucidar o mecanismo da acção de um fármaco se considerarmos apenas as teorias deterministas ou modelos microscópicos dos estádios individuais do transporte e processos de interacção.


• A aplicação dos conceitos de Hansch de relação actividade-estrutura permite assumir que os factores físico-químicos que governam o transporte e interacção fármaco-local de acção, podem ser explicados por componentes electrónicos, hidrofóbicos e estéreo.

• Em geral, se considerarmos que as variações na actividade biológica resultam de modificações estruturais em fármacos semelhantes, então essas mudanças resultam de modificações nos factores físico-químicos.


• Esta questão está sumarizada na equação 1, que contém os factores termodinâmicos E, H e S.

BA= f(E, H, S) (1)

• BA-Actividade biológica

• E-Energia interna

• H-Conteúdo energético ou Entalpia

• S-Entropia


• Numa série de compostos congéneros ou série, ou homólogos, a actividade biológica para um composto de referência é constante, dando-nos a equação 2, a actividade biológica de cada um dos membros da série.

BA= f(E, H, S) + Const. (2)Normalmente o valor da actividade BA é é um recíproco proporcional da concentração C da droga, o que causa uma resposta biológica como EC50, I50 referido à concentração molar.


• De um modo mais prático usa-se 1/C para BA ou log P para H, , *, ´ou log KA para E e Es ou Es

c para S.

é uma constante hidrofóbica substituinte, derivada do coeficiente de partilha P, que é determinado pelo sistema octanol/água.

é a constante de Hammett´ é um parâmetro electrónico envolvido em reacções por

radicais livres* é a Constante Polar de Taft para sistemas alifáticos

Es é a constante estéreo para sistemas alifáticos

Esc é a constante estéreo corrigida de Hancock


• A equação mais divulgada é a equação 3, para a(»0), b, , , e c constantes. Estas constantes são determinadas por análise de regressão usando o método dos mínimos quadrados.

• Log 1/C= -a(logP)2 + blogP + + Es + c (3)• Deste modo é possível analisar como é que cada

propriedade físico-química da molécula está relacionada com a sua actividade.

• Nas equações entre 4 e 11 as letras n, s e r dizem respeito a:

• n=número de pontos usados na regressão• s=desvio padrão• r=Coeficiente de correlação


• Ex 1: Oxidação do NADH• Inibição pelos barbituratos

• pI50 = 1,11 log P + 1,24 (5)• para n=6, s=0,261 e r=0,921• Ex 2: Quimiotripsina• Inibição por uma mistura de

compostos neutros• pK1=1,00 log P -2,60 (6)

• para n=8, s=0,139 e r=0,995• Ex 3: Secreção salivar de gatos• Inibição por ésteres benzílicos da

colina• Log BA=-3,31*-0,55+2,30 (7)

• para n=13, s=0,159 e r=0,971

N N

O

OOR2 R1

Barbitúricos

C(OH)COOCH2CH2N

R1

R2

R3


• Ex 4: Crescimento de alfalfa• Inibição por sais benzílicos de

amónio quaternário

• pI50=-1,02 + 0,64 +1,50 (8)

• para n=9, s=0,119 e r= 0,930• Ex 5: Estaphilococcus aureus• Inibição pelo análogos do

ácido kójico• Log 1/Cn=0,97 log KA+1,4(X)+1,71

• (9)

para n=9, s=0,511 e r=0,956

HO CH3

N

CH3

CH3

CH2

X

O

O

HO

Y CH2X


• Ex 6: Anidrase carbónica• Inibição pelas

benzenosulfonamidas• pK1=0,77logKA+0,38+0,52

(10)• Para n=16, s=0,216 e r=0,938• Ex 7: Actividade da citokinina

da medula do tabaco• Inibição das difenilureias• Log 1/C=1,10+0,36+5,68• (11)• para n=9, s=0,178 e r=0,945

X

SO2NH2

NHCNH

O

X


• Ex 8: Actividade da Auxina do Trigo• Inibição pelas ácidos cis-cinâmicos• Log1/C=0,50(logP)2+2,45logP+1,92s+1,77• (12)• para n=8, s=0,290 e r=0,815• Nas equações (10) e (11) os valores

correspondem aos isómeros orto• Nos estudos clássicos de relação

estrutura-actividade, a maioria concentra-se na relação das propriedades da molécula com uma única actividade

• Ex: propriedades cancerígenas dos PAHs

CH=CH-COOH

X


• Muitas vezes a actividade está correlacionada apenas com um único parâmetro molecular. Na técnica usada no QSAR estas situações são casos especiais onde outras propriedades não têm um papel relevante na actividade biológica da molécula e os seus coeficientes são zero.

• A parametrização do carácter hidrofóbico de uma molécula é um dos aspectos mais importantes nesta técnica. O valor de um certo substituinte ou parte de uma molécula é aproximadamente constante, em moléculas estruturalmente relacionadas e pode ser somado a outros valores de para calcular e predizer os seus valores de log P desconhecidos.


• Deste modo as análises podem muitas vezes ser efectuadas por cálculo a partir de log P conhecidos.

• Ex: determinação do KOW do -BHC (1e,2e,3e,4e,5e,62-hexaclorociclohexano)

• O valor do log P=3,78 é dividido por 6 para determinar o valor de da unidade (>CH-Cl)=0,63.

• O valor de calculado a partir do de 0,41 ( do anel aromático) + 0,39 (do cloro alifático) -0,20 ( da ramificação da estrutura)=0,60

• Como o valor de é constitutivo, a natureza estereo-específica da ligação hidrofóbica na interacção droga-receptor, pode ser delineada, por análise de regressão usando separadamente os valores de p dos substituintes, para cada posição das substâncias congéneras.


• Ex: O efeito dos substituintes foi analisado para a hidrólise dos fenilglucosidos substituidos observando, separadamente, as constantes cinéticas dos isómeros meta e para. Os substituintes meta desempenham um papel não hidrofóbico no complexo de formação enzima-substracto.

• Um outro exemplo é a acção bacteriostática dos análogos do ácido kójico, como se observa na equação (9). Nesta equação

• Log 1/Cn=0,97 log KA+1,4(X)+1,71• O valor Cn é a concentração mínima de inibição para a

molécula neutra e (X) é o parâmetro para os substituintes na posição 7.


• Nem o uso de (X+Y) nem a adição de (Y) aumentam a correlação. Os substtuintes Y na posição 2, metidos entre os grupos OH e oxigénio do éter devem-se rodear de uma atmosfera de moléculas de água, de modo a ficarem impossibilitados de se ligarem às superfícies hidrofóbicas do receptor.

• O valor óptimo de log P, log P0 obtidos, considerando a derivada log1/C/logP=0, é um parâmetro útil para prever a estrutura da droga mais potente num conjunto de congéneros, assim como, para ilustrar o carácter das barreiras que as drogas têm de atravessar para poderem actuar.


• Considerando a equação (12).• Log1/

C=0,50(logP)2+2,45logP+1,92s+1,77• O valor de log P0 para o crescimento

dos segmentos coleoptilos do arroz sob a acção dos ácidos cinâmicos é de 2,45. Este valor está muito próximo do obtido na promoção do crescimento dos segmentos coleoptilos da aveia pelos ácidos fenoxiacéticos e fenilacéticos entre 2 e 2,5. Isto significa que as barreiras físico-químicas necessárias para atingir o local de acção das auxinas (cis-ácidos cinâmicos) são semelhantes para diferentes tipos de compostos.


• Esta situação simples pode perturbar alguns biólogos mas de facto a própria interacção enzima-inibidor é uma cadeia de processos complexos, incluindo desolvatações, colisões com locais não específicos da enzima e resolvatações, antes de atingir o centro de inibição específico.


• As interacções enzima-inibidor podem ser consideradas como um modelo em miniatura da acção das drogas em sistemas biológicos. Assim, qualquer que seja o nível do sistema biológico, o mesmo procedimento pode ser aplicado para a acção da droga.

• Uma questão que se põe é ser usado o mesmo tipo de equação para explicar um conjunto muito diverso de propriedades fisiológicas das drogas.

• Considerando qualquer efeito biológico em termos aproximativos, este pode ser encarado sob dois aspectos:


• 1-Carácter fisiológico específico• 2-Grandeza do efeito• Aceita-se geralmente que uma droga inicia uma cadeia

de eventos que eventualmente produzem um dado efeito biológico mas que não envolve o droga após o início do mecanismo da interacção droga-receptor, como por exemplo: a sucrose tem sabor doce mas não participa na transmissão do fluxo nervoso desta sensação.

• A grandeza da resposta biológica observável é um reflexo directo da intensidade dos eventos fisiológicos, que por seu turno, são determinados pela grandeza da interacção droga-receptor.


• O grau da interacção droga-receptor é controlado pelas propriedades físico-químicas dos participantes e a concentração da droga no centro activo é governada pelos processos físico-químicos do transporte.

• Isto quer dizer que, no que diz respeito a um efeito biológico, é razoável considerar-se que a grandeza da resposta é expressa por uma função das propriedades físico-químicas da molécula da droga. É a grandeza do efeito biológico que é usada nas análises estrutura- actividade.


• Com o uso da análise de regressão, é possível separar a significância relativa dos factores físico-químicos, na acção total da droga.

• A- Inibição pelos Fenildietilfosfatos substituidos

• 1-Hidrólise alcalina “in vitro”• log k (hidr.) = 1,35- - 5,09 n=7 s= 0,238

r= 0,955 (13)


• 2-inibição da acetilcolinesterase de cabeça de mosca

• pI50 =2,37 - + 4,38 n=6 s=0,297 r=0,985 (14)

• 3-Toxicidade na mosca doméstica

• -log LD50 = 0,36 log P + 2,65 - + 2,44

• N=8 s=0,206 r=0,990 (15)


• Os valores positivos destas correlações das reacções dos fenilfosfatos substituidos, podem indicar um passo comum em que o ataque nucleofílico ao fósforo é crítico. Os valores da grandeza s nas duas equações (14) e (15) estão próximos mas maiores que o correspondente à equação (13), o que nos permite dizer que o efeito electrónico dos substituintes na mortalidade do insecto, pode estar relacionado maioritariamente com a inibição enzimática tendo um menor papel no passo de transporte.


• Tem de se ter em linha de conta que o ataque nucleofílico ao fósforo “in vitro” não está sujeito aos factores esteoespecíficos do ataque “in vivo”.

• A acção dos insecticidas carbamatos é mais complexa como mostram as equações (16) e (17)

• B-Acção dos fenil-N-metilcarbamatos substituidos

• 1-Hidrólise alcalina “in vitro”• Log k (OH-) = 2,48 - + 3,03 n=6 s= 0,156

r=0,977 (16)


• 2-Inibição da colinesterase de cabeça de mosca• pI50=0,69 – + 1,19X + 3,50 (17)• O sinal de na equação (17) é oposto do da equação

(16). O valor de X é zero para os substituintes para e 1 para os substituintes meta.

• A inibição enzimática é considerada como resultado da carbamilação do OH do aminoácido serina do centro activo da acetilcolinesterase, incluindo o ataque nucleofílico do OH sobre o grupo carbamilo. Como resultado das diferenças nas equações considera-se que outros mecanismos estão em jogo para além do ataque nucleofílico.


• Embora exista uma diferença nos efeitos electrónicos dos substituintes, na inibição enzimática dos carbamatos em realção aos fosfatos, apenas por separação dos efeitos físico-químicos poderemos conhecer, até que ponto são diferentes e, se esses efeitos têm um papel relevante.

• C-Inibição pelos substituintes dos 2-bromoetiltiobenzenos

• 1-Hidrólise “in vitro”

S-CH2CH2Br

X

S-CH2CH2OH

X

Log k(30ºC) = -1,23 -6,59 n=8 s= 0,048 r=0,984 (18)


• 2-Velocidade de alquilção “in vitro”

S-CH2CH2Br

X

S-CH2CH2R

X

Log k (30ºC) = -1,98s - 4,10 n=12 s=0,073 r= 0,994 (19)

3-Toxicidade para os ovos de Tetranychus telarius

-log LC50= -2,18 2 + 1,69 +4,38

N= 8 s= 0,164 r=0,968 (20)


• Como se verifica na equação (20), o efeito dos substituintes na acção ovicida pode ser separado em factores hidrofóbicos e electrónicos. Há um valor óptimo para a hidrofobicidade neste conjunto de compostos. Os valores de que são semelhantes para as três equações (18), 819) e (20), sugerem que existe um passo comum que é crítico, quer a nível biológico quer “in vitro”.

• Para as reacções “in vitro” sugere-se que o passo determinante da reacção é a formação dos iões sulfonium cíclicos.

http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Mustard-dna.png


• D-Acção de ácidos fenâmicos• 1-Sobre mitocondria de rato

• Log 1/C=0,78 + 0,36 log KA + 4,32 (21)

• n= 11 s= 0,200 r= 0,939 • 2-Como anti-inflamatório em

edema de rato induzido por anti-soro

• Log BAi=0,39 + 0,37 log KA +1,55 (22)

• n=12 s=0,106 r=0,867

COOH

NH

X

Ácidos fenâmicos


• Como se mostra nas equações (21) e (22) as duas actividades são análogas, dependendo de efeitos hidrofóbicos e electrónicos. Na equação (22) o i subescrito quer dizer que a actividade foi calculada na base da concentração das formas ionizadas. Isto pode sugerir que estes dois efeitos biológicos observados em muitos anti-inflamatórios têm semelhança nos mecanismos físico-químicos de interacção com os receptores.


• E-Acção de Alquil-2-sulfamoilbenzoatos

• 1-Actividade anti-estricnina em ratos

• Log 1/C= 0,21 Es (R) – 0,24 logP - 3,87* (R ) + 3,05 (23)

• N= 9 s= 0,058 r= 0,959• 2-Actividade anti-electrochoque no

rato

• Log 1/C= 0,40 Es (R) – 0,92logP – 6,34* (R ) – 0,53 (X, Y)+ 2,91

(24)

X

Y

SO2NH2

COOR

Alquil-2-sulfamoilbenzoatos


• Foi sugerido que a actividade anti-convulsivante dos sulfamoilbenzoatos, devido às semelhança das equações (23) e (24), têm um mecanismo comum, que é diferente do mecanismo dos barbitúricos e outros hipnóticos.

• F-Inibidores da Monoamino oxidase (MAO)

• 1-Acção da fenoxietilciclopropilaminas sobre o fígado de rato.

• pI50=0,70 Esmm +1,64 + 0,20 +

4,15 (25)• n=18 s=0,330 r=0,945

Fenoxietilciclopropilaminas

O-CH2-CH2NH-


• 2-Acção da -carbolinas substituidas sobre as MAO de fígado de boi

• pI50= 0,61Es6,8 + 0,724b

+0,52 + 3,03 (26)• n=8 s= 0,124 r=0,985

• 3-Acção de derivados da pargilina sobre as MAO de fígado de rato

• PI50= 0,74 Es4 + 1,022 + 0,44 + 5,49 (27)

• n=10 s=0,273 r= 0,942

-Carbolinas

Pargilina

N

N

H

4b5

6

78

CH2-N-CH2-C CH

CH3


• A equação (25) permite observar efeitos estéreo-específicos, efeitos de atracção electrónica e propriedades hidrofóbicas dos substituintes responsáveis pela actividade de inibição da MAO. Recentemente descobriu-se que o valor Es pode ser usado como um índice de efeitos estéreo inter-moleculares. Na mesma equação Es

mm é a soma dos valores de Es dos substituintes nas duas posições meta. O sinal positivo do coeficiente deste termo quer dizer que as posições correspondentes no receptor não podem acomodar substituintes muito grandes devido ao efeito estéreo.


• Os efeitos dos mesmos substituintes das -carbolinas e pargilinas sobre as MAO são semelhantes. Na equação (26), Es

6,8 é a soma dos valores dos substituintes nas posições 6 e 8 e 4b é o valor do substituinte na posição 4b.

• Na equação (27), Es4 corresponde ao substituinte para e 2 à posição orto da cadeia lateral.

• Para estas três classes de inibidores da monoaminoxidase os efeitos estereo-electrónicos dos substituintes é surpreendentemente muito semelhantes.


• Nas fórmulas dos três casos de inibição das MAO, as setas indicadas nas fórmulas químicas mostram os locais onde o valor de é directo. Os círculos escuros indicam locais que apresentam efeito estéreo.

• Todos os exemplos que foram dados permitem desenvolver estudos dos mecanismos da acção das drogas examinando as diferenças ou as semelhanças entre actividade e estrutura e actividade e reactividade.


• As equações são um método conveniente para armazenar e poder posteriormente utilizar as informações das relações actividade-estrutura num computador. Deste modo vários sistemas biológicos podem ser comparados e classificados em termos de significância dos seus efeitos físico-químicos.

• Deve ter-se em atenção que a comparação quantitativa farmacodinâmica tem de ser cautelosa.


• A falta de aditividade dos valores de e log P foi encontrada em moléculas onde as interacções intramoleculares não são desprezáveis.

• Os valores de log P das -piridilmetildialquilaminas foram determinados como se mostra na tabela abaixo

N

CH2-N

R

R

-piridilmetildialquilaminas


R -CH3 -C2H5 -C3H7 -isoC3H7

-C4H9

Log P obs

0,49 1,01 1,46 2,27 1,47

Log P calc

0,80 1,80 2,30 1,90 2,80

II 0,31 0,79 0,84 0,37 1,33

Tabela: Valores de Log P das -piridilmetildialquilaminas


• Os valores calculados foram na base de , piridina=0,65, (-CH2-) = 0,5 [N(CH3)2] = -0,35• Obtendo-se valores calculados muito diferentes

dos experimentais.• A falta de aditividade deve indicar inetracções

intramoleculares específicas, dependentes da estrutura das cadeias laterais.


• Embora este problema seja uma contrariedade no que diz respeito ao modelo utilizado, a diferença entre os valores calculados e os experimentais pode dar-nos informações importantes, no que respeita à conformação da molécula na fase aquosa.

• Os valores de para os substituintes polares, obtidos em derivados alquilícos são maiores, do que os obtidos para derivados arílicos (da ordem de 0,6). Pensa-se que as diferenças resultam de ligações hidrofóbicas intramoleculares que se estabelecem entre os núcleos aromáticos e as cadeias laterais, que causam uma conformação curva na fase aquosa.

• É importante determinar se cada parâmetro substituinte é ou não uma variável independente.


• Se existir uma correlação considerável entre dois parâmetros num conjunto de compostos, é muitas vezes dífícil avaliar a qualidade das correlações estrutura-actividade, devido aos factos anterirmente descritos.

• G- A actividade muscarínica da acetilcolina sobre a pressão arterial de gatos

• 1-Efeito dos substituintes da cabeça N-catiónica• Log BA= -5,18* + 4,22Es

c -0,063 (28)• Log BA= 26,62 + 37,89Es

c -0,063 (29)• Log BA= -5,18* - 3,34 -0,063 (30)

• n= 7 s=0,490 r= 0,954

• BA é a actividade da acetilcolina


• As equações (28), (29) e (30), com dois parâmetros parecem ter uma correlação razoável. Embora a equação (29) possa ser considerada inaceitável, devido aos elevados coeficientes, é estatisticamente equivalente. Nestes compostos é impossível escolher qual dos parâmetros tem influência porque existe uma mútua relação entre eles.

• Para se obter correlações significativas, os substituintes têm de ser seleccionados de modo que os parâmetros dos substituintes, incluidos no conjunto dos congéneros, sejam os mais afastado possível.


• No exemplo anterior não só o hidrogénio, metilo e etilo, cujos parâmetros variam em paralelo, mas grupos como o isopropilo

• (*=-0,19, = 1,20, Esc = -0,47); tert-butilo (*=-0,30, =

1,60, Esc = -0,54); trifluoroetilo (*=-0,92, = 1,48, Es

c = -0,79), podem ser usados como N substituintes.

• Muitas vezes, o uso de índices da química quântica, ou de potenciais de oxidação-redução, em vez das constantes de Hammett-Taft, o uso de parâmetros hidrofóbicos obtidos por cromatografia (Rm), em vez de ou log P, ou a adição de outras variáveis tais como ligação hidrogénio, momentos dipolares, ligações de polarização e parâmetros de posição na equação do slide 14, podem ser usados para melhorar a correlação.


• Não devem ser usados demasiados parâmetros na equação do slide 14.

• A não ser que o número de compostos usados


• Bibliografia• Hugo Kubinyi-QSAR:Hansch analysis and related

approaches. VCH. ISBN 1-56081-768-2 • Biological correlations-The Hansch Approach, Robert F.

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8º-hansch análise

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