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O ovário mamífero é um órgão dinâmico encarregado de proporcionar um ambiente ideal para aprodução de hormônios e liberação dos gametas femininos. No ovário, estão contidos milharesde folículos ovarianos, que constituem sua unidade básica estrutural e funcional. Afoliculogênese ovariana é um processo complexo que consiste do desenvolvimento de folículosprimordiais até o estágio de folículo pré-ovulatório, durante o qual ocorre o crescimentooocitário e intensa proliferação das células da granulosa. Vários fatores de crescimentoproduzidos pelas células foliculares, frequentemente, atuam modulando os efeitos dasgonadotrofinas FSH e LH, controlando, assim, a foliculogênese, entre eles, fator de crescimentoepidermal (EGF), fatores de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento semelhanteà insulina-1 (IGF-1), fatores de crescimento transformante- (TGF- ) e Kit ligante (KL). Algunsdesses fatores de crescimento, como EGF, FGF, IGF, TGF- , proteínas morfogenéticas ósseas dostipos 2 (BMP-2), 4 (BMP-4), 6 (BMP-6), 7 (BMP-7) e 15 (BMP-15), fator de diferenciação docrescimento-9 (GDF-9), ativina-A e KL, estimulam o desenvolvimento dos folículos ovarianos,além de estarem envolvidos no controle dos processos de esteroidogênese e atresia folicular. Jáoutras substâncias, como as inibinas, exercem uma ação inibitória sobre a secreção degonadotrofinas e controlam, desta forma, a ação do FSH no ovário.

KL = Kit ligante; GDF-9 = fator de diferenciação do crescimento-9. Família EGF: o próprio EGF, TGF- , HB-EGF,anfiregulina, betacelulina e epiregulina. Família TGF- : o próprio TGF- , proteínas morfogenéticas ósseas dos tipos 2(BMP-2), 4 (BMP-4), 6 (BMP-6), 7 (BMP-7) e 15 (BMP-15), ativina-A, inibina, hormônio anti-Mülleriano (AMH).A foliculogênese ovariana é um processo complexo caracterizado pela formação, crescimento e maturação folicular. Éum processo que consiste no desenvolvimento de folículos primordiais até o estágio de folículos pré-ovulatórios,durante o qual ocorre crescimento oocitário e intensa proliferação das células da granulosa. Este processo é controladopor uma interação entre fatores de crescimento locais e gonadotrofinas de origem hipofisária. Recentemente, tem sidodemonstrado que os membros da superfamília dos fatores de crescimento transformante- (TGF- ) exercemimportantes funções na regulação local da foliculogênese. Diversos estudos e revisões têm mostrado que váriasproteínas pertencentes à família TGF- são expressas em oócitos, células da granulosa e da teca e funcionam comoreguladores intraovarianos dos processos de ativação de folículos primordiais, proliferação de células da granulosa e dateca, esteroidogênese e maturação oocitária, bem como no processo de atresia. Os principais fatores desta família queexercem funções no controle dos processos reprodutivos são as proteínas morfogenéticas ósseas dos tipos 2 (BMP-2), 4(BMP-4), 6 (BMP-6), 7 (BMP-7), 15 (BMP-15), o fator de diferenciação do crescimento-9 (GDF-9), a ativina-A, a inibina, ohormônio anti-Mülleriano (AMH) e o próprio fator de crescimento transformante- (TGF- ).Quando uma criança do sexo feminino nasce, cada ovócito I está circundado por camada única de células da granulosa,sendo denominado folículo primário. Durante toda a infância, acredita-se que as células da granulosa forneçam anutrição necessária para o ovócito I, além de secretar um fator inibidor da maturação dos ovócitos, que mantém osmantém em seu estado primordial, detendo-o na prófase da meiose por todo esse período de tempo. A seguir, após apuberdade, quando o FSH e o LH da adeno-hipófise começam a ser secretados em grandes quantidades, todo o ovário,juntamente com alguns de seus folículos, começa a crescer. A primeira fase do crescimento folicular consiste emaumento moderado do próprio ovócito I, cujo diâmetro aumenta por duas a três vezes. Segue-se, então, o crescimentode camadas adicionais de células da granulosa, e, nesse estágio, o folículo passa a ser conhecido como folículo primário.Parte do processo de desenvolvimento até esse estágio pode ocorrer na ausência de FSH e de LH, mas odesenvolvimento posterior não é possível sem a presença desses dois hormônios.Desenvolvimento dos folículos antrais e vesiculares: Durante os primeiros dias após o início da menstruação, verifica-seaumento leve e moderado nas concentrações de FSH e LH, sendo que a elevação do FSH precede por alguns dias a do LH.Esses hormônios, em particular o FSH, são responsáveis pelo crescimento acelerado de 6 a 12 folículos primários a cadamês. O efeito inicial consiste na rápida proliferação das células da granulosa, dando origem a muito mais camadas dessascélulas. Além disso, muitas células fusiformes derivadas do interstício ovariano também se acumulam, formando váriascamadas por fora das células da granulosa, dando origem à segunda classe de células, denominada teca. A teca édividida em duas subcamadas: na teca interna, as células adquirem características epitelioides, semelhantes às dascélulas da granulosa e adquirem a capacidade de secretar hormônios esteroides, assemelhando-se, nesse aspecto, àcapacidade das células da granulosa de secretar hormônios ligeiramente diferentes. A subcamada externa, denominadateca externa, consiste numa cápsula de tecido conjuntivo altamente vascular, que se transforma na cápsula do folículoem desenvolvimento. Após a fase proliferativa inicial de crescimento, que dura alguns dias, a massa de células dagranulosa secreta o líquido folicular que contém altas concentrações de estrogênio. Em consequência do acúmulo desselíquido, surge um antro no interior da massa de células da granulosa. Uma vez formado o antro, as células da granulosa eas células da teca proliferam ainda mais rapidamente, a velocidade de secreção aumenta, e cada um dos folículos emcrescimento transforma-se em folículo antral. O crescimento inicial do folículo primário até o estágio antral é estimuladoprincipalmente pelo FSH. A seguir, ocorre crescimento acelerado dos folículos antrais, resultando na formação defolículos muito maiores, denominados folículos vesiculares. 12

O crescimento acelerado dos folículos antrais decorre dos seguintes fatores: (1) Oestrogênio é secretado no folículo e induz a formação de números cada vez maiores dereceptores de FSH pelas células da granulosa; esse processo estabelece um efeito defeedback positivo ao tornar as células da granulosa mais sensíveis do que nunca ao FSHda adeno-hipófise. (2) O FSH hipofisário e os estrogênios combinam-se no sentido depromover a formação de receptores de FSH sobre as células da granulosa originais,permitindo, assim, que essas células sejam estimuladas pelo LH além da estimulação doFSH e provocando aumento muito rápido da secreção folicular. (3) O aumento dosestrogênios do folículo e o LH da adenohipófise atuam em conjunto, estimulando aproliferação das células teçais foliculares, bem como sua secreção. Por conseguinte,quando os folículos antrais começam a crescer, seu crescimento posterior ocorre commuita rapidez. Depois de 1 semana ou mais de crescimento — porém antes de ocorrer àovulação —, um dos folículos começa a se destacar dos demais, os quais começam,então, a involuir (processo conhecido como atresia).

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Na espécie humana, a ovogênese inicia-se antes do nascimento. As ovogônias começam a se diferenciar em ovócito I(primário) por volta do terceiro mês de vida intra-uterina. No nascimento, os ovócitos primários estão em prófase I, quesó é retomada até a maturidade sexual. A partir da puberdade, mensalmente um ovócito I, sob a ação dos hormôniosgonadotróficos, sofre a 1ª divisão meiótica, originando o ovócito secundário (ovócito II), que recebe quase todo ocitoplasma, e o primeiro corpo polar (célula pequena, não funcional, que logo degenera), que recebe muito poucocitoplasma. Antes da ovulação, o núcleo do ovócito secundário inicia a segunda divisão meiótica, mas progride até ametáfase II, quando a divisão é interrompida. Se um espermatozoide penetra nesse ovócito, a segunda divisão meióticaé completada e novamente maior parte do citoplasma é mantida em uma célula, o óvulo fecundado. A outra célula,o segundo corpo polar, é uma célula também pequena, não funcional, que logo degenera. Essa meiose irregular garantiráum gameta com maior quantidade de nutrientes.Calcula-se que, no nascimento, o número total de ovócitos primários varie de 700.000 a 23 milhões. Durantea infância, a maioria dos ovócitos torna-se atrésico; somente cerca de 400.000 estão presentes no início depuberdade, e menos de 500 serão ovulados.

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Os estrogênios e a progesterona são transportados no sangue ligados principalmente à albuminaplasmática e a globulinas de ligação específica a estrogênio e progesterona. Todavia, a ligação desseshormônios às proteínas plasmáticas é frouxa o suficiente para que sejam rapidamente liberados nos tecidosdentro de 30 minutos ou mais. O fígado conjuga os estrogênios com a consequente formação deglicuronídios e sulfatos; cerca de um quinto desses produtos conjugados é secretado na bile, enquanto amaior parte do restante é excretada na urina. Além disso, o fígado converte os potentes estrogêniosestradiol e estrona no estrogênio quase totalmente destituído de potência, o estriol. Dentro de poucosminutos após sua secreção quase toda a progesterona é degradada a outros esteroides que não possuemefeito progesterônico. Também neste caso, a exemplo dos estrogênios, o fígado é especialmenteimportante no processo de degradação metabólica.

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Os esteroides são sintetizados nos ovários a partir do colesterol. A testosterona e aprogesterona (P4) são sintetizadas primeiro e depois são convertidas em estrogêniospelas células da granulosa. Na fase lútea, produz muito mais P4 do que é convertida, porisso tem mais P4 no sangue.As células da teca interna do folículo antral, pelo estímulo do LH, convertem colesterolem testosterona. Essa testosterona é convertida em Estradiol pela enzima Aromatase,nas células da granulosa, pelo estímulo do FSH.Os ovários secretam 1/15 da quantidade de testosterona do homem.

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Os receptores de estrogênio são em sua maior parte nucleares, mas também ocorrem no citoplasma. Sãomembros da superfamília de receptores de hormônios esteroides, que atuam como fatores de transcrição,alterando a expressão gênica após a sua ativação. A ligação do estrogênio com o receptor promove atransferência para o núcleo, onde o complexo receptor-hormônio liga-se a elementos de resposta dosestrogênios, modulando a transcrição gênica (efeitos genômicos). Alguns efeitos rápidos dos estrogêniosnão podem ser explicados por um mecanismo de transcrição e representam o resultado da açãoestrogênica direta sobre as membranas celulares, mediadas pelas formas dos receptores de estrogênio damembrana (efeitos não-genômicos). Alternativamente, os efeitos não-genômicos podem ser exercidospelos receptores de estrogênio clássicos em interação direta com enzimas intracelulares. Entre os exemplosde alguns dos efeitos não-genômicos rápidos dos estrogênios, destacam-se seus efeitos diretos sobre avasculatura e a ativação das vias de sinalização relacionadas com os fatores de crescimento. Os estrogêniosproduzem vasodilatação a curto prazo e diminuem o tônus do músculo liso vascular pelo aumento naformação e liberação de óxido nítrico e prostaciclinas endoteliais, bem como a abertura de canais de cálciomediada pelo GMPc (monofosfato de guanosina cíclico). Também promovem a rápida ativação das vias desinalização relacionadas com os fatores de crescimento através das cascatas de sinalização das proteínasquinases ativadas pelos mitógenos em diversos tecidos, como os osteoblastos, células endoteliais,neurônios e células do câncer de mama humano.

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*O desenvolvimento de pêlos é mais pelos andrógenos na puberdade (adrenais).

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A progesterona produzida pelo corpo lúteo exerce feedback negativo nos hormônios dohipotálamo e da hipófise, inibindo a produção de GnRH, LH e FSH. Ela promove odesenvolvimento dos alvéolos mamários e das glândulas uterinas, e também inibe a contraçãodo miométrio.Progesterona: parece exercer a maior parte de seus efeitos pela regulação direta da transcriçãogênica, através de duas proteínas receptoras específicas (A e B). Essas proteínas receptoras deprogesterona originam-se de um único gene e atuam como fatores de transcrição induzíveis porligantes, regulando a expressão dos genes através da ligação a elementos de resposta daprogesterona específicos no DNA, A expressão dos receptores de progesterona é supra-reguladapelos estrogênios e infra-regulada pela progesterona na maioria dos tecidos. A exposição préviaao estrogênio induz à produção dos receptores de progesterona, sendo necessária à ação daprogesterona sobre o trato reprodutor. A expressão dos receptores de progesterona no úteroaumenta durante a segunda metade do ciclo menstrual, quando então, à medida que os níveisséricos de progesterona aumentam, o nível total de receptores de progesterona diminui noútero.

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Menopausa = poucos folículos = estrogênios = não exerce mais feedback negativosobre FSH e LH aumento da concentração de gonadotrofinas na urina e redução deestrógeno.

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Pico de LH ~16h antes da ovulação

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Antes da puberdade, tanto no macho quanto na fêmea, os centros tônico e cíclico do hipotálamo liberampulsos de baixa frequência e amplitude de GnRH. Após a puberdade, na fêmea, o centro tônico controla osníveis basais de GnRH, mas são mais altos que na fêmea pré-puberal porque a frequência de pulsosaumenta. O centro pulsátil controla o pico pré-ovulatório de GnRH. O macho não desenvolve um centropulsátil.Figura: O hipotálamo libera GnRH no sistema-porta hipotalâmico-hipofisário. O GnRH estimula aadenohipófise a produzir FSH (Hormônio Folículo-estimulante) e LH (Hormônio Luteinizante), queestimulam o folículo ovariano a produzir estradiol (E2). O E2, por sua vez, exerce feedback positivo sobreo GnRH, estimulando sua produção. Ele também estimula a produção de inibina, que juntamente com oestradiol inibem a produção de FSH, mas o E2 continua estimulando a produção de LH. Este terá seu pico,provocando a ovulação.

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O crescimento do ovócito até o estágio antral é independente de gonadotrofinas.Depois ele é influenciado pelo FSH.

Nos primeiros dias do ciclo, as taxas de secreção de FSH aumentam significativamente.Este hormônio induz o crescimento e desenvolvimento de 6 a 12 folículos primordiais acada ciclo.

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A alta secreção de estrógeno pelo folículo dominante, reduz a secreção de FSH pelahipófise. Assim, as células do folículo dominante que já estao bem sensíveis ao FSHpodem se desenvolver mesmo que ele esteja em baixa concentração.

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Luteinização = tornar amarelo

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Ach – AcetilcolinaNO – Óxido NítricoVIP – Polipetídeo Intestinal Vasoativo

Orgasmo: quando o grau de estimulação sexual (maior na área do clitóris) atingeintensidade suficiente, o útero e as tubas uterinas iniciam contrações peristálticasrítmicas, em direção à cavidade abdominal (orgasmo). Acredita-se que as contraçõesperistálticas impulsionem o sêmen para as tubas uterinas.

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Por volta da 13ª semana de gestação, com a placenta já formada e madura produzindoestrógeno e progesterona, ocorre declínio acentuado na concentração de hCG einvolução do corpo lúteo.

A principal fonte de estrogênio durante a fase inicial da gravidez é o corpo lúteo,posteriormente substituído pela placenta como fonte de produção. O principalestrogênio produzido pelas células sinciciotrofoblásticas da placenta é o estriol, e suaprodução requer uma interação coordenada entre a produção dos hormôniosesteroides pelas glândulas suprarrenais do feto e da mãe. A placenta carece de 17 -hidroxilase e 17,20-desmolase, sendo, por isto, incapaz de converter a progesterona emestrogênio ou de produzir androgênios. Esta falta de produção placentária deandrogênios protege o feto feminino da masculinização. A forte atividade de aromatase,que inativa os androgênios derivados das suprarrenais maternas e fetais tambémcontribui para esta proteção. Os principais efeitos fisiológicos do estrogênio durante agravidez incluem: (1) aumento do útero, (2) aumento das mamas e crescimento dasestruturas dos dutos das mamas, (3) aumento da genitália externa feminina, (4)relaxamento dos ligamentos pélvicos, (5) sensibilização aos efeitos da ocitocina, e (6)inibição da produção de leite.

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A principal fonte de progesterona durante a fase inicial da gravidez é o corpo lúteo, sob aregulação do hCG. Com cerca de 8 semanas de gestação, a placenta (sinciciotrofoblasto) passa aconstituir a principal fonte de progesterona. O colesterol para a síntese placentária daprogesterona provém das LDL circulantes, que se ligam ao receptor LDL nas células trofoblásticase sofrem endocitose. A progesterona desempenha papel importante na manutenção do úterodurante a gravidez, inibindo a síntese das prostaglandinas e modulando a resposta imune parapreservar a gravidez.A progesterona (P4) exerce efeito sobre as glândulas endometriais e as células contêmglicogênio, proteínas, lipídios e minerais necessários para o desenvolvimento do embrião. Ascélulas do endométrio ficam ainda mais volumosas e formam a decídua. Essa é a forma doembrião se alimentar na primeira semana e até a 8ª semana.

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A progesterona ainda estimula o centro respiratório, fazendo com que aumente aventilação materna mãe manda mais oxigênio para o feto.

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Hormônio lactogênico placentário humano (HPL): hormônio proteico que tem efeitolipolítico, aumenta a resistência materna à ação da insulina e estimula o pâncreas nasecreção de insulina, ajudando no crescimento fetal maior quantidade de glicose e denutrientes para o feto em desenvolvimento. É sintetizado pelo sinciciotrofoblasto esecretado na circulação fetal e materna depois de 6 semanas de gestação. No feto, oHPL atua através de receptores lactogênicos e de um receptor específico de HPL paramodular o desenvolvimento embrionário, regular o metabolismo intermediário eestimular a produção de IGF, de insulina, dos hormônios adrenocorticais e dosurfactante pulmonar.

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Durante a gravidez, o GH-V, uma variante de GH expresso pela placenta, torna-se o GHpredominante da mãe. Esse hormônio possui semelhança estrutural com o GH daadenohipófise e não é liberado no feto. A partir da 15ª a 20ª semana de gestação até otérmino da gravidez, o GH placentário substitui gradualmente o GH da hipófise materna.O GH-V estimula a produção de IGF-1 e modula o metabolismo intermediário materno,aumentando a disponibilidade de glicose e aminoácidos para o feto.Hormônio lactogênio placentário humano (HPL) e somatomamotropina coriônicahumana (GH-V): importantes na regulação do metabolismo materno e fetal, bem comono crescimento e desenvolvimento do feto.

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Hormônio de liberação da corticotropina (CRH): é produzido pelas células dosinciciotrofoblasto e trofoblasto da placenta. Sua estrutura e função são semelhantes àsdo CRH derivado do hipotálamo. A produção placentária de CRH está associada àduração da gestação, sendo secretado na circulação materna em grandes quantidadesdurante o terceiro trimestre de gestação, e podendo desempenhar um importantepapel no início do trabalho de parto. O CRH exerce várias funções dentro do ambienteuterino, com a indução da produção de prostaglandinas e manutenção do fluxosanguíneo placentário.

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Durante toda a gravidez, as grandes quantidades de estrogênios secretadas pelaplacenta fazem com que o sistema de ductos das mamas cresça e ramifique.Simultaneamente, o estroma das mamas aumenta em quantidade, e grandesquantidades de gordura são depositadas no estroma. Quatro outros hormônios sãoigualmente importantes para o crescimento do sistema de ductos: GH, prolactina,glicocorticoides adrenais e insulina.O desenvolvimento final das mamas em órgãos secretores de leite requer progesterona.Quando o sistema de ductos estiver desenvolvido, a progesterona, agindosinergicamente com o estrogênio e os hormônios mencionados, causará o crescimentoadicional dos lóbulos mamários, com multiplicação dos alvéolos e desenvolvimento decaracterísticas secretórios nas células dos alvéolos.

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O ato de mamar promove a inibição da secreção de PIH (hormônio inibidor da prolactina),causando assim a secreção da prolactina, que estimula a produção e a secreção de leite para osalvéolos. Porém, o leite não flui com facilidade dos alvéolos para o sistema de dutos e, portanto,não drena de modo contínuo pelos mamilos. Assim, o leite deve ser ejetado ou "descer" dosalvéolos para os dutos para que o bebê possa obtê-lo. Esse processo é desencadeado por umreflexo combinado neurogênico e hormonal, envolvendo o hormônio neuro-hipofisário ocitocina.Quando o bebê suga, ocorre transmissão de impulsos sensitivos por nervos somáticos dosmamilos até a medula espinhal e, daí, para o hipotálamo, ocasionando também a secreção deocitocina. A ocitocina é, então, transportada pelo sangue até as mamas, onde provoca acontração das células mioepiteliais que circundam as paredes externas dos alvéolos, expelindo,assim, o leite dos alvéolos para os dutos e sua ejeção.

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Alterações no ciclo menstrual:Falhas na menstruação, geralmente com um histórico de se ter um ou mais períodosmenstruais normais durante a puberdade (amenorreia secundária)Períodos menstruais irregulares que podem ser mais ou menos frequentes, variando demuito leves a muito intensosDesenvolvimento de características sexuais masculinas (virilização):Tamanho reduzido das mamasAprofundamento do timbre da vozHipertrofia do clitórisAumento de pelos no peito, abdome e face, assim como ao redor dos mamilos(chamado hirsutismo)Rareamento dos cabelos, chamado calvície de padrão masculinoOutras alterações na pele:Acnes que pioramMarcas escuras ou grossas na pele e dobras ao redor das axilas, nas virilhas, no pescoçoe nas mamas devido à sensibilidade à insulinahttp://www.minhavida.com.br/saude/temas/sindrome-do-ovario-policistico

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