vacina da dengue instituto butantan - abc · 2018-03-17 · produçao da vacina de dengue...

Produção de Vacinas no Brasil

Problemas, Perspectivas e Desafios Estratégicos

ABC – Rio de janeiro

17 de dezembro de 2013

Vacina da Dengue

Instituto Butantan

Instituto Butantan |

BUTANTAN – UMA INSTITUIÇÃO PÚBLICA DO GOVERNO DE ESTADO DE

SÃO PAULO

O Butantan é o principal produtor público de vacinas,

antivenenos e antitoxinas da América Latina

Totalmente dedicado a desenvolver pesquisas científicas e

a produção de imunobiológicos de valor agregado

para a saúde pública

1

Instituto Butantan | 2 2

Programa Nacional de Autossuficiência em imunobiológicos

▪ I DESENVOLVIMENTO INTERNO

– Investimento local em P&D

– Parceiras internacionais com institutos de pesquisa e

desenvolvimento

▪ II PARCERIAS PARA O DESENVOLVIMENTO PRODUTIVO (PDP)

– Transferência de Tecnologia

– Internalização do conhecimento e da tecnologia

2


Desenvolvimento e produção de um produto

I – Descoberta • Estudos de Prova de Conceito

• Patente

II – Desenvolvimento • IIa) Planta Piloto

• Produçao em condicoes GMP

• Estudos pre-clínicos (GLP)

• Garantia de Qualidade – Contorle de Qualidade

• Estudos clínicos de Fase I e Fase II (GCP)

• IIb) Planta de Produçao

• Escalonamento de Produçao

• Produçao GMP

• Estudo Clínico de Fase III

III – Registro

IV – Marketing

V - Farmacovigilancia (Estudos de fase IV)

3

Aprovação Ética

Aprovação ANVISA

Outras - CTNBio

10 a 15 anos

Risco

Altos Investimentos

Instituto Butantan | 4

Vacina da Dengue – Instituto Butantan

• Parceria entre “The Laboratory of Infectious Diseases

at The National Institutes of Allergy and Infectious

Diseases – NIH” e Instituto Butantan

4


Descoberta - Vacinas Candidatas Monovalentes

• Vírus da dengue atenuados

• Por deleção Δ30 na região 3´ UTR para o DENV 1 e 4

• Por deleção Δ30 e Δ31na região 3´ UTR para o DENV 3

• Por quimerização usando DENV4 Δ30 no qual foram inseridas as

regiões prM e E do DENV2

C prM E NS1 NS2A NS2B NS3 NS4A NS4B NS5 3´ 5´

Δ30

rDEN1Δ30


∆30

rDEN2/4Δ30


Δ30

rDEN4Δ30

rDEN3∆30/31 C prM E NS1 NS2A NS2B NS3 NS4A NS4B NS5 3´ 5´

∆30/31


Resumo dos estudos prova de conceito e pré-clínicos das

vacinas candidatas monovalentes - NIH

Camundongos SCID-HuH-7 ▪ Vírus vacinais atenuados

▪ Replicação viral 100.9 - 102.4 PFU/mL

Macacos Rhesus ▪ Viremia baixa ou indectável 101.0 a 101.3 PFU/mL

▪ Imunogênica, anticorpos neutralizantes contra os 4 tipos de vírus

atenuados

Mosquitos ▪ Capacidade restirita de infectar mosquitos (Ae. Aegypti - Toxorhynchites

splendens)

▪ Mosquitos alimentados em participantes viremicos – vírus não foram

encontrados nos mosquitos

6


Estudos clínicos de Fase I das vacinas candidatas

monovalentes - EUA

• População

• > 750 voluntários adultos saudáveis soronegativos para

flavivírus

• Uma dose SC

• Seguras e imunogênicas


Resumo dos resultados sorológicos dos estudos clínicos

de Fase I das vacinas candidatas monovalentes - EUA

• Viremia

• 0.5 PFU/mL a 1.6 Log10 PFU/mL

• Muito inferior a viremia observada nas infecções pelos

vírus selvagens

• Taxa de soroconversão para cada um dos vírus vacinais

• DEN1Δ30: 94%

• rDEN2/4Δ30: 100%

• rDEN3Δ30/31: 95%

• rDEN430: 93%


Formulação Tetravalente (TV003) Estudo de Fase I (EUA)

Flavivírus Negativos – 1 dose

• Estudo com a formulação líquida produzida nos EUA

• Baltimore e Burlington

• Adultos saudáveis e soronegativos para flavivírus

• 1 dose SC de103 PFU para cada um dos vírus vacinais

• Desfechos:

•Segurança (eventos adversos e viremia)

• Imunogenicidade (soroconversão e resposta monovalente,

bivalente, trivalente e tetravalente

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Vacina Componente

TV003 DEN1Δ30 DEN2/4Δ30 DEN3Δ30/31 DEN4Δ30


Desfechos de Segurança - Flavivírus negativos – 1 dose

•Exantema cutâneo assintomático (observado pelo

examinador)

•Evento adverso estatisticamente significante

•Níveis viremicos inferiores aos observados após infecçao

pelos vírus selvagens


Wild-type Dengue Rash Exantema observado após infecçao pelos vírus selvagens da dengue


Desfecho de imunogenicidade


• Porcentagem de soroconversçao para cada um dos vírus

vacinais da vacina tetravalente

• DEN1 – 92%

• DEN2 – 76%

• DEN3 – 97%

• DEN4 – 100%

Vacinas – porcentagem de soroconversao 80%

12


Desfecho de Imunogenicidade


13 13

** Santangelo, J. 2012 World Vaccine Manufacturing Congress, Washington, DC.

* Poo, J et al. 2011. Ped Inf. Dis. J. 30:e9.

% de resposta multivalente

29

45

33

74 1 Dose

*3 Doses

**2 Doses



Flavivírus Negativos – 2 doses


• Adultos saudáveis e soronegativos para flavivírus

• 2 doses SC de103 PFU; 6 meses de intervalo

• Resumo dos Resultados

• Ausência de eventos adversos (sem exantema)

• Ausência de viremia

• Sem aumento nos títulos de anticorpos neutralizantes

• Primeira dose esterilizante

Provável vacina de 1 dose

14



Flavivírus positivos – 1 dose


• Adultos saudáveis e soropositivos para flavivírus

• 1 doses SC de103 PFU

• Resumo dos Resultados

• Viremia permaneceu baixa

• Sem aumento na reatogenicidade

15



Flavivírus Positivos – 1 dose

16

% soroconversão (PRNT50 > 10) Pico Médio dos Títulos (PRNT50> 10)

Vacina N DEN1 DEN2 DEN3 DEN4 DEN1 DEN2 DEN3 DEN4

TV003 (FV+) 40 93 93 98 100 43 89 147 241

TV003 (FV-) 40 92 76 97 100 63 40 85 151

85

74


Produçao da Vacina de dengue Tetravalente no Instituto

Butantan

• Vírus da dengue atenuados foram transferidos do NIH

para o IB;

• IB produziu a mesma formulaçao TV-003 tetravalente de

apresentaçao liofilizada;

17


Ensaio Clínico de Fase II no Brasil

• Estudo de Fase II randomizado, duplo-cego e

controlado, dividido em duas etapas para avaliar a

segurança e a imunogenicidade da vacina tetravalente

liofilizada.

18



• Aprovação do CEP: 60 dias

• Aprovação da CONEP: 9 meses

• Aprovação da ANVISA: 16 meses

19



Etapa A

•50 voluntários Dengue -

•Randomização para vacina do IB,

Vacina do NIH e placebo

•Segunda dose (exploratória) 6 meses

após a primeira dose

•Hospital das Clínicas da FMUSP

•Início da Etapa B após se nenhum

critério de interrupção for identificado

Etapa B • 250 voluntários Dengue – e +

• Randomizados para 1 dose: IB ou

placebo

• Hospital das Clínicas da FMUSP

• Hospital das Clínicas da FMRP-USP

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Populaçao de Estudo

300 voluntários sadios de ambos os sexos entre 18 e 59 anos de idade

5 anso de seguimento



• Desfechos de Segurança • Eventos adversos solicitados até 21 dias após a vacinação

• Eventos adversos não-solicitados de 21 a 180 dias após a vacinação

• Desfechos de Imunogenicidade • Porcentagem de soroconversão (PRNT50 ≥1:10 )para cada um dos

vírus vacinais 28, 56, 90, or 180 após a vacinação

• Frequência, quantificação e duração da viremia para cada vírus

vacinal

• Frequência de resposta mono, bi, tri e tetravalente

• Desfecho Exploratório • Resposta imune celular

• Seguimento de 5 anos • Avaliações imunológicas anuais

• Avaliações da ocorrência de dengue entre os participantes

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• Imunidade Humoral – Instituto Adolfo Lutz

• Imunidade Celular – FMUSP

• Unidades de Pesquisa Clínica – USP

• Financiamento

•Fapesp

•BNDES

•Fundação Butantan

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• Estudo inciado em 4 de novembro de 2013

•Etapa A – 11 voluntários Dengue soronegativos

• Cronograma

•300 voluntários vacinados com os dados de segurança e

imunogenicidade analisados até Dezembro de 2014

• Início da Fase III: a partir de 2015

•Disponibilizaçao da vacina para o SUS: a partir de 2018

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Av. Vital Brasil, 1500 - Butantã

São Paulo – SP

Zip Code - 05503-900

(+ 55 11) 2627-9372

www.butantan.gov.br

Obrigado Divisão de Ensaios Clínicos e Farmacovigilância

[email protected]

mailto:[email protected]

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