5-trastornos del metabolismo ii
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Trastornos
delMetabolismo
II
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Amiloidosis
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Definicin
Grupo de enfermedades que tienen en comn
el depsito de protenas de aparienciasimilar: amiloide
amiloide:sustancia proteincea patolgica
que se deposita entre las clulas de variostejidos y rganos, en una amplia variedad de
cuadros clnicos
MO: sustancia extracelular amorfa, eosinoflica e
hialina, que al acumularse produce atrofia porpresin de clulas adyacentes
no es una sustancia qumica especfica y nica, a
pesar de su apariencia y caractersticas tintoriales
uniformes
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Naturaleza Fsica
95 %: protenas fibrilares
fibrillas no ramificadas de longitud indefinida y 7.5-
10 nm de dimetro
conformacin caracterstica, en sbana plegada
con estructura
5 %: componente P y otras glicoprotenas
(proteoglicanos y glicosaminoglicanos
altamente sulfatados)
componente P est cercanamente relacionado alamiloide
homologa estructural con protena C reactiva
tiene afinidad por el amiloide
podra ser necesario para el depsito amiloide
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Naturaleza Qumica (1)
Tres clases mayores (ms frecuentes)
AL deriva de clulas plasmticas
contiene cadenas livianas de Igs
predominio de cadenas
asociada a proliferacin monoclonal de linfocitos B AA (protena amiloide-asociada)
deriva de protena SAA
protena no Ig, sintetizada en hgado
asociada a condiciones inflamatorias
A (protena -amiloide) deriva de APP
se encuentra en lesin cerebral de Alzheimer
constituye ncleo de placas cerebrales y depsito amiloide enparedes de vasos cerebrales
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Naturaleza Qumica (2)
Varias clases menores transtiretina protena srica que liga y transporta tiroxina y
retinol polineuropatas amiloidticas familiares: forma mutante
amiloidosis sistmica senil: forma normal
2-microglobulina componente de molculas MHC clase I, y protena
srica amiloidosis en pacientes hemodializados crnicos
otras hormonas (procalcitonina)
queratina
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Clasificacin
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Discrasias Plasmticas con
Amiloidosis
Amiloidosis primaria tipo AL
forma ms frecuente de amiloidosis
de distribucin sistmica
pacientes tienen alguna forma de discrasia declulas plasmticas amiloidosis sistmica ocurre en 5-15 % de pacientes con
mieloma mltiple (MM)
casi todos tienen protena de Bence-Jones
la gran mayora de pacientes no tienen MM u otraneoplasia de linfocitos B, clnicamente evidente clnica deriva de efectos de depsito de amiloide
sin embargo, todos tienen Igs monoclonales o cadenaslibres, y aumento de plasmocitos en M/O
manifestacin predominante es produccin de protenaanormal, no de masas tumorales
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Amiloidosis Sistmica
Reactiva
Amiloidosis secundaria
tipo AA
de distribucin sistmica
asociada a condiciones inflamatorias, condestruccin prolongada de clulas artritis reumatoide (la ms frecuente)
ocurre en 3 % de pacientes
otras enfermedades de tejido conectivo
espondilitis anquilosante enfermedad inflamatoria intestinal (Enf. De Crohn y Colitis
ulcerosa)
TBC, bronquiectasias, osteomielitis crnica
drogadictos, por va subcutnea
tumores no derivados de inmunocitos carcinoma de clulas renales, enfermedad de Hodgkin
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Amiloidosis Asociada a
Hemodilisis
pacientes con IRC, en dilisis crnica,
desarrollan amiloidosis debida a depsito de
2-microglobulina
protena presente en altas concentraciones
en pacientes renales
retenida en circulacin porque no puede ser
filtrada a travs de membranas de dilisis 60-80 % de pacientes dializados tienen
depsitos amiloides
en sinoviales, articulaciones y vainas tendinosas
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Amiloidosis Heredofamiliares raras, ocurren en reas geogrficas limitadas
fiebre mediterrnea familiar la ms frecuente y mejor estudiada
autosmica recesiva
trastorno febril de causa desconocida
ataques de fiebre acompaados de inflamacin de superficiesserosas (peritoneo, pleura, sinovial)
compromiso tisular diseminado
amiloide AA
mutacin del producto genticopyrin(regulador de lainflamacin aguda)
en individuos de origen armenio, rabe o judo sefarad
polineuropatas amiloidticas familiares autosmicas dominantes
depsito amiloide predominantemente en nervios
perifricos y autonmicos
en diferentes partes del mundo
amiloide proviene de transtiretina mutante
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Amiloidosis Localizada
limitada a un rgano o tejido
depsitos producen masas nodularesmacroscpicas o son evidentes slo a
la microscopa depsitos nodulares (tumorales)
pulmn, laringe, piel, vejiga urinaria,lengua, regin adyacente al ojo frecuentemente hay infiltrados
linfoplasmocitarios en la periferia de estasmasas
en algunos casos, amiloide es AL
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Amiloide Endcrino
depsitos microscpicos en ciertostumores endcrinos
carcinoma medular de tiroides
tumores de islotes pancreticoss
feocromocitomas
carcinomas indiferenciados de estmago
depsitos en islotes de Langerhans
en diabetes mellitus tipo 2 protenas amiloidgenas proceden de
hormonas polipeptdicas u otrasprotenas
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Amiloide del Envejecimiento
amiloidosis sistmica senil espordica depsito sistmico de amiloide en
ancianos (8-9 decenios)
afectacin cardaca predominante(amiloidosis cardaca senil)
miocardiopata restrictiva con arritmias
depsitos de transtiretina normal
otra forma
afecta sobre todo al corazn
depsito de transtiretina mutante
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Fisiopatologa
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Morfologa (1)
Amiloidosis primaria
corazn
riones
aparato
gastrointestinal
nervios perifricos lengua
Amiloidosis
secundaria
riones
hgado
bazo
ganglios linfticos
suprarrenales
tiroides
M f l (2)
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Morfologa (2)
Macroscopa
rganosaumentados detamao consistencia dura
aspecto creo con depsitos
grandes, al pintarsuperficie con yodo
se vuelveamarillenta al aplicarle cido
sulfrico setransforma en violeta
M f l (3)
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Morfologa (3)
Microscopa
depsitos desustancia hialinaextracelular (H&E)
con Rojo Congo
toman color rosadoa rojo con luz polarizada,
muestran
birrefringencia verde microscopio
electrnico confirmael diagnstico
M f l (4)
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Morfologa (4)Rin
afectacin orgnica
ms frecuente y msgrave causa principal de
muerte
depsitos en
glomrulos, arterias,arteriolas e intersticioperitubular engrosamiento
mesangial
ampliacin irregular demembranas basales
estrechamiento capilar yeventual obliteracin
glomrulos ocupados por
masas o cintas deamiloide
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Morfologa (5)
Bazo inaparente, o esplenomegalia (hasta
800 g)
2 patrones bazo en sag
depsitos en folculos esplnicos (granos)
bazo lardceo depsitos en paredes de senos esplnicos y
tejido conectivo de pulpa roja
forman grandes reas geogrficas
M f l (6)
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Morfologa (6)
Hgado
inaparente o
hepatomegalia
depsitos empiezan en
espacio de Disse
van aprisionando
hepatocitos adyacentes y
sinusoides
hepatocitos se atrofian y
desaparecen tambin hay afectacin
vascular y de clulas de
Kupffer
M f l (7)
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Morfologa (7)Corazn
ms afectado en
amiloidosis primaria ysenil
aumentado de tamaoy consistencia
depsitos comienzancomo acumulacionessubendocrdicasfocales y entre fibrasmusculares
separados yampliamente distribuidos
pueden provocar atrofiapor presin
los subendocrdicospueden alterar sistema
de conduccin
M f l (8)
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Morfologa (8)Otros rganos
afectados en casos de enfermedad sistmica
suprarrenales
comienza en membranas basales de clulas corticales,
primero en zona glomerulosa
con el tiempo, amplias sbanas de amiloide que reemplazan
al parnquima cortical
tiroides e hipfisis
patrones similares a los de suprarrenales
aparato gastrointestinal
desde boca (encas, lengua) a ano empiezan en vasos sanguneos
se extienden a submucosa, muscular y subserosa adyacentes
lengua
depsitos nodulares, macroglosia (amiloidosis tumoral)
M f l (9)
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Morfologa (9)
aparato respiratorio
lesiones focales o difusas de laringe a bronquiolos
encfalo forma qumica peculiar de amiloide
se deposita en vasos sanguneos y placas
nervios perifricos y autnomos neuropatas amiloidticas familiares
pacientes hemodializados crnicos mxima expresin en el ligamento del carpo
compresin del nervio mediano (sndrome del tnelcarpiano)
tambin en articulaciones
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Clnica (1)
asintomtica o puede provocar muerte sntomas dependen de
magnitud depsitos
localizaciones u rganos afectados
al principio, manifestacionesinespecficas
debilidad, prdida de peso, mareos,
sncopes ms adelante, hallazgos ms
especficos, referidos a tipo decompromiso orgnico
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Clnica (2)
amiloidosis renal proteinuria, sndrome nefrtico
insuficiencia renal y uremia
amiloidosis cardaca
insuficiencia cardaca congestiva insidiosa trastornos de conduccin y arritmias
miocardiopata restrictiva (simula pericarditisconstrictiva crnica)
amiloidosis gastrointestinal lingual: macroglosia y prdida de elasticidad dificultad en lenguaje y deglucin
estmago e intestino: malabsorcin, diarrea ytrastornos de la digestin
Di ti
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Diagnstico
demostrar depsitos de amiloide en
tejidos
biopsia renal (si hay manifestaciones
renales) o rectal y gingival
estudio de aspirado de grasa abdominal
teido con Rojo Congo
electroforesis o inmunoelectroforesis de
suero y orina
aspirado de mdula sea (suele
mostrar plasmocitosis)
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Pronstico
malo en amiloidosis generalizada
cuando se asocia a trastorno
inmunocitario, supervivencia media es
de 2 aos (desde el diagnstico) an peor cuando se asocia a mieloma
algo mejor en amiloidosis sistmica
reactiva depende, hasta cierto punto, del control de
la enfermedad subyacente
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Artropatas
por
Cristales
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Gota
va final comn de procesos que producen
hiperuricemia
crisis pasajeras de artritis aguda
cristalizacin de uratos en interior y vecindad de articulaciones
artritis gotosa crnica
tofos depsito de masas de uratos en articulaciones y otros lugares
nefropata gotosa
hiperuricemia es condicin sine qua nonpara
desarrollar gota (pero no nico factor) 10 % de poblacin tiene hiperuricemia
gota afecta a menos del 0.5 % de la misma
nivel plasmtico superior a 7 mg/dL est elevado
rebasa punto de saturacin de uratos
Cl ifi i
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Clasificacin
P t i
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Patogenia
cido rico: producto final demetabolismo de purinas
factores que favorecen paso dehiperuricemia asintomtica a gota
edad
duracin de hiperuricemia
predisposicin gentica
consumo excesivo de alcohol obesidad
ciertos frmacos
intoxicacin por plomo (gota saturnina)
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Morfologa
artritis aguda
artritis tofcea crnica
tofos en distintos sitios
nefropata gotosa
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Artritis Aguda
denso infiltrado de neutrfilos que impregnasinovial y lquido sinovial
cristales de urato monosdico (largos,
delgados, aciculares, sin birrefringencia)
en citoplasma de neutrfilos en sinovial, formando pequeos racimos
sinovial edematosa y congestiva
contiene linfocitos, plasmocitos y macrfagos
cuando ataque de gota aguda remite
cristalizacin cede
cristales vuelven a disolverse
A t iti T f C i
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Artritis Tofcea Crnica
por precipitacin repetida de cristalesde urato durante episodios agudos
uratos atraviesan y penetranprofundamente la superficie articular
forman depsitos visibles en sinovial sinovial hiperplsica, fibrosa y
engrosada (por inflamacin)
forma un pannus destruccin de cartlago subyacente produccin de erosiones seas yuxtaarticulares
anquilosis fibrosa u sea prdida parcial o completa de funcin articular
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Tofos
sello caracterstico de gota
formados por conglomerados de cristales de uratos
rodeados por intensa reaccin inflamatoria
macrfagos, linfocitos, clulas gigantes de cuerpo extrao
estas ltimas engloban parcial o completamente a grandesmasas de cristales
pueden aparecer en cartlago articular, ligamentos,
tendones (Aquiles), tejidos blandos periarticulares
(olcranon, bolsas rotulianas), lbulos de orejas
menos frecuentes en rin, cartlagos nasales, piel, puntas
de dedos, palmas y plantas, y cualquier otro sitio
los superficiales pueden producir grandes lceras en
piel suprayacente
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N f t G t (N f t
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Nefropata Gotosa (Nefropata
Crnica por Uratos)
depsito de cristales de urato monosdico enmedio cido de tbulos distales y colectores,y del intersticio
cristales birrefringentes aciculares queocupan luces tubulares o intersticio
favorecen formacin de tofos
obstruccin de tbulos produce atrofia y
cicatrices tubulares
engrosamiento de arterias y arteriolas
clnica: enfermedad sutil asociada a defectos
tubulares que progresa lentamente
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N f U
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Nefropata por Uratos
nefropata aguda por cido rico precipitacin de cristales de cido rico en tbulos
renales (sobre todo colectores)
obstruccin de nefronas
insuficiencia renal aguda
en pacientes con leucemias y linfomas tratados
con quimioterapia antineoplsica
nefropata crnica por uratos (nefropata
gotosa) nefrolitiasis
clculos de cido rico en 22 % de gotosos
en 42 % de casos de hiperuricemia secundaria
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Clnica (1)
evolucin natural pasa por 4 fases
hiperuricemia asintomtica
artritis gotosa aguda gota intercrtica
gota tofcea crnica
Clnica (2)
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Clnica (2) hiperuricemia asintomtica aparece
hacia pubertad en varones
despus de menopausia en mujeres
largo intervalo de aos
episodios de artritis aguda dolor articular terebrante de aparicin brusca
hiperemia, calor, hipersensibilidad exquisita
sntomas generales raros
primeros ataques son monoarticulares
50 % afectan 1a
articulacin metatarsofalngica 90 % sufren ataques agudos en empeine, tobillos,
talones, rodillas, muecas, dedos de manos, codo
sin tratamiento dura horas a semanas
poco a poco desaparece por completo
Clnica (3)
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Clnica (3)
pasa a perodo intercrtico asintomtico
algunos no tienen ms ataques mayora sufre segundo episodio meses a aos despus
sin tratamiento adecuado, ataques se repiten aintervalos ms cortos y se vuelven poliarticulares
finalmente, sntomas no desaparecen del todo y sedesarrolla gota tofcea crnica e invalidante promedio de 12 aos desde primer ataque agudo hasta
aparicin de artritis tofcea crnica
radiografas muestran erosiones seas
yuxtaarticulares depsito de cristales
desaparicin del espacio articular
empeoramiento progresivo lleva a enfermedad grave
e invalidante
Clnica (4)
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Clnica (4)
hipertensin es frecuente
clicos renales asociados a expulsin de arenillas y clculos
20 % mueren por insuficiencia renal
diagnstico debe ser rpido porque estratable frmacos capaces de interrumpir o evitar los
ataques de artritis aguda, y de movilizar losdepsitos tofceos
muchos aspectos de la enfermedad estnrelacionados con duracin e intensidad de lahiperuricemia
no reduce duracin de vida, deteriora la
calidad de la misma
Enfermedad por Depsito de
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Enfermedad por Depsito de
Cristales de Pirofosfato
Clcico [EPFC] (1)
sinnimos: pseudogota,
condrocalcinosis frecuente
en mayores de 50 aos
aumenta con la edad prevalencia de 30-60 % en mayores de 85
aos
igual en ambos sexos y distintas razas
EPFC (2)
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EPFC (2) espordica (idioptica)
hereditaria cristales se forman precozmente artrosis intensa
secundaria
asociada a lesiones articulares anteriores,hiperparatiroidismo, hemocromatosis,hipomagnesemia, hipotiroidismo, ocronosis ydiabetes
no se conocen procesos que llevan aformacin de cristales dependen de actividad anmala de enzimas de
matriz que producen y degradan pirofosfato
esto lleva a su acumulacin y luego cristalizacin
con calcio
EPFC (3)
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EPFC (3)
cristales aparecen primero en matriz articular,
meniscos y discos intervertebrales al aumentar, depsitos se rompen y cristales
se esparcen por articulacin reaccin inflamatoria rica en neutrfilos
liberan citocinas y metabolitos del oxgeno reacciones crnicas con aparicin de macrfagos
y fibrosis
forman depsitos calcreos, blancos y
friables conglomerados ovalados de color azul purpreo cristales miden 0.5-5 de eje mayor
dbilmente birrefringentes
en general no forman tofos
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EPFC (4)
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EPFC (4)
suele ser asintomtica produce artritis aguda, subaguda y crnica
puede durar das a semanas
afectacin mono o poliarticular
rodillas; luego muecas, codos, hombros y tobillos
finalmente, 50 % padece lesiones articulares
importantes
tratamiento de sostn no hay nada especfico que evite o retrase
formacin de cristales
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Ictericia
y
Colestasis
Generalidades
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Generalidades
bilis cumple 2 funciones importantes
facilita absorcin de grasas de la dieta
va para eliminacin de productos de desecho
va principal de eliminacin de bilirrubina,
exceso de colesterol y sustancias biolgicasextraas
formacin de bilis es una de las funciones
ms complejas del hgado
cuando se altera, se manifiesta clnicamente por ictericia: coloracin amarillenta de piel y mucosas
retencin de bilirrubina pigmentada
colestasis: retencin de bilirrubina y dems solutos
eliminados por la bilis
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Bilirrubina
No conjugada
insoluble
txica ntimamente unida a
albmina
no puede eliminarse
por orina
Conjugada
hidrosoluble
no txica laxamente unida a
albmina
se excreta con
facilidad por orina
Ictericia
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Ictericia
bilirrubina se acumula en organismo y sedeposita en tejidos les da un color amarillo
aparece cuando niveles sricos superan 2-2,5 mg/dL normal: 0,3-1,2 mg/dL
se produce cuando se altera equilibrio entreproduccin y eliminacin de bilirrubina
produccin excesiva de bilirrubina reduccin de su captacin por hepatocitos
alteracin de la conjugacin
disminucin de excrecin hepatocelular
alteracin de flujo biliar
Causas de Ictericia
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Causas de Ictericia
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Ictericia Neonatal
recin nacidos hacen
hiperbilirrubinemia no conjugada leve y
transitoria ictericia fisiolgica del recin nacido
mecanismo heptico de conjugacin y
excrecin no alcanza madurez total antes
de las 2 semanas de edad
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66/97Colestasis
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debida a alteraciones funcionales de hepatocitos
obstruccin biliar intra o extraheptica se manifiesta clnicamente con
ictericia
prurito: ascenso de cidos biliares en plasma o depsito entejidos perifricos (piel)
xantomas cutneos: por hiperlipidemia y excrecin alteradade colesterol
fosfatasa alcalina elevada en suero
malabsorcin intestinal: dficit de vitaminas liposolubles
enfermedades hereditarias de transmisinautosmica recesiva colestasis debida a alteracin de secrecin de cidos
biliares o de fosfolpidos
enfermedad de Byler: colestasis intraheptica progresiva
Morfologa (1)
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g ( ) depende de gravedad, duracin y causa
de colestasis
colestasis obstructivas yhepatocelulares
acumulacin de pigmentos biliares en
parnquima heptico canalculos biliares dilatados
tapones alargados de bilis, pardo-verdosos
rotura provoca extravasacin de bilis
fagocitada por clulas de Kupffer
gotitas de pigmento biliar se acumulan enhepatocitos adoptan un aspecto algodonoso (degeneracin
espumosa o plumosa)
Morfologa (2)
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g ( ) colestasis por obstruccin del rbol
biliar
distensin de conductos biliares corrientearriba
proliferacin de conductos biliares formacin de concreciones con obstruccin
espacios porta: edema, infiltradosperiductales de neutrfilos
degeneracin espumosa de hepatocitos
destruccin focal del parnquima heptico lagos biliares, ocupados por restos celulares y
pigmento
fibrosis portal
eventualmente, cirrosis biliar
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Aspectos Clnicos
diagnstico correcto de causa deictericia y colestasis debe hacerse conrelativa urgencia
obstruccin biliar extraheptica puedecorregirse quirrgicamente
colestasis intraheptica (por enfermedades
de rbol biliar intraheptico o insuficienciasecretora hepatocelular) no puedecorregirse por ciruga excepto trasplante heptico
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Hemocroma-
tosis
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Generalidades
acumulacin excesiva de hierro en el
organismo, que se deposita en rganos
parenquimatosos
reserva orgnica total de hierro (adulto
normal): 2-6 g
0,5 g en el hgado
98 % en hepatocitos
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75/97Hemocromatosis Gentica
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(Hereditaria, Primaria)
trastorno hereditario homocigticorecesivo
uno de los trastornos congnitos del
metabolismo ms frecuentes cantidad acumulada de hierro puede
superar los 50 g
ms de 1/3 en el hgado
frecuencia del gen, en poblacin blancanoreuropea, es del 6 %
homocigotos: 0,45 % (1/220 personas)
heterocigotos: 11 % (1/9 personas)
Caractersticas Definitorias
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Caractersticas Definitorias
en casos completamente desarrollados,
pacientes tienen: cirrosis micronodular (100 %)
diabetes mellitus (75-80 %)
pigmentacin cutnea (75-80 %)
acumulacin de hierro durante toda la vida sntomas se manifiestan en 5-6 decenios
alteraciones del gen de la hemocromatosis(HLA-H), ubicado en 6p inactivacin del producto proteico
desequilibrio en relacin HLA-H y HLA-A3
predominio en varones (5-7:1) manifestacin clnica ms temprana
Patogenia
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g
defecto primario de la absorcin intestinal de
hierro de la dieta (es excesiva) acumulacin neta de Fe a un ritmo de 0,5-1 g
anual
se manifiesta cuando la cantidad acumuladaalcanza los 20 g
posiblemente est alterada la transferenciaregulada de hierro desde los enterocitos alplasma
exceso de Fe produce toxicidad directa entejidos del husped mediante peroxidacin de lpidos
estimulacin de formacin de colgeno
interacciones directas del Fe con el ADN
Morfologa (1)
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g ( ) depsitos de hemosiderina
hgado, pncreas, miocardio, hipfisis, suprarrenales,
tiroides y paratiroides, articulaciones y piel cirrosis
fibrosis pancretica
hgado
grnulos de hemosiderina en citoplasma de hepatocitosperiportales
luego se extienden al resto del lobulillo, epitelio deconductos biliares y clulas de Kupffer
no hay inflamacin (aunque Fe es hepatotxico)
algo agrandado, de aspecto denso pardo achocolatado finalmente cirrosis micronodular con intensa pigmentacin
cuantificacin de Fe en hgado determinacin bioqumica: concentracin en tejido no fijado
normal: < 1000 g por g de tejido fresco
hemocromatosis: > 10000 g por g de tejido seco
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80/97Morfologa (2)
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g ( ) pncreas
pigmentacin intensa
fibrosis intersticial difusa
atrofia parenquimatosa
hemosiderina en clulas acinares, de los islotes e intersticio
corazn
cardiomegalia
hemosiderina en fibras miocrdicas
fibrosis intersticial delicada
piel
hemosiderina en macrfagos y fibroblastos de dermis
mayor produccin de melanina epidrmica
color gris pizarra caracterstico
sinovial acumulacin de hemosiderina con sinovitis aguda
depsito excesivo de pirofosfato clcico en cartlago: pseudogota
testculos
pequeos y atrficos
alteracin de eje hipotlamo-hipofisario
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82/97Clnica
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varones, despus de los 40 aos
hepatomegalia
dolor abdominal
pigmentacin cutnea
sobre todo en reas expuestas al sol
alteracin de homeostasis de glucosa
o diabetes franca
destruccin de islotes pancreticos
alteraciones cardacas
arritmias, miocardiopata
artritis atpica
hipogonadismo
amenorrea; prdida de libido e impotencia
trada clsica en estados avanzados
muerte por cirrosis o enfermedad cardaca
tambin por hepatocarcinoma
riesgo 200 veces superior al de la poblacin general
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84/97Diagnstico, Pronstico
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g ,
puede diagnosticarse mucho antes que
produzca lesin irreversible deteccin selectiva
niveles elevados de Fe y ferritina en suero
exclusin de causas secundarias
anlisis molecular de genes HLA
biopsia heptica (cuando est indicada)
deteccin selectiva de familiares
identificar a homocigotos antes de aparicinclnica de enfermedad si se diagnostica en fases subclnica y
precirrtica, y se recibe tratamiento adecuado, laexpectativa de vida es normal
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Enfermedad
de
Wilson
Generalidades
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Generalidades
sinnimo: degeneracin hepatolenticular acumulacin de niveles txicos de cobre en
rganos y tejidos (hgado, encfalo, ojos)
enfermedad autosmica recesiva
Cu en organismo: 50-150 mg se absorbe en estmago y duodeno
hepatocitos lo incorporan a una 2-globulinaformando ceruloplasmina (metaloprotena)
90-95 % de Cu plasmtico est unido aceruloplasmina
hepatocitos la degradan y excretan por bilis va fundamental de excrecin del Cu
Patogenia
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g gen, ATP7B, se encuentra en cromosoma 13
codifica una ATPasa transportadora de Cu a travs de la
membrana situada en regin canalicular de hepatocitos
mayora de pacientes son heterocigotos
mutaciones diferentes del gen en cada alelo
incidencia: 1/30000
alteracin de excrecin biliar de Cu provoca acumulacin en
hgado
se supera capacidad de unin
causa lesin heptica txica
hacia 5 aos el Cu no unido a ceruloplasmina sale a la
circulacin
hemlisis
alteraciones patolgicas en encfalo, crnea, riones, huesos,
articulaciones y paratiroides
notable aumento de excrecin urinaria de Cu
Morfologa
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o o og a
hgado:rgano blanco
afectacin mnima a masiva esteatosis ligera a moderada
ncleos vacuolados (glucgeno o agua)
necrosis focal de hepatocitos
hepatitis aguda, similar a hepatitis aguda viral
Hepatitis crnica, similar a producida por virus, frmacos o alcohol
esteatosis, ncleos vacuolados, cuerpos de Mallory
evoluciona a cirrosis
necrosis heptica masiva, rara
Cu puede demostrarse con coloraciones especiales
rodanina para Cu; orcena para protena asociada
encfalo:lesin txica afecta ncleos de la base, especialmente putamen
atrofia y cavitacin
lesiones oculares: anillos de Kayser-Fleischer
depsitos verdes o pardos en membrana de Descement, en limbocorneal
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90/97Clnica
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edad de inicio y presentacin clnica variables raro que empieza antes de los 6 aos
se presenta ms frecuentemente como hepatopata o como alteraciones neuropsiquitricas
cambios de comportamiento, psicosis franca, sndromeanlogo a enfermedad de Parkinson
diagnstico bioqumico: descenso de ceruloplasmina srica
mayor contenido de Cu en hgado
aumento de excrecin urinaria de Cu
diagnstico de confirmacin:
> 250 g de Cu por gramo de peso seco (de hgado) anillos de Kayser-Fleischer respaldan diagnstico
diagnstico precoz y tratamiento a largo plazo conproductos quelantes han cambiado la evolucin de laenfermedad (habitualmente progresiva)
Dfi it
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Dficit
de
1-anti-
tripsina
Generalidades
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enfermedad autosmica recesiva caracterizada porniveles sricos anormalmente bajos de esta protena inhibidora de proteasas (Pi)
sobre todo elastasa de neutrfilos
liberada en focos inflamatorios
dficit lleva a lesin heptica y enfisema pulmonar sintetizada en hgado gen localizado en cromosoma 14
genotipo ms frecuente es PiMM (en 90 % de personas)
variante S es deficitaria, sin manifestaciones
homocigotos para protena PiZZ tienen niveles circulantesdel 10 % de valores normales
alto riesgo de desarrollar enfermedad
variante Pi-nulo: no existe 1-antitripsina detectable
incidencia: 1/7000
Patogenia
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defecto selectivo en movimiento de protena
desde retculo endoplsmico a aparato deGolgi polipptido mutante, 1-antitripsina Z, se pliega de
forma anmala se bloquea su movimiento a lo largo de la va secretora
todos acumulan 1-antitripsina Z en retculoendoplsmico de hepatocitos solo 10 % desarrollan enfermedad heptica
clnicamente evidente
tienen tambin alteraciones en va de degradacindel retculo endoplsmico
aparato de control de calidad celular
degrada polipptidos con plegamiento anormal o noensamblado
Morfologa
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g
presencia de inclusiones globulosas,redondeadas u ovaladas, en citoplasma dehepatocitos mal delimitadas del citoplasma
acidfilas con H&E
PAS positivas, diastasa resistentes
sndromes hepticos variados hepatitis neonatal, con o sin colestasis
fibrosis y cirrosis infantil hepatitis inflamatoria crnica de evolucin lenta
cirrosis en edad avanzada microscopa: inclusiones PAS positivas
raramente esteatosis y cuerpos de Mallory
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96/97Clnica
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10-20 % de recin nacidos desarrollanhepatitis neonatal con ictericia colesttica
en adolescencia, empieza como hepatitis ocirrosis hepatitis puede ceder con recuperacin
o se convierte en cuadro crnico que evoluciona
progresivamente a cirrosis
puede ser silente hasta que aparece cirrosisen edad media o avanzada
2-3 % de adultos PiZZ desarrollancarcinomas hepatocelulares generalmente asociados a cirrosis
tratamiento y curacin: trasplante heptico