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1
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS
FACULDADE DE MEDICINA VETERINÁRIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CLINICA E REPRODUÇÃO A NIMAL
SIMONE CARVALHO DOS SANTOS CUNHA
AVALIAÇÃO DA APLICABILIDADE E EFETIVIDADE DA RADIOT ERAPIA NO
TRATAMENTO DE FELINOS PORTADORES DE CARCINOMA EPIDE RMÓIDE DE
FACE UTILIZANDO PROTOCOLO DE HIPOFRACIONAMENTO
Niterói
2009
Livros Grátis
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SIMONE CARVALHO DOS SANTOS CUNHA
AVALIAÇÃO DA APLICABILIDADE E EFETIVIDADE DA RADIOT ERAPIA NO
TRATAMENTO DE FELINOS PORTADORES DE CARCINOMA EPIDE RMÓIDE DE
FACE UTILIZANDO PROTOCOLO DE HIPOFRACIONAMENTO
.
Orientação: Profa. Dra. ANA MARIA REIS FERREIRA
Co-orientação: Profa. Dra HELOISA JUSTEN MOREIRA DE SOUZA
Prof. Dr. LUIS ALFREDO VIDAL DE CARVALHO
Niterói
2009
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em Medicina Veterinária da Universidade Federal Fluminense, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre. Área de concentração: Clínica e Reprodução Animal
3
SIMONE CARVALHO DOS SANTOS CUNHA
AVALIAÇÃO DA APLICABILIDADE E EFETIVIDADE DA RADIOT ERAPIA NO
TRATAMENTO DE FELINOS PORTADORES DE CARCINOMA EPIDE RMÓIDE DE
FACE UTILIZANDO PROTOCOLO DE HIPOFRACIONAMENTO
Aprovada em fevereiro de 2009
BANCA EXAMINADORA
_____________________________________________________________
Profa. Dra. ANA MARIA REIS FERREIRA – Orientadora
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
_____________________________________________________________
Prof. Dr. RONALDO LUCAS
UNIVERSIDADE ANHEMBI MORUMBI
______________________________________________________________
Profa. Dra MARIA CRISTINA NOBRE E CASTRO
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
Niterói
2009
4
À minha família, Lucia Helena, Paulo Cesar e Marcelo, pelo apoio
incondicional, educação e incentivo na minha formação profissional.
Aos meus gatos, Léo, Nico, Thunder, Cheetara, Chicão e Lacan, por
despertarem em mim a enorme paixão pelos felinos domésticos e por me
estimularem a zelar pelo bem-estar e saúde de todos eles.
5
AGRADECIMENTOS
À Ana Maria Reis Ferreira, minha orientadora, que sempre me incentivou nas
áreas profissionais e da pesquisa científica.
À Heloisa Justen Moreira de Souza, minha co-orientadora, responsável pela
realização de um grande sonho profissional. Por ter me apoiado desde o meu
período de graduação, pela confiança e por todos os ensinamentos nestes anos de
convivência.
Ao Luis Alfredo Vidal de Carvalho, meu co-orientador, professor da COPPE e
coordenador da pesquisa, pela realização deste projeto, pelo apoio profissional, e
também por sua amizade e ensinamentos profissionais e de vida.
À Clínica Veterinária Gatos & Gatos, todas as veterinárias, estagiários e
funcionários, pelo carinho, amizade e convivência de todos os dias, por ter me
acolhido e feito nascer em mim a escolha pela medicina de felinos.
Ao Paulo Cesar Canary e Marcio Reisner, médicos radioterapêutas da UFRJ,
por abrirem as portas do hospital para este projeto, e pela dedicação, competência e
carinho dedicados aos animais.
Ao Gerson, técnico de radioterapia, pela atenção e pelos sábados dedicados
ao tratamento dos felinos do estudo.
À toda a equipe do Hospital Clementino Fraga Filho, incluindo técnicos,
médicos e funcionários, por tornar este projeto uma realidade.
Ao CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico) e
FAPERJ, pelo apoio financeiro a este projeto de pesquisa.
6
SUMÁRIO
LISTA DE ILUSTRAÇÕES, p. 9
LISTA DE TABELAS, p. 12
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS, p. 14
RESUMO, p. 16
ABSTRACT, p. 18
1 INTRODUÇÃO...................................................................................................19
2 Objetivos.......................................... .................................................................20
2.1 Geral ...........................................................................................................20
2.2 Específicos..................................................................................................20
3 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA.............................. ...........................................22
3.1 Radioterapia................................................................................................22 3.1.1 Fracionamento radioterápico...................................................................23 3.1.2 Tempo de tratamento radioterápico.........................................................25 3.1.3 Dose total de radiação.............................................................................26 3.1.4 Volume alvo.............................................................................................27 3.1.5 Radiobiologia...........................................................................................27 3.1.6 Reação dos tecidos / Efeitos colaterais...................................................29 3.1.7 Tipos de radioterapia...............................................................................30 3.1.8 Radioproteção .........................................................................................31
3.2 Carcinoma epidermóide felino ....................................................................31 3.2.1 Anatomia e histologia da pele de felinos sadios......................................31 3.2.2 Definição de carcinoma epidermóide felino.............................................33 3.2.3 Etiopatogenia ..........................................................................................34 3.2.4 Manifestações clínicas ............................................................................35 3.2.5 Estadiamento clínico ...............................................................................37 3.2.6 Diagnóstico..............................................................................................37
3.2.6.1 Aspectos citológicos.........................................................................37 3.2.6.2 Aspectos histopatológicos................................................................38
3.2.7 Tratamento ..............................................................................................40 3.2.7.1 Exérese cirúrgica..............................................................................40 3.2.7.2 Criocirurgia .......................................................................................41 3.2.7.3 Hipertermia.......................................................................................41 3.2.7.4 Quimioterapia sistêmica ...................................................................42 3.2.7.5 Quimioterapia intralesional ...............................................................42 3.2.7.6 Terapia fotodinâmica........................................................................43 3.2.7.7 Radioterapia .....................................................................................44 3.2.7.8 Outros tratamentos...........................................................................45
3.2.8 Prevenção ...............................................................................................46
4 MATERIAL E MÉTODOS ................................. .................................................47
7
4.1 Animais .......................................................................................................47
4.2 Exame clínico..............................................................................................47
4.3 Estadiamento clínico ...................................................................................48
4.4 Protocolo radioterápico ...............................................................................49
4.5 Acompanhamento clínico dos animais........................................................51
4.6 Avaliação da resposta neoplásica, tempo de sobrevida e tempo livre da doença...................................................................................................................53
4.7 Biópsia de pele e processamento histopatológico ......................................53
4.8 Análise Estatística.......................................................................................53
5 RESULTADOS ......................................... .........................................................58
5.1 Resenha, histórico e anamnese dos animais..............................................58
5.2 Localização neoplásica facial......................................................................61
5.3 Tempo de evolução clínica .........................................................................61
5.4 Estadiamento clínico das lesões.................................................................62
5.5 Exames complementares............................................................................64
5.6 Diagnóstico .................................................................................................67 5.6.1 Análise macroscópica..............................................................................67 5.6.2 Análise histopatológica............................................................................68
5.7 Procedimento anestésico............................................................................70
5.8 Procedimento radioterápico ........................................................................70
5.9 Resposta ao tratamento radioterápico ........................................................71
5.10 Tempo de sobrevida e tempo livre da doença ............................................72
5.11 Efeitos colaterais.........................................................................................74
5.12 Análise estatística .......................................................................................80 5.12.1 Tempo de sobrevida após o tratamento radioterápico.........................81 5.12.2 Estadiamento clínico da lesão neoplásica x resposta neoplásica à radioterapia ........................................................................................................82 5.12.3 Estadiamento clínico da lesão neoplásica x cor da pelagem do animal 82 5.12.4 Cor da pelagem do felino x resposta neoplásica à radioterapia ..........83 5.12.5 Aspecto macroscópico da lesão neoplásica x resposta neoplásica à radiação 83 5.12.6 Estadiamento clínico da lesão neoplásica x reações agudas de toxicidade à radiação .........................................................................................83 5.12.7 Localização facial da lesão x resposta neoplásica à radiação.............84
6 DISCUSSÃO......................................................................................................85
7 CONCLUSÕES..................................................................................................93
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................... .........................................95
8
9 ANEXOS..........................................................................................................104
9.1 COBEA .....................................................................................................104
9.2 VALORES LABORATORIAIS DE REFERÊNCIA PARA FELINOS ..........106 9.2.1 Valores hematológicos ..........................................................................106 9.2.2 Valores bioquímicos ..............................................................................106
10 APÊNDICES ....................................................................................................107
10.1 APÊNDICE 1 – FICHA DE ATENDIMENTO CLÍNICO GERAL ................108
10.2 APÊNDICE 2- FICHA ONCOLÓGICA.......................................................109
10.3 APÊNDICE 3 – FICHA DE AUTORIZAÇÃO DO PROPRIETÁRIO...........110
10.4 APÊNDICE 4 – FICHA DE RADIOTERAPIA ............................................111
10.5 APÊNDICE 5 – FICHA ANESTÉSICA ......................................................112
10.6 APÊNDICE 6 – FICHA DE ACOMPANHAMENTO CLÍNICO....................113
10.7 APÊNDICE 7 – FICHA DE ACOMPANHAMENTO CLÍNICO....................114
10.8 APÊNDICE 8 - FICHA DE ACOMPANHAMENTO CLÍNICO ...................115
10.9 APÊNDICE 9 – FICHA DE ACOMPANHAMENTO CLÍNICO....................116
10.10 APÊNDICE 10 – FICHA DE ACOMPANHAMENTO CLÍNICO..................117
10.11 PRODUÇÃO CIENTÍFICA ........................................................................118 10.11.1 Artigos Publicados em revistas ..........................................................118
9
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1– Esquema mostrando a melhor atuação da radioterapia em determinadas
fases do ciclo celular. As células em mitose, especialmente aquelas na fase M e G2,
são mais sensíveis à radiação, enquanto aquelas na fase S e G1 são resistentes.
Durante o tratamento radioterápico fracionado, as células na fase S entram no ciclo
celular e progridem para as fases radiosensíveis (redistribuição).............................24
Figura 2: Estadiamento clínico do carcinoma epidermóide de felinos submetidos ao
tratamento radioterápico. A – Lesão neoplásica estadiada como T1, no felino N. B –
Lesão neoplásica avançada, estadiada como T4, no felino M...................................54
Figura 3: Sala de radioterapia do Hospital Clementino Fraga Filho com o acelerador
linear Clinac 2100 C. .................................................................................................55
Figura 4: Planejamento radioterápico de felinos com carcinoma epidermóide. A –
Utilização de caneta de feltro para delimitação do volume alvo a ser irradiado. B -
Esquema mostrando o volume alvo neoplásico (PTV)..............................................55
Figura 5: Posicionamento do paciente G, portador de carcinoma epidermóide nasal,
para o tratamento radioterápico. O animal anestesiado foi posicionado em decúbito
esternal, um suporte foi colocado embaixo da cabeça, e um abridor de bocas foi
utilizado para permitir a correta posição do campo a ser irradiado. O bolus, que
consistiu de um bloco de 10 mm de gazes umedecidas, foi utilizado para
superficializar a radiação...........................................................................................56
Figura 6: Material do setor de radioterapia do Hospital Clementino Fraga Filho da
UFRJ, utilizado para o tratamento radioterápico de felinos portadores de carcinoma
epidermóide. A – Bolus, camada de material de densidade semelhante aos tecidos
do organismo, que tem por objetivo permitir que parte da dose seja absorvida mais
superficialmente na pele. B – Colimadores. ..............................................................56
Figura 7: Sistema de monitoramento do setor de radioterapia do Hospital Clementino
Fraga Filho da UFRJ. Esse sistema inclui câmeras, terminais de vídeos, alto-falantes
e microfones, e permite o monitoramento do paciente durante o tratamento
radioterápico..............................................................................................................57
Figura 8: Distribuição dos quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial
submetidos ao tratamento radioterápico segundo a cor da pelagem. .......................59
10
Figura 9: Distribuição dos quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial
submetidos ao tratamento radioterápico segundo a localização da lesão neoplásica.
..................................................................................................................................61
Figura 10: Distribuição dos quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide
facial submetidos ao tratamento radioterápico segundo o estadiamento clínico para
tumores epidermais de felinos da Organização Mundial de Saúde, adaptado por
Owen (OWEN, 1980). ...............................................................................................62
Figura 11: Distribuição das vinte e cinco lesões neoplásicas dos felinos portadores
de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico, de acordo
com a resposta neoplásica à radioterapia.................................................................72
Figura 12: Aspectos macroscópicos do carcinoma epidermóide em felinos
submetidos à radioterapia, antes do início do tratamento. A – Ulceração do plano
nasal no felino A. B - Ulceração grave, invasão e necrose no pavilhão auricular do
felino M. C – Nódulo no plano nasal do felino O. D – Eritema e crostas no plano
nasal do felino L. .......................................................................................................76
Figura 13 – Fotos das lâminas de histopatologia das lesões neoplásicas faciais de
felinos portadores de carcinoma epidermóide. A – Hiperceratose, acantose da
epiderme, com formações trabeculares de células epiteliais neoplásicas e formação
de pérola córnea (asterisco), B – Acantose da epiderme, formações trabeculares
(seta) e ilhas de células epiteliais neoplásicas. C – Figuras de mitose típicas (seta
branca) e atípicas (setas pretas), D – Células epiteliais neoplásicas com
pleomorfismo celular acentuado, hipercromatismo nuclear, nucléolos evidentes e
áreas de anaplasia (HE, 100x A e B; 400x C; 200x D - original). .............................77
Figura 14: Evolução das lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide em alguns
dos felinos tratados através de radioterapia. A e B – Lesão neoplásica (9) antes e
após tratamento radioterápico, evidenciando remissão completa. C e D – Lesão
neoplásica (10) antes e após tratamento radioterápico, evidenciando remissão
completa. E e F – Lesão neoplásica (1) antes e após tratamento radioterápico,
evidenciando remissão completa. .............................................................................78
Figura 15: Evolução das lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide em alguns
dos felinos tratados através de radioterapia. A e B – Lesão neoplásica (3) antes e
após tratamento radioterápico, evidenciando ausência de resposta. C e D – Lesão
neoplásica (4) antes e após tratamento radioterápico, evidenciando remissão parcial.
..................................................................................................................................79
11
Figura 16: Reações agudas de toxicidade ao tratamento radioterápico observadas
nos animais portadores de carcinoma epidermóide facial. A – Conjuntivite no animal
H. B – Eritema no animal C. C – Epilação no animal J. D – Ulceração no animal E. 80
Figura 17: Gráfico de Kaplan-Meier, elaborado a partir da tábua de sobrevida de
quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento
radioterápico..............................................................................................................82
12
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Tabela de estadiamento clínico de neoplasias epidermais dos felinos
segundo a Organização Mundial de Saúde e adaptado por Owen (OWEN, 1980)...49
Tabela 2: Tabela de critérios de toxicidade aguda à radiação da VRTOG modificada
(LADUE; KLEIN, 2001)..............................................................................................52
Tabela 3: Resultados da resenha, procedência e tratamentos prévios dos quinze
felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento
radioterápico..............................................................................................................60
Tabela 4: Localização neoplásica, estadiamento clínico e tempo de evolução das
vinte e cinco lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide dos quinze felinos
submetidos ao tratamento radioterápico. ..................................................................63
Tabela 5 – Resultados dos exames hematológicos dos quinze felinos portadores de
carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico....................65
Tabela 6 – Resultados da dosagem bioquímica sérica e de outros exames dos
quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento
radioterápico..............................................................................................................66
Tabela 7: Doenças sistêmicas concomitantes dos felinos portadores de carcinoma
epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico. ....................................67
Tabela 8: Exame histopatológico das vinte e cinco lesões neoplásicas de carcinoma
epidermóide em quinze felinos submetidos ao tratamento radioterápico..................69
Tabela 9: Dose total de radiação, energia utilizada, resposta neoplásica, tempo de
sobrevida, tempo livre da doença e evolução dos quinze felinos portadores de
carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico....................73
Tabela 10: Reações agudas de toxicidade à radiação observadas nas vinte e cinco
lesões neoplásicas faciais de carcinoma epidermóide de quinze felinos submetidos
ao tratamento radioterápico hipofracionado, de acordo com a tabela de critérios de
toxicidade da VRTOG (LADUE; KLEIN, 2001). .........................................................75
Tabela 11: Tábua de sobrevida dos quinze felinos portadores de carcinoma
epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico. ....................................81
13
Tabela 12: Correlação entre o aspecto macroscópico da lesão e a resposta
neoplásica à radioterapia em vinte e cinco lesões neoplásicas de carcinoma
epidermóide da face de quinze felinos submetidos ao tratamento radioterápico. .....83
Tabela 13: Correlação entre o estadiamento clínico da lesão neoplásica e as
reações agudas de toxicidade à radioterapia em vinte e cinco lesões neoplásicas de
carcinoma epidermóide da face de quinze felinos submetidos ao tratamento
radioterápico..............................................................................................................84
Tabela 14: Correlação entre a localização facial da lesão e a resposta neoplásica à
radioterapia em vinte e cinco lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide da face
de quinze felinos submetidos ao tratamento radioterápico. ......................................84
14
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
BNCT .........................................................................Boron Nêutron Capture Therapy
CE ...........................................................................................Carcinoma Epidermóide
cm ...............................................................................................................Centímetro
cm2...............................................................................................Centímetro Quadrado
COBEA .................................................Colégio Brasileiro de Experimentação Animal
CTV ...........................................................................................Clinical Target Volume
dL ......................................................................................................................Decilitro
DNA ......................................................................................Ácido Desoxirribonucléico
DTPA ................................................................ Diethylene Triamine Pentaacetic Acid
dx....................................................................Números de mortes até o mês marcado
EtNBS .......................5-ethylamino -9-diethylaminobenzo(a)phenothiazinium chloride
EV ........................................................................................................Via endovenosa
FeLV .....................................................................................Vírus da Leucemia Felina
FiV .............................................................................Vírus da Imunodeficiência Felina
GTV ...........................................................................................Gross Tumour Volume
Gy ..........................................................................................................................Gray
HPPH-23............................................................. Pyropheophorbide-alpha-hexyl-ether
H+ ................................................................................................................ Hidrogênio
IM .......................................................................................................Via Intramuscular
J ............................................................................................................................Joule
kg ..................................................................................................................Kilograma
kV ......................................................................................................................Kilovolt
LED .............................................................................................. Light-emitting Diode
mEq …………………………………………………………….……………. Miliequivalente
MeV ..........................................................................................Milhão de elétrons-volt
mg ................................................................................................................ Miligrama
mm ..................................................................................................................Milímetro
mV ......................................................................................................................Milivolt
mW ...................................................................................................................Miliwatt
m2 .........................................................................................................Metro quadrado
Nd:Yag ..............................Neodymium-doped yttrium aluminium garnet; Nd:Y3Al5O12
15
nm ............................................................................................................... Nanômetro
OH- ..................................................................................................................Hidroxila
Ox..........................................................Número de sobreviventes até o mês marcado
p…………………………………………………………………………………………p-valor
PPT ......................................................................................Proteína Plasmática Total
PTV .........................................................................................Planned Target Volume
px …….…………………………………Probabilidade de se estar vivo no mês marcado
Px ……..………………Probabilidade acumulada de se estar vivo até o mês marcado
rs………….………………………………………Coeficiente de correlação de Spearman
TFD .............................................................................................Terapia Fotodinâmica
UFRJ ..............................................................Universidade Federal do Rio de Janeiro
UI ................................................................................................Unidade Internacional
UV ................................................................................................................Ultravioleta
VG .......................................................................................................Volume Globular
VRTOG ................................................Veterinary Radiation Therapy Oncology Group
WHO ..............................World Health Organization (Organização Mundial de Saúde)
wx....................... Número de animais que permaneceram vivos após o mês marcado
60Co ............................................................................................................Cobalto-60
µL ...................................................................................................................Microlitro.
16
RESUMO
A radioterapia é uma das modalidades de tratamento do câncer. O seu objetivo é a morte das células neoplásicas, evitando atingir as células sadias vizinhas. O tratamento radioterápico preconizado para o carcinoma epidermóide felino em outros países consiste de frações frequentes, muitas vezes diárias. Os felinos devem ser submetidos à anestesia geral em cada sessão, o que se torna uma desvantagem, já que os felinos com carcinoma epidermóide são em sua maioria, geriátricos e portadores de outras enfermidades. Um protocolo semanal de radioterapia (hipofracionamento) pode ser interessante por sua maior praticidade, menor custo e menor frequência de anestesias gerais. Este trabalho teve como objetivo avaliar a eficácia do protocolo radioterápico hipofracionado no tratamento de felinos portadores de carcinoma epidermóide facial. Vinte e cinco lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide, confirmadas por histopatologia, da face de quinze felinos (Felis catus) foram tratadas através de um protocolo hipofracionado de radioterapia. O protocolo utilizado consistiu de uma fração semanal de 7,6 a 10gy durante quatro semanas, e o aparelho utilizado para a aplicação da radioterapia foi um acelerador linear (Clinac 2100) com energia de 4 a 6 MeV, com bolus de 5 a 10 mm de espessura. O estadiamento clínico dos animais foi realizado de acordo com o sistema WHO (Organização Mundial de Saúde) de estadiamento clínico para tumores epidermais de felinos. Dos quinze felinos estudados, nenhum tinha raça definida, sendo apenas um macho e o restante fêmeas, e a idade dos animais variou entre 7 e 17 anos, com média de 11 anos. Todos os animais tinham pelagem total ou parcialmente branca, e a neoplasia surgiu em áreas despigmentadas e com poucos pêlos, com apenas uma exceção. A região dos pavilhões auriculares foi a mais acometida, seguida pelo plano nasal, palpebral e temporal. De acordo com o sistema WHO de estadiamento clínico para tumores epidermais de felinos, 44% das lesões foram classificadas como T4, 16% como T3, 8% como T2 e 32% como T1. Dez (40%) das vinte e cinco lesões irradiadas apresentaram remissão completa, três (12%) apresentaram remissão parcial e doze (48%) não apresentaram resposta ao tratamento. As neoplasias de estadiamento T1 tiveram 62,5% de remissão completa. O tempo de sobrevida médio dos animais do experimento com o tratamento radioterápico foi de 224 dias, e os animais que não responderam ao tratamento foram eutanasiados por desejo dos proprietários. O tempo livre da doença teve média de 271 dias. Os efeitos colaterais do tratamento hipofracionado de radioterapia foram leves/moderados e reversíveis em todos os casos, e incluíram eritema cutâneo, epilação, ulceração, rinite e conjuntivite. A taxa de resposta encontrada nessa pesquisa foi inferior aos de outros trabalhos provavelmente devido
17
à inclusão de muitas lesões extremamente avançadas (T3 e T4) e diferenças na técnica radioterápica, como por exemplo, esquema de fracionamento, tipo de energia, espessura do bolus e profundidade de penetração. Porém, o protocolo de hipofracionamento radioterápico foi um tratamento seguro para felinos com carcinoma epidermóide facial, levando a efeitos colaterais leves/moderados, e pode representar uma boa opção terapêutica. Palavras-chave: gatos, neoplasia, radioterapia, hipofracionamento, carcinoma epidermóide.
18
ABSTRACT
Radiation therapy is a cancer treatment modality. Its main goal is the death of neoplastic cells sparing the healthy adjacent tissue. Radiation protocols accepted for feline squamous cell carcinoma include frequent treatment fractions. The cat must be submitted to general anesthesia in each fraction, which can be considered a disadvantage in geriatric feline patients. A weekly radiation protocol (hypofractionated) seems interesting due to lower financial costs, greater convenience and fewer anesthesia procedures needed. The objective of this paper was to evaluate the efficacy of hypofractionated radiation protocol for feline facial squamous cell carcinoma. Twenty five histologically confirmed squamous cell carcinomas of 15 cats were treated with a hypofractionated radiation protocol. The protocol used was four fractions of 7,6-10 gy each, with one week intervals, and the equipment used was a linear accelerator (Clinac 2100) delivering 4 or 6 MeV. Clinical staging was done according to WHO (World Health Organization) feline tumors of epidermal origin. Of the cats, none had pure breed, and there was only one male. Age ranged from 7 to 17 years, with mean age of 11 years. All lesions, except one, were located at non pigmented and poor haired sites of total or partial white cats. The pinna was most affected, followed by nasal planum, eyelids and temporal region. Of the lesions, 44% were staged as T4, 16% as T3, 8% as T2 and 32% as T1. Of the irradiated lesions, ten (40 %) had complete remission, three (12%) partial response and twelve (48%) showed no response to the treatment. T1 tumors had 62,5% of complete remission. Mean overall survival time was 224 days. Cats with no response to radiation treament were asked to be euthanized by owners. Mean disease-free time was 271 days. Few side effects to this protocol were observed, including skin erythema, epilation, ulceration, rhinitis and conjunctivitis. Response rates found in this study were lower when compared to other protocols, probably due to the high number of advanced lesions (T3 and T4) included, and technique differences, such as fractionation schedule, bolus thickness and energy penetration depth. However, hypofractionated radiation protocol was considered safe for feline facial squamous cell carcinoma, and can be considered as a viable treatment. Key words: Cats, neoplasia, radiation therapy, hypofractionation, squamous cell carcinoma.
19
1 INTRODUÇÃO
A medicina veterinária vem apresentando avanços significativos nos últimos
anos no Brasil e no mundo. A oncologia veterinária é uma das áreas de grande
destaque, pelo fato de ser uma das principais causas de morte natural em animais
geriátricos.
O carcinoma epidermóide (CE) é a principal neoplasia de pele de felinos, e
está intimamente ligado à exposição aos raios solares. É mais comum na face, nas
áreas despigmentadas e com poucos pêlos, incluindo plano nasal, pavilhões
auriculares, pálpebras e têmporas. Esta neoplasia tem caráter altamente infiltrativo,
porém apresenta baixas taxas de metástases, sendo uma boa opção para o
tratamento radioterápico.
Os protocolos radioterápicos que são comprovadamente eficazes na cura de
neoplasias requerem tratamentos constantes, às vezes diários, com pequenas
doses de radiação. No tratamento do carcinoma epidermóide preconizado em outros
países, o animal é submetido à radioterapia 3 a 5 vezes por semana, sendo
anestesiado em cada sessão, o que se torna uma desvantagem já que a os
pacientes com câncer, em geral, são geriátricos e portadores de outras
enfermidades.
Protocolos que utilizam aplicações semanais de radioterapia
(hipofracionamento) são interessantes porque se tornam mais práticos, requerem
menor número de anestesias gerais e têm menor custo. No entanto, há poucos
estudos em nossa área sobre sua eficácia e segurança. Este projeto tem como
objetivo pesquisar um protocolo radioterápico prático, viável e seguro para os felinos
portadores de carcinoma epidermóide de face.
20
2 OBJETIVOS
2.1 Geral Avaliar a aplicabilidade e efetividade do protocolo radioterápico
hipofracionado no tratamento de felinos portadores de carcinoma epidermóide facial.
2.2 Específicos
Analisar as características do comportamento biológico dos carcinomas
epidermóides em felinos domésticos, analisando os aspectos macroscópicos e
microscópicos, através do exame clínico e análise histopatológica.
Analisar os fatores de risco relacionados ao carcinoma epidermóide felino,
através do histórico geral e anamnese, incluindo idade, raça, pelagem, exposição a
raios solares e procedência do animal.
Analisar os principais fatores envolvidos no prognóstico do carcinoma
epidermóide felino, incluindo estadiamento clínico, tempo de evolução, tamanho da
lesão e a rapidez do seu desenvolvimento, localização facial, invasão tumoral, e
evidências de metástases locais e distantes.
21
Testar protocolo radioterápico de hipofracionamento (quatro sessões de 7,6 a
10 gy cada, realizadas em aplicações semanais, totalizando 30,4 a 40 gy).
Analisar possíveis efeitos colaterais nos animais submetidos ao tratamento
radioterápico.
22
3 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
A medicina veterinária vem apresentando avanços significativos nos últimos
anos no Brasil e no mundo. A oncologia veterinária é uma das áreas de grande
destaque, pelo fato de ser uma das principais causas de morte natural em animais
geriátricos, e portanto, de grande preocupação para os proprietários de animais
(MOORE; OGILVIE, 2001).
Atualmente, há preocupação por parte dos proprietários em garantir não
apenas quantidade, mas também qualidade de vida para seus animais de estimação
(LARUE; GILLETTE, 2007; MOORE; OGILVIE, 2001). A radioterapia foi se
desenvolvendo e aperfeiçoando ao longo dos anos, e cada vez melhores resultados
são obtidos (GILLETTE, 1997; MOORE; OGILVIE, 2001).
3.1 Radioterapia
A radioterapia é uma das modalidades de tratamento do câncer. Seu principal
objetivo é a morte das células neoplásicas, evitando atingir as células sadias
vizinhas. Portanto, é indicada para o tratamento da neoplasia primária e localizada, e
não da doença sistêmica (KENT, 2006). Normalmente, é utilizada em conjunto com
outras modalidades, como quimioterapia ou cirurgia, mas é também indicada como
tratamento único (neoplasias nasais) ou paliativo (neoplasias ósseas) (KENT, 2006).
O principio básico da radioterapia é o efeito da radiação ionizante sobre as
células, levando-as à morte (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987;
COLLEEN; MAYER, 2006; LARUE; GILLETTE, 2007; MCNIEL; LARUE, 1998;
MOORE, 2002). A radiação ionizante penetra na célula e deposita sua energia
23
dentro do núcleo, interrompendo a síntese de DNA e impedindo a proliferação
celular (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; LARUE; GILLETTE, 2007;
MCNIEL; LARUE, 1998).
Todas as células em proliferação, tanto normais quanto neoplásicas, são
afetadas pela radiação (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; LARUE;
GILLETTE, 2007; MCNIEL; LARUE, 1998). Portanto, o tecido normal adjacente à
neoplasia limita a dose da radiação que pode ser utilizada, e é um dos fatores de
preocupação no planejamento do tratamento radioterápico (CARPENTER;
ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; COLLEEN; MAYER, 2006; LARUE; GILLETTE,
2007; MCNIEL; LARUE, 1998). A melhor atuação e minimização dos efeitos
colaterais da radioterapia ocorrem quando a dose total de radiação é dividida em
pequenas frações administradas em um período de tempo, em um processo
conhecido como fracionamento (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987;
LARUE; GILLETTE, 2007).
3.1.1 Fracionamento radioterápico O fracionamento é importante por uma série de motivos. Os efeitos da
radioterapia dependem de no mínimo quatro fatores que afetam as células
irradiadas, sendo estes a redistribuição, reoxigenação, reparo e repopulação,
denominados “4 R´s da radioterapia” (LARUE; GILLETTE, 2007; MOORE, 2002;
RUSLANDER, 2006).
As células dos tecidos normais e neoplásicos se multiplicam através da
mitose. O ciclo celular é a sequência de eventos que ocorrem em uma célula viva
entre duas divisões celulares. Esse ciclo é dividido em quatro fases: G1, S, G2 e M.
O G1 é o período anterior à duplicação ou síntese de DNA no núcleo, e pode ser
indistinguível da fase G0, em que as células estão funcionais, mas não estão
programadas para a mitose. A fase S é o período em que o DNA nuclear é
sintetizado e os cromossomos são duplicados. A fase G2 se inicia quando a síntese
do DNA está completa e se estende até o início da divisão celular, e a fase M
corresponde à divisão celular. (LARUE; GILLETTE, 2007; GIORDANO, 2004).
A presença de células nessas diversas fases do ciclo celular (M, S, G1, G2,
G0) é um fator importante na sensibilidade destas à radiação (LARUE; GILLETTE,
24
2007; MOORE, 2002; GIORDANO, 2004; RUDOLTZ; KAO; BLANK, 1996;
RUSLANDER, 2006). As células na fase S e G1 são mais resistentes, e aquelas nas
fases M e G2 se tornam mais sensíveis à radiação (LARUE; GILLETTE, 2007;
MOORE; OGILVIE, 2001; MOORE, 2002; RUSLANDER, 2006). Durante o intervalo
entre frações, as células na fase S progridem para as fases radiosensíveis, em um
processo conhecido como redistribuição (LARUE; GILLETTE, 2007; MOORE, 2002;
RUSLANDER, 2006). Portanto, o fracionamento do tratamento é de extrema
importância para que a radiação atinja o maior numero possível de células nas fases
radiosensíveis (LARUE; GILLETTE, 2007; MOORE; OGILVIE, 2001; MOORE, 2002;
RUSLANDER, 2006).
G1
SG2
MMitose
RADIOTERAPIA
G0
Síntese de proteínas e
RNA
Síntese de DNA -
Duplicação de cromossomos
Síntese de DNA completa
Fase Quiescente
Figura 1– Esquema mostrando a melhor atuação da radioterapia em determinadas fases do ciclo celular. As células em mitose, especialmente aquelas na fase M e G2, são mais sensíveis à radiação, enquanto aquelas na fase S e G1 são resistentes. Durante o tratamento radioterápico fracionado, as células na fase S entram no ciclo celular e progridem para as fases radiosensíveis (redistribuição).
Devido ao ritmo acelerado e descontrolado de crescimento, e conseqüente
vascularização deficiente, muitas neoplasias têm células em hipóxia (LARUE;
GILLETTE, 2007; MOORE, 2002; RUSLANDER, 2006). A falta de oxigênio resulta
em menores danos ao DNA da célula irradiada. Felizmente, durante o intervalo
entre frações, muitas células em hipóxia entram em aerobiose, e se tornam,
25
portanto, mais sensíveis à radiação. Este processo é conhecido como reoxigenação
(LARUE; GILLETTE, 2007; MOORE, 2002; RUSLANDER, 2006).
A reparação do dano subletal ocorre tanto nas células neoplásicas quanto
nas células normais poucas horas após a radiação (LARUE; GILLETTE, 2007;
MOORE; OGILVIE, 2001). A reparação dos tecidos sadios é benéfica durante o
fracionamento radioterápico. Este fenômeno é dependente de oxigênio, e devido ao
fato de parte das células neoplásicas estarem em hipóxia, a reparação é deficiente
nas células neoplásicas, o que é favorável ao tratamento. Assim, o fracionamento
ajuda na reparação do tecido normal adjacente à neoplasia, porém prejudica as
células neoplásicas (LARUE; GILLETTE, 2007; GIORDANO, 2004).
A repopulação envolve a reposição de células mortas pela radiação através
da multiplicação das células sobreviventes, sejam normais ou neoplásicas. Apenas a
repopulação dos tecidos normais é favorável. Este processo depende do tecido de
origem, o que explica por que algumas neoplasias são mais radiosensíveis do que
outros (HAND; KIM; WALDOW, 2004).
3.1.2 Tempo de tratamento radioterápico
O período de tempo total do tratamento radioterápico é importante devido ao
fenômeno de repopulação de células neoplásicas e sadias, principalmente aquelas
de proliferação rápida, como mucosas e pele (LARUE; GILLETTE, 2007). As células
neoplásicas irradiadas que não foram destruídas se replicam mais rapidamente em
um fenômeno conhecido como repopulação acelerada (BESE; HENDRY; JEREMIC,
2007; LARUE; GILLETTE, 2007; WANG; LI, 2005). Embora ainda não totalmente
esclarecido, alguns pesquisadores sugerem que, após quatro semanas de
tratamento, as células neoplásicas “aprendem” a se multiplicar mais rápido, devido à
redução no tempo do ciclo celular, aumento do número de células que entram em
divisão celular, e redução do número de células que normalmente morrem (fator de
perda celular) (BESE; HENDRY; JEREMIC, 2007; LARUE; GILLETTE, 2007; WANG;
LI, 2005). Portanto, quando o período de tratamento radioterápico é superior a
quatro semanas, este fenômeno pode interferir nos resultados.
Por outro lado, quando a dose total é entregue em um período muito curto de
tempo, o que significa doses maiores em cada fração, reações agudas mais graves
26
são observadas, principalmente nos tecidos de alta proliferação. No entanto, apesar
de causarem desconforto ao paciente, tais efeitos são geralmente auto-limitantes e
são facilmente controlados com tratamento de suporte (CARPENTER; ANDREWS;
HOLZWORTH, 1987; COLLEEN; MAYER, 2006; LARUE; GILLETTE, 2007; MELEO,
1997; MOORE, 2002; RUSLANDER, 2006).
O intervalo entre frações é um fator importante. Os protocolos em que
múltiplas frações diárias são aplicadas em um curto período de tempo previnem a
repopulação e minimizam os efeitos agudos (BESE; HENDRY; JEREMIC, 2007;
HAND, 2004; LARUE; GILLETTE, 2007; MOORE, 2002; WANG; LI, 2005). As
frações devem ter no mínimo 6 horas de intervalo entre si para permitirem o reparo
do DNA dos tecidos normais (GIORDANO, 2004).
3.1.3 Dose total de radiação A dose de radiação é mensurada através da energia absorvida por unidade
de massa. A unidade universalmente utilizada é o Gray (Gy), que é equivalente a 1
Joule/kg. Outra unidade mais antiga, mas ainda utilizada, é o rad, que é equivalente
a 0,1 gy (LARUE; GILLETTE, 2007; MCNIEL; LARUE, 1998; MOORE, 2002).
A dose total administrada a um paciente deve ter baixa probabilidade de
provocar reações teciduais tardias na região irradiada. Entretanto, como mencionado
acima, a resposta dos tecidos depende da dose de cada fração (LARUE; GILLETTE,
2007; WANG; LI, 2005). Protocolos que utilizam pequenas doses por fração
permitem que uma alta dose total seja administrada sem aumentar a probabilidade
de reações teciduais tardias. No entanto, um período de tratamento muito longo
também tem desvantagens, pois permite a repopulação neoplásica (BESE;
HENDRY; JEREMIC, 2007; LARUE; GILLETTE, 2007; WANG; LI, 2005).
Não há protocolo radioterápico perfeito, e todos os protocolos utilizados na
medicina humana e veterinária apresentam vantagens e desvantagens (LARUE;
GILLETTE, 2007; GIORDANO, 2004).
27
3.1.4 Volume alvo A localização exata da neoplasia e a delimitação do campo a ser irradiado são
fatores importantes em um tratamento radioterápico. O volume alvo neoplásico
pode ser delimitado através de palpação, ou técnicas de diagnóstico por imagem,
como ultra-sonografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética
(CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; MCENTEE, 2001; MOORE,
2002).
O campo a ser irradiado deve ser determinado antes do início do tratamento
através de utilização de canetas especiais. A imobilização e posicionamento
perfeitos do paciente e do campo a ser irradiado, através da utilização de apoios e
suportes, também são essenciais (MCENTEE, 2001; MOORE, 2002). O volume
neoplásico (Gross tumour volume – GTV) é a neoplasia evidenciada clinicamente ou
através de técnicas de imagem. O volume alvo (Clinical target volume – CTV)
adiciona uma margem ao GTV, considerando a existência de uma extensão
microscópica da neoplasia. Já o volume alvo planejado (Planned target volume –
PTV) considera uma margem além do CTV, já que o paciente se move devido à
respiração, e corresponde ao volume final irradiado (MOORE, 2002).
Blocos de chumbo são posicionados entre o colimador do aparelho e o
paciente, com o objetivo de garantir que a dose atinja a neoplasia poupando as
estruturas normais (LARUE; GILLETTE, 2007; SCHARBELE; SILVA, 2000).
3.1.5 Radiobiologia
A radiobiologia é definida como o estudo da seqüência de eventos que
ocorrem na célula após a absorção de energia da radiação ionizante, os
mecanismos compensatórios e os danos causados ao organismo (HAND; KIM;
WALDOW, 2004; MOORE, 2002).
A resposta de uma célula viva à radiação ionizante pode acontecer de
inúmeras maneiras. Podem ocorrer o atraso mitótico, morte celular direta,
incapacidade de divisão celular ou divisão anômala, apoptose ou ausência de
28
resposta à radiação (COLEMAN, 1996; HAND; KIM; WALDOW, 2004; MOORE,
2002).
No atraso mitótico, as células que estão em interfase no momento da
radiação se atrasam para a fase G2. Consequentemente, menos células daquela
população entrarão em mitose para se dividirem, e menos células serão produzidas.
A magnitude deste fenômeno é dose-dependente, sendo que quanto maior a dose
da radiação, maior será o atraso mitótico (COLEMAN, 1996; HAND; KIM; WALDOW,
2004).
A radioterapia durante as fases G1, S ou G2 pode resultar em morte celular
direta antes de estas células atingirem a mitose. Este tipo de resposta pode ocorrer
tanto em células que não se dividem, como células nervosas, quanto naquelas com
divisões mitóticas frequentes (COLEMAN, 1996; HAND; KIM; WALDOW, 2004).
A resposta mais frequente à radiação é a incapacidade reprodutiva das
células irradiadas, também conhecida como morte mitótica. Ela é definida como a
diminuição da integridade reprodutiva celular, que diminui a habilidade das células
de se dividirem após a irradiação (COLEMAN, 1996; HAND; KIM; WALDOW, 2004).
Embora sem relação com a mitose, a apoptose (morte celular programada)
também tem sido associada aos efeitos da radiação. A célula em apoptose sofre
fragmentação nuclear, lise celular, e fagocitose pelas células vizinhas (COLEMAN,
1996; HAND; KIM; WALDOW, 2004).
Quando a radiação ionizante penetra na célula, ela provoca basicamente dois
tipos de danos. O efeito direto consiste na abertura das fitas de DNA através da
quebra das pontes dissulfeto, levando a morte celular (HAND; KIM; WALDOW, 2004;
RUSLANDER, 2006). No entanto, caso a dose de radiação seja insuficiente, a célula
é capaz de se reparar e continuar dentro do ciclo celular (HAND; KIM; WALDOW,
2004; LARUE; GILLETTE, 2007; MOORE; OGILVIE, 2001). O efeito indireto é a
dissociação da água do citoplasma em íons H+ e OH-, que gera danos à célula
gerando sua morte (HAND; KIM; WALDOW, 2004; RUSLANDER, 2006). Outras
estruturas na célula que sofrem danos com a radiação são as membranas celulares,
mitocondriais e lisossômicas (que têm sua permeabilidade alterada), e componentes
celulares (proteínas, enzimas, carboidratos e lipídios) (HAND; KIM; WALDOW, 2004;
RUSLANDER, 2006).
29
3.1.6 Reação dos tecidos / Efeitos colaterais
As reações do tecido normal irradiado se desenvolvem quando a taxa de
morte celular é superior à taxa de repopulação celular (CARPENTER; ANDREWS;
HOLZWORTH, 1987; MOORE, 2002). A tabela de critérios de toxicidade da
“Veterinary Radiation Therapy Oncology Group - VRTOG” foi criada em 2001 com a
finalidade de padronizar a classificação das reações agudas e tardias dos animais
ao tratamento radioterápico (LADUE; KLEIN, 2001).
As mucosas nasal, oral e ocular desenvolvem reações agudas que incluem
rinite, estomatite, glossite e conjuntivite (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH,
1987; COLLEEN; MAYER, 2006; MELEO, 1997; MOORE, 2002; RUSLANDER,
2006). As manifestações clínicas cutâneas progridem desde eritema até
descamação (seca ou úmida) e epilação (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH,
1987; COLLEEN; MAYER, 2006; MCNIEL; LARUE, 1998; MELEO, 1997; MOORE,
2002; RUSLANDER, 2006). O dano tecidual máximo ocorre em sete a catorze dias
após o tratamento. Neste período, deve-se evitar a automutilação gerada pelo
prurido dos locais afetados (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987;
COLLEEN; MAYER, 2006; MCNIEL; LARUE, 1998; MELEO, 1997). O tratamento
das reações agudas geralmente é sintomático (CARPENTER; ANDREWS;
HOLZWORTH, 1987).
As reações tardias da radiação ocorrem meses ou anos após o tratamento
radioterápico, e suas manifestações clínicas incluem despigmentação, alopecia,
fibrose, necrose, formação de fistulas, baixa resistência a infecções, conjuntivite
crônica, catarata, ceratoconjuntivite seca, estomatite crônica, cáries dentarias,
formação de cálculo dentário, e halitose (estas últimas em casos de irradiação das
glândulas salivares) (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; COLLEEN;
MAYER, 2006; MCNIEL; LARUE, 1998; MELEO, 1997; MOORE, 2002;
RUSLANDER, 2006).
30
3.1.7 Tipos de radioterapia
Em geral, a radioterapia utiliza uma fonte de fótons, que são ondas de
energia. As fontes conhecidas de fótons incluem isótopos radioativos, como por
exemplo, o cobalto (60Co), que liberam um fóton do núcleo do átomo, conhecido
como raio gama (LEAVER; ALFRED, 2004; MCNIEL; LARUE, 1998; MOORE, 2002).
Outras fontes de fótons são máquinas que aceleram elétrons em campos
magnéticos ou elétricos. A interação entre os elétrons e o alvo produz raios-x, fótons
que se originam fora do núcleo atômico (LEAVER; ALFRED, 2004; MCNIEL;
LARUE, 1998).
A radiação ionizante pode ser administrada por uma fonte externa
(teleterapia), através do implante local de isótopos (braquiterapia), ou pela
administração sistêmica de radioisótopos (terapia sistêmica) (CARPENTER;
ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; LARUE; GILLETTE, 2007; LEAVER; ALFRED,
2004; MCENTEE, 2001; MCNIEL; LARUE, 1998; MOORE; OGILVIE, 2001).
A teleterapia é o método mais comum de radioterapia na medicina veterinária
(CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; LARUE; GILLETTE, 2007;
MCNIEL; LARUE, 1998; MOORE;OGILVIE, 2001). Há quatro tipos equipamentos de
teleterapia em uso no mundo: (1) Máquina de ortovoltagem; (2) Máquina de Cobalto
60; (3) Máquina de Césio 137; e (4) acelerador linear (CARPENTER; ANDREWS;
HOLZWORTH, 1987; LARUE; GILLETTE, 2007; LEAVER; ALFRED, 2004;
MCENTEE, 2001; MCNIEL; LARUE, 1998; MOORE; OGILVIE, 2001). As máquinas
de ortovoltagem produzem raios-x com energia de 150 a 500 kV (CARPENTER;
ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; LARUE; GILLETTE, 2007; LEAVER; ALFRED,
2004; MCENTEE, 2001; MCNIEL; LARUE, 1998; MOORE; OGILVIE, 2001). Já os
aparelhos de megavoltagem (Máquinas de cobalto, césio e aceleradores lineares)
emitem fótons de energia superior a um milhão de volts (1 mV), e vêm sendo cada
vez mais utilizados (LARUE; GILLETTE, 2007; MOORE; OGILVIE, 2001; MCNIEL;
LARUE, 1998).
A diferença mais importante entre máquinas de megavoltagem e ortovoltagem
é a energia de fótons produzida. Os fótons de baixa energia da máquina de
ortovoltagem depositam a dose de radiação na superfície da pele, não atingindo
tumores mais profundos. Os fótons de alta energia da megavoltagem depositam
uma maior quantidade de energia abaixo da superfície da pele, podendo ser
31
utilizados para tumores profundos (LARUE; GILLETTE, 2007; MCENTEE, 2001;
MCNIEL; LARUE, 1998; MOORE, 2002).
Dentre as máquinas de megavoltagem, os aceleradores lineares têm
vantagens em relação às máquinas de cobalto, pois utilizam feixe de elétrons além
de fótons (LEAVER; ALFRED, 2004; MCENTEE, 2001; MCNIEL; LARUE, 1998).
Quando a neoplasia envolve a pele, a megavoltagem pode ser utilizada com
sucesso colocando-se uma camada de material de densidade semelhante aos
tecidos do organismo, denominado bolus, sobre a lesão neoplásica. Isto permite que
parte da dose seja absorvida antes de alcançar a pele, sendo assim a dose máxima
de radiação depositada muito mais superficialmente (COLEMAN, 1996; LARUE;
GILLETTE, 2007).
3.1.8 Radioproteção
A radiação ionizante provoca danos ao DNA, podendo induzir a mutações
genéticas ou carcinogênese. Os efeitos nocivos da radiação ionizante podem ser
minimizados através de procedimentos de proteção radiológica ou de radioproteção
(BLINICK; QUATE, 2004; HARDING, 1998; HEAD, 2002; WIDMER; SHAW;
THRALL, 1996).
Existem normas específicas de radioproteção estipuladas para um serviço de
radioterapia. O plano de radioproteção de cada instituição é elaborado por um físico
responsável, e inclui diversas medidas (BLINICK; QUATE, 2004; HARDING, 1998;
HEAD, 2002; SCHARBELE; SILVA, 2000).
3.2 Carcinoma epidermóide felino
3.2.1 Anatomia e histologia da pele de felinos sadios
A pele normal dos felinos apresenta porções cobertas de pêlos (hirsutas) e
desprovidas de pêlos (glabras) (HARGIS, 1995). A espessura da pele do gato pode
variar de 0,4 mm a 2,0 mm, de acordo com a região do corpo, sendo mais espessa
32
nas regiões dorsal, lombar e sacral e nas superfícies laterais dos membros, e menos
espessa na região ventral e nas superfícies mediais dos membros (CALHOUN;
STINSON, 1982; MORIELLO, 1994).
A epiderme é a camada externa do corpo, e é composta por diferentes
estratos. Há quatro tipos distintos celulares nessa camada: ceratinócitos
(correspondem a 85% das células), melanócitos (cerca de 5%), células de
Langerhans (3 a 8%) e células de Merkel, associadas aos coxins (SCOTT; MILLER;
GRIFFIN, 1996). A epiderme dos gatos é fina nas áreas com pêlos, variando de 0,1
a 0,5 mm em espessura. A epiderme mais espessa é encontrada nos coxins e no
plano nasal, onde pode medir 1,5 mm (SCOTT; MILLER; GRIFFIN, 1996).
A camada basal (mais interna) é a camada germinativa formada por uma
única camada de células cúbicas ou cilíndricas (BANKS, 1991; HARGIS, 1995). Os
ceratinócitos se reproduzem e empurram as células epidérmicas acima, até se
tornarem células córneas mortas (SCOTT; MILLER; GRIFFIN, 1996). Os
melanócitos, células de Langerhans e células de Merkel estão presentes na camada
de células basais. Grânulos melanocíticos, transferidos aos ceratinócitos e dispostos
sob a forma de capuz por sobre o núcleo, ajudam a protegê-los da luz ultravioleta
(HARGIS, 1995). Essa melanina, nos animais, é responsável pela coloração da pele
e dos pêlos, fotoproteção e inativação de radicais livres (GREEN et al., 1999;
SCOTT; MILLER; GRIFFIN, 1996). As células de Langerhans são células
epidérmicas claras, e atuam na modulação e mediação de respostas imunológicas
(HARGIS, 1995; SCOTT; MILLER; GRIFFIN, 1996). As células de Merkel funcionam
como mecanorreceptores e regulam a função das estruturas da epiderme e das
estruturas anexais adjacentes através de sua ação parácrina (HARGIS, 1995;
SCOTT; MILLER; GRIFFIN, 1996).
A camada espinhosa é formada por células poliédricas unidas por
desmossomos. Na pele com pêlos, esta camada possui uma ou duas células de
espessura, mas torna-se muito mais espessa nos coxins, plano nasal e junções
mucocutâneas. As células variam de basofílicas a eosinofílicas, e mudam
gradualmente seu formato de poliédricas a pavimentosas (BANKS, 1991; SCOTT;
MILLER; GRIFFIN, 1996).
A camada granulosa é formada por células achatadas rombóides ou
pavimentosas que possuem grânulos de ceratohialina e ricos em histidina, e formam
a substância interfibrilar da ceratina mole (BANKS, 1991).
33
A camada lúcida é formada por uma fina camada de células compactadas e
completamente ceratinizadas. Esta zona restringe-se às regiões epidérmicas muito
espessas do corpo, como coxins, plano nasal e plano nasolabial (BANKS, 1991;
HARGIS, 1995; SCOTT; MILLER; GRIFFIN, 1996).
A camada córnea é a camada mais externa, completamente ceratinizada, e
consiste de células achatadas, anucleadas e eosinófilicas. É mais espessa em áreas
com poucos pêlos. A ceratina, que reveste o tegumento, é o produto da
transformação da diferenciação das células basais, e consiste de uma mistura de
microfibrilas (proteínas de baixo teor de enxofre) à uma matriz amorfa rica em
proteínas de alto teor de enxofre (BANKS, 1991; HARGIS, 1995; SCOTT; MILLER;
GRIFFIN, 1996).
A derme é constituída por fibras colágenas e poucas elásticas imersas em
uma matriz de sustentação, formada por glicosaminoglicanos. É responsável pela
sustentação dos folículos pilosos, glândulas, vasos e nervos. Nesta região, há duas
zonas: papilar e reticular (HARGIS, 1995).
A zona papilar é composta de uma malha de fibras colágenas finas e
elásticas, fibroblastos, macrófagos, plasmócitos e mastócitos (CALHOUN;
STINSON, 1982; HARGIS, 1995). A zona reticular, bem mais grossa e densa, é
constituída por tecido conjuntivo frouxo, cujas fibras formam um retículo (BANKS,
1991; CALHOUN; STINSON, 1982; MORIELLO, 1994).
3.2.2 Definição de carcinoma epidermóide felino O carcinoma epidermóide é uma neoplasia maligna, oriunda de ceratinócitos.
É a segunda neoplasia mais comum em felinos, perdendo apenas para o linfoma, e
é a neoplasia cutânea mais freqüente nesta espécie. É uma neoplasia localmente
agressiva, porém com baixas taxas de metástases (MOORE; OGILVIE, 2001;
MORIELLO, 1994; PETERSON; COUTO, 2000).
34
3.2.3 Etiopatogenia
A dermatite solar e o CE têm sido associados à exposição aos raios
ultravioleta (DORN; TAYLOR; SCNEIDER, 1971; CARPENTER; ANDREWS;
HOLZWORTH, 1987; MOORE; OGILVIE, 2001; MORIELLO, 1994; PETERSON;
COUTO, 2000). As lesões actínicas resultam de queimaduras solares repetidas
decorrentes da exposição à luz ultravioleta solar, na faixa de 3000 angstrons. Essa
faixa de luz não é filtrada pelas nuvens, de modo que esta enfermidade ocorre
principalmente em lugares de clima quente e ensolarado (MULLER; KIRK; SCOTT,
1985).
A radiação ultravioleta (A e B) tem a capacidade de ser oncogênica e
localmente imunossupressora, diminuindo a capacidade local da vigilância imune
(TOWNSEND; GORRELL; MAYER, 1997). A luz UV interfere nas células de
langerhans, as quais são apresentadoras de antígenos na epiderme e muito
importantes para o sistema imune. Townsend, Gorrell e Mayer (1997) estudaram a
distribuição das células de Langerhans em epitélio normal, acantótico e neoplásico
de ovinos. Na pele normal, estas células estavam regularmente distribuídas. Na
dermatite actínica, elas se apresentavam em menor número, irregulares, com
distribuição mais suprabasal, e ocasionalmente intumescidas e indistintas. No CE,
estas células estavam concentradas em áreas periféricas do epitélio neoplásico,
deformadas e com poucos grânulos específicos (TOWNSEND; GORRELL; MAYER,
1997).
Hargis (1995) sugeriu que o mecanismo envolvido no aparecimento do CE é
multifatorial. Quando a luz UV é absorvida, uma lesão tissular ocorre, resultando na
geração de radicais livres que podem lesionar os ácidos nucléicos e proteínas. A
lesão pode ocorrer em núcleos, membranas ou organelas, podendo alterar enzimas,
causar mutações ou levar ao desenvolvimento neoplásico. Uma das mais
importantes alterações é a formação de dímeros de timina entre as bases
pirimidínicas do ácido desoxirribonucléico (DNA). Se a célula entre em mitose sem
se reparar, há uma lacuna no DNA, o que pode conduzir a mutações e neoplasia.
O aparecimento dos carcinomas cutâneos, oftálmicos e orais tem sido
associado à inativação do p53 pela radiação ultravioleta. O gene p53 codifica para a
fosfoproteína nuclear 53 kd que tem como função regular o crescimento e
proliferação celular. Se o DNA é prejudicado, a concentração da proteína p53
35
aumenta no núcleo, encerrando a replicação das células presas no ciclo G1
permitindo um tempo maior para reparo do DNA. Células que contem p53 mutante
ou faltando p53 são incapazes de manter o ciclo celular. Elas então não param no
ciclo G1, mas continuam a fase S depois do reparo do DNA estar completo. Elas
acumulam mutações em uma taxa crescente liderando uma rápida formação de
clones neoplásicos e desenvolvimento do tecido neoplásico. Entretanto, se o dano
genético for excessivo, acontece a apoptose que também é regulada pelo p53
(MAYR et al, 2000; SNYDER; BERTONE, 2004).
A cor da pelagem e a falta de pigmentação da pele em determinadas áreas do
corpo, especialmente naquelas com poucos pêlos, são fatores de riscos para o
desenvolvimento do carcinoma (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987;
COX, 1991; MOORE; OGILVIE, 2001; MORIELLO, 1994; PETERSON; COUTO,
2000; RUSLANDER, 2006). O primeiro dano é a fotoxicidade, que surge como
eritema, pode persistir durante meses ou anos e progredir lentamente como lesões
hiperceratóticas, eritematosas e descamativas. À medida que evoluem, pode haver
prurido e contrações espasmódicas dos pavilhões auriculares, crostas hemorrágicas
e sangramento por traumatismo. A necrose de ceratinócitos pode conduzir a lesões
ulcerativas e a exposição contínua à mutagênese, displasia e neoplasias cutâneas
(MOORE; OGILVIE, 2001; MORIELLO, 1994; PETERSON; COUTO, 2000).
3.2.4 Manifestações clínicas
O carcinoma epidermóide é mais comum na face, sendo o plano nasal a
região mais afetada, seguida pelos pavilhões auriculares e pálpebras, e raramente,
dígitos, cauda e períneo (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; COX,
1991; LANA et al.,1997; MILLER et al, 1991; MOORE; OGILVIE, 2001; MORIELLO,
1994; PETERSON; COUTO, 2000). Geralmente, animais geriátricos são os mais
acometidos, já que a carcinogênese actínica é de evolução lenta (CARPENTER;
ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; MILLER et al, 1991; MOORE; OGILVIE, 2001).
Não há predisposição sexual, e animais da raça siamesa são menos afetados,
devido à sua pigmentação (MILLER et al, 1991; MOORE; OGILVIE, 2001). Gatos
brancos apresentam maior propensão do que gatos de outras cores (CARPENTER;
ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; MILLER et al, 1991; MOORE; OGILVIE, 2001;
36
MORIELLO, 1994; PETERSON; COUTO, 2000), e não há correlação da doença com
os vírus da Leucemia e Aids felinas (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH,
1987; MOORE; OGILVIE, 2001; THEON et al., 1995).
A lesão pode se iniciar como uma displasia epidermal, e progredir para o
carcinoma “in situ”, até a forma invasiva. Nos dois primeiros estágios, a lesão se
apresenta como uma área eritematosa, levemente ulcerada e exsudativa, que não
sangra. Em casos avançados, há destruição do tecido normal pela neoplasia
(CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; MILLER et al, 1991; MOORE;
OGILVIE, 2001; MORIELLO, 1994; PETERSON; COUTO, 2000). O CE pode ser
ulcerativo ou proliferativo. Os tipos proliferativos são massas papilares, que se
assemelham a couve-flor, e com superfície ulcerada. Os tipos ulcerativos aparecem
inicialmente como úlceras rasas e crostosas, que se tornam mais tarde úlceras
tenebrantes (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; MILLER et al, 1991;
MOORE; OGILVIE, 2001; MORIELLO, 1994; PETERSON; COUTO, 2000).
A evolução é lenta, podendo durar de meses a anos (MOORE; OGILVIE,
2001). Esta neoplasia tem caráter altamente invasivo, mas sua metástase é
incomum, podendo ocorrer nos estágios mais avançados para os linfonodos
submandibulares, e mais raramente pulmão (CARPENTER; ANDREWS;
HOLZWORTH, 1987; MILLER et al, 1991; MOORE; OGILVIE, 2001; MORIELLO,
1994; PETERSON; COUTO, 2000).
O termo “carcinoma in situ” se refere à lesão neoplásica superficial, que se
restringe à epiderme. A Doença de Bowen em humanos se refere ao CE in situ. O
mesmo termo é utilizado em felinos para a doença multifocal na pele pigmentada
com exposição ao sol (MILLER et al.,1992). Nos gatos, ela pode progredir de
maneira mais invasiva que o CE, e ocorre predominantemente em felinos sem raça
definida, fêmeas de pêlo curto de diversas colorações, e com idade variando entre
11,5 e 12 anos (MILLER et al.,1992). A neoplasia é encontrada em regiões com pele
e pêlos pigmentados no tronco, membros, face e região cervical expostos ao sol
(BAER; HELTON, 1993; MILLER et al.,1992). As lesões são bem circunscritas,
melanóticas, formam pápulas e placas hiperqueratosas com 0,5 a 3 cm de diâmetro.
Com a evolução, elas se tornam grossas, crostosas, formando placas ulceradas que
sangram com facilidade (MILLER et al.,1992).
O Papilomavírus foi isolado em muitas dessas lesões pelo método de
imunohistoquímica, o que sugere que a doença de Bowen pode surgir de uma
37
transformação maligna dos papilomas virais (MILLER et al.,1992; MUNDAY et al.,
2007; WILHELM et al., 2006).
Guaguere e colaboradores (1999) estudaram cinco felinos com doença de
Bowen, e identificaram o ácaro Demodex cati e seus ovos em amostras de biópsia
de felinos com Doença de Bowen. Os autores citam a hipótese de que o
papilomavírus e o CE desenvolvem uma imunodeficiência local permitindo que a
demodécica se multiplique de maneira excessiva, ou que a infecção por FiV
associada à imunodeficiência local gerada pelo CE predispõe ao desenvolvimento
do papilomavírus e Demodex cati.
3.2.5 Estadiamento clínico
O estadiamento é realizado de acordo com o sistema WHO (Organização
Mundial de Saúde) para tumores epidermais de felinos, onde o tamanho e grau de
invasão correspondem à categoria T, o acometimento dos linfonodos à categoria N,
e as metástases distantes à categoria M (OWEN, 1980).
As metástases, apesar de raras, não devem ser negligenciadas. A citologia
por punção aspirativa ou biópsia dos linfonodos é recomendada caso haja aumento
dos mesmos (MOORE; OGILVIE, 2001).
3.2.6 Diagnóstico O diagnóstico diferencial do CE inclui a esporotricose, criptococose,
hipersensibilidade alimentar, atopia e complexo pênfigo. A biópsia da lesão é
necessária para confirmação do diagnóstico (MOORE; OGILVIE, 2001; MORIELLO,
1994).
3.2.6.1 Aspectos citológicos
A citologia pode ser realizada nas lesões suspeitas de CE, porém é na
maioria das vezes inconclusiva. Tem um maior valor diagnóstico quando utilizada na
38
avaliação de metástase em linfonodos, coletando-se o material por aspirado com
agulha fina. No exame citológico, são observadas células epiteliais agrupadas,
poligonais, com citoplasma basofílico e núcleo picnótico, além de infiltrado
inflamatório (PETERSON; COUTO, 2000).
3.2.6.2 Aspectos histopatológicos Nos estágios iniciais da dermatose solar, há presença de células
disceratóticas na epiderme, além de edema intercelular, vacuolização de
queratinócitos e perda da camada das células granulares. A hiperceratose,
paraqueratose e acantose também ocorrem. Com o avanço das lesões, há dermatite
perivascular superficial (esponjosa e hiperplásica) e em alguns animais, há
degeneração basofílica do colágeno dérmico superficial, denominada “elastose
solar” (HARGIS, 1995; MULLER; KIRK; SCOTT, 1985).
Segundo a literatura, o carcinoma epidermóide pode se apresentar
histopatologicamente de várias formas, dependendo do grau de diferenciação
celular: bem diferenciado, moderadamente diferenciado e mal diferenciado
(GOLDSCHMIDT; SHOFER, 1992). As neoplasias mal diferenciadas ainda
apresentam variantes, como a forma acantolítica e o carcinoma de células
fusiformes (WALDER, 1995).
No carcinoma epidermóide bem diferenciado, a superfície da epiderme torna-
se ulcerada, e há invasão de células neoplásicas originárias da epiderme para o
interior da derme, através de formações trabeculares e de ilhas celulares. Seus
núcleos variam moderadamente em tamanho, e tem nucléolos proeminentes. A
atividade mitótica é baixa a moderada. Estas células podem estar circundadas por
tecido conjuntivo, além de linfócitos, plasmócitos, macrófagos e neutrófilos. As
“pérolas córneas”, estruturas em que células queratinizadas formam uma ilha e
acumulam queratina em seu interior, são frequentes. (CARPENTER; ANDREWS;
HOLZWORTH, 1987; MULLER; KIRK; SCOTT, 1985, WALDER, 1995). A elastose
solar, muito frequente no CE em humanos, não é muito observada em felinos
(WALDER, 1995).
No carcinoma epidermóide mal diferenciado, a arquitetura do tecido é similar
às formas bem diferenciadas. No entanto, as estruturas epiteliais tendem a ser
39
menores, e os cordões irregulares de células prevalecem às grandes ilhas. As
células neoplásicas apresentam citoplasma anfofílico (róseo-azulado), núcleos
hipercromáticos, nucléolos proeminentes e muitas vezes múltiplos. A atividade
mitótica é alta e há atipias mitóticas. As pérolas córneas não são observadas, e sim
células disceratóticas individuais ou grupos de células parcialmente queratinizadas
(WALDER, 1995). A identificação desta forma como um carcinoma epidermóide
pode ser difícil, e muitas vezes só é possível através da imunohistoquímica
(WALDER, 1995).
A forma acantolítica, ou pseudoglandular, é uma variante rara de carcinoma
epidermóide em cães e gatos. As estruturas pseudoglandulares se formam através
de células parcialmente queratinizadas do centro das ilhas celulares epiteliais e das
formações trabeculares. Células acantolíticas estão presentes no pseudolúmen
individuais ou agrupadas. Na região mais superficial da neoplasia, áreas de células
epiteliais bem diferenciadas podem ser observadas. A diferenciação entre o
carcinoma epidermóide acantolítico e outras neoplasias glandulares pode ser difícil,
e a imunohistoquímica pode ser utilizada (WALDER, 1995).
O carcinoma epidermóide de células fusiformes é uma variante rara do
carcinoma epidermóide mal diferenciado, e é encontrado principalmente nos
pavilhões auriculares de felinos. Há células poligonais e fusiformes grandes e
pleomórficas, que têm citoplasma abundante, claro ou anfofílico. Áreas de
transformação maligna da epiderme têm perda da membrana basal, e células
fusiformes atípicas invadem a derme. Os núcleos são grandes e vesiculares, com
nucléolos proeminentes. O índice mitótico é alto. A diferenciação entre esta variante
e as neoplasias mesenquimais é difícil, e a imunohistoquímica pode ser utilizada
(WALDER, 1995).
A doença de Bowen histopatologicamente se caracteriza por áreas bem
circunscritas de epiderme irregular, onde hiperplasia e displasia folicular são
observadas. O tamanho e aparência dos queratinócitos são variáveis, e figuras
mitóticas celulares são frequentes. Hiperqueratose (ortoqueratose e paraqueratose)
com hipermelanose também podem estar presentes, além de infiltrado inflamatório
(MILLER et al., 1992; WILHELM et al., 2006, WALDER, 1995).
40
3.2.7 Tratamento Várias modalidades de tratamento têm sido utilizadas no tratamento do CE. A
escolha é feita de acordo com o estadiamento da lesão neoplásica e a opção do
proprietário (LANA et al., 1997; MOORE; OGILVIE, 2001; MORIELLO, 1994;
PETERSON; COUTO, 2000).
3.2.7.1 Exérese cirúrgica
A cirurgia é o tratamento mais freqüente em felinos portadores do carcinoma
epidermóide em estágios T1 e T2 (LANA et al., 1997). A ressecção cirúrgica
completa e com amplas margens (1 a 2 cm) leva às melhores taxas de cura
(MORIELLO, 1994; PETERSON; COUTO, 2000; THOMSON, 2007). Porém, esta
modalidade de tratamento não é bem aceita pelos proprietários dos animais, por
questões estéticas (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; MOORE;
OGILVIE, 2001).
As lesões localizadas no pavilhão auricular devem ser incisadas com margens
de 1 a 2 cm no mínimo, na tentativa de manter as bordas sem a presença de células
neoplásicas. Em um estudo realizado por Atwater e colaboradores (1991), 15 gatos
tratados com conchectomia permaneceram livres de recidivas em um intervalo
médio de 19 meses. A doença recidivou em todos os gatos que sofreram ressecção
incompleta e em 23% dos gatos que tiveram ressecção completa.
Em neoplasias situadas na face, a sutura é dificultada pela grande perda de
pele, o que gera a necessidade de cicatrização por segunda intenção e indesejável
efeito cosmético e funcional. O uso do flap auricular padrão caudal foi recentemente
descrito em gatos, permitindo a correção de grandes áreas cirúrgicas (ALLEN;
MILLER; HAAS, 1997).
Em geral, os gatos toleram bem o procedimento cirúrgico e se recuperam
rapidamente. Em um estudo realizado por Withrow e Straw (1990) em oito gatos com
CE, observou-se a re-epitelização da margem da pele e turbinados após a remoção
cirúrgica completa do plano nasal. Três animais apresentaram recidiva com um, dois
41
e cinco meses. O restante permaneceu sem ocorrência com o período de
observação que variou de oito a 27 meses.
Os felinos portadores de lesões neoplásicas nas pálpebras também podem
ser submetidos ao procedimento cirúrgico. Hunt (2006) utilizou uma técnica cirúrgica
de flap em seis felinos com ótimos resultados cosméticos e funcionais. Schmidt e
colaboradores (2005) também utilizaram uma nova técnica de blefaroplastia em
cinco felinos com CE palpebral.
3.2.7.2 Criocirurgia
A criocirurgia consiste na aplicação de nitrogênio liquido na lesão neoplásica
provocando o congelamento dos tecidos biológicos e consequente morte celular
(CLARKE, 1991; LUCAS; LARSSON, 2006; WITHROW; STRAW, 1996). Ela tem
sido indicada para neoplasias superficiais não invasivas com menos de 0,5 cm de
diâmetro, ou quando a cirurgia não pode ser realizada, seja por limitações
anatômicas ou pela não concordância do proprietário.
Em um estudo com 163 lesões de CE em 102 gatos, a criocirurgia com
nitrogênio líquido resultou em uma taxa de 83% de remissão. Pavilhões auriculares
e lesões nos olhos foram resolvidos com apenas um tratamento. Lesões nasais
foram as únicas no estudo a ter recorrência. No total, 84% dos gatos se mantiveram
livres da neoplasia após 12 meses e 81% ficaram livres por 36 meses (CLARKE,
1991).
Apesar de a criocirurgia ter sido utilizada ao longo dos últimos anos apenas
para neoplasias superficiais, um estudo recente obteve excelentes resultados em 50
felinos com CE de diferentes estágios, inclusive naqueles extremamente avançados,
alcançando 80% de remissão completa (LUCAS; LARSSON, 2006).
3.2.7.3 Hipertermia
A hipertermia se baseia na aplicação de calor no tecido para provocar a morte
celular (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; MOORE; OGILVIE, 2001).
Kabay e Jones (1983) aplicaram um calor de 50 graus por 60 segundos em
42
lesões neoplásicas da face de felinos, e obtiveram remissão completa em 69% dos
casos. No entanto, estas lesões eram extremamente superficiais e tinham cerca de 5
mm de tamanho.
Laser (Nd:Yag) já foi utilizado em felinos com CE nasal avançado, resultando
em melhora no efeito cosmético e aumento da sobrevida. Este tipo de tratamento,
que provoca fotoevaporização do tecido, utiliza o cristal de ítrio, alumínio e íons de
neodímio, em um feixe infravermelho com espectro próximo a 1060 nm
(PANJEHPOUR et al., 1991; SHELLEY et al., 1992).
3.2.7.4 Quimioterapia sistêmica A quimioterapia sistêmica parece não ser eficaz no tratamento do CE, e é
raramente utilizada (MOORE; OGILVIE, 2001; MORIELLO, 1994). Dois dos
fármacos mais efetivos em humanos e cães não são considerados seguros em
gatos. A Cisplatina pode causar edema pulmonar agudo fatal e o 5-fluourouacil induz
à neurotoxicidade (HARVEY; MACEWEN; HAYES, 1977; KNAPP; RICHARDSON;
DENICOLA, 1987; THEILEN, 1987). A bleomicina foi empregada por via subcutânea
ou intravenosa em quatro gatos com CE, com resposta parcial transitória em três
deles (BUHLES; THEILEN, 1973). Além disso, uma combinação de doxorrubicina e
bleomicina promoveu a remissão em apenas um de quatro gatos tratados
(THOMPSON, 1995).
3.2.7.5 Quimioterapia intralesional
A quimioterapia intralesional com carboplatina foi utilizada por Théon (1996)
em 23 gatos com estágios iniciais de carcinoma epidermóide, e os resultados foram
bons, levando a cerca de 70% de remissão. Vos e colaboradores (2004) também
utilizaram a quimioterapia intralesional com carboplatina em associação com a
radioterapia de feixe externo em lesões de CE avançadas de felinos e obteve
excelentes resultados, com 94% de remissão completa.
Recentemente, um estudo associou a quimioterapia intralesional com
bleomicina a pulsos elétricos permeabilizantes no tratamento do CE felino avançado,
43
em um processo conhecido como eletroquimioterapia. O estudo obteve resultados
excelentes, com 77,7% de remissão completa duradoura (SPUGNINI et al, 2009).
3.2.7.6 Terapia fotodinâmica
A terapia fotodinâmica (TFD) induz à citotoxicidade das células proliferativas
através de uma fonte de luz, sendo necessários um agente fotossensibilizador, luz
de comprimento de onda adequado e oxigênio molecular (MERKEL; BIEL, 2001).
Durante a TFD, o fotossensibilizador ligado à lesão neoplásica é ativado na
presença da luz, e através de uma série de reações teciduais, radicais livres são
formados, levando à morte celular (DANIELL; HILL, 1991; DOUGHERTY et al., 1998;
MACHADO, 2000).
O agente fotossensível tende a se concentrar no tecido lesado, mas o
mecanismo não está totalmente esclarecido. Embora o fotossensibilizador seja
rapidamente removido do soro, pode haver retenção na pele por várias semanas
(DOUGHERTY et al., 1998; MACHADO, 2000; MERKEL; BIEL, 2001). Desta forma,
o animal deve ser mantido na ausência da luz solar por no mínimo duas semanas.
Podem ocorrer também edema facial, eritema e necrose secundária no local de
aplicação, mas que regride com o tempo.
Recentemente, Emilio e Dagli (2006) utilizaram uma pomada à base de metil-
aminolevulínico e DTPA, quatro horas antes da irradiação, em seis gatos com CE.
Utilizaram após um protótipo composto por um arranjo de 30 LEDs com potência de
180 mW, intensidade de 5 mW/cm2 e comprimento de onda de 630 nm. A dose
utilizada foi de 12 J/cm2, com o tempo de irradiação de 40 minutos. Todos
apresentaram resposta ao tratamento no período de 90 dias, sendo que em três a
resposta foi completa e em três a resposta foi parcial.
Em um estudo realizado por Hahn e Panjehpour (1998), houve conclusão de
que uma potência de 200 J/cm2 é bem tolerada e efetiva para o tratamento de gatos
com estágios avançados de CE. Eles utilizaram a TFD associada ao tetrasulfonato
de fitalocianina.
Em outro trabalho, 61 gatos diagnosticados com CE receberam a
administração de pyropheophorbide-alpha-exyl-ether (HPPH-23) 24 horas antes da
exposição ao fotossensibilizador. A resposta completa ocorreu em 100% dos felinos
44
com neoplasias menores que 1,5 cm de diâmetro e não invasivas, 51% das
neoplasias menores que 1,5 cm e invasivas e 18% das neoplasias maiores que 1,5 e
invasivas. Não houve toxicidade nos animais tratados (MAGNE; RODRIGUES,
1997).
Em outro estudo, seis gatos com CE facial foram tratados com zı-rıthylamino-
ı-diethyIaminobenzo[a]phenothiazinium chloride (EtNBS), resultando em quatro
remissões completas e duas remissões parciais (FRIMBERGER et al., 1998).
3.2.7.7 Radioterapia
O princípio básico da radioterapia é a morte celular por radiação ionizante
(CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; COX, 1991; KENT, 2006;
MOORE; OGILVIE, 2001; MORIELLO, 1994; PETERSON; COUTO, 2000).
Cox (1991) tratou, por meio de radioterapia, 13 gatos com carcinoma de células
escamosas do plano nasal, utilizando 6 a 10 frações de 3,75-4,4 gy em um esquema
segunda-quarta-sexta. Todos os gatos tiveram remissão inicial, porém houve
recorrência da neoplasia. A taxa de sobrevivência foi de 61,5% no período de um
ano, 23% em dois anos e 15% em três anos.
Théon e colaboradores (1995) utilizaram a radioterapia de ortovoltagem em 90
gatos com CE do plano nasal. A dose de radiação aplicada foi de 40 Gy,
administrada em 10 frações de 4 Gy durante três semanas e meia, em um esquema
segunda-quarta-sexta. A taxa de sobrevivência livre de progressão foi de 60,1%
para um ano e de 10,3% para cinco anos.
Radiação de megavoltagem com feixe de prótons foi aplicada por Fidel e
colaboradores (2001) em 15 felinos com CE no plano nasal, e estes tiveram uma
média de sobrevivência de 946 dias. Os resultados obtidos foram 60% de resposta
completa, 33% de resposta parcial e 6,6% sem nenhuma resposta à terapia. Os
efeitos colaterais observados foram mínimos.
Vos, Burm e Focker (2004) utilizaram a radioterapia em associação com
quimioterapia intralesional em seis gatos com CE nasal avançado. O protocolo
radioterápico consistiu de 12 frações de 4 gy em um esquema de segunda-quarta-
sexta durante 4 semanas, em um total de 48 gy, e o protocolo quimioterápico
consistiu de aplicações peri e intralesionais de carboplatina uma vez por semana por
45
quatro semanas, concomitantemente com o tratamento radioterápico. Nesse estudo,
100% das lesões tiveram remissão completa.
Melzer e colaboradores (2006) utilizaram um protocolo acelerado de
radioterapia com feixe de elétrons (10 frações de 4,8 gy durante 5 dias consecutivos)
em 17 felinos com CE nasal e periocular, e teve excelentes resultados, com 94% de
remissão completa. Constatou ainda que neoplasias com alta reatividade do Ki67,
um antígeno marcador de proliferação celular, respondem melhor à radioterapia do
que aqueles que expressam baixa reatividade.
Rao e colaboradores (2004) utilizaram uma modalidade de radioterapia
denominada “Boron Nêutron Capture Therapy (BNCT)”, em dois felinos com
carcinoma epidermóide nasal. Esta técnica inovadora utiliza o isótopo bóron-10, que
se concentra apenas nas células neoplásicas, e radiação com feixe de nêutrons de
baixa energia, que destrói apenas as células com o bóron-10. A grande vantagem
desta técnica é a destruição do tecido neoplásico sem afetar os tecidos sadios
vizinhos. Um novo estudo, em 2008, também utilizou esta técnica em três felinos
com CE nasal avançado, alcançando remissão parcial e melhora do estado clínico
dos animais (TRIVILLIN et al., 2008).
A plesioterapia, um método de radioterapia em que uma fonte radioativa é
aplicada diretamente no tecido neoplásico, também foi utilizada em um estudo.
Quinze gatos com carcinoma epidermóide nasal superficial foram tratados com
estrôncio-90, através de protocolo que consistiu de 5 frações durante 10 dias, com
dose total de 50 gy. Dos quinze animais tratados, onze tiveram remissão completa
(GOODFELLOW; HAYES; MURPHY, 2006).
3.2.7.8 Outros tratamentos
A terapia com carotenóides já foi empregada no tratamento da dermatite
solar. Betacaroteno e cantaxantina (na dose de 10 a 15 mg por via oral diariamente,
com redução gradual até 4 a 5 mg) foram utilizados em 12 felinos com dermatite
solar, causando melhora clínica em nove. Porém, o tratamento não teve resposta em
felinos com CE (IRVING; DAZ; EALES, 1982).
A isotretinoína, um análogo da Vitamina A, foi utilizada no carcinoma
epidermóide felino, na dose de 3 mg/kg/dia, e apesar de ineficiente, estabeleceu que
46
retinóides sintéticos podem ser usados com segurança (EVANS; MADEWELL;
STANNARD, 1985).
O interferon recombinante felino tem demonstrado um bom efeito
antineoplásico contra o CE in vitro, mas este ainda não é disponível comercialmente
(TATEYAMA et al., 1995).
A interleucina-2 vem sendo estudada na terapia contra neoplasias em
humanos e animais domésticos (OTTER et al., 2008; STEWART et al., 2005).
Recentemente, um estudo utilizou interleucina-2 e interleucina-12 no tratamento do
CE ocular bovino, isoladamente ou em combinação, e obteve remissão superior a
60% quando a IL-2 foi utilizada isoladamente (STEWART et al., 2005).
3.2.8 Prevenção
A prevenção é fator importante no carcinoma epidermóide e os proprietários
de gatos suscetíveis devem ser orientados a limitar ao máximo a exposição dos
animais à luz solar nas horas mais quentes do dia (9:00 as 16:00 horas). Para os
gatos que apresentam o hábito de se manter em frente a janelas, pode-se aplicar
filme protetor ultravioleta nos vidros. Cremes bloqueadores solares também podem
ser aplicados nos pavilhões auriculares e plano nasal para auxiliar na proteção,
embora eles sejam rapidamente removidos pelo gato (MOORE; OGILVIE, 2001).
47
4 MATERIAL E MÉTODOS
4.1 Animais
Neste trabalho, foram irradiadas 25 lesões neoplásicas da face de 15 animais
da espécie felina (Felis catus) portadores de lesões neoplásicas únicas ou múltiplas,
especificamente carcinoma epidermóide. A análise histopatológica foi utilizada para
confirmação do diagnóstico. Os animais eram provenientes da cidade do Rio de
Janeiro, e foram avaliados no período de março de 2006 a março de 2008. O único
critério de seleção foi a presença de lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide
na face, independente de raça, sexo, idade ou presença de outras enfermidades.
Durante a execução do experimento, foram observadas as normas descritas
pelo Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA), lei 6.638, de 8 de Maio
de 1979 para a garantia do bem estar animal (Anexo 9.1). Este trabalho foi
submetido e aprovado pelo comitê de Bioética da Universidade Federal Fluminense
(Protocolo número 0017-08)
4.2 Exame clínico Todos os animais foram submetidos a uma avaliação clínica completa e
detalhada (apêndice 10.1), bem como foram registradas as informações fornecidas
pelo proprietário através da anamnese geral e oncológica especifica (apêndice 10.2).
Foram obtidas informações sobre a vida pregressa dos animais através de
questionário elaborado para obter informações como: resenha do animal (nome,
48
registro, idade, pelagem e raça), procedência (animais de rua, abrigo, apartamento
ou casa), e histórico (exposição a raios solares).
O carcinoma epidermóide foi mensurado através de paquímetro, e medidas
de largura e comprimento foram anotadas para melhor acompanhamento da lesão
durante o decorrer da radioterapia. Foi questionado ao proprietário o tempo de
evolução da lesão e a rapidez de seu desenvolvimento, e a referência de tempo aqui
estabelecida consistiu de: desenvolvimento lento (quando correspondente a mais de
um mês), desenvolvimento moderado (relativo entre uma semana e um mês), e
desenvolvimento rápido (quando correspondente a menos de uma semana).
Foram realizados exames laboratoriais, como hemograma, uréia e creatinina
séricas, e outros exames julgados necessários para a avaliação pré-anestésica.
Ao proprietário, foi requerida a autorização, firmada através do preenchimento
do termo de consentimento, a fim de que o paciente fosse submetido à intervenção
anestésica para o procedimento de radioterapia (apêndice 10.3)
4.3 Estadiamento clínico
O estadiamento clínico dos animais foi realizado de acordo com o sistema da
Organização Mundial de Saúde de estadiamento clínico para felinos, adaptado por
Owen (OWEN, 1980). Visou essencialmente à avaliação das características da
lesão neoplásica primária e linfonodos regionais (submandibulares), e à identificação
de metástases. Os dados mais importantes anotados incluíram o número de lesões
neoplásicas, tamanho, localização e evidência clínica de invasão (invasão de tecido
subcutâneo, muscular ou ósseo), que correspondem à categoria “T” (Figura 2). Os
linfonodos regionais foram cuidadosamente examinados macroscopicamente, e caso
houvesse suspeita de metástase, foi realizada análise citológica, que levam à
categoria “N”. Quaisquer sinais da presença de metástases distantes levam à
categoria “M”, incluindo os pulmões (Tabela 1).
Para a pesquisa de metástases pulmonares, foram realizadas radiografias
torácicas nas posições ventro-dorsal e lateral.
49
Tabela 1: Tabela de estadiamento clínico de neoplasias epidermais dos felinos segundo a Organização Mundial de Saúde e adaptado por Owen (OWEN, 1980). Localização Estágio Definição
Tis Carcinoma in situ (pré invasivo) T0 Sem evidência de tumor T1 Neoplasia < 2 cm de diâmetro, superficial
T2 Neoplasia entre 2 e 5 cm de diâmetro ou com mínima
invasão do tecido subcutâneo
T3 Neoplasia > 5 cm de diâmetro ou com invasão do tecido
subcutâneo
Neoplasia Primária
T4 Neoplasia invadindo outras estruturas, como fáscia,
músculo, cartilagem ou osso N0 Sem evidência de acometimento de linfonodos Linfonodos
Regionais N1 Acometimento de linfonodos M0 Sem evidência de metástases Metástases
Distantes M1 Evidência de metástases
4.4 Protocolo radioterápico
Neste estudo, foi utilizada a teleterapia (em que a radiação ionizante é
administrada por uma fonte externa), e a máquina utilizada para a aplicação da
radioterapia foi um acelerador linear do modelo Clinac 2100 C (Figura 3). Para o
procedimento, os animais foram levados ao Setor de Radioterapia do Hospital
Universitário Clementino Fraga Filho da UFRJ aos sábados, horário em que o
hospital estava fechado para o tratamento de pacientes humanos.
O planejamento da radioterapia foi realizado em conjunto com médicos
oncologistas radioterapeutas da Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ
(Apêndice 10.4).
O volume neoplásico (GTV) foi considerado a lesão neoplásica evidenciada
clinicamente. Para a determinação do volume alvo planejado (PTV), foi dada uma
margem de cerca de um cm ao redor da lesão (Figura 4). Uma caneta de feltro foi
utilizada para a delimitação do campo a ser irradiado, e fotografias digitais foram
utilizadas pra registrar essa delimitação, já que os felinos retiravam a marcação da
caneta através de lambedura ao longo das sessões.
50
A intervenção anestesiológica utilizada consistiu de medicação pré-anestésica
(Acepromazina1 0,03 mg/kg e meperidina2 3 mg/kg por via intramuscular), e indução
anestésica (Ketamina3 2 a 4 mg/kg e diazepam4 0,2 mg/kg por via endovenosa)
quinze minutos após a medicação pré anestésica, a fim de permitir completa
imobilização e posicionamento correto do felino para receber a radiação por poucos
minutos (apêndice 10.5). Repiques de Ketamina foram necessários em vários casos,
utilizando o critério de dose-efeito. O tempo de tratamento de cada animal variou
com o número de campos (lesões) a serem irradiadas, levando em média cinco a
sete minutos por campo, incluindo o posicionamento do animal e a irradiação
propriamente dita.
Um kit com material de emergência que incluía cilindro de oxigênio, tubo
endotraqueal, laringoscópio e ambu, foi sempre colocado dentro da sala de
radioterapia antes do início de cada sessão radioterápica, para ser utilizado em caso
de parada respiratória.
O protocolo utilizado para o tratamento do carcinoma epidermóide de face foi
de hipofracionamento, que consistiu de uma aplicação semanal de 7,6 a 10 gy
durante quatro semanas.
A energia utilizada variou com a profundidade da lesão neoplásica. Na
maioria das lesões, foi utilizado quatro MeV. No entanto, nas lesões mais avançadas
e profundas, a energia de seis MeV foi utilizada. A distância foco-pele foi de 100 cm.
O decúbito e o posicionamento de cada animal variaram com a localização da
lesão neoplásica. Felinos com lesões nasais foram posicionados em decúbito
esternal, e um suporte, como por exemplo uma toalha dobrada, foi colocado
embaixo da cabeça do animal. Em alguns casos, um abridor de bocas foi utilizado
para um melhor posicionamento (Figura 5). Felinos com lesões nas têmporas ou
pavilhões auriculares foram colocados em decúbito lateral, e em alguns casos (como
lesões na ponta dos pavilhões auriculares), uma fita adesiva foi utilizada para fixar o
pavilhão na posição correta.
Em todos os animais, um bolus (camada de material de densidade
semelhante aos tecidos do organismo) foi utilizado sobre a neoplasia, com a
1 Acepram 1% - Univet AS – São Paulo/SP 2 Dolosal 50 mg/mL – Cristalia – São Paulo/SP 3 Ketamin S+ 50 mg/mL – Cristália – São Paulo/SP 4 Valium 10 mg/2 mL – Roche – Rio de Janeiro/RJ
51
finalidade de permitir que parte da dose fosse absorvida antes de alcançar a pele,
mais superficialmente. Este bolus consistia de um material próprio (Figura 6) ou de
um bloco de gazes umedecidas, e variou de 5 a 10 mm de espessura. Colimadores,
feitos de chumbo, foram utilizados para proteger as estruturas normais, como por
exemplo, os olhos (Figura 6).
Durante o tratamento radioterápico propriamente dito (administração da
radiação ionizante pelo equipamento), toda a equipe de técnicos e veterinários era
obrigada a sair da sala, podendo apenas o paciente receber a radiação. O
monitoramento do felino durante a sessão era possível devido a um sistema de
câmeras, terminais de vídeos, alto-falantes e microfones. A respiração e posição do
paciente eram observadas através de um monitor localizado fora da sala de
radioterapia, e caso houvesse necessidade, o tratamento podia ser interrompido a
qualquer momento (Figura 7).
Após a sessão, os animais foram colocados em colchão térmico e
monitorados quanto à temperatura corporal, freqüências respiratória e cardíaca.
Estes só eram liberados em estado de alerta.
4.5 Acompanhamento clínico dos animais Todos os animais submetidos à radioterapia foram acompanhados
semanalmente durante o tratamento radioterápico, sendo a lesão neoplásica
mensurada com paquímetro, e avaliada quanto ao seu aspecto, e presença de
efeitos colaterais agudos. O registro das lesões foi realizado através de fotografias
digitais. Os animais foram reavaliados 30 e 60 dias após o término do tratamento
radioterápico (apêndices 10.6, 10.7, 10.8, 10.9 e 10.10). Após este período, alguns
felinos foram acompanhados somente através de anamnese dos proprietários
através de telefonemas ou correspondência eletrônica, nos casos de impossibilidade
de transporte do animal para a clínica.
Os efeitos colaterais do tratamento foram avaliados através de anamnese do
proprietário e exame clínico do animal, realizados antes de cada sessão de
radioterapia e 30 e 60 dias após o termino do tratamento. Foi utilizada como
referência a tabela (Tabela 2) de critérios de toxicidade do “Veterinary Radiation
Therapy Oncology Group” - VRTOG (LADUE; KLEIN, 2001).
52
Tabela 2: Tabela de critérios de toxicidade aguda à radiação da VRTOG modificada (LADUE; KLEIN, 2001).
Tecido 0 1 2 3
Pele/Pêlos -Sem
alterações
-Eritema;
-Descamação
seca
-Epilação
-Descamação
úmida
-Descamação
úmida (com edema)
-Ulceração
-Necrose
-Hemorragia
Cavidade
oral
-Sem
alterações -Hiperemia
-Mucosite (sem dor
aparente)
-Mucosite fibrinosa
-Ulceração oral
-Hemorragia
-Necrose
Olho -Sem
alterações
-Conjuntivite leve
-Esclera
hiperêmica
-Ceratoconjuntivite
seca
-Conjuntivite
moderada
-Irite
-Ceratite severa
-Ulceração de
córnea
-Perda de visão
-Glaucoma
Conduto
auditivo
-Sem
alterações
-Otite externa
leve
-Eritema
-Prurido
-Descamação
seca
-Otite externa
moderada
Otite externa severa
com descamação
úmida e secreção
Os felinos cujas lesões não regrediram após o término do tratamento foram
eutanasiados por desejo dos proprietários. Os procedimentos de eutanásia
decorreram sob estrita obediência às prescrições científicas (BEAVER et al., 2001).
Utilizou-se um barbiturato, o tiopental sódico, na dosagem de 20 mg/kg ao efeito, por
via intravenosa, para se obter o estado anestésico profundo. Em seguida, após os
animais estarem totalmente anestesiados e inconscientes, foi aplicado cloreto de
potássio, na dosagem de 2,0 mEq/kg, por via intravenosa rápida, para promover a
parada cardíaca. Posteriormente, o óbito foi confirmado através de ausculta cardíaca
e respiratória.
53
4.6 Avaliação da resposta neoplásica, tempo de sobr evida e tempo livre da doença
A resposta clínica à radiação foi classificada como resposta completa (RC)
quando houve regressão completa da neoplasia, resposta parcial (RP) quando
houve regressão superior a 50% da neoplasia, e ausência de resposta (SR) quando
houve regressão menor de 50% da neoplasia, ou houve progressão.
O tempo de sobrevida foi calculado utilizando como parâmetro inicial o dia de
início do tratamento até o momento da morte, eutanásia ou final do estudo.
O tempo livre da doença foi calculado a partir do último dia de tratamento até
a visualização do retorno da lesão neoplásica, nos casos de recidiva neoplásica.
4.7 Biópsia de pele e processamento histopatológico
Os felinos portadores de lesões neoplásicas localizados na face foram
submetidos à biópsia das lesões para a realização de análise histopatológica. Para
este procedimento, os animais foram anestesiados com acepromazina 0,03 mg/kg
com meperidina 3 mg/kg por via intramuscular, e Ketamina 2 a 4 mg/kg com
diazepam 0,2 mg/kg por via endovenosa. Uma incisão foi realizada na lesão
neoplásica com uma lâmina de bisturi n.24, e um pequeno fragmento foi retirado e
imediatamente imerso em solução tamponada de formol a 10% por um período de
24-48 h. As amostras foram enviadas para o Diagnovet - Diagnóstico
Anatomopatológico, e lá foram clivados, desidratados, diafanizados, processados e
incluídos em parafina. Os cortes foram então corados pela hematoxilina-eosina
(H.E).
4.8 Análise Estatística
Após a crítica interna e externa dos dados, os mesmos foram categorizados e
tabulados de acordo com as variáveis clínicas do estudo, valendo-se de gráficos e
tabelas descritivas para a sua apresentação. Para análise da sobrevida dos felinos
54
após o tratamento, foi utilizado o Método Kaplan-Meier e montada a tábua de
sobrevida. Para a verificação da existência de correlação entre as demais variáveis
de estudo, foi realizado o Teste de Correlação de Spearman. O nível de significância
adotado a priori foi de α=0,05.
Na tábua de sobrevida, o número de felinos sobreviventes até o mês marcado
foi demarcado pela sigla Ox. O número de animais mortos ou eutanasiados foi
demarcado pela sigla dx. A sigla wx se referiu ao número de animais que
permaneceram vivos após o mês marcado. A sigla px se referiu à probabilidade de
um felino estar vivo naquele mês. A sigla Px se referiu à probabilidade acumulada de
um felino estar vivo até aquele mês marcado. O mês limite marcado para a análise
dos dados foi setembro de 2008.
O coeficiente de correlação de Spearman, representado pela sigla RS, varia
de 0 (sem correlação) até 1 (máxima correlação), e varia de acordo com o número
de variáveis utilizadas e a associação das variáveis analisadas.
O p-valor, representado pela sigla p, significa o quanto os dados analisados
são significativos, e qual a probabilidade de não se cometer o erro tipo 1.
Figura 2: Estadiamento clínico do carcinoma epidermóide de felinos submetidos ao tratamento radioterápico. A – Lesão neoplásica estadiada como T1, no felino N. B – Lesão neoplásica avançada, estadiada como T4, no felino M.
B A
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
55
Figura 3: Sala de radioterapia do Hospital Clementino Fraga Filho com o acelerador linear Clinac 2100 C.
Figura 4: Planejamento radioterápico de felinos com carcinoma epidermóide. A – Utilização de caneta de feltro para delimitação do volume alvo a ser irradiado. B - Esquema mostrando o volume alvo neoplásico (PTV).
GTV
CTV
PTV
A B
Cunha, S.C.S.
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
56
Figura 5: Posicionamento do paciente G, portador de carcinoma epidermóide nasal, para o tratamento radioterápico. O animal anestesiado foi posicionado em decúbito esternal, um suporte foi colocado embaixo da cabeça, e um abridor de bocas foi utilizado para permitir a correta posição do campo a ser irradiado. O bolus, que consistiu de um bloco de 10 mm de gazes umedecidas, foi utilizado para superficializar a radiação.
Figura 6: Material do setor de radioterapia do Hospital Clementino Fraga Filho da UFRJ, utilizado para o tratamento radioterápico de felinos portadores de carcinoma epidermóide. A – Bolus, camada de material de densidade semelhante aos tecidos do organismo, que tem por objetivo permitir que parte da dose seja absorvida mais superficialmente na pele. B – Colimadores.
A B
Cunha, S.C.S.
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
57
Figura 7: Sistema de monitoramento do setor de radioterapia do Hospital Clementino Fraga Filho da UFRJ. Esse sistema inclui câmeras, terminais de vídeos, alto-falantes e microfones, e permite o monitoramento do paciente durante o tratamento radioterápico.
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
58
5 RESULTADOS
5.1 Resenha, histórico e anamnese dos animais Dos quinze felinos estudados, todos (100%) eram SRD, ou seja, não tinham
raça definida. A idade dos animais com carcinoma epidermóide facial variou entre 7
e 17 anos, com média de 11 anos. Apenas um felino do estudo era macho, sendo
todo o restante (n=14) composto por fêmeas.
Quanto à pelagem, todos os animais tinham pelagem total ou parcialmente
branca. Oito (53,3%) felinos tinham pelagem branca, três (20%) tinham pelagem
tricolor, dois (13,3%) pelagem preta e branca e dois (13,3%) pelagem tigrada e
branca (Figura 8).
59
Pelagem
54%
20%
13%
13%
PelagemBranca
PelagemTricolor
PelagemPreta/Branca
PelagemTigrada/Branca
Figura 8: Distribuição dos quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico segundo a cor da pelagem.
A maioria (11/15 – 73,3%) dos felinos do estudo tinha como moradia uma
casa com acesso a quintal e/ou rua, sendo apenas um (1/15 – 6,6%) de
apartamento, e três (3/15 – 20%) de um abrigo de animais ou de rua.
Lesões submetidas a outros tipos de tratamentos prévios que não obtiveram
sucesso foram incluídas no projeto, totalizando nove lesões. Os tratamentos
anteriores incluíram a exérese cirúrgica em cinco (55%) das lesões, bastão de
nitrato de prata em três (33%), e criocirurgia em uma (11%) das lesões neoplásicas.
Os resultados da raça, pelagem, idade, sexo, procedência e tratamentos
prévios dos animais do estudo estão dispostos na Tabela 3.
60
Tabela 3: Resultados da resenha, procedência e tratamentos prévios dos quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico.
Animal Lesão Pelagem Sexo Idade Origem Tratamento anterior
A 1 N 2
Tricolor Fêmea Desconhecida Abrigo N
B 3 Preta e Branca
Fêmea Desconhecida Rua N
C 4 Branca Fêmea 7 anos Casa N D 5 N 6
Branca Macho 8 anos Casa N
E 7 Branca Fêmea Desconhecida Casa N
F 8 Branca Fêmea 17 anos Casa N
G 9 Preta e Branca
Fêmea 9 anos Apartamento N
H 10 N 11 N 12
Tigrada e Branca Fêmea Desconhecida Abrigo
N I 13 N 14
Branca Fêmea Desconhecida Casa N
J 15 Cirurgia
16 Cirurgia
17
Branca Fêmea 11 anos Casa
Cirurgia K 18 N 19
Tricolor Fêmea 16 anos Casa Cirurgia
L 20 Nitrato de prata
21 Nitrato de prata
22
Branca Fêmea 11 anos Casa
Nitrato de prata
M 23 Branca Fêmea Desconhecida Casa Cirurgia
N 24 Tigrada e Branca
Fêmea Desconhecida Casa N
O 25 Tricolor Fêmea 10 anos Casa Criocirurgia Legenda: N (Nenhum).
61
5.2 Localização neoplásica facial
A região dos pavilhões auriculares foi a mais acometida entre os felinos do
estudo, correspondendo a 40% (10/25) das lesões, seguida pelo plano nasal (32% -
8/25), palpebral (16% - 4/25) e temporal (12% - 3/25) (Figura 9 e Tabela 4).
0
2
4
6
8
10
Número
Local
Localização das lesões
PavilhõesauricularesPlano nasal
Têmporas
Pálpebras
Figura 9: Distribuição dos quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico segundo a localização da lesão neoplásica.
A maioria das lesões (24/25) se apresentou nas áreas despigmentadas
(brancas) dos animais, sendo apenas uma lesão (Lesão 18) presente em área
pigmentada.
5.3 Tempo de evolução clínica
O tempo de evolução da lesão, questionado ao proprietário, foi considerado
rápido em sete lesões, moderado em quatro lesões, lento em oito lesões e
desconhecido em seis lesões (Tabela 4).
62
5.4 Estadiamento clínico das lesões
De acordo com o sistema de estadiamento clínico para neoplasias epidermais
de felinos da Organização Mundial de Saúde (OWEN, 1980), 44% (11/25) das
lesões foram classificadas como T4, 16% (4/25) como T3, 8% (2/25) como T2 e 32%
(8/25) como T1 (Figura 10 e Tabela 4).
No exame inicial, nenhum animal apresentou evidências de metástases nos
linfonodos submandibulares ou pulmões. Um felino do estudo (D) foi eutanasiado na
terceira sessão, antes do término do tratamento, pois apresentou dispnéia e foi
diagnosticado com metástase pulmonar através de radiografia torácica e posterior
necrópsia.
Estadiamento clínico
T132%
T28%T3
16%
T444%
Figura 10: Distribuição dos quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico segundo o estadiamento clínico para tumores epidermais de felinos da Organização Mundial de Saúde, adaptado por Owen (OWEN, 1980).
63
Tabela 4: Localização neoplásica, estadiamento clínico e tempo de evolução das vinte e cinco lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide dos quinze felinos submetidos ao tratamento radioterápico.
Animal Lesão Localização
Tamanho da lesão (aprox.) em cm
Localização (área branca
ou pigmentada do corpo)
Estadiamento clínico
Tempo de evolução
Aspecto clínico da
lesão
Metástase inicial
Metástase após
tratamento
A 1 Nasal 3 cm x 1,5 cm
Branco T3N0M0 Desconhecido Crostas, ulceração - -
A 2 Pálpebra esquerda
0,2 cm x 0,1 cm Branco T1N0M0 Desconhecido Crostas - -
B 3 Nasal 1,5 cm x 2,5 cm
Branco T4N0M0 Desconhecido Ulceração, invasão, necrose
- -
C 4 Têmpora direita
2,6 cm x 2,2 cm
Branco T3N0M0 Lento Eritema, crostas -
D 5 Pálpebra direita
0,1 cm x 0,3 cm
Branco T1N0M0 Rápido Eritema -
D 6 Têmpora esquerda
10 cm x 13 cm
Branco T4N0M0 Rápido Ulceração - Pulmão
E 7 Nasal 3 cm x 2,5 cm
Branco T2N0M0 Lento Eritema - -
F 8 Pavilhão auricular direito
6 cm x 5 cm Branco T4N0M0 Rápido Ulceração - -
G 9 Nasal 10 cm x 11 cm
Branco T4N0M0 Rápido Ulceração, invasão - -
H 10 Nasal 3,5 cm x 3 cm
Branco T4N0M0 Desconhecido Ulceração, invasão, crostas
- -
H 11 Pálpebra direita
0,2 cm x 0,1 cm
Branco T1N0M0 Desconhecido Crostas - -
H 12 Pálpebra esquerda
0,5 cm x 0,5 cm Branco T1N0M0 Desconhecido Ulceração - -
I 13 Pavilhão auricular esquerdo
10 cm x 10 cm
Branco T4N0M0 Rápido Ulceração, necrose, invasão
- -
I 14 Pavilhão auricular direito
8 cm x 7 cm
Branco T4N0M0 Rápido Ulceração, necrose, invasão
- -
J 15 Nasal 3 cm x 2,5 cm
Branco T4N0M0 Moderado Ulceração, crostas - -
J 16 Pavilhão auricular direito
2 cm x 2,2 cm Branco T2N0M0 lento Crostas - -
J 17 Pavilhão auricular esquerdo
0,7 cm x 0,4 cm Branco T3N0M0 lento Crostas - -
K 18 Têmpora direita
9 cm x 5 cm Pigmentado T4N0M0 moderado Crostas =
placa - -
K 19 Pavilhão auricular esquerdo
1 cm x 0,5 cm
Branco T1N0M0 moderado Crostas - -
L 20 Nasal 1,5 cm x 1,3 cm
Branco T3N0M0 lento Crostas - -
L 21 Pavilhão auricular esquerdo
0,1 cm x 0,2 cm Branco T1N0M0 lento Eritema,
crostas - -
L 22 Pavilhão auricular direito
0,1 cm x 0,1 cm Branco T1N0M0 lento Eritema,
crostas - -
M 23 Pavilhão auricular direito
8cm x 12 cm Branco T4N0M0 rápido
Ulceração, invasão, necrose
- -
N 24 Pavilhão auricular
direto
0,2 cm x 0,1 cm Branco T1N0M0 lento Crostas - -
O 25 nasal 2,5 cm x 2 cm
Branco T4N0M0 Moderado Nódulo - -
64
5.5 Exames complementares Todos os animais foram submetidos a exames básicos como hemograma e
dosagem bioquímica sérica (uréia e creatinina), além de radiografias torácicas. De
acordo com o exame clínico, exames adicionais foram realizados, conforme
necessário.
O volume globular e a leucometria global se apresentaram dentro da
normalidade em todos os felinos do estudo. O leucograma evidenciou na maioria
das vezes quadro inflamatório, incluindo DNNE leve (2/15), neutrofilia (4/15),
linfopenia (10/15), monocitose (5/15), monocitopenia (2/15) e eosinopenia (2/15). A
hiperproteinemia também foi um achado frequente, encontrada em 7 dos 15 animais.
(Tabela 5).
Quatro animais apresentavam doenças sistêmicas concomitantes além do
carcinoma epidermóide. Dois animais apresentavam insuficiência renal crônica,
evidenciada pelo aumento dos valores séricos da uréia e creatinina (Tabela 6). Em
um desses animais, exames adicionais para avaliar a função renal, como urinálise e
fósforo, foram realizados. Na urinálise, a densidade urinária estava baixa (1, 012), e
havia piúria e bacteriúria, revelando infecção urinária e isostenúria. O fósforo sérico
se apresentou dentro dos limites de normalidade. Ainda, este mesmo animal era
portador de cardiomiopatia hipertrófica, evidenciada através de ecocardiografia.
Apenas quatro animais fizeram sorologia para os vírus da Imunodeficiência e
Leucemia felinas, sendo um positivo para FeLV (vírus da leucemia felina), dois
positivos para FiV (vírus da imunodeficiência felina), e um negativo para ambos
(Tabela 7).
A tabela com os valores laboratoriais de referência estão dispostos no anexo
12.2.
65
Tabela 5 – Resultados dos exames hematológicos dos quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico.
Animal VG
(%)
PPT
(g/dL)
Leucometria
Global (/µL)
Bastonetes
(/µL)
Segmentados
(/µL)
Linfócitos
(/µL)
Monócitos
(/µL)
Eosinófilos
(/µL)
A 28 7,6 6200 0 4526 930 558 186
B 27 7,4 10000 0 7200 2300 300 200
C 41 8,2 11300 0 9040 1469 339 452
D 39 7,6 18600 372 14880 930 1674 744
E 26 7,8 6200 0 4650 1426 62 62
F 29 7,0 12000 240 8640 2160 240 720
G 31 9,4 17400 0 15486 0 1392 522
H 28 8,2 18000 0 13320 1980 1620 1080
I 37 8,0 17600 176 15840 704 352 702
J 45 8,4 9400 376 4700 2820 564 940
K 25 7,8 5800 0 2900 2494 290 116
L 33 7,2 7200 0 5616 720 432 432
M 24 8,2 5800 0 4756 870 58 58
N 33 7,8 9600 0 6912 1056 1344 288
O 35 8,2 11300 113 9492 339 904 565
Legenda: VG (Volume Globular); PPT (Proteína plasmática total).
66
Tabela 6 – Resultados da dosagem bioquímica sérica e de outros exames dos quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico.
Animal Uréia
(mg/dL)
Creatinina
(mg/dL) ALT (UI/L)
Sorologia
FiV/FeLV Outros exames
A 105,0 3,2 37,2 FeLV+
FiV -
Urinálise
Ecocardiografia
Fósforo 6,1 mg/dL
B 52,0 1,2 - - -
C 44,0 0,7 31,0 - -
D 42,0 1,5 - - -
E 55,0 1,8 - FeLV –
FiV+ -
F 54,5 1,6 - - -
G 38,0 1,0 - FeLV-
FiV- -
H 44,0 1,3 - - -
I 122,0 3,4 - - -
J 48,7 1,1 - - -
K 55,0 1,6 - FeLV –
FiV + -
L 38,0 1,2 - - -
M 40,0 1,1 - - -
N 37,0 1,8 - - -
O 45,0 1,6 - - -
67
Tabela 7: Doenças sistêmicas concomitantes dos felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico.
Animal Doenças Concomitantes
A Cardiomiopatia hipertrófica Insuficiência renal crônica
FeLV B - C - D - E FiV F - G - H -
I Insuficiência renal crônica
J - K FiV
L -
M -
N -
O - Legenda: FiV (Vírus da Imunodeficiência felina); FeLV (Vírus da Leucemia felina).
5.6 Diagnóstico
5.6.1 Análise macroscópica
Dentre os 15 animais estudados, oito (53%) apresentaram lesão neoplásica
única, enquanto o restante (47%) apresentou duas ou mais lesões neoplásicas
faciais em regiões distintas da face.
A maioria das lesões (16/25) consistia de uma área ulcerada na pele do
animal, com crostas escuras. Alguns animais (5/25) apresentavam apenas eritema e
68
crostas, sem ulceração. As lesões mais avançadas apresentavam, além da
ulceração, necrose intensa e grande invasão dos tecidos subjacentes (3/25). Apenas
uma lesão (1/25) se apresentava através de um nódulo de consistência endurecida,
com pequena área ulcerada (Figura 12).
O tamanho das neoplasias variou de 0,1 cm a 13,0 cm de comprimento e/ou
largura, com média de 3,84 cm (Tabela 4).
5.6.2 Análise histopatológica A análise histopatológica foi conclusiva para carcinoma epidermóide
(espinocelular) em todos os casos. Os achados mais frequentes incluíram
espessamento do revestimento epitelial (acantose), com projeções digitiformes da
epiderme em direção à derme, hiperceratose, erosão e ulceração, com necrose,
hemorragia e restos celulares. Havia proliferação de células neoplásicas epiteliais
originadas da epiderme que se organizavam em formações trabeculares e ilhas,
formando ora estruturas com células queratinizadas na região central, formando
pérolas córneas, ora sem queratinização. Estas células neoplásicas apresentavam
pleomorfismo celular moderado a acentuado, hipercromatismo nuclear, núcleos
bizarros, nucléolos evidentes, algumas células com mais de um nucléolo, e mitoses
típicas e atípicas. Havia infiltrado inflamatório, formado por neutrófilos, linfócitos,
plasmócitos, macrófagos, mastócitos ou eosinófilos. Outros aspectos observados
foram neovascularização, congestão e hiperplasia glandular. Em algumas lesões,
havia áreas de anaplasia (Tabela 8).
69
Tabela 8: Exame histopatológico das vinte e cinco lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide em quinze felinos submetidos ao tratamento radioterápico.
Lesão Exame histopatológico
1 Epiderme com discretas projeções digitiformes para a derme e área com ulceração. Organização das células epiteliais em ilhas sem queratinização, apresentando pleomorfismo celular discreto a moderado, hipercromatismo nuclear, nucléolos evidentes e às vezes múltiplos. Fibroblastos, hemorragia, focos de necrose e infiltrado inflamatório de polimorfonucleares.
2 Tecido conjuntivo de sustentação, estrutura glandular com luz dilatada e hemorragia. Agrupamento de células epiteliais com pleomorfismo discreto a moderado, hipercromatismo nuclear, nucléolos evidentes, e área de necrose com restos celulares e células inflamatórias.
3 Células epiteliais escamosas com pleomorfismo moderado a acentuado, nucléolos evidentes e por vezes duplos, mitoses, agrupamentos em ilhas com centro queratinizado. Invasão das células neoplásicas ao tecido conjuntivo adjacente, congestão, hemorragia e necrose. Pigmento de melanina entre as células neoplásicas na superfície da derme.
4 Epiderme com hiperplasia e projeções digitiformes para a derme, hiperqueratose e crostas hemorrágicas. Formações trabeculares e em ilhas de células escamosas originadas da epiderme se estendendo para o interior da derme superficial, com projeções digitiformes periféricas. Organização ora em estruturas com células queratinizadas na região central, formando pérolas córneas, ora sem queratinização, envolvendo algumas glândulas sebáceas. Pleomorfismo celular moderado, hipercromatismo nuclear, nucléolos evidentes e às vezes múltiplos, e mitoses. Infiltrado inflamatório de mastócitos, linfócitos e plasmócitos.
5 Epiderme com hiperplasia e áreas de necrose, hiperqueratose, projeções digitiformes para a derme. Proliferação de células escamosas da epiderme se estendendo para o interior da derme superficial, formações trabeculares e ilhas. Pleomorfismo celular moderado, hipercromatismo nuclear, nucléolos evidentes e às vezes múltiplos, e mitoses. Organização ora em estruturas com células queratinizadas na região central, formando pérolas córneas, ora sem queratinização. Infiltrado inflamatório misto composto por neutrófilos, linfócitos e plasmócitos e macrófagos. Hemorragia e neovascularização.
6 Epiderme fina e anexos cutâneos característicos. Formações trabeculares e em ilhas de células escamosas da epiderme se estendendo para o interior da derme superficial, com projeções digitiformes periféricas. Pleomorfismo celular moderado e nucléolos evidentes. Organização ora em estruturas com células queratinizadas na região central, formando pérolas córneas, ora sem queratinização. Infiltrado inflamatório misto composto por neutrófilos, linfócitos e plasmócitos. Hemácias, restos celulares e necrose.
7 Epiderme com hiperplasia e projeções digitiformes para a derme, hiperqueratose, crostas hemorrágicas e região ulcerada. Na junção dermo-epidérmica, havia proliferação de células escamosas da epiderme se estendendo para o interior da derme superficial, formações trabeculares e ilhas. Organização ora em estruturas com células queratinizadas na região central, formando pérolas córneas, ora sem queratinização. Pleomorfismo celular moderado, hipercromatismo nuclear, nucléolos evidentes e às vezes múltiplos, e mitoses. Infiltrado inflamatório de mastócitos, linfócitos, plasmócitos, neutrófilos e eosinófilos.
8 Epiderme espessada com projeções digitiformes em direção à derme, hiperqueratose e crostas hemorrágicas, erosão e ulceração. Anexos cutâneos normais. Derme com formações em ilhas de células escamosas com pleomorfismo celular moderado, hipercromatismo nuclear, nucléolos evidentes e às vezes múltiplos, e mitoses. Organização ora em estruturas com células queratinizadas na região central, formando pérolas córneas, ora sem queratinização, ora com área central composta por material eosinofílico e restos celulares. Infiltrado inflamatório linfoplasmocitário difuso. Cartilagem normal adjacente às ilhas neoplásicas.
9 Epiderme espessada com projeções digitiformes para a derme e anexos cutâneos normais. Derme com formações em ilhas de células escamosas com pleomorfismo celular moderado a acentuado, hipercromatismo nuclear, núcleos bizarros, nucléolos evidentes e às vezes múltiplos, e mitoses típicas e atípicas. Organização ora em estruturas com células queratinizadas na região central, formando pérolas córneas, ora sem queratinização. Infiltrado inflamatório misto composto por neutrófilos, linfócitos e plasmócitos. Congestão, hemorragia e necrose.
10 Células escamosas queratinizadas, dispostas em aglomerados e isoladas. Raras células com atipia nuclear, pleomorfismo celular discreto, binucleações. Infiltrado inflamatório e hemácias frequentes.
11 Células escamosas queratinizadas, dispostas em aglomerados e isoladas. Raras células com atipia nuclear, pleomorfismo celular discreto, binucleações. Infiltrado inflamatório e hemácias frequentes.
12 Células escamosas queratinizadas, dispostas em aglomerados e isoladas. Raras células com atipia nuclear, pleomorfismo celular discreto, binucleações. Infiltrado inflamatório e hemácias frequentes.
13 Células escamosas neoplásicas em formações trabeculares e em ilhas. Pleomorfismo celular moderado a acentuado, áreas de anaplasia, hipercromatismo nuclear, núcleos bizarros, nucléolos evidentes e às vezes múltiplos, e muitas mitoses típicas e atípicas. Organização ora em estruturas com ora sem queratinização.
14 Células escamosas neoplásicas em formações trabeculares e em ilhas. Pleomorfismo celular moderado a acentuado, áreas de anaplasia, hipercromatismo nuclear, núcleos bizarros, nucléolos evidentes e às vezes múltiplos, e muitas mitoses típicas e atípicas. Organização ora em estruturas com ora sem queratinização.
15 Não disponibilizado
16 Não disponibilizado
17 Não disponibilizado
18 Não disponibilizado
19 Não disponibilizado
20 Epiderme espessada. Derme com ilhas sem queratinização central de células epiteliais. Pleomorfismo discreto, núcleo grande, nucléolo único e evidente. Infiltrado inflamatório rico em neutrófilos íntegros e degenerados, hemácias e necrose.
21 Epiderme espessada. Derme com ilhas sem queratinização central de células epiteliais. Pleomorfismo discreto, núcleo grande, nucléolo único e evidente. Infiltrado inflamatório rico em neutrófilos íntegros e degenerados, hemácias e necrose.
22 Epiderme espessada. Derme com ilhas sem queratinização central de células epiteliais. Pleomorfismo discreto, núcleo grande, nucléolo único e evidente. Infiltrado inflamatório rico em neutrófilos íntegros e degenerados, hemácias e necrose.
23 Epiderme com hiperplasia e hiperqueratose, com projeções digitiformes para a derme. Ulceração, restos celulares, necrose e infiltrado inflamatório misto de macrófagos, linfócitos, neutrófilos íntegros e degenerados. Organização ora em estruturas com células queratinizadas na região central, formando pérolas córneas, ora sem queratinização. Pleomorfismo celular moderado, hipercromatismo nuclear, nucléolos evidentes e às vezes múltiplos, e mitoses. Glândulas sebáceas normais adjacentes ao processo neoplásico, congestão e tecido muscular invadido pelas células neoplásicas.
24 Epiderme espessada. Derme com ilhas sem queratinização central de células epiteliais. Pleomorfismo discreto, núcleo grande, nucléolo único e evidente. Infiltrado inflamatório rico em neutrófilos.
25 Células escamosas dispostas ora individualizadas ora agrupadas. Pleomorfismo celular moderado. Cromatina nuclear de aspecto variável com único nucléolo evidente, e relação núcleo:citoplasma variável. “Halo” perinuclear e pequenos vacúolos perinucleares em algumas células. Infiltrado inflamatório de neutrófilos. Hemácias.
70
5.7 Procedimento anestésico O protocolo anestésico utilizado, que consistiu de acepromazina (0,03 mg/kg
IM), meperidina (2-4 mg/kg IM), ketamina (2-4 mg/kg EV) e diazepam (0,2 mg/kg EV)
foi bem tolerado por catorze dos quinze felinos tratados, levando a perfeita
imobilização dos animais durante a administração da radioterapia. Quando havia
mais de um campo a ser irradiado, eram necessários repiques de ketamina, em um
esquema de dose-efeito. Após o procedimento, todos os animais apresentavam
rápido retorno da consciência (cerca de 15 a 30 minutos) e normotermia.
Apenas um animal (felino E) apresentou resistência à ketamina, com efeitos
excitatórios ao invés de sedativos, e necessitou altas doses de ketamina na primeira
sessão radioterápica. Nas sessões seguintes, o protocolo anestésico foi mudado
para acepromazina (0,03 mg/kg IM), meperidina (3 mg/kg IM), tiletamina /
zolazepam5 (3 mg/kg EV), com ótimos resultados. O retorno da consciência também
foi rápido (cerca de 20 minutos).
Um felino (H) precisou de sedação para a manipulação e administração da
medicação pré-anestésica, devido ao temperamento agressivo. Neste caso, foi
utilizado ketamina (10 mg/kg) por via oral. Após cinco minutos, o animal já sedado
foi manipulado utilizando-se uma toalha ao redor da face.
5.8 Procedimento radioterápico
Nenhum animal do experimento apresentou complicações durante o
procedimento radioterápico. Quando houve movimentação do campo radioterápico
durante a administração da radiação, o tratamento era interrompido e repiques de
ketamina eram realizados até que o animal ficasse imóvel novamente. O
procedimento radioterápico em si (entrega da radiação) durou cerca de 3 a 5
minutos para cada campo irradiado.
5Zoletil 50 – Virbac, Jurubatuba, SP
71
A energia de 4 MeV foi utilizada em 17 lesões, sendo 6 MeV utilizada em oito
lesões. A espessura do bolus variou com a profundidade desejada de radiação, e
teve 5 mm em 14 lesões e 10 mm em 11 lesões neoplásicas. Estes dados estão
dispostos na Tabela 9.
5.9 Resposta ao tratamento radioterápico Ao término do tratamento radioterápico, dez (40%) das lesões irradiadas
apresentaram remissão completa, três (12%) remissão parcial e doze (48%) não
apresentaram resposta ao tratamento (Figura 15 e Tabela 9).
As neoplasias em estágios T1 e T2 apresentaram 55,5% de remissão
completa enquanto as neoplasias avançadas, em estágios T3 e T4, tiveram 31,25%
de resposta completa (Figura 11).
De acordo com o estadiamento clínico, as lesões classificadas como T1
apresentaram taxa de remissão completa de 62,5%, enquanto as lesões estadiadas
como T4 apresentaram 18,1% de remissão.
72
0
2
4
6
8
10
12
Número
Resposta
Resposta Tumoral
RemissãoCompleta
RemissãoParcial
Ausência deResposta
Figura 11: Distribuição das vinte e cinco lesões neoplásicas dos felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico, de acordo com a resposta neoplásica à radioterapia.
Três lesões que obtiveram remissão completa (3/10) não apresentaram
recorrência até a data limite do experimento (Tabela 9). As sete lesões restantes
retornaram.
As lesões que apresentaram remissão parcial apresentaram melhora clínica
temporária, porém houve piora e consequente crescimento da neoplasia, e esses
animais foram então submetidos à eutanásia.
5.10 Tempo de sobrevida e tempo livre da doença
O tempo de sobrevida dos animais do experimento com o tratamento
radioterápico variou de 16 a 750 dias, com média de 224 dias.
O tempo livre da doença variou entre 64 e 720 dias, e teve média de 271 dias.
A curva de sobrevida foi realizada pelo método de Kaplan-Meier, a partir da
tábua de sobrevida (Figura 17).
73
Tabela 9: Dose total de radiação, energia utilizada, resposta neoplásica, tempo de sobrevida, tempo livre da doença e evolução dos quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico.
Animal Lesão Dose/ Energia Bolus Resposta
Tempo de sobrevida
(dias)
Tempo livre da doença (dias) Evolução
A 1 30,4 gy/4 MeV 5 mm RC 750* 720 Ainda em remissão
completa
A 2 30,4 gy/4 MeV
5 mm RC 750* 720 Ainda em remissão completa
B 3 30,4 gy/6 MeV 10 mm SR 163 0 Eutanásia
C 4 30,4 gy/4 MeV
5 mm RP 280 0 Eutanásia
D 5 30,4 gy/6 MeV 10 mm SR 16 0 Eutanásia
D 6 30,4 gy/6 MeV
10 mm RP 16 0 Eutanásia
E 7 30,4 gy/4 MeV 10 mm SR 140 0 Eutanásia
F 8 40 gy/6 MeV 10 mm SR 39 0 Eutanásia
G 9 40 gy/6 MeV 10 mm RC 260* 230 Vive com a neoplasia
H 10 40 gy/4 MeV 5 mm RC 205 64 Eutanásia
H 11 40 gy/4 MeV 5 mm SR 205 64 Eutanásia
H 12 40 gy/4 MeV 5 mm RC 205* 0 Eutanásia
I 13 40 gy/6 MeV 5 mm SR 40 0 Eutanásia
I 14 40 gy/4 MeV 5 mm SR 40 0 Eutanásia
J 15 40 gy/6 MeV 10 mm SR 420* 0 Vive com a neoplasia
J 16 40 gy/4 MeV 10 mm SR 420* 0 Vive com a neoplasia
J 17 40 gy/4 MeV 10 mm RC 420* 390 Vive com a neoplasia
K 18 40 gy/4 MeV 5 mm SR 72 0 Eutanásia
K 19 40 gy/4 MeV 5 mm SR 72 0 Eutanásia
L 20 40 gy/4 MeV 5 mm RC 215* 185 Vive com a neoplasia
L 21 40 gy/4 MeV 5 mm RC 215* 185 Vive com a neoplasia
L 22 40 gy/4 MeV 5 mm RC 215* 185 Vive com a neoplasia
M 23 40 gy/6 MeV 10 mm RP 97 0 Eutanásia
N 24 40 gy/4 MeV 10 mm RC 240* 210 Ainda em remissão completa
O 25 40 gy/4 MeV 5 mm SR 420* 0 Vive com a neoplasia
Legenda: RC (Remissão completa); RP (Remissão parcial); SR (Sem resposta); * (animal vivo até a data limite do experimento).
74
5.11 Efeitos colaterais Os efeitos colaterais ao tratamento radioterápico foram classificados de
acordo com a tabela de critérios de toxicidade da “Veterinary Radiation Therapy
Oncology Group - VRTOG” (LADUE; KLEIN, 2001).
O protocolo hipofracionado levou a reações agudas consideradas
leves/moderadas e reversíveis em todos os casos. Estes ocorreram em 12 lesões
(48%), e as manifestações clínicas incluíram eritema cutâneo, epilação, ulceração,
rinite e conjuntivite (Figura 16). Dessas reações, dez foram consideradas como grau
1, e duas consideradas como grau 3. Apenas um caso de conjuntivite foi tratado
com medicação antiinflamatória e antibiótica tópica, além do uso de colar
elisabetano para evitar a auto-mutilação. O restante das lesões não necessitou
tratamento, e foi auto-limitante. A ulceração (classificada como grau 3) ocorreu
apenas nos dois animais positivos para Imunodeficiência felina (Fiv), e teve início na
segunda semana de tratamento (Tabela 10).
Reações tardias ao tratamento, como ceratoconjuntivite seca e catarata, por
exemplo, não foram observadas nos animais vivos até a data limite do experimento.
75
Tabela 10: Reações agudas de toxicidade à radiação observadas nas vinte e cinco lesões neoplásicas faciais de carcinoma epidermóide de quinze felinos submetidos ao tratamento radioterápico hipofracionado, de acordo com a tabela de critérios de toxicidade da VRTOG (LADUE; KLEIN, 2001).
Animal Lesão Efeitos colaterais Grau (VRTOG)
A 1 - 0
A 2 Conjuntivite 1
B 3 - 0 C 4 Eritema, epilação 1 D 5 Conjuntivite 1 D 6 - 0 E 7 Ulceração, eritema 3 F 8 - 0 G 9 Rinite 1 H 10 - 0 H 11 Conjuntivite 1 H 12 Conjuntivite 1
I 13 - 0
I 14 - 0
J 15 - 0
J 16 Epilação 1
J 17 Epilação 1 K 18 Ulceração 3 K 19 - 0
L 20 - 0
L 21 Eritema, epilação 1
L 22 Eritema, epilação 1
M 23 - 0
N 24 - 0
O 25 - 0
76
Figura 12: Aspectos macroscópicos do carcinoma epidermóide em felinos submetidos à radioterapia, antes do início do tratamento. A – Ulceração do plano nasal no felino A. B - Ulceração grave, invasão e necrose no pavilhão auricular do felino M. C – Nódulo no plano nasal do felino O. D – Eritema e crostas no plano nasal do felino L.
A B
C D
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
77
Figura 13 – Fotos das lâminas de histopatologia das lesões neoplásicas faciais de felinos portadores de carcinoma epidermóide. A – Hiperceratose, acantose da epiderme, com formações trabeculares de células epiteliais neoplásicas e formação de pérola córnea (asterisco), B – Acantose da epiderme, formações trabeculares (seta) e ilhas de células epiteliais neoplásicas. C – Figuras de mitose típicas (seta branca) e atípicas (setas pretas), D – Células epiteliais neoplásicas com pleomorfismo celular acentuado, hipercromatismo nuclear, nucléolos evidentes e áreas de anaplasia (HE, 100x A e B; 400x C; 200x D - original).
A B
C D
*
78
Figura 14: Evolução das lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide em alguns dos felinos tratados através de radioterapia. A e B – Lesão neoplásica (9) antes e após tratamento radioterápico, evidenciando remissão completa. C e D – Lesão neoplásica (10) antes e após tratamento radioterápico, evidenciando remissão completa. E e F – Lesão neoplásica (1) antes e após tratamento radioterápico, evidenciando remissão completa.
B
C D
E F
A
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
79
Figura 15: Evolução das lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide em alguns dos felinos tratados através de radioterapia. A e B – Lesão neoplásica (3) antes e após tratamento radioterápico, evidenciando ausência de resposta. C e D – Lesão neoplásica (4) antes e após tratamento radioterápico, evidenciando remissão parcial.
A B
D C
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
80
Figura 16: Reações agudas de toxicidade ao tratamento radioterápico observadas nos animais portadores de carcinoma epidermóide facial. A – Conjuntivite no animal H. B – Eritema no animal C. C – Epilação no animal J. D – Ulceração no animal E.
5.12 Análise estatística
Os resultados da análise estatística estão dispostos na Tabela 11, Tabela 12,
Tabela 13 e Tabela 14.
A A B
C D
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
Cunha, S.C.S. Cunha, S.C.S.
81
5.12.1 Tempo de sobrevida após o tratamento radioterápico
Tabela 11: Tábua de sobrevida dos quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico.
Meses Ox dx wx px Px
1 15 1 0 0,933 0,933 2 14 2 0 0,857 0,800 3 12 1 0 0,917 0,733 4 11 1 0 0,909 0,667 5 10 1 0 0,900 0,600 6 9 1 0 0,889 0,533 7 8 1 0 0,875 0,467 8 7 0 2 1,000 0,467 9 5 0 1 1,000 0,467
10 4 1 0 0,750 0,350 14 3 0 2 1,000 0,350 25 1 0 1 1,000 0,350
Legenda: Ox (número de sobreviventes até o mês marcado); dx
(números de mortos); wx (número de animais que permaneceram
vivos após o mês marcado); px (probabilidade de se estar vivo
naquele mês); Px (probabilidade acumulada de se estar vivo até
aquele mês). O nível de significância adotado foi de α=0,05.
De acordo com a tábua de sobrevida, observa-se que a probabilidade de um
felino portador de CE submetido ao tratamento radioterápico apresenta 53,3% de
probabilidade de sobreviver 6 meses, e 35% de probabilidade de sobreviver 10
meses.
82
Figura 17: Gráfico de Kaplan-Meier, elaborado a partir da tábua de sobrevida de quinze felinos portadores de carcinoma epidermóide facial submetidos ao tratamento radioterápico.
5.12.2 Estadiamento clínico da lesão neoplásica x resposta neoplásica à radioterapia
O Teste de Correlação de Spearman denotou a inexistência de correlação
entre o estadiamento clínico da lesão com a resposta da neoplasia à radioterapia
(rs= - 0,341; p=0,096). Assim, o fato de uma lesão neoplásica de CE ser estadiada
como T1, T2, T3 ou T4 não interferiu na resposta desta lesão ao tratamento
radioterápico hipofracionado.
5.12.3 Estadiamento clínico da lesão neoplásica x cor da pelagem do animal
O Teste de Correlação de Spearman denotou a inexistência de correlação
entre estadiamento clínico da lesão e a cor da pelagem do felino (rs= - 0,089;
p=0,336). Ou seja, felinos de determinadas pelagens (total ou parcialmente brancas)
não apresentam risco de desenvolverem neoplasias de menor ou maior gravidade.
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 25 Meses
Px
83
5.12.4 Cor da pelagem do felino x resposta neoplásica à radioterapia
O Teste de Correlação de Spearman denotou a inexistência de correlação
entre a cor da pelagem do felino e a resposta da neoplasia à radioterapia (rs= -
0,094; p=0,327). Assim, o tipo de pelagem não interferiu na resposta do felino ao
tratamento radioterápico.
5.12.5 Aspecto macroscópico da lesão neoplásica x resposta neoplásica à radiação
O Teste de Correlação de Spearman denotou a inexistência de correlação
entre o aspecto clínico da lesão e a resposta neoplásica. Assim, lesões crostosas,
ulceradas, necróticas ou nodulares não interferem na resposta ao tratamento
radioterápico.
Tabela 12: Correlação entre o aspecto macroscópico da lesão e a resposta neoplásica à radioterapia em vinte e cinco lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide da face de quinze felinos submetidos ao tratamento radioterápico.
Resposta neoplásica
Ulceração Crostas Eritema Invasão Necrose
rs 1,000 -0,006 0,351 0,046 -0,050 -0,308 Resposta neoplásica p - 0,977 0,086 0,828 0,812 0,134
Legenda: rs (coeficiente de correlação de spearman); p (p-valor).
5.12.6 Estadiamento clínico da lesão neoplásica x reações agudas de toxicidade à radiação
O Teste de Correlação de Spearman denotou a inexistência de correlação
entre o estadiamento clínico e os efeitos colaterais à radioterapia. Assim, o
estadiamento clínico (T1, T2, T3 ou T4) não predispõe ao aparecimento de reações
agudas à radiação mais ou menos graves.
84
Tabela 13: Correlação entre o estadiamento clínico da lesão neoplásica e as reações agudas de toxicidade à radioterapia em vinte e cinco lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide da face de quinze felinos submetidos ao tratamento radioterápico.
Estadiamento Conjuntivite Eritema Epilação Ulceração Rinite
rs 1,000 -,0579* -0,378 -0,361 0,054 0,211 Estadiamento p - 0,002 0,063 0,076 0,797 0,312
Legenda: rs (coeficiente de correlação de spearman); p (p-valor).
5.12.7 Localização facial da lesão x resposta neoplásica à radiação
O Teste de Correlação de Spearman denotou a inexistência de correlação
entre a localização da lesão e a resposta neoplásica. Assim, as diferentes
localizações neoplásicas na face não afetam a resposta ao tratamento radioterápico.
Tabela 14: Correlação entre a localização facial da lesão e a resposta neoplásica à radioterapia em vinte e cinco lesões neoplásicas de carcinoma epidermóide da face de quinze felinos submetidos ao tratamento radioterápico.
Resposta neoplásica
Nasal Pavilhão auricular
Pálpebra Têmpora
rs 1,000 0,052 -0,019 0,160 -0,124 Resposta neoplásica p - 0,804 0,929 0,446 0,555
Legenda: rs (coeficiente de correlação de Spearman); p (p-valor).
85
6 DISCUSSÃO
Em relação à resenha dos animais com carcinoma epidermóide facial,
nenhum felino tinha raça definida (SRD), e todos apresentavam pelagem totalmente
ou parcialmente branca. Também, a maioria dos animais era proveniente de locais
com alta exposição à luz solar, como casas com quintal, abrigos e rua, confirmando
o fato de que a carcinogênese está envolvida com a radiação solar e animais de
pelagem branca são mais propensos do que os de outras cores (CARPENTER;
ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; COX, 1991; LANA et al., 1997; MILLER et al.,
1991; MOORE; OGILVIE, 2001; MORIELLO, 1994; PETERSON; COUTO, 2000).
As fêmeas representaram a maioria (14/15) dos felinos com carcinoma
epidermóide facial, o que poderia levar à suposição de que estas são mais
propensas a desenvolver o carcinoma epidermóide cutâneo do que os machos. No
entanto, não há indícios de predisposição sexual em outros trabalhos
(CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH, 1987; COX, 1991; LANA et al., 1997;
MILLER et al., 1991; MOORE; OGILVIE, 2001; MORIELLO, 1994; PETERSON;
COUTO, 2000) e devido ao número limitado de animais neste estudo, esta
suposição não deve ser considerada.
A idade dos animais variou de 7 a 17 anos, com média de 11 anos. Esta
média se assemelha aos achados anteriores, e confirma que gatos idosos são mais
propensos ao CE. A explicação para isso é que a carcinogênese actínica é lenta,
podendo durar anos (LANA et al., 1997; MILLER et al., 1991).
Vinte e quatro das 25 lesões neoplásicas estavam localizadas em áreas
despigmentadas (na parte branca da pelagem) e com poucos pêlos. A região dos
pavilhões auriculares foi a mais acometida, correspondendo a 40% (10/25) das
86
lesões, seguida pelo plano nasal (32% - 8/25), palpebral (16% - 4/25) e temporal
(12% - 3/25). Os estudos anteriores concordam que a face é o local mais freqüente
para o CE, porém há estudos em que o plano nasal foi a região mais acometida,
seguido pelos pavilhões auriculares e pálpebras (LANA et al., 1997; LUCAS;
LARSSON, 2006). Porém, em determinados trabalhos, os pavilhões auriculares
foram os mais frequentemente acometidos (MILLER et al., 1991).
A apresentação macroscópica das lesões neoplásicas, na maioria dos casos,
foi de uma área ulcerada na pele, ou apenas eritema com crostas escuras, o que
confere com os estudos anteriores (CARPENTER; ANDREWS; HOLZWORTH,
1987; LANA et al., 1997; MILLER et al., 1991; MOORE; OGILVIE, 2001; WALDER,
1995).
Na análise histopatológica dos fragmentos neoplásicos, os achados mais
frequentes foram acantose, hiperceratose, erosão e ulceração da epiderme, com
necrose, hemorragia e restos celulares. Havia projeções digitiformes da epiderme
em direção à derme, e proliferação de células neoplásicas epiteliais originadas da
epiderme que se organizavam em formações trabeculares e ilhas, formando ora
estruturas com células queratinizadas na região central (pérolas córneas), ou sem
queratinização. As células neoplásicas apresentavam diversos critérios de
malignidade, como pleomorfismo celular, hipercromatismo nuclear, núcleos bizarros,
nucléolos evidentes, algumas células com mais de um nucléolo, e mitoses típicas e
atípicas. Também foi frequente a presença de infiltrado inflamatório, formado por
neutrófilos, linfócitos, plasmócitos, macrófagos, mastócitos ou eosinófilos. Todos
esses achados são compatíveis com a literatura anterior (CARPENTER; ANDREWS;
HOLZWORTH, 1987; GOLDSCHMIDT; SHOFER, 1992; MULLER; KIRK; SCOTT,
1985, WALDER, 1995). As neoplasias desse estudo apresentavam diferentes graus
de diferenciação, variando de áreas bem diferenciadas até áreas de anaplasia.
Algumas neoplasias eram mais queratinizadas do que outras, e havia lesões com
completa ausência de queratinização (lesões 1, 2, 20, 21, 22, 24 e 25). O
pleomorfismo celular variou de discreto a acentuado e o índice mitótico variou de
ausente até frequente, com casos de atipias mitóticas.
O protocolo anestésico escolhido para este experimento foi baseado em
diversos aspectos. O animal precisa receber um anestésico para ficar imóvel
durante cerca de 5-10 minutos. Em outros países, os protocolos de escolha são
Medetomidina/Butorfanol/Glicopirrolato (GRIMM, J.; LORIMIER; GRIMM, K., 2004), e
87
Propofol (BLEY et al., 2007). O propofol pode levar a formação de corpúsculos de
heinz em felinos anestesiados repetidamente, e por isso foi evitado. A
medetomidina, apesar de ter sido considerada extremamente segura (GRIMM, J.;
LORIMIER; GRIMM, K., 2004), foi descartada pelo seu alto custo. O protocolo
acepromazina/meperidina/ketamina/diazepam foi utilizado em virtude da rotina
adquirida com estas drogas em felinos, e da boa aceitação desses animais a este
protocolo. O retorno da consciência é extremamente rápido, não há hipotermia após
o procedimento, e o custo do tratamento é baixo. Esta associação de anestésicos
foi utilizada até mesmo em um felino portador de cardiomiopatia hipertrófica, sem
complicações. A maioria dos felinos aceitou muito bem o protocolo, exceto um, que
teve excitação com a Ketamina e foi submetida então à indução com
tiletamina/zolazepam nas sessões seguintes.
O tempo de sobrevida médio dos animais com o tratamento radioterápico foi
de 224 dias. No entanto, diferentemente dos outros trabalhos, os animais deste
experimento cujas lesões não responderam ao tratamento ou houve retorno da
neoplasia foram eutanasiados por desejo dos proprietários, e não morreram
espontaneamente pela doença. Portanto, este dado não pode ser comparado aos
demais estudos.
O tempo livre da doença teve média de 271 dias. Três lesões que obtiveram
remissão completa (3/10) não apresentaram recorrência até a data limite do
experimento. As sete lesões restantes retornaram.
Dez das 25 lesões aqui irradiadas apresentaram remissão completa com o
tratamento hipofracionado de radioterapia, o que corresponde a 40% das lesões. A
taxa de resposta (remissão completa + remissão parcial) correspondeu a 52%. Esta
taxa é inferior a outros trabalhos que utilizaram outros protocolos de radioterapia
externa (CARLISLE; GOULD, 1982; COX, 1991; FIDEL et al. 2001; KINZEL; HEIN;
KOCH, 2003; MELZER et al., 2006). Vários fatores podem ter interferido nessa
resposta. Em todos os trabalhos que utilizaram a radioterapia em felinos portadores
de carcinoma epidermóide facial, o tipo de energia (fótons, elétrons, prótons), sua
intensidade e protocolo de fracionamento variaram muito.
Cox (1991) utilizou radioterapia de ortovoltagem e megavoltagem com
cobalto-60, em 11 gatos com CE do plano nasal. O protocolo utilizado foi de 6 a 10
frações de 3,75 a 4,4 gy, três vezes por semana. Houve remissão inicial em todos,
mas houve recorrência da neoplasia após o tratamento em nove dos animais. O
88
tempo médio de sobrevida após o tratamento radioterápico foi de 17,7 meses, sendo
que 61,5% dos animais sobreviveu 1 ano, 23% sobreviveu 2 anos e 15% sobreviveu
3 anos. O trabalho não faz referência à taxa de resposta e nem ao tempo livre da
doença.
Já Théon e colaboradores (1995) utilizaram a ortovoltagem em 90 gatos com
CE, utilizando um protocolo de 10 frações de 4 gy, três vezes por semana. O seu
objetivo era determinar a eficácia deste protocolo no tratamento do CE felino, e
também analisar os fatores prognósticos que influenciam à resposta destas lesões
neoplásicas à radioterapia. A taxa estimada de remissão completa foi calculada
apenas para estágios T1 (56%), porém a taxa de resposta geral não foi mencionada.
A porcentagem de felinos que sobreviveram um ano após o tratamento foi de 74,3%.
Vários fatores prognósticos estudados também foram analisados, sendo o mais
importante o fato de que neoplasias iniciais (T1) apresentaram maior taxa de
resposta do que aquelas avançadas (T4).
Fidel e colaboradores (2001) utilizaram um protocolo acelerado com feixe de
prótons com energia de 72 MeV e com dose total de 40.4 CGE a 44,8 CGE. Este
protocolo foi escolhido pelo autor devido à hipótese de que tumores em estágios
avançados responderam menos à radioterapia nos estudos anteriores devido à
pequena profundidade que a radiação com fótons alcançou, e também pela
repopulação que um fracionamento padrão (três vezes por semana) permitiria.
Assim, os prótons, que atingem maior profundidade do que os fótons, seriam mais
adequados para tumores invasivos. E também, um protocolo acelerado, que
consistiu de oito frações com intervalo mínimo de 6 horas entre si durante quatro
dias consecutivos, impediria a repopulação tumoral. Com este protocolo, uma taxa
de 60% de remissão completa duradoura e 33% de remissão parcial foi obtida nos
15 gatos portadores de CE tratados. Efeitos colaterais mínimos foram observados.
No entanto, a grande desvantagem deste protocolo é o seu alto custo e
indisponibilidade do equipamento necessário.
. Vos, Burm e Focker (2004) utilizaram a ortovoltagem de 50kv, com um
protocolo de 12 frações de 4 gy, três vezes por semana, em seis felinos com CE
avançado, porém em associação à administração intralesional de carboplatina. O
estadiamento clínico foi realizado através da tabela da Organização mundial de
Saúde adaptada por Owen (OWEN, 1980), onde uma lesão (1/6) era T2, duas (2/6)
era T3 e três (3/6) era T4. A carboplatina era injetada dentro da lesão neoplásica
89
aproximadamente trinta minutos antes de cada sessão radioterápica, com o objetivo
de atuar como um agente citotóxico e radiopotencializador. O estudo obteve 100%
de remissão completa, sendo que apenas um animal apresentou recorrência da
lesão 174 dias após o tratamento. Provavelmente, este resultado foi beneficiado pela
utilização da carboplatina intralesional, um medicamento sabidamente
radiopotencializador. No entanto, o número de lesões irradiadas foi muito pequeno, o
que não permite conclusões estatísticas.
Finalmente, Melzer e colaboradores (2006) utilizaram um protocolo acelerado
de elétrons, de 10 frações de 4,8 gy durante cinco dias consecutivos (com intervalo
mínimo entre frações de 6 horas), em 17 gatos com CE. O aparelho utilizado foi um
acelerador linear, e a intensidade da energia de elétrons foi de 5 a 16 MeV, com
bolus de 2 a 4 mm de espessura. O estadiamento clínico foi realizado através da
tabela da Organização Mundial de saúde para tumores epidermais de felinos
modificada por Magne e colaboradores (MAGNE ET al, 1997), onde 6 gatos tinham
lesões T1a e T1b, e 11 gatos tinham lesões avançadas, T2a e T2b. O estudo
obteve 94% de resposta completa, e destas, apenas 37,5% apresentaram
recorrência da lesão, ficando o restante sem recorrência até a data limite do estudo.
Assim, pode-se observar que o tipo de energia (fótons, prótons e elétrons), o
tipo de equipamento (megavoltagem e ortovoltagem), a intensidade da energia e o
protocolo de fracionamento variaram muito na literatura em questão. Apenas um
trabalho (MELZER et al., 2006) utilizou o mesmo tipo de energia (elétrons) deste
presente estudo, porém com um protocolo de fracionamento (acelerado)
completamente diferente. Este tipo de protocolo tem a vantagem de evitar a
repopulação tumoral, porém tem como desvantagens a maior freqüência de
anestesias gerais (duas por dia) e também aparecimento de maiores efeitos
colaterais. O hipofracionamento, ou seja, a administração de uma dose alta uma vez
por semana, teoricamente atinge menos células nas fases radiosensíveis do que
outros protocolos. As células na fase S e G1 são mais resistentes, e aquelas nas
fases M e G2 se tornam mais sensíveis à radiação. Durante o intervalo entre
frações, as células na fase S entram no ciclo celular e se dividem (LARUE;
GILLETTE, 2007; MOORE, 2002; MOORE; OGILVIE, 2001; RUSLANDER, 2006). É
fácil imaginar que a radiação atinja apenas poucas células nas fases sensíveis, e
quando estas células sobreviventes (radioresistentes) progredirem no ciclo (algumas
horas/dias depois), elas precisariam ser irradiadas novamente. Ao se esperar uma
90
semana para a próxima fração, as células neoplásicas sobreviventes se dividem e o
tecido neoplásico então se repopula. Portanto, o hipofracionamento, apesar de mais
prático, em teoria apresenta menores chances de remissão do que protocolos mais
fracionados.
Outra diferença importante entre o presente estudo e o estudo de Melzer e
colaboradores (2006) foi a profundidade da energia utilizada. Em um tratamento
radioterápico com elétrons, a intensidade da energia e a espessura do bolus
determinam a profundidade que a radiação irá atingir no tecido neoplásico. Melzer e
colaboradores (2006) utilizaram energia de 5 a 16 MeV, com bolus de 2 a 4 mm,
dependendo da profundidade da lesão. Assim, neoplasias mais profundas podem ter
apresentado maior resposta ao tratamento radioterápico devido a este fato. No
presente estudo, foi utilizado energia de 4 ou 6 MeV, com bolus de 5 ou 10 mm de
espessura. Talvez, esta profundidade de energia não tenha sido suficiente para
atingir células neoplásicas abaixo da pele.
Os demais trabalhos (CARLISLE; GOULD, 1982; COX, 1991; FIDEL et al.
2001; VOS; BURM; FOCKER, 2004) se tornam de difícil análise para comparação, já
que várias diferenças na técnica radioterápica existiram em relação ao presente
experimento, incluindo protocolo de fracionamento, equipamento utilizado e tipo de
energia utilizado.
As lesões muito avançadas, em estágios T3 e T4, corresponderam a 60% do
total de lesões tratadas neste experimento. Apesar de a análise estatística do
presente estudo não ter evidenciado correlação entre o estadiamento clínico da
lesão neoplásica e a resposta da neoplasia ao tratamento radioterápico, na literatura
é descrito que lesões avançadas têm menor sucesso ao tratamento radioterápico do
que lesões em fases iniciais (FIDEL et al., 2001; THEON et al., 1995). Theon e
colaboradores (1995) analisaram o prognóstico de 90 lesões de CE felino tratadas
através de radioterapia, e chegaram à conclusão de que neoplasias estadiadas
como T1 tiveram uma melhor resposta do que as neoplasias estadiadas como T4. A
admissão de lesões em fases tão avançadas provavelmente interferiu nas taxas de
resposta ao protocolo de hipofracionamento radioterápico. Esta interferência talvez
exista devido à menor resposta dessas lesões ao tratamento, e também na
diminuição do tempo de sobrevida dos animais, visto que a radioterapia era tida
como última tentativa de tratamento nesses gatos e caso não houvesse sucesso, os
animais eram eutanasiados.
91
Se houvesse uma divisão em grupos das lesões de carcinoma epidermóide
tratadas neste experimento de acordo com o estadiamento clínico, seria possível
observar que a taxa de resposta aumenta à medida que o estadiamento clínico
decresce. Assim, o grupo de lesões neoplásicas em estágios T1 e T2 apresentariam
55,5% de remissão completa enquanto as lesões avançadas, em estágios T3 e T4,
teriam apenas 31,25%. Se apenas as lesões T1 fossem irradiadas, a taxa de
remissão completa seria de 62,5%, o que seria um resultado mais próximo das taxas
de resposta de outras modalidades de tratamento, como a quimioterapia
intralesional, terapia fotodinâmica e a criocirurgia. Por outro lado, se apenas lesões
estadiadas como T4 tivessem sido irradiadas, a taxa de remissão completa seria de
18,1%. Isso prova que o estadiamento clínico tem sim influência na resposta ao
tratamento radioterápico.
Apesar de a dose por fração ser extremamente alta quando comparada a de
outros protocolos utilizados nesta neoplasia em animais e humanos, o que poderia
levar reações teciduais agudas mais graves, os felinos tratados neste experimento
apresentaram reações leves/moderadas e reversíveis ao tratamento, mostrando que
felinos toleram muito bem o tratamento radioterápico. Mesmo quando o campo
radioterápico incluía áreas sensíveis, como globo ocular e cavidade oral, as reações
foram leves e não levaram a conseqüências que prejudicassem o apetite e bem
estar dos animais. Todos os gatos permaneceram ativos, e normofágicos durante o
mês de tratamento. Apenas um felino necessitou de tratamento tópico nas
conjuntivas com pomadas oftálmicas anti-inflamatória e antibiótica, além de colar
elisabetano para evitar a auto-mutilação.
Os efeitos aqui observados variaram com o campo radioterápico e incluíram
eritema cutâneo, epilação, ulceração, rinite e conjuntivite, todos reversíveis e
limitados ao campo. Estes achados são compatíveis com estudos anteriores. A
ulceração ocorreu apenas nos dois animais positivos para Imunodeficiência felina
(Fiv). Théon e colaboradores (1995) observaram que gatos positivos para
Imunodeficiência felina apresentaram maior probabilidade de desenvolver ulceração
após o tratamento radioterápico do que os testados negativos. No entanto, neste
experimento, a grande maioria dos animais não foi submetida ao exame sorológico
para os vírus da Aids e Leucemia felina, e este dado não pôde ser confirmado.
A ausência de reações tardias ao tratamento nos animais deste estudo
provavelmente se deve ao pouco tempo de acompanhamento destes felinos, já que
92
na literatura é relatado que essas alterações podem aparecer meses ou anos após o
tratamento radioterápico. Portanto, é possível que essas reações ainda ocorram no
futuro.
Este experimento é inédito na Medicina veterinária do Brasil e está realizando
a radioterapia pela primeira vez em felinos com carcinoma epidermóide em nosso
país. Portanto, ainda não se sabe ao certo qual a melhor técnica, incluindo tipo de
radiação e tipo de energia, tampouco sua penetração e dose, e ao longo do tempo,
esses parâmetros precisam ser reajustados para se obter os melhores resultados
possíveis. O protocolo de hipofracionamento foi escolhido por ser uma alternativa
mais prática, de menor custo e menor frequência de anestesias para os animais.
Várias informações importantes foram geradas com este trabalho. A primeira é que a
radioterapia veterinária, ainda em fase inicial em nosso país, pode ser uma
alternativa no tratamento do CE em felinos. Também, os felinos se mostraram
extremamente tolerantes ao tratamento, e a ausência de complicações durante e
após o tratamento, e a observação de efeitos colaterais leves/moderados e
reversíveis nas lesões neoplásicas prova que a radioterapia é considerada segura
nesta espécie. Este trabalho deve servir como base para pesquisas futuras, onde o
protocolo, técnica radioterápica, dose e profundidade de penetração da radiação
deverão ser revisados e aprimorados para a obtenção de resultados melhores.
93
7 CONCLUSÕES
1) O protocolo de hipofracionamento radioterápico levou 40% das lesões de
carcinoma epidermóide cutâneo a remissão completa, e 12%% das lesões à
remissão parcial, em uma taxa de resposta de 52%.
2) O carcinoma epidermóide se apresentou como uma área eritematosa e/ou
ulcerada e com crostas na maioria dos casos.
3) Os principais achados histopatológicos do carcinoma epidermóide foram a
acantose, hiperceratose, erosão e ulceração, com infiltrado inflamatório e
proliferação de células neoplásicas epiteliais originadas da epiderme que se
organizavam em formações trabeculares e ilhas, formando estruturas com
células queratinizadas na região central (pérolas córneas), ou sem
queratinização.
4) Gatos de pelagem totalmente ou parcialmente branca, provenientes de casas
ou abrigos de animais com exposição frequente à radiação solar foram os
mais afetados pelo carcinoma epidermóide cutâneo.
5) A idade média dos animais com carcinoma epidermóide foi de 11 anos,
variando entre 7 e 17 anos.
6) A localização neoplásica facial mais freqüente neste estudo foi o pavilhão
auricular, seguida pelos planos nasal, palpebral e temporal.
7) A maioria das lesões (60%) de carcinoma epidermóide foram classificadas
como T3 e T4, de acordo com o sistema de estadiamento clínico para
neoplasias epidermais de felinos da Organização Mundial de Saúde adaptado
por Owen.
94
8) O estadiamento clínico, localização facial e aspecto clínico do carcinoma
epidermóide não apresentaram correlação com a resposta neoplásica ao
tratamento radioterápico hipofracionado.
9) Os felinos toleraram bem o tratamento radioterápico hipofracionado,
apresentando efeitos colaterais leves/moderados e reversíveis.
95
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ALLEN, S.W.; MILLER, M.A.; HAAS, K.M. Repair of a facial defect with an interpolation skin flap in a cat. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 210, n.9, p. 1319-1321, 1997.
ATWATER, S.W. et al. Squamous cell carcinoma of the pinna and nasal planum: Fifty-four cases (1980-1991). In: Veterinary Cancer Society Conference Proceedings, p. 35-36, 1991.
BAER, K.; HELTON, K. Multicentric squamous cell carcinoma in situ resembling Bowen’s disease in cats. Veterinary Pathology, v. 30, p. 535-43, 1993.
BANKS, W.J. Histologia Veterinária Aplicada. São Paulo: Manole, 1991, 2. ed, 629 p.
BEAVER, B.V. et al. Report of the AVMA Panel on Euthanasia. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 218, n. 25, p. 669-696, 2001.
BERTONE, E.R.; SNYDER, L.A. Environmental and lifestyle risc factors for oral squamous cell carcinoma in domestic cats. Journal of Veterinary Medicine, v.17, n.4, p. 557-562, 2003.
BESE, N.S.; HENDRY, J.; JEREMIC, B. Effects of Prolongation of Overall Treatment Time Due to Unplanned Interruptions During Radiotherapy of Different Tumor Sites and Practical Methods for Compensation. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, v. 68, n. 3, p. 654–661, 2007.
BLEY, C.R. et al. Clinical assessment of repeated propofol-associated anesthesia in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 231, n.9, p. 1347-1353, 2007.
BLINICK, J.S.; QUATE, E.G. Radiation Safety and Protection. In: Washington, C.M.; Leaver, D. Principles and Practice of Radiation Therapy. Missouri: Mosby, 2004, ed. 2, 975 p., cap. 16, p.337-350.
BUHLES, W.C.; THEILEN, G.H. Preliminary evaluation of bleomycin in feline and canine squamous cell carcinoma. American journal of veterinary research, v. 34, p. 289-291, 1973.
CALHOUN, M.L.; STINSON, A.W. Tegumento. In: Dellmann H.D.; Brown E.M. Histologia Veterinária. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1982, p. 360-63.
96
CARLISLE, C.H.; GOULD, S. Response of squamous cell carcinoma of the nose of the cat to treatment with X rays. Veterinary Radiology, v.23, p.186-192, 1982.
CARPENTER, James L.; ANDREWS, Laura K.; HOLZWORTH, Jean. Tumors and tumor-like lesions. In: HOLZWORTH, Jean (Ed.) Diseases of the cat: Medicine & Surgery. Philadelphia: WB Saunders, 1987. 971 p., cap. 11, p. 406-596.
CLARKE, R.E. Cryosurgical treatment of cutaneous squamous cell carcinoma. Australian veterinary practitioner, v.21, p.148-153, 1991.
COLEMAN, C.N. Clinical Applications of Molecular biology in Radiation Oncology. Seminars in radiation oncology, v. 6, n.4, p. 245-249, 1996.
COLLEEN, E.B.; MAYER, M.N. Acute Effects of Radiation Treatment: Skin Reactions. The Canadian veterinary journal, n. 47, v. 9, p. 931-935, 2006.
COX, N.R. Tumors of the nose and paranasal sinuses in cats: 32 cases with comparison to a national database (1977 through 1987). Journal of the American Animal Hospital Association, v. 26, p. 219-222, 1991.
DANIELL, M.D.; HILL, J.S. A history of photodynamic therapy. The Australian and New Zealand journal of surgery, v. 61, p. 340-348, 1991.
DORN, C.R.; TAYLOR, D.O.N.; SCNEIDER, R. Sunlight Exposure and Risk of developing Cutaneous and Oral squamous cell carcinoma in White cats. Journal of the national cancer institute, v. 46, n. 5, 1971.
DOUGHERTY, T.J. et al. Photodynamic Therapy. Journal of the National Cancer Institute, v. 90, n.12, p. 889-905, 1998.
EATMON, S. Cancer: An Overview. In: Washington, C.M.; Leaver, D. Principles and Practice of Radiation Therapy. Mosby, Missouri: Mosby, 2004, 975 p., 2 ed., cap. 1, p. 3-23.
EMILIO, C.R.; DAGLI, M.L.Z. Novo protocolo de terapia fotodinâmica utilizando-se Metil Aminolevulinato e DTPA no tratamento de carcinoma espinocelular em felinos. In: Congresso Brasileiro de Física Médica, XI, 2006; Ribeirão preto-SP. Disponível em <www.abfm.org.br/rp2006/índex.asp>. Acesso em 25/11/2008.
EVANS, A.G.; MADEWELL, B.R.; STANNARD, A.A. A Trial of 13-cis-retinoic acid for treatment of squamous cell carcinoma and pré-neoplastic lesions of the head in cats. American journal of veterinary research, v. 46, p. 2553-2557, 1985.
97
FIDEL, J.L. et al. Proton Irradiation of Feline Nasal Planum Squamous Cell Carcinomas using an accelerated protocol. Veterinary radiology & ultrasound, v.42, n.6, p.569-575, 2001.
FRIMBERGER, A.E. et al. Photodynamic Therapy of Naturally Occurring Tumors in Animals Using a Novel Benzophenothiazine Photosensitizer. Clinical Cancer Research, v. 4, p. 2207-2218, 1998.
GILLETTE, E. History of Veterinary Radiation Oncology. Veterinary Clinics of North America : Small Animal Practice, v. 27, n.1, 1997.
GIORDANO, P.J. Principles of Pathology. In: Washington, C.M.; Leaver, D. Principles and Practice of Radiation Therapy. Missouri: Mosby, 2004, ed. 2, 975 p., cap. 3, p. 39-55. GOLDSCHMIDT, M.H.; SHOFER, F.S. Squamous Cell Carcinoma. In: Goldschmidt, M.H.; Shofer, F.S. Skin Tumors of the Dog and Cat. Oxford: Pergamon Press, 1992, p 37-49.
GOODFELLOW, M.; HAYES, A.; MURPHY, S. A retrospective study of 90Strontium plesiotherapy for feline squamous cell carcinoma of the nasal planum. Journal of Feline Medicine and Surgery, v. 8, p. 169-176, 2006.
GREEN, A. et al. Sun exposure, skin cancers and related skin conditions. Journal of Epidemiology, v. 9, p. 7-13, 1999.
GRIMM, J.B.; LORIMIER, L.P.; GRIMM, K.A. Medetomidine-Butorphanol-Glycopyrrolate Sedation for Radiation Therapy: An Eight Year Study. In: Proceedings of the Veterinary Midwest Anesthesia and Analgesia Conference, 2004; Columbus: The Ohio State University, p. 18.
GUAGUERE, E. et al. Demodex cati Infestation in Association with Feline Cutaneous Squamous Cell Carcinoma in Situ: A Report of Five Cases. Veterinary Dermatology, v.10, n.1, p.61-67, 1999.
HAHN, K.A.; PANJEHPOUR, M. Photodynamic therapy response in cats with cutaneous squamous cell carcinoma as function of fluence. Veterinary Dermatology, v. 9, p. 3-7, 1998.
HAND, C.M.; KIM, S.J.; WALDOW, S.M. Overview of radiobiology. In: Washington, C.M.; Leaver, D. Principles and Practice of Radiation Therapy. Missouri: Mosby, 2004, ed. 2, 975 p., cap. 4, p.55-85.
HARDING, L.K. Radiation Protection Legislation. European Journal of Nuclear Medicine, v. 25, n. 2, 1998.
98
HARGIS, A.M. Sistema Tegumentar. In: Carlton, W.W.; McGavin, M.D. Patologia Veterinária Especial de Thomson. Porto Alegre: Editora Artes Médicas Sul Ltda., 1995, 2.ed, 672 p.
HARVEY, H.J.; MACEWEN, K.G.;HAYES, A.A. Neurotoxicosis associated with the use of 5-fluorouracil in Five dogs and one cat. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 171, p.277, 1977.
HEAD, L.L. Improving Radiation Safety in the Veterinary Hospital. The Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian, v. 24, n. 11, p. 858-867, 2002.
HUNT, G.B. Use of the lip-to-lid flap for replacement of the lower eyelid in five cats. Veterinary surgery, v.35, n.3, p. 284-286, 2006.
IRVING, R.A.; DAZ, R.S.; EALES, L. Porphyrin values and treatment of feline solar dermatitis. American journal of veterinary research, v. 43, p. 2067-2069, 1982.
KABAY M.J.; JONES B.R. Local current field radio frequency hyperthermia for the treatment of superficial skin tumours in cats. New Zealand Veterinary Journal, v. 31, N. 10, p. 173-176, 1983.
KNAPP, D.W.; RICHARDSON, R.C.; DENICOLA, D.B. Cisplatin toxicity in cats. Journal of veterinary internal medicine, v. 1, p.29-35, 1987.
KENT, M. Advances in radiation oncology. Canine Medicine Symposium Proceedings. Califórnia: UC Davis, 2006. Disponível em: <Http://www.vin.com>. Acesso em 07/01/2007.
KINZEL S.; HEIN S.; KOCH J. Hypofractionated radiation therapy for the treatment of malignant melanoma and squamous cell carcinoma in dogs and cats. Berl Munch Tierarztl Wochenschr, v. 3-4, p. 134-138, 2003.
LADUE, T.; KLEIN, M.K. Toxicity Criteria of the Veterinary Radiation Therapy Oncology Group. Veterinary Radiology & ultrasound, v.42, n. 5, p.475-476, 2001.
LANA, S.E. et al. Feline cutaneous squamous cell carcinoma of the nasal planum and the pinnae: 61 cases. Journal of the American Animal Hospital Association, v. 33, p. 329-332, 1997.
99
LARUE, S.M.; GILLETTE, E.L. Radiation Therapy. In: Withrow, S.J.; Macewen, E.G. Small Animal Clinical Oncology. St Louis: Saunders Company, 2007, 4. ed., 683 p., cap. 10, p. 193-210.
LEAVER, D.; ALFRED, L. Treatment Equipment Delivery. In: Washington, C.M.; Leaver, D. Principles and Practice of Radiation Therapy. Missouri: Mosby, 2004, ed. 2, 975 p., cap. 7, p.131-171.
LUCAS, R.; LARSSON, C.E. Crioterapia na clínica veterinária: Avaliação da praticabilidade, e efetividade em carcinoma espinocelular de felinos. Brazilian Journal of Veterinary Research and Animal Science, v. 43 suplemento, p. 33-42, 2006.
MACHADO, A.E.H. Terapêutica fotodinâmica: princípios, potencial de aplicação e perspectivas. Química Nova, v. 23, p. 237-243, 2000.
MAGNE, M.L.; RODRIGUES, C.O. Photodynamic therapy of facial squamous cell carcinoma in cats using a new fhotosensitizer. Lasers in Surgery and Medicine, v. 20, n. 2, p. 202-209, 1997.
MAYR, B. et al. Presence of p53 mutations in feline neoplasms. Research in Veterinary Science, v. 68, p.63–70, 2000.
MCNIEL, E.A.; LARUE, S.M. Principles of Adjunctive Radiation Therapy. Clinical techniques in small animal practice, v. 13, n.1, p. 33-37, 1998.
MCENTEE, M.C. Radiation Therapy Today: Options and Applications. Scientific Proceedings of the Atlantic Coast Veterinary Conference, Atlantic City, 2001. Disponível em: <www.vin.com>. Acesso em 02/07/2007.
MELEO, K.A. The role of radiotherapy in the treatment of lymphoma and thymoma. The Veterinary clinics of North America. Small animal practice, v. 27, n.1, pp. 115-129, 1997.
MELZER, K. et al. Ki67 Reactivity in Nasal and Periocular squamous Cell carcinomas in Cats treated with electrom beam radiation therapy. Journal of veterinary internal medicine, v.20, p. 676-681, 2006.
MERKEL, L.K.; BIEL, M.A.C. Photodynamic therapy. In: WITHROW, S.J.; MAcEWEN, E.G. Small Animal Clinical Oncology 3 ed, Philadelphia: W.B. Saunders, p.86-91, 2001.
MILLER, M.A. et al. Cutaneous neoplasia in 340 Cats. Veterinary Pathology, v.28, p. 389-395, 1991.
100
MILLER, W.H. et al. Multicentric squamous cell carcinomas in situ resembling Bowen’s disease in five cats. Veterinary Dermatology, v. 3, p. 177–82, 1992.
MOORE, A.S.; OGILVIE, G.K. Radiation Therapy: properties, uses, and patient management. In: Ogilvie, G.K.; Moore, A.S. Feline Oncology: A Comprehensive Guide to Compassionate Care. Trenton: Veterinary Learning Systems, 2001, 503 p., cap. 12, p.77-84, 2001.
MOORE, A.S. Radiation Therapy for the Treatment of Tumours in Small Companion Animals. The veterinary Journal, v. 164, p. 176-187, 2002.
MORIELLO, K.A. Diseases of the skin. In: SHERDING, R.G. The Cat Diseases and Clinical Management. Philadelphia: W.B. Saunders, 1994, Vol.2, 2.ed., p.1907-1910.
MULLER, G.H.; KIRK, R.W.; SCOTT, D.W. Dermatologia dos Pequenos Animais. São Paulo: Manole, 1985, 3.ed, 935 p.
MUNDAY, J.S. et al. Detection of papilloma viral sequences in feline Bowenoid in situ carcinoma using consensus primers. Journal compilation ESVD and ACVD, v.18, p. 241–245, 2007.
OTTER, W.D. et al. Local therapy of cancer with free IL-2. Cancer Immunology, Immunotherapy, v. 57, p. 931–950, 2008.
OWEN, L.N. TNM classification of tumours in domestic animals. World Health Organization, Geneva, 1980.
PANIEHPOUR, M. et al. Nd:YAG laser-induced hyperthermia treatment of spontaneously occurring veterinary head and neck tumors. Lasers in Surgery and Medicine, v. 11, n.4, p. 351-5, 1991.
PETERSON, J.L.; COUTO, C.G. Tumores cutâneos e subcutaneous. In: Birchard, S.J.; Sherding, R.G. Manual Saunders - Clínica de Pequenos animais. Philadelphia: W.B. Saunders, 2000, 2 ed., p. 251-260.
RAO, M. et al. BNCT of 3 cases of spontaneous head and neck cancer in feline patients. Applied Radiation and Isotopes, v. 61, p. 947–952, 2004.
RUSLANDER, D. Radiation Therapy: Principles & Treatment of Common Tumors. ACVIM proceedings, 2006. Disponível em: <www.vin.com>. Acesso em 02/07/2007.
101
RUDOLTZ, M.S.; KAO, G.; BLANK, K.R. Molecular Biology of the Cell Cycle: Potential for Therapeutic Applications in Radiation Oncology. Seminars in Radiation Oncology, v. 6, n.4, p. 284-294, 1996.
SCHABERLE, F.A.; SILVA, N.C. Proteção radiológica. Em: Introdução à Física da Radioterapia, Universidade Federal de Santa Catarina, 2000.
SCHMIDT, K. et al. Reconstruction of the Lower Eyelid by Third Eyelid Lateral Advancement and Local Transposition Cutaneous Flap After ‘‘Em Bloc’’ Resection of Squamous Cell Carcinoma in 5 Cats. Veterinary Surgery, v. 34, p. 78-82, 2005.
SCOTT, D.W.; MILLER, W.H.; GRIFFIN, C.E. In: Muller & Kirk Dermatologia de Pequenos Animais. Rio de Janeiro: Interlivros Edições Ltda, 1996, 5.ed, 1142 p.
SHELLEY, B.A. et al. Use of the neodymium:yttrium-aluminum-garnet laser for treatment of squamous cell carcinoma of the nasal planum in a cat. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 201, n.5, p. 756-8, 1992.
SNYDER, L.A.; BERTONE, E.R. P53 Expression and Environmental Tobacco Smoke Exposure in Feline Oral Squamous Cell Carcinoma. Veterinary Pathology, v. 41, p. 209-214, 2004.
SPUGNINI, E.P. et al. Electrochemotherapy for the treatment of squamous cell carcinoma in cats: A preliminary report. The Veterinary Journal, v.179, p. 117- 120, 2009.
STEWART, R.J.E. et al. Local Interleukin-2 and interleukin-12 therapy of bovine ocular squamous cell carcinomas. Veterinary Immunology and Immunopathology, v. 106, p. 277–284, 2005.
TATEYAMA, S. et al. In vitro growth inhibition activities of recombinant feline interferon on all lines derived from canine tumors. Research in Veterinary Science, v.59, p. 275-277, 1995.
THÉON, A.P. et al. Prognostic factors associated with radiotherapy of squamous cell carcinoma of the nasal plane in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association, v. 7, p. 991-996, 1995.
THÉON, A.P.; VANVETCHEN, M.K.; MADEWELL, B.R. Intratumoral administration of carboplatin for treatment of squamous cell carcinomas of the nasal plane in cats. American journal of veterinary research, v. 57, n.2, p.205-10, 1996.
102
THEILEN, G.H. Adverse effect from use of 5% fluorouracil. Journal of the American Veterinary Medical Association, v.191, p. 276, 1987.
THOMAS, R.C.; FOX, L.E. Tumors of the skin and subcutis. In: MORRISON, W.B. Cancer in dogs and cats. Jackson: Teton NewMedia, 2002, 2.ed.,.p. 469-488.
THOMPSON, J.P. Antineoplastic agents in cancer therapy. In: Bonagura, J.D. Kirk´s Current Veterinary Therapy. .Philadelphia: W.B. Saunders, 1995, p.1447-1451.
THOMSON, M. Squamous Cell Carcinoma of the Nasal Planum in Cats and Dogs. Clinical techniques in small animal practice, v.22, p.42-45, 2007.
TOWNSEND, W.L.; GORRELL, M.D.; MAYER, R. Langerhans cells in the development of skin cancer: a qualitative and quantitative comparison of cell markers in normal, acanthotic and neoplastic ovine skin. Pathology. v. 29, n.1, p. 42-50, 1997.
TRIVILLIN, V.A. et al. Boron neutron capture therapy (BNCT) for the treatment of spontaneous nasal planum squamous cell carcinoma in felines. Radiation and Environmental Biophysics, v. 47, p. 147–155, 2008.
VOS, J.P.; BURM, A.G.O.; FOCKER, B.P. Results from the Treatment of Advanced Stage Squamous Cell Carcinoma of the Nasal Planum in Cats, Using a Combination of Intralesional Carboplatin and Superficial Radiotherapy: A Pilot Study. Veterinary and comparative oncology, v.2, n.2, p. 75-81, 2004.
WALDER, E.J. Comparative Aspects of Nonmelanoma Skin Cancer. Clinics in
Dermatology, v.13, p.569-578, 1995.
WANG, J.Z.; LI, A. Impact of Tumour Repopulation on Radiotherapy Planning. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics., v. 61, n. 1, p. 220–227, 2005.
WASHINGTON, C.M. Aspects of Brachytherapy. In: Washington, C.M.; Leaver, D. Principles and Practice of Radiation Therapy. Missouri: Mosby, 2004, ed. 2, 975 p., cap.15 , p.319-337.
WIDMER, W.R.; SHAW, S.M.; THRALL, D. Effects of Low-Level Exposure to Ionizing Radiation: Current Concepts and Concerns for Veterinary Workers. Veterinary radiology & ultrasound, v. 37, n. 3, p. 227–239, 1996.
103
WILHELM, S. et al. Clinical, histological and immunohistochemical study of feline viral plaques and bowenoid in situ carcinomas. Journal compilation of European Society of Veterinary Dermatology, v. 17, p. 424–431, 2006.
WITHROW, S.J.; STRAW, R.C. Resection of the nasal planum in nine cats and five dogs. Journal of the American Animal Hospital Association, v.26, p.219-223, 1990.
WITHROW, S.J.; STRAW, R.C. Cryosurgery. In: Withrow, S.J.; Macewen, E.G. Small Animal Clinical Oncology. Philadelphia: W.B. Saunders, 1996, p.64-69.
104
9 ANEXOS
9.1 COBEA
Lei n.º 6.638 , de 08 de Maio de 1979.
Estabelece normas para a prática Didático-Científico da vivissecção de animais e
determina outras providência.
ART. 1º - Fica permitida, em todo o território nacional, a vivissecção de animais,
nos termos desta Lei.
ART. 2º - Os biotérios e os centros de experiências e demonstrações com
animais vivos deverão ser registrados em Órgão competente e por ele autorizados a
funcionar.
ART. 3º - A vivissecção não será permitida:
1. Sem o emprego de anestesia;
2. Em centros de pesquisas e estudos não registrados em órgão competente;
3. Sem a supervisão de técnico especializado;
4. Com animais que não tenham permanecido mais de quinze dias em biotérios
legalmente autorizados;
5. Em estabelecimento de ensino de primeiro e segundo graus e em quaisquer
locais freqüentados por menores de idade.
105
ART. 4º - O animal só poderá ser submetido às intervenções recomendadas nos
protocolos das experiências que constituem a pesquisa ou os programas de
aprendizado cirúrgico quando, durante ou após a vivissecção, receber cuidados
especiais.
1. Quando houver indicação, o animal poderá ser sacrificado sob estrita
obediência às prescrições científicas.
2. Caso não sejam sacrificados, os animais utilizados em experiência ou
demonstrações somente poderão sair do biotério trinta dias após a
intervenção, desde que destinados a pessoas ou entidades idôneas que por
eles queiram responsabilizar-se.
ART. 5º - Os infratores estão sujeitos:
1. Às penalidades cominadas no artigo 64, caput, do Decreto Lei nº 3.688 de
03.10.1941, no caso de ser a primeira infração;
2. À interdição e cancelamento do registro do biotério ou do centro de pesquisa,
no caso de reincidência.
ART. 6º - O poder Executivo, no prazo de noventa dias, regulamentará a presente
Lei, especificando:
1. O órgão competente para o registro e a expedição de autorização dos
biotérios e centros de experiências e demonstração com animais vivos;
2. As condições gerais exigiveis para o registro e o funcionamento dos biotérios;
III - Órgão e autoridades competentes para a fiscalização dos biotérios e
centros mencionados no inciso I.
ART. 7º - Esta Lei entrará em vigor na data publicada.
ART. 8º - Revogam-se as disposições em contrário.
106
9.2 VALORES LABORATORIAIS DE REFERÊNCIA PARA FELINO S
9.2.1 Valores hematológicos
Hemácias (x10 6/µL) 5,00-10,00 Leucometria global (/µL) 5.500-19.500
Hemoglobina (g/dL) 8,00-15,00 Mielócitos (/µL) 0
Volume Globular (%) 24-45 Metamielócitos (/µL) 0
VGM (fL) 39,00-55,00 Bastonetes (/µL) 0-300
HGM - Segmentados (/µL) 2.500-12.500
CHGM (%) 30-36 Linfócitos (/µL) 1.500-7.000
Proteína plasmática (g/dL) 5,8-8,0 Eosinófilos (/µL) 100-1.500
Basófilos (/µL) 0-100
Monócitos (/µL) 100-850
9.2.2 Valores bioquímicos
Uréia (mg/dL) 30,0-60,0 Proteína total (soro) (g/dL) 5,4-7,8
Creatinina (mg/dL) 0,5-1,9 Albumina (g/dL) 2,1-3,3 ALT (UI/L) 5,0-60,0 Globulina (g/dL) 2,6-5,1 AST (UI/L) <50,0 Bilirrubina total (mg/dL) 0,05-1,0
Fosfatase Alcalina (UI/L) <90,0 Bilirrubina direta
(mg/dL) <0,15
GGT (UI/L) <10,0 Bilirrubina indireta (mg/dL) 0,01-0,5
Fósforo (mg/dL) 4,5-6,1
107
10 APÊNDICES
108
10.1 APÊNDICE 1 – FICHA DE ATENDIMENTO CLÍNICO GERAL
Universidade Federal Fluminense
Dissertação de Mestrado: Avaliação da Aplicação da Radioterapia no Tratamento de Felinos
Portadores de Carcinoma Epidermóide de Face Utilizando Protocolo de Hipofracionamento
Simone Carvalho dos Santos Cunha
Ficha de identificação do animal:
Registro: _____________________________________ Data:________________________________
Nome: _____________________________________ Idade:_______________________________
Pelagem: ____________________________________ Peso:_______________________________
Proprietário:_________________________________________________________________________
Telefone: ___________________________________________________________________________
Ficha de exame clínico:
Estado corporal: □ magro □normal □obeso
Comportamento: □ Ativo □ Prostrado
Mucosas: □ Normocoradas □ Hipocoradas □ Ictéricas □ Cianóticas
Estado de hidratação: □ Hidratado □ Desidratado: ____ %
Freqüência respiratória: ___________ mpm □ Dispnéia □ Taquipnéia
Freqüência cardíaca: __________ bpm □ Sopro □ Arritmia □ Taquicardia
Histórico :
Moradia: □ Casa □ Abrigo de animais □ Rua □ Apartamento
Exposição a raios solares: ( )freqüente ( )moderada ( ) Rara
Observações:________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
109
10.2 APÊNDICE 2- FICHA ONCOLÓGICA
Universidade Federal Fluminense
Dissertação de Mestrado: Avaliação da Aplicação da Radioterapia no Tratamento de Felinos
Portadores de Carcinoma Epidermóide de Face Utilizando Protocolo de Hipofracionamento
Simone Carvalho dos Santos Cunha
DADOS DO ANIMAL:
Nome do felino: _____________________________________ Registro: _________________
Localização da lesão: (Desenhar) Pavilhão auricular E/D ( ) Nariz ( ) Pálpebras E/D( )
Têmporas E/D ( )
Tempo de evolução da lesão: ( ) Lento ( ) Moderado ( ) Rápido _Tempo:_______________
NEOPLASIA:
Aspecto clínico da lesão:_______________________________________________________________
Tamanho: _______________________________________ Estágio: □T1 □T2 □T3 □T4
Metástase regional? _______________________________ Metástase distante?__________________
Tratamentos prévios:___________________________________________________________
Medicação em uso:____________________________________________________________
_______________________________________________________________________
110
10.3 APÊNDICE 3 – FICHA DE AUTORIZAÇÃO DO PROPRIETÁ RIO Universidade Federal Fluminense
Dissertação de Mestrado: Avaliação da Aplicação da Radioterapia no Tratamento de Felinos
Portadores de Carcinoma Epidermóide de Face Utilizando Protocolo de Hipofracionamento
Simone Carvalho dos Santos Cunha
Eu,____________________________________________________________________,
proprietário do felino ___________________, autorizo que meu animal seja submetido a
anestesia geral para procedimento radioterápico, como parte do Projeto “Aplicação de
radioterapia em felinos portadores de carcinoma epidermóide de face utilizando um protocolo
de Hipofracionamento”, da mestranda Simone Carvalho dos Santos Cunha, estando ciente dos
riscos anestésicos e efeitos colaterais da radioterapia.
______/______/______ ___________________________________________
Data Assinatura do Proprietário
111
10.4 APÊNDICE 4 – FICHA DE RADIOTERAPIA
Universidade Federal Fluminense
Dissertação de Mestrado: Avaliação da Aplicação da Radioterapia no Tratamento de Felinos
Portadores de Carcinoma Epidermóide de Face Utilizando Protocolo de Hipofracionamento
Simone Carvalho dos Santos Cunha
NOME DO PACIENTE:____________________________________________ REGISTRO:__________
PLANEJAMENTO MÉDICO:
Número do
campo
Tamanho
do
campo
Localização
anatômica
Dose
tumor
total
Dose
tumor
diária
Número de
aplicações Energia Bólus
DATA APLICAÇÃO TÉCNICO U MONITOR
COMENTÁRIOS MÉDICOS:___________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
DATA:_____/______/_______ MÉDICO RESPONSÁVEL:______ _____________________________
112
10.5 APÊNDICE 5 – FICHA ANESTÉSICA Universidade Federal Fluminense
Dissertação de Mestrado: Avaliação da Aplicação da Radioterapia no Tratamento de Felinos
Portadores de Carcinoma Epidermóide de Face Utilizando Protocolo de Hipofracionamento
Simone Carvalho dos Santos Cunha
Nome: _________________________ Registro: _____________________ Sexo: __________
RAÇA: ___________________ IDADE: _______________________ PESO: ______________
.MEDICAÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA
( ) Acepromazina ( _____,_____ mg/kg): ____________ mg; __________ ml; via ___________
( ) Meperidina ( _____,______ mg/kg): _____________ mg; ___________ ml; via __________
( ) Diazepam( _____,______ mg/kg): ______________ mg; ___________ ml; via __________
( ) Ketamina ( _____,______ mg/kg): ____________ mg; ___________ ml; via ____________
( ) _____________________ ( ___,___ mg/kg): __________ mg; ________ ml; via _________
INDUÇÃO ANESTÉSICA ( ) Tionembutal ( _____,______ mg/kg)____________ mg; ____________ ml; via __________
( ) Propofol ( ______,_______ mg/kg): ______________ mg; ____________ ml; via ________
( ) Ketamina ( ______,_______ mg/kg): ______________ mg; ____________ ml; via ________
( ) Diazepam( _____,______mg/kg): _____________ mg; __________ ml; via ______________
( )Medetomidina(______,_______ mg/kg): ___________ mg; ____________ ml; via ________
( ) __________________________ ( ___,___ mg/kg): _________ mg; ________ ml; via _____
INTERCORRÊNCIAS: _________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
113
10.6 APÊNDICE 6 – FICHA DE ACOMPANHAMENTO CLÍNICO Universidade Federal Fluminense
Dissertação de Mestrado: Avaliação da Aplicação da Radioterapia no Tratamento de Felinos
Portadores de Carcinoma Epidermóide de Face Utilizando Protocolo de Hipofracionamento
Simone Carvalho dos Santos Cunha
QUESTIONÁRIO SEGUNDA SESSÃO DE RADIOTERAPIA:
Data: __/__/____
Houve diminuição da lesão em relação à ultima sessão? □ Sim □ Não
Tamanho da lesão___________________________________________________________________
Houve melhora do aspecto clínico da lesão em relação à última sessão? □ Sim □ Não
Aspecto clínico da lesão:_______________________________________________________
O gato está comendo? □ Sim □ Não O gato está ativo? □ Sim □ Não
EFEITOS COLATERAIS :
Dermatite? □ Sim □ Não
Alopecia / epilação? □ Sim □ Não
Há secreção na lesão? □ Sim □ Não Qual? □ Serosa □ Mucosa □ Purulenta □ sanguinolenta
Outros efeitos colaterais observados:
OLHO: □ Conjuntivite □ Ceratite □ Catarata Outros:____________________
PLANO NASAL: □ Rinite □ Ulceração nasal Outros:__________________________
PELE: ______________________________________________________________________
CAVIDADE ORAL: □ Estomatite Outros:)_________________________________________
Tratamento prescrito:___________________________________________________________
____________________________________________________________________________
114
10.7 APÊNDICE 7 – FICHA DE ACOMPANHAMENTO CLÍNICO Universidade Federal Fluminense
Dissertação de Mestrado: Avaliação da Aplicação da Radioterapia no Tratamento de Felinos
Portadores de Carcinoma Epidermóide de Face Utilizando Protocolo de Hipofracionamento
Simone Carvalho dos Santos Cunha
QUESTIONÁRIO TERCEIRA SESSÃO DE RADIOTERAPIA:
Data: __/__/____
Houve diminuição da lesão em relação à ultima sessão? □ Sim □ Não
Tamanho da lesão___________________________________________________________________
Houve melhora do aspecto clínico da lesão em relação à última sessão? □ Sim □ Não
Aspecto clínico da lesão:_______________________________________________________
O gato está comendo? □ Sim □ Não O gato está ativo? □ Sim □ Não
EFEITOS COLATERAIS :
Dermatite? □ Sim □ Não
Alopecia / epilação? □ Sim □ Não
Há secreção na lesão? □ Sim □ Não Qual? □ Serosa □ Mucosa □ Purulenta □ sanguinolenta
Outros efeitos colaterais observados:
OLHO: □ Conjuntivite □ Ceratite □ Catarata Outros:____________________
PLANO NASAL: □ Rinite □ Ulceração nasal Outros:__________________________
PELE: ______________________________________________________________________
CAVIDADE ORAL: □ Estomatite Outros:)_________________________________________
Tratamento prescrito:___________________________________________________________
____________________________________________________________________________
115
10.8 APÊNDICE 8 - FICHA DE ACOMPANHAMENTO CLÍNICO
Universidade Federal Fluminense
Dissertação de Mestrado: Avaliação da Aplicação da Radioterapia no Tratamento de Felinos Portadores de Carcinoma Epidermóide de Face Utilizando Protocolo de Hipofracionamento
Simone Carvalho dos Santos Cunha
QUESTIONÁRIO QUARTA SESSÃO DE RADIOTERAPIA:
Data: __/__/____
Houve diminuição da lesão em relação à ultima sessão? □ Sim □ Não
Tamanho da lesão____________________________________________________________
Houve melhora do aspecto clínico da lesão em relação à última sessão? □ Sim □ Não
Aspecto clínico da lesão:_______________________________________________________
O gato está comendo? □ Sim □ Não O gato está ativo? □ Sim □ Não
EFEITOS COLATERAIS :
Dermatite? □ Sim □ Não
Alopecia / epilação? □ Sim □ Não
Há secreção na lesão? □ Sim □ Não Qual? □ Serosa □ Mucosa □ Purulenta □sanguinolenta
Outros efeitos colaterais observados:
OLHO: □ Conjuntivite □ Ceratite □ Catarata Outros:______________________
PLANO NASAL: □ Rinite □ Ulceração nasal Outros:_________________________
PELE: _____________________________________________________________________
CAVIDADE ORAL: □ Estomatite Outros:)_________________________________________
Tratamento prescrito:___________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________
116
10.9 APÊNDICE 9 – FICHA DE ACOMPANHAMENTO CLÍNICO Universidade Federal Fluminense
Dissertação de Mestrado: Avaliação da Aplicação da Radioterapia no Tratamento de Felinos
Portadores de Carcinoma Epidermóide de Face Utilizando Protocolo de Hipofracionamento
Simone Carvalho dos Santos Cunha
QUESTIONÁRIO 30 DIAS APÓS RADIOTERAPIA:
Data: __/__/____
Qual a resposta tumoral da lesão?
□ Resposta completa □ Resposta Completa □ Ausência de resposta
Tamanho da lesão____________________________________________________________________
Houve melhora do aspecto clínico da lesão? □ Sim □ Não
Aspecto clínico da lesão:________________________________________________________
O gato está comendo? □ Sim □ Não O gato está ativo? □ Sim □ Não
EFEITOS COLATERAIS :
Dermatite? □ Sim □ Não
Alopecia / epilação? □ Sim □ Não
Há secreção na lesão? □ Sim □ Não Qual? □ Serosa □ Mucosa □ Purulenta
□ sanguinolenta
Outros efeitos colaterais observados:
OLHO: □ Conjuntivite □ Ceratite □ Catarata Outros:____________________
PLANO NASAL: □ Rinite □ Ulceração nasal Outros:__________________________
PELE: ______________________________________________________________________
CAVIDADE ORAL: □ Estomatite Outros:__________________________________________
Tratamento prescrito:___________________________________________________________
117
10.10 APÊNDICE 10 – FICHA DE ACOMPANHAMENTO CLÍNICO Universidade Federal Fluminense
Dissertação de Mestrado: Avaliação da Aplicação da Radioterapia no Tratamento de Felinos
Portadores de Carcinoma Epidermóide de Face Utilizando Protocolo de Hipofracionamento
Simone Carvalho dos Santos Cunha
QUESTIONÁRIO 60 DIAS APÓS RADIOTERAPIA:
Data: __/__/____
Qual a resposta tumoral da lesão?
□ Resposta completa □ Resposta Completa □ Ausência de resposta
Tamanho da lesão___________________________________________________________________
O gato está comendo? □ Sim □ Não O gato está ativo? □ Sim □ Não
EFEITOS COLATERAIS :
Dermatite? □ Sim □ Não
Alopecia / epilação? □ Sim □ Não
Há secreção na lesão? □ Sim □ Não Qual? □ Serosa □ Mucosa □ Purulenta □ sanguinolenta
Outros efeitos colaterais observados:
OLHO: □ Conjuntivite □ Ceratite □ Catarata Outros:____________________
PLANO NASAL: □ Rinite □ Ulceração nasal Outros:__________________________
PELE: ______________________________________________________________________
CAVIDADE ORAL: □ Estomatite Outros:__________________________________________
Laudo da biópsia:______________________________________________________________
____________________________________________________________________________
118
10.11 PRODUÇÃO CIENTÍFICA
10.11.1 Artigos Publicados em revistas
CUNHA, S. C. S., CARVALHO, L. A. V., CANARY, P. C., REISNER, M., PEREIRA,
A.N., CORGOZINHO, K.B., SOUZA, H. J. M., FERREIRA, A. M. R. Aplicação da
Radioterapia em Felino Portador de Carcinoma Epidermóide Nasal e Palpebral
Utilizando Protocolo de Hipofracionamento. Acta Scientiae Veterinariae. , v.35, P.239
- 243, 2007.
PINHEIRO, I. M., CUNHA, S. C. S., CORGOZINHO, K.B., SOUZA, H. J. M., MELLO,
M.F.V., FERREIRA, A. M. R. Aspectos clínicos do carcinoma epidermóide em
felinos. Ciência Animal Brasileira – suplemento n. 1, p.239-241, nov. 2008.
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