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Metabolismo dos nutrientes e de

xenobióticos

Metabolismo dos xenobióticos

IMPORTÂNCIA BIOMÉDICA- XENOBIÓTICOS

Os seres humanos estão cada vez mais expostos a diversas substâncias químicas estranhas (xenobióticos) — fármacos, aditivos alimentares, poluentes etc.

O conhecimento sobre o metabolismo dos xenobióticos é fundamental para o entendimento racional da farmacologia e da terapêutica, da farmácia e da toxicologia, do tratamento do câncer e da dependência química. Todas essas especialidades incluem a administração ou a exposição aos xenobióticos.

O que são XENOBIÓTICO

S?

XENOBIÓTICO- (do grego: xenos= estranho; biótico: à vida): Composto químico estranho ao corpo.

Principais Classes de Xenobióticos: fármacos, carcinógenos químicos e vários compostos que são liberados no ambiente de uma forma ou de outra, tais como os policlorados bifenilos (PCB) e alguns inseticidas;

Vegetais: principal fonte (Ex.: cogumelos venenosos (toxinas: amanitinas, orelaninas, muscimol, ácido ibotênico, psilocibina, muscarina e as giromitrinas.


Exposição aos Xenobióticos

Animais precisam metabolizar e eliminar

essas substâncias.

Exposição aos Xenobióticos

Há mais de 200.000 compostos químicos ambientais manufaturados.

Esses compostos são metabolizada (alterada quimicamente) no corpo humano e o fígado é o principal órgão envolvido nesse processo; em alguns casos, o xenobiótico pode ser excretado sem alterações.

No mínimo 30 enzimas diferentes catalisam as reações envolvidas no metabolismo dos xenobióticos.


XENOBIÓTICOS: Lipofílicos

Metabolizados

Biotransformação de xenobióticos lipossolúveis

• Transformação química metabólitos + polares e hidrossolúveis eliminação facilitada.

• Sistemas enzimáticos hepáticos, plasmáticos, intestinais, pulmonares, renais.

• Reações de Fase I: citocromo P450/ monoxigenases

• Reações de Fase II: enzimas de conjugação

METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DE

XENOBIÓTICOS


FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS


FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos

Enzimas Metabolizadoras dos Xenobióticos


Complexo enzimático CYP 450

REAÇÕES DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÕES

Objetivo essa 1ª etapa caracteriza-se por envolver reações de oxidação, redução e hidrólise, responsáveis pela conversão do fármaco lipofílico em um metabólito mais polar.Na maioria das vezes, essa etapa envolve o complexo enzimático (Famílias e subfamílias) de CYP 450 que compreende a inserção de um átomo de de O2

em sua estrutura.


REAÇÕES DE FASE 1: A superfamília do citocromo P-450- os CYPs

• Superfamília de heme-proteínas• Expressos em múltiplos tecidos• Alta concentração em hepatócitos

(microssomos)

O que é sistema CYP450?

Mediação primariamente do metabolismo oxidativo;Localizado em:• Mitocôndria: “CYP esteroidogênico”• Ret. Endoplasmático: “CYP xenobiótico

Superfamília de genes P450 + 100 genes conhecidos

- humanos = 57- camundongos = 102- ratos = 87

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CY

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CYP2C10 CY = cytochromeP = pink450 nm = λ de absorção2 = família do geneC = subfamília10 = gene específico(Fase II)

(Fase I)

DPYD: desidrogenase diidropirimidina;GST: GLUTATIONA –S-transferase;NAT: N-acetiltransferase;SULT: sulfotransferase;TPMT:tiopurina metiltrasnferase;UGT: UDP-glicoronosiltransferase

CYP1B1: mutações

homozigotas: glaucoma congênito

CYPs e Interações entre os Fármacos

Diferença na taxa de metabolismo podem ser decorrentes de interações medicamentosas: Estatina + Antibiótico

macrolídeo/antifúngico; Cetoconazol (CYP3A4) + inibidores da protease viral do HIV depuração do inibidor da protease; Hormônios esteroides + fitoterápicos (erva-de –são joão) CYP3A4.

FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO

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REAÇÕES DE OXIDAÇÃO

• Catalisadas pelo CYP 450-: Hidroxilação alifática, alílica, aromática, benzílica, a-heteroátomo e epoxidação : Ligações alílica ~C-H (obs: fármacos liposolúveis são bons substratos para essas enzimas devido o tecido lipídico possuir grande quantidade desse sistema enzimático).

• Catalisadas pelo Flavina Monoxigenase (FMO)- Oxidações de grupamentos nucleofílicos tais como aminas (prim., sec. e terc.), anéis aromáticos, sulfetos, sulfóxidos.

REAÇÕES DE REDUÇÃO

• A redução é uma reação importante no metabolismo de fármacos que contém grupamentos redutíveis como aldeídos, cetonas, alcenos, grupamentos nitro, azo e sulfóxidos.

• Os produtos dessa fase podem sofrer reações adicionais da fase II formando derivados mais hidrossolúveis. A redução dos grupamentos funcionais resulta na formação de estereoisômeros.

RH +O2 + NADPH + H + → R – OH + H2 O + NADP

• Essa reações podem ocorrer tanto em nível hepático quanto plasmático. Essas reações são catalisadas por hidrolases e transformam ésteres, amidas e outras funções derivadas de ácido carboxílicos (ácido hidroxâmico, hidrazidas carbamatos e nitrilas) em compostos mais polares.

• OBS: A hidrólise de ésteres é rápida, ao passo que a das amidas geralmente é muito lenta. Isto torna os ÉSTERES adequados para PRÓ-FÁRMACOS e as amidas como fonte potencial de fármacos de LIBERAÇÃO LENTA.

REAÇÕES DE HIDRÓLISES

Reações oxidativas não catalizadas pela P450

• Monoxigenase microsomal continente de flavina (FMO): sistema enzimático NADPH- e –oxigênio dependente que funciona como oxigenase de enxofre, nitrogênio e fósforo; associada ao metabolismo de aminas terciárias (p. ex., nicotina, olanzapina, clozapina).

• Xantina desidrogenase-xantina oxidase (XD-XO): XD tem papel no metabolismo de primeira passagem; XO oxida agentes quimioterápicos.

• Monoamina oxidase (AO): Enzima mitocondrial que metaboliza monoaminas (duh!)


REAÇÕES DE FASE I:

REAÇÕES DE FASE 2 OU REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO

As reações de conjugação podem ocorrer em qualquer ponto do metabolismo de um fármaco ou xenobiótico. Entretanto, frequentemente elas representam a etapa final da via metabólica antes da excreção. Os conjugados formados geralmente não têm atividade farmacológica. Eles são excretados na urina e/ou na bile.

As reações envolvidas nessa etapa são: 1. acilação, 2. formação de sulfato e3.conjugação com aminoácidos, ácido glucurônico,

glutationa e ácido mercaptúrico e metilação.


• CONJUGAÇÃO COM ÁCIDO GLICURÔNICO

• Mais importante de TODAS as reações de fase II devido ao bom suprimento desse ácido no nosso corpo;

•Alcóois, fenóis, aminas, tióis e alguns ácidos carboxílicos são metabolizados por essa via.

O

HO2C

HOHO

OHO

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OP

O

OH OHO

OH

N

N

O

H

O

ácido glicurônico

O

HO2C

HOHO

OH

X R

ArCO2H; RCO2H

ArOH; ROH

ArNH2; RNH2

ArSH; RSHX= N, O, S

Ácido glicurônico difosfato de uridina: forma um conjugado glicuronídeo altamente solúvel em água/ glicuraniltransferases: catalisadores

Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação


Doenças hereditárias associadas à glucuronidação

Hiperbilirrubinemias hereditárias (Crigler-Najjar): mutações no gene UGT-1 ↓ a capacidade de metabolizar propofol, etinil estradiol e fenóis.;

Doença de Gilbert (familiar): ↓ na depuração de tolbutamida, rifamicina e josamicina; não necessariamente associada à ↓ na taxa de glucuronidação.

Teste simples: Glucuronidação do mentol (reduzida em pacientes c/ C-N e Gilbert).

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Vias de transporte e exposição do SN-38 às células epiteliais do

intestino

Alvos celulares do SN-38 no sangue e nos tecidos intestinais



SULFATAÇÃO

# Conjugação com ânion sulfato# Catalisada pelas sulfotransferases (enzima da fração solúvel)# Destoxificação

PAPS: 3-fosfoadenosina-5-fosfosulfato



SULFATAÇÃO

Meta

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450

Hidrofóbica

LOCAIS DE METABOLISMO DE FÁRMACOS


Localização da CYP na célula.

Indutores Enzimáticos ocorre através da nova síntese de nova enzima ou através da redução na degradação proteolítica da enzima

Inibidores Enzimáticos o uso de compostos para inibir a ação enzimática é uma possibilidade importante na intervenção. Interrompe etapas essenciais de vias metabólicas responsável por uma patologia. Ex: síntese da parede celular e da memb. plasmática de microorganismos. Assemelham-se muito a substrato natural de uma enzima. São chamados de antimetabólitos.

Classe terapêuticaHipnóticosAnticonvulsivantesAnsiolíticosAntipsicóticosAntiinflamatóriosAntiasmáticos

FármacosEtanol, GlutetimidaFenobarbital, FenitoínaClordiazepóxido, MeprobamatoClorpromazinaFenilbutazona, CorticosteróidesTeofilina


INDUÇÃO DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos

CYP1A1 e CYP1A2

INDUÇÃO DO METABOLISMO DE FÁRMACOSMetabolismo dos xenobióticos

Atorvastatina (Lipitor, Pfizer)

Atorvastatina inibe a HMG-CoA redutasePXR (RECEPTOR X DO PREGNANO)- indutor da CYP3A4;

http://pt.wikipedia.org/wiki/HMG-CoA_redutase




INTERNOS:

a) Espécie e raça: presença ou ausência de enzimas e concentração das mesmas.b) Fatores genéticos: variações de indivíduo para indivíduo (condições fisiológicas ou estado patológico. Ex: acetiladoresrápidos e lentos. Caucasianos – mais acetiladores lentos (50 a 60%).Orientais – mais acetiladores rápidos.c) Gênero: Masculino e feminino. Ratos machos tem 40% mais enzimas do cit. P-450 que as fêmeas.d) Idade: Recém-nascidos: são praticamente desprovidos de capacidade de biotrasnformar xenobióticos (muito susceptíveis). Após o nascimento ocorre aumento da biotranformação.

Idosos: Queda da intensidade de biotrasnformação e excreção renal.

Fatores que afetam a biotrasnformação

INTERNOS:


e) Estado nutricional: diminuição de proteínas decorrentes da desnutrição.Fe, Cu, Mg, Ca, Zn, vitaminas B, etc. são importantes para o funcionamento do sistema cit. P-450. O jejum de 1 dia diminui drasticamente a glutiona hepática: ↑ toxidade do paracetamol, bromobenzeno.

f) Estado patológico: Doenças hepáticas diminuem a atividade do fígado.

EXTERNOS:


a) Indução enzimática: Aceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética).Principalmente enzimas do Cit. P-450

Ex: Benzopireno, fenobarbital, carbamazepina, etanol, fenitoína, rifanpicina, prednisona.

EXTERNOS:


b) Inibição enzimática: Desaceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética).

Enzimas que sofre inibição: colinesterases, monoaminoxidase, aldeidodesidrogenase, cit. P-450.

• Consequência: efeitos adversos mais acentuados

• Mecanismos: inibição da síntese protéica, competição pelos centros ativos.

Metabolismo de um Xenobiótico pode causar danos celulares


REAÇÕES FARMACOLÓGICAS X FORMAS MUTANTES DAS ENZIMAS

As Implicações Clínicas das Interações em Nível de

Biotransformação O estudo das interações

medicamentosas envolvendo a biotransformação das drogas é de grande interesse para a prática clínica, não somente para prevenir a toxicidade e os efeitos adversos dos medicamentos mas também para o planejamento de terapias seguras.

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