13/maio/2016 reações nos carbonos de a-compostos … 0342 diurno/2016... · reações nos...
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13/maio/2016
Reações nos carbonos de a-compostos carbonílicos
1. Acidez dos hidrogênios a
2. Tautomeria ceto-enólica
3. Halogenação de carbonos a de aldeídos e cetonas
4. Alquilação nos carbonos a
5. Adição de aldol
6. Condensação de Claisen
7. Condensações Intramoleculares (Dieckmann)
8. Reação de Michael (adições conjugadas aos compostos
carbonílicos a,b-insaturados) e Robinson
9. Síntese do éster malônico e do acetoacético
Aldol entre diferentes compostos carbonílicos
Aldol entre diferentes compostos carbonílicos
Aldol entre diferentes compostos carbonílicos
HO-, H2OQuantos
produtos?+
5
Crossed or mixed Aldol Reactions
6
O-
LDA
O
CH3CH2CH2 C
O
H
O OH
100% H2O
CH3CH2CH2 C
O
H
O
HO-
?
Aldol entre diferentes compostos carbonílicos
7
Condensações aldólicas intramoleculares
O
O
?
2,5-hexanodiona
HO-
2,5-hexanodiona
O
O2,7-octadiona
Which are the structures of starting material of
dicarbonyl compounds for a intramolecular aldol reaction?
Enolato mais substituido Enolato cinético (menos
substituido/mais
rapidamente formado)
tropocolágenotropocolágeno
Reação de condensação aldólica em sistemas biológicos
C
CH(CH2)2CH2CH2NH3
O
NH
C
CH
O
NH
H3NCH2CH2(CH2)2
lisil
oxidase
C
CH
O
NH
HCCH2CH2(CH2)2
OC
CH(CH2)2CH2CH2CH
O
NH
O
condensação
aldólica
C
CH(CH2)2CH2CH2CH
O
NH
C
CH
O
NH
CHCH2(CH2)2
COH
ligação cruzada no colágeno
resíduos de
lisina na cadeia proteica
Reações de condensação de Claisen versus aldol
CH3CH2 C
O
OEt CH3CH2 C
O
CH C
O
OEt
CH3
21) EtO-
2) H++ EtOH
CH C
O
H
CH3
RCH2 C
H
O-
CH C
O
OEt
CH3
RCH2 C
O-
OEtIntermediário da
adição de aldol
Produto da etapa inicial da
condensação de Claisen
H2O
RCH2 C
H
OH
CH C
O
H
CH3
RCH2 C
O
CH C
O
OEt
CH3EtO-
reversível !!!
Produto de adição Produto de substituição
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Condensação de Claisen cruzada
CH3CH2CH2 C
O
OEtOEt
O
C
O
CH C
O
OEt
CH2CH32) H+
1) EtO-
+
EtOH
excesso (?)
CH3 C
O
OEt
O
?1) EtO-
2) H+
Qual a sequência da adição dos reagentes para se
obter o produto indicado?
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Condensações de Claisen intramolecularesCondensações de Dieckmann (1869-1925)
2) H+
1) CH3O-
O
OEtO
OEt1,6-diéster
?
O
OEt
O
OEt
1) CH3O-
2) H+
O
OEt
O
+
CH3OH
O
OEt
O
OEt
1) CH3O-
2) H+
+ CH3OH
O
OEt
O
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Halogenação de carbonos a de ácidos carboxílicos
Reação de Hell-Volhard-Zelinski
CH2 C
O
OHR CH C
O
OHR
Br
Br2
H+
OH- X
1) Br2, PBr3 ou P
2) H2O
CH C
O
OHR
Br
CH2 C
O
OHR
Pouca acidez
+
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Mecanismo da reação de Hell-Volhard-Zelinski
CH2 C
O
OHR PBr3
CH2 C
O
BrR CH C BrR
OH
forma ceto
forma enólica
Br Br
CHR C Br
OH
Br
CHR C Br
O
Br
H2OCHR C OH
O
Br
Reações de adições conjugadas a compostos
carbonílicos a,b-insaturados (Reações de Michael)
RCH CH C
O
R1) Nu:
2) HRCH CH C R
Nu
OH
CH C
O
RRCH
Nu
produto de
adição direta (1,2)
produto de
adição conjugada (1,2)
Se Nu: é um enolato Reação de Michael
CH2 CH C
O
H C CH2 C
O
CH3H3C
O
HO- C CH C
O
CH3H3C
O
CH2 C
O
HCH2
C CH2 C
O
OEtEtO
O
C CH2 C
O
OEtR
O
C CH2R
O
CN
Outros compostos b-dicarbonílicos cujos
enolatos que podem fazer o mesmo tipo de ataque:
18
C CH2 C
O
CH3H3C
OHO
-
C CH C
O
CH3H3C
O
..
CH2 CH C
O
H
CH C HCH2
O-
C CH C
O
CH3H3C
O
H2O
CH2 C
O
HCH2
C CH C
O
CH3H3C
O
HO-
19
Reação de Stork
N
N..
CH2 CH C
O
H
H2O
CH C HCH2
O-
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• The Robinson annulation forms a six-membered ring and three new C—C bonds—two
bonds and one bond.
• The product contains an a,b-unsaturated ketone in a cyclohexane ring—that is, a 2-
cyclohexenone.
• To generate the enolate component of the Robinson annulation, ¯OH in H2O or ¯OEt in
EtOH are typically used.
The Robinson Annulation:
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Anelações de Robinson (1886-1975)
OO
-
OO
Adição Michael
OH-
OOH
-H2O
O
Quais seriam os materiais de partida para a
preparação das cetonas abaixo ?
(via anelações de Robinson)
Qual seria o mecanismo para a reação de anelação de
Robinson abaixo?
Intramolecular Aldol Reactions
• The synthesis of the female sex hormone progesterone involves an
intramolecular aldol reaction.
Intramolecular Aldol Reactions
• The synthesis of the female sex hormone progesterone involves an
intramolecular aldol reaction.
Qual seria o mecanismo para a reação de anelação de
Robinson abaixo?
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Síntese via éster malônico: Síntese de ácidos carboxílicos
1) EtO-
CH2 C
O
OEtC
O
EtO
2) RBr
3) H+, H2O,
R CH2 C
O
OH
aumento de 2C
Éster
malônico
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Descarboxilações de ácidos 3-oxocarboxílicos
CH3CH2 C
O
O-
CO2
CH3CH2
-
carbânion reativo
Meio básico: carboxilatos
CH2
C
O
O-C
O
CH3CH2C
O
CH3CH2
CCH3
O-
..
carbânion estabilizado
CO2
30
CO2
CH2
CCH3
OH
CH3C
O
CH3CH2
CO
C
O
CH3
OH
Descarboxilação do ácido acetoacético em meio ácido
CH2
CO
C
O
HO
OH
CH3C
O
HOCH2
CHO
OHCO2
Descarboxilação do ácido malônico em meio ácido
Como preparar o ácido ciclopentanocarboxílico
utilizando o éster malônico e outros reagentes?
Based on McMurry, Organic Chemistry,
Chapter 22, 6th edition, (c) 2003
• Three-, four-, five-, and six-membered rings can be
prepared by regular alkylation using malonyl anions
• 1,4-dibromobutane reacts twice, giving a cyclic product
33
Síntese do éster acetoacético: Síntese de ácidos carboxílicos ou metilcetonas
CH2 C
O
OEtC
O
CH3
2) RBr
1) EtO-
CH C
O
OEtC
O
CH3
R
Éster acetoacético
CH3 C
O
CH2RH+, H2O
aumento de 3C
RCH2 C
O
OHHO
-
aumento de 2C
Condensação de Knoevenagel
Knoevenagel, E. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1898, 31, 2596–2619.
A reação pode ocorrer também com
ácido malônico, seguido de descarboxilação
após aquecimento
Knoevenagel, E. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1898, 31, 2596–2619.
Condensação de Knoevenagel: mechanismo
A piperidina age tanto no éster malônico
quanto no composto carbonílico
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A piperidina age tanto no éster malônico
quanto no composto carbonílico
Ataque do ânion
sobre o iminio
Biossíntese de
ácidos graxos
CH2 C
O
SACPCH
OH
CH3
CH2 C
O
SACPC
O
CH3
outro ciclo
H2O
NADPH + H+
NADP+
CO2
CO2
C
O
CH2 C
O
SACPR
cetoacil ACP3
CH2 C
O
SACPCH3CH2
butiril-SACP
trans-2-butenoil-SACP
CH CH2 C
O
SACPCH3
NADP+
NADPH + H+
hidroxibutiril ACP3
3 cetobutiril ACP
C
O
CH2 C
O
SACP-O
malonil ACP
acetil CoA
malonil CoA
C
O
CH2 C
O
SCoA-O
CH3C
O
SCoA
CO2
Condensação
de Claisen
Reatividade de ésteres x tioésteres:
Fatores que tornam tioésteres bons agentes acilantes
Ésteres:CH3C
O-
ORCH3C
O
OR
2p 2p
Tioésteres:
contribuição
maior
pouca
contribuição
CH3C
O-
SRCH3C
O
SR CH3C
O-
SR
3p2p
Pouca interação (overlapping)
entre os orbitais
3p (S) > 2p (O e C)
C-O 143 360
C-S 182 272
Bond length
(pm)
bond energy
(kJ/mol)
ligação mais fraca do que
CH3C
O
SR CH3C
O
OR
CH3CH2S-
Base mais fraca
40
OH
O
OO
OO
OH
OOOCH3 C
O
SR-O C
O
CH2 C
O
SR
acetil-SR (1) malonil-SR (3)
Claisen
Diferentes modos de ciclização em
cadeias policetometilênicas
Claisen
floroacetofenona
OH
HO OH
OO
OO
OCoAS
aldol
ácido orselínico
OHHO
O
OHSCoA
O
OO
O
41
O O O
OH OH O
OH-
2,4,6-heptanotriona
Collie (1907): Síntese biomimética que gerou a hipótese da biossintese
policetídica de moléculas aromáticas.
O O O
O O O
Birch (1950): Confirmou a hipótese através da incorporação de
acetato marcado.
CH314CO2H
P. patulum
OH
O
OH*
* *
*
ácido 6-metilsalicílico
42
Flavonoides: você já teve ter ouvido falar...
Staunton and Weissman (2001) Nat. Prod. Rep. 18, 380.
Biossíntese de flavonoides: Construção do anel A envolve
reação de condensação de Claisen
Claisen
Claisen
Claisen
Claisen
Intramolecular
(Dieckmann)
44
O
OH
H2N
O
OOMe
OH
OH O
OH
O
daunomicina
Antibiótico antraciclínico
policetídico aromatizado
45
O
OOH OH
OH
CO2Me
O
OO O O
O O O O
CO2CoA
OO
CoAS
O
CoAS
1
9
aclavicetona
(antraciclina)