05 anti-diabeticos orais

11 Curso Ps-Graduado NEDO 2010Endocrinologia Clnica Diabetes

Zulmira JorgeServio Endocrinologia Diabetes e Metabolismo. H. Santa MariaNEDO - Ncleo Endocrinologia Diabetes e ObesidadeCentro de Endocrinologia e Alimentao. H. Cuf Infante Santo

Antidiabticos orais

DM Tipo 2 - Fisiopatologia

Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988

Hiperglicemia

RESISTNCIA INSULINA

Diminuio da captao de glicose

PncreasSECREO

DEFICIENTEDE INSULINA

Produo hepticade glicose aumentada

FgadoTecido adiposo e muscular

Locais de Aco dos Frmacos Orais no Tratamento da Diabetes tipo 2

Retardam a absoro de hidratos carbono

Acarbose

Reduz Hiperglicemia

Estimulam a secreo alterada de insulina

Sulfonilureias

Reduzem a resistncia perifrica insulina

Glitazonas Metformina

Nateglinida

Reduzem a produo excessiva de glicose no fgado

Metformina

Glitazonas

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

Diabetes tipo 2

Teraputica Oral

Insulina Secretagogos

Insulina Sensibilizadores

Outros frmacos

Sulfonilureias- glibenclamida- gliclazida- glimepirida

Glinidas- nateglinida

Biguanidas- metformina

Glitazonas- rosiglitazona- pioglitazona

Inibidores alfa-glucosidase- acarbose

Inibidor DPP-IV- sitagliptina- vildagliptina

Diabetes tipo 2 - Teraputica Oral

Frmaco Nome comercial Dose mx/diaGlibenclamida 2,5 mg, 5 mg Semi-Daonil, Daonil 15 mg

Glimepirida 1, 2, 3 e 4 mg Glimial, Gludon, Amaryl 6 mg

Gliclazida 80 mg/30 mg Diamicron/Diamicron LM 320 mg/120 mg

Nateglinida 60 mg, 120 mg Starlix 360 mg

Metformina 500, 700, 850, 1000 mg Glucophage, Stagid, Risidon 3000 mg

Rosiglitizona 4, 8 mg Avandia 8 mg

Pioglitazona 15, 30, 45 mg Actos, Glustin 45 mg

Acarbose 50, 100mg Glucobay 300 mg

Sitaglipina/Vildagliptina 100 mg/50 mg

Januvia, Xelevia/Galvus, Xiliarx

100 mg

Combinaes Teraputicas

Sinergismo dos diferentes mecanismos de aco

Maximizar a eficcia (50% da dose corresponde a 80% da capacidade de reduo da glicemia)

Minimizar os efeitos secundrios

Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular deseases. ESC/EASD Guidelines 2007

Diabetes tipo 2 - Teraputica Oral

Frmaco Nome comercial

Metformina + Glibenclamida 500+2,5 mg Glucovance

Metformina + Pioglitazona 850+15 mg Competact, Glubrava

Metformina + Rosiglitazona 500+1 mg, 500+2 mg1000+2 mg, 1000+4 mg

Avandamet

Metformina + Sitagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg Janumet, Velmetia, Efficib

Metformina +Vildagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg Eucreas, Icandra, Zomarist

Glimepirida +Pioglitazona 2+30 mg, 4+ 30mg Tandemact

Produoheptica de

glicose

Captao perifrica de

glicose

Metformina

Metformina

Reduo - at 2% HbA1c; ponderal (1-2,5kg)

GI (20%)- diarreia, vmitos, flatulncia, anorexia (Iniciar em baixas doses, aps as refeies)

Acidose lctica (1/100.000)

Contra-indicaes - Insuficincia renal (creat. Plasmtica 1,5 mg/dl) , heptica, respiratria, ICC, infeco grave, histria de acidose lctica

Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002

Metformin: Key PointsHbA1c Pros Cons Average Monthly Cost~1.5% Used extensively in

Europe for 3 decades and in US for 1 decade

Beneficial effects on mortality, morbidity and CVD

Reduces fasting plasma glucose

Improves lipid profile

Weight neutral

Inexpensive

Long acting formulation available

GI side-effects

Rare lactic acidosis

500 mg t.d

$38 Generic

$102 Branded (Glucophage)

Nathan DM et al. Diabetologia 2006;49:1711-1721UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865

Bolen S et al. Ann Intern Med. 18 September, 2007;147 Issue 6.

Metformina

A sua utilizao reduz o risco de complicaes cardiovasculares em obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on complication in over-weight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998)

Quando utilizado na presena de intolerncia glicose reduz a incidncia de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch Group, N Engl J Med 2002; 346:393)

Tiazolidinedionas ou Glitazonas

Grupo de ADO insulinosensibilizadores

Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR

Os PPAR so receptores nucleares que regulam aexpresso de vrios genes envolvidos no metabolismo.Controlam:

- a diferenciao dos adipcitos- a acumulao de lpidos- a sensibilidade insulina


Maior sensibilidade insulina e captao glicose notecido adiposo

Maturao dos adipcitos- adiponectina proporcionando melhor sensibilidadeinsulina no fgado (efeito anti-esteatsico, anti-aterognico, anti-inflamatrio)

- libertao AGL reduzindo resistncia insulina msculoe fgado; lipotoxicidade clulas pancreticas

- acumulao TG no tecido adiposo e aumento de peso

Aumento da sensibilidade a insulina no msculo, tecido adiposo e fgado

Reduz HbA1c (0,5-1,4%) Diminui insulinemia 20-30% Aumentam HDL (Pioglit. > Rosiglit.) Diminuem TG (Pioglit.)

Preserva a funo das clulas



Efeitos secundrios Aumento ponderal (3-4kg)Edema e reteno hdrica (ICC grau III/IV)Vigilncia da funo heptica

Contra-indicaesAumento das transaminasesICC, doena isqumica miocrdioRetinopatia diabtica com edema macular



Inibidores da - Glucosidase Acarbose

Atrasa a digesto do HC complexos e dissacaridos Reduo da absoro de glicose Diminuio da glicemia ps-prandial

Reduo HbA1c 0,5-0,8%

Reduz insulinoresistncia em doentes com TDG Flatulncia e meteorismo

Matthaei, S. et al. Endocr Rev 2000;21:585-618

STOP-NIDDM. Chiasson JL. Lancet.2002; 359:2072-2077

1429 doentes com TDG durante 39 meses

Reduo 25% do risco para DM2 (36% nos novos critrios)

Medicamento Mecanismo de Aco

Reduo da Glicemia de

Jejum (mg/dl)

Reduo da

HbA1c (%)

Efeito sobreo peso

corporal

Sulfonilureias e Nateglinida

Aumento da secreo de insulina

60 - 70 1,5 - 2,0 Aumento

Metformina Aumento da sensibilidade insulina predominante/ no fgado

60 - 70 1,5 - 2,0 Diminuio

Acarbose Atraso da absoro de hidratos carbono

20 - 30 0,7 - 1,0 Sem efeito

Tiazolidinedionas Aumento da sensibilidade insulina no msculo

35 - 40 1,0 - 1,2 Aumento

Terapia Oral da Diabetes tipo 2

Agonista do Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)- EXANATIDE -

Inibidores da dipeptidilpeptidas e IV (DPP-IV)- SITAGLIPTINA; VILDAGLIPTINA -

Incretinas

GLP-1 GIP

GLP-1 e GIP As Duas Maiores Incretinas

Suprime a produo heptica de glicose inibindo a secreo de glucagon dependente da glicose Aumenta a proliferao das clulas e a

sobrevida das linhas celulares dos ilhus

Secretado pelas clulas L no intestino distal (ileon e colon)

Estimula a secreo de insulina dependente da glicose

Secretado pelas clulas K no intestino proximal (duodeno)

Estimula a secreo de insulina dependente da glicose

GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptideAdapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol2002;174:233246.

Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.

Incretins Regulate Glucose Homeostasis Through Effects on

Islet Cell Function

Active GLP-1 and GIP

Release of incretin gut hormones

Pancreas

Bloodglucose control

GI tract

Glucagon from alpha cells

(GLP-1)Glucose dependent

Alpha cells

Increased insulin and decreasedglucagon reduce hepatic glucose output

Glucose dependent Insulin

from beta cells(GLP-1 and GIP)

Beta cells

Insulinincreases peripheral glucose uptake

Ingestion of food

In Vitro and In Vivo DPP-4 Inhibition Increases Levels of Biologically Active Incretins GLP-1

and GIP

Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:11261131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:35853596; Ahrn B Curr Diab Rep2003;3:365372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952957; Weber AE J Med Chem 2004;47:41354141.

Intestinal GIP and GLP-1

release

GIP and GLP-1 actions

GIP (142)GLP-1 (736)

GIP (342)GLP-1 (936)Rapid degradation(minutes)

MealDPP-4enzyme

Dipeptil-peptidase-4 inhibitor

Sitagliptina / Vildagliptina

Reduz a HbA1c 0,74-0,73%; sem alterao ponderal Associao com outros ADO Restauram clula

Contra-indicados na DM1 e DM2 instvel (cetoacidose) Ajuste dose na Irenal (CC 50-30mL/min 50mg;

Anlogo da GLP-1

Anlogos: EXENDINA 4 ( EXENATIDE )

Administrao subcutnea 2x/dia Em associao com sulfonilureia e/ou metformina

Reduz a HbA1c 0,5-1,0%

Reduz peso em mdia 1,44kg

Efeitos secundrios: GI (30-45%) nuseas, vmitos, diarreia

Contra-indicado na IRenal (clearance creatinia

Comparao de caractersticas dos frmacos

incretinomimticos

Agonistas GLP-1 Inibidores DDP-4

Medicao injectvel Medicao oral

Hipoglicemias c/ uso de sulfonilureias

Baixa incidncia de hipoglicemias

Perda de peso Sem alterao de peso

Distrbiosgastrointestinais leves a moderados e dependentes da dose

Boa tolerabilidade. Nasofaringite

Teraputica com Insulina

Diabetes tipo 2

teraputica combinada com ADO e uma nica injeco de insulina noite uma

simples e segura maneira de fazer a transio para a insulinoterapia

11 Curso Ps-Graduado NEDO 2010Endocrinologia Clnica DiabetesSlide Number 2Slide Number 3Slide Number 4Slide Number 5Slide Number 6Combinaes TeraputicasSlide Number 8Slide Number 9MetforminaMetformin: Key PointsMetforminaTiazolidinedionas ou GlitazonasTiazolidinedionas ou GlitazonasTiazolidinedionas ou GlitazonasTiazolidinedionas ou GlitazonasInibidores da - Glucosidase AcarboseSlide Number 19IncretinasGLP-1 e GIP As Duas Maiores IncretinasIncretins Regulate Glucose Homeostasis Through Effects on Islet Cell FunctionIn Vitro and In Vivo DPP-4 Inhibition Increases Levels of Biologically Active Incretins GLP-1 and GIPInibidores da DDP-IVSlide Number 25Comparao de caractersticas dos frmacos incretinomimticos Slide Number 27Slide Number 28Slide Number 29

05 anti-diabeticos orais

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