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Utilização do Ácido Ursodesoxicólico em Hepatologia
Volume 1 – Número 4 – 2003
Cirrose Biliar Primária
Raymundo Paraná Simone Cunha
Utilização do Ácido Ursodesoxicólico em Hepatologia
Cirrose Biliar Primária
RAYMUNDO PARANÁ Professor Adjunto – Doutor de Gastro-Hepatologia da UFBA e Coordenador do Curso de Pós-graduação em Medicina da UFBA. SIMONE CUNHA Aluna do programa de mestrado do Curso de Pós-graduação em Medicina e Saúde da UFBA.
ÍNDICE Introdução.................................................................................................5 Epidemiologia...........................................................................................7 Etiologia....................................................................................................7 Fisiopatologia............................................................................................9 História natural da doença.......................................................................11 Manifestações clínicas.............................................................................12 Diagnósticos.............................................................................................13 Histologia.................................................................................................14 Diagnóstico diferencial.............................................................................15 Complicações Complicações metabólicas........................................................................16 Complicações da cirrose............................................................................17 Tratamento.................................................................................................17 Tratamento da complicações......................................................................22 Prognóstico.................................................................................................23 Referências bibliográficas..........................................................................24
5 INTRODUÇÃO
Cirrose biliar primária (CBP) é uma doença autoimune colestática, na qual as células epiteliais de revestimento dos pequenos ductos biliares intra-hepáticos são o alvo para a lesão imune-mediada. Essa alteração caracteriza-se por um curso lento de inflamação e destruição progressiva dos ductos biliares, com desenvolvimento de inflamação portal e periportal, subseqüente fibrose e posterior cirrose.
A CBP é uma importante causa de doença crônica parenquimatosa do fígado e de síndrome de hipertensão portal e representa uma das indicações para transplante hepático por vírus ou álcool.
A etiologia da CBP é desconhecida, apesar das evidências apontarem para uma base autoimune. O principal marcador sorológico desta doença é a presença do anticorpo anti-mitocôndria (figura 1).
Fig.1
Os sintomas, típicos da doença, afetam significativamente a qualidade de vida e a resposta terapêutica ainda não é satisfatória.
Dr.Raymundo Paraná.
7 Epidemiologia
A cirrose biliar primária já foi descrita em todo o mundo e sua prevalência varia de 40 a 150 casos por milhão. Cerca de 90% das pessoas atingidas são mulheres, embora a idade e a gravidade da doença sejam semelhantes em homens e mulheres. A idade média por ocasião do diagnóstico é 50 anos. Etiologia
A hipótese mais aceita é de que a CBP surge em indivíduos geneticamente susceptíveis como resultado da exposição a fatores ambientais que acionam um gatilho de autoimunidade. Pouco se sabe a respeito dos fatores ambientais que deflagram a doença em pessoas de risco.
A literatura tem relatos isolados de fatores que poderiam deflagrar a CBP como enterferon-alfa (D’Amico, 1995) e clorpromazina (Moradpour, 1994). Alguns autores defendem a possibilidade da doença ser deflagrada por agentes infecciosos, através de mecanismos de semelhança molecular e estimulação imunológica não específica, que sobrepujariam os mecanismos normais de tolerância (Jones, 1995).
A susceptibilidade genética é, sem dúvida, o fator mais importante. Apesar de fatores externos poderem deflagrar a doença, fatores imunológicos desempenham um papel fundamental.
O risco de CBP é significativamente maior nos parentes do paciente afetado do que na população em geral. (Bach, 1990). A prevalência em parentes de primeiro grau é 6420 por 100.000 (Metcalf, 1997).
Esses dados que revelam a susceptibilidade genética devem ser interpretados com cautela, pois nenhum dos estudos foi populacional, e os resultados provêm de séries de casos, com risco maior de bias de seleção.
Pouco se sabe sobre o gene responsável pela susceptibilidade para CBP. O complexo maior de histocompatibilidade (MHC), no cromossomo 6, tem sido considerado o responsável. MHC, associado ao alelo HLA classe II DR8, foi demonstrado em vários estudos envolvendo diferentes populações (Gregory, 1993). Outro fato importante a ser lembrado quando estudamos a susceptibilidade genética para CBP é que o risco de autoimunidade não se restringe à CBP. Existe maior freqüência de outras doenças autoimunes como a esclerodermia, a síndrome de Sjogrens, doenças de tireóides e CREST, dentre outras (Tsianos, 1997).
9 Fisiopatologia
A patogenia da CBP está relacionada a anormalidades no sistema imunológico. Tais anormalidades na função imunológica são sugeridas pela associação entre cirrose biliar primária (CBP) e outras doenças imunológicas. Essas alterações são causadas pela destruição de células epiteliais glandulares como da tireóide, glândulas salivares e lacrimais, por linfócitos.
Alterações, tanto na imunidade celular, quanto na imunidade humoral, já foram identificadas. Na imunidade celular, a expressão aberrante de HLA classe II na superfície das células dos ductos biliares já foi demonstrada em pacientes com CBP. Ocorre também a presença de linfócitos nas áreas de destruição dos ductos biliares e em regiões periportais. Essas células são uma combinação de linfócitos TCD4 e CD8. Linfócitos B são raros nessas áreas.
A CBP caracteriza-se pela presença de anticorpo anti-mitocôndria (AMA) específico contra o complexo 2-óxido desidrogenase da membrana mitocondrial. O principal componente encontrado na CBP é o complexo piruvato desidrogenase (PDC-E2), uma proteína de 74kD presente em 95% a 100% dos pacientes com CBP (Leung, 1997). Os AMA inibem a atividade enzimática do PDC-E2. Esses anticorpos são, predominantemente, IgG3 e IgM, e são encontrados no sangue e na bile dos pacientes portadores de CBP (Nishio, 1997). A quantificação dos AMA não se relaciona com a progressão da doença (Van Norstrand, 1997), embora exista alguma correlação entre atividade de doença e freqüência de células B circulantes específicas para a CBP (Nakamura, 1995).
O ducto biliar é o alvo central da resposta inflamatória e imunológica. Os AMA parecem ligar-se à porção apical da membrana das células epiteliais dos ductos biliares, que também apresentam expressão aberrante da Classe II em sua superfície celular (van de Water, 1993). A expressão aberrante de auto-antígenos parece ocorrer primeiro, antes da indução da resposta autoimune, com a expressão da Classe II e depois com BBI/B7 (Molécula co-estimulatória nas células apresentadoras de antígeno, reconhecida por CD28 nas células T) (Tsuneyama,1995). A expressão tardia ocorre na doença mais avançada, sugerindo que a presença de células T ativadas associa-se a atividade necroinflamatória contínua (Tsuneyama, 1995). Além disso, moléculas de adesão, importantes na potencialização da resposta imunológica, são encontradas nas células epiteliais dos ductos biliares (Yasoshima, 1995). Células T CD4 específicas para PDC-E2 são encontradas no fígado e no sangue periférico dos pacientes (van de Water, 1995). A resposta imunológica pelas citocinas inclui ambos, TH1 e TH2.
Estudos recentes demonstraram que o RNAm para PDC-E2 se expressa nos hepatócitos dos pacientes com CBP, porém não no epitélio biliar (Harada, 1997).
10 História natural da doença
A percepção da CBP mudou ao longo dos anos, de uma doença rara, com prognóstico reservado, que se manifestava com icterícia e insuficiência hepática (Sherlock, 1959), para uma condição mais comum que, frequentemente, se apresenta sem sintomas, detectada em exames de rotina e com prognóstico muito melhor (James, 1981). Isso se deve a um diagnóstico mais precoce, levando a uma mudança na percepção do espectro da doença.
No estágio inicial da doença, os pacientes exibem anticorpos anti-mitocôndria e histologia típica de CBP, porém sem colestase aos exames laboratoriais ou sintomas clínicos (Mitchison, 1986). Essa situação clínica pode ser considerada como o estágio mais precoce do desenvolvimento da doença. A forte associação entre a presença de AMA e o subseqüente desenvolvimento de CBP típica sugere que esse deve ser um teste ideal para screening.
Em quatro estudos de longa duração, no acompanhamento, observou-se que 40% dos pacientes inicialmente assintomáticos irão desenvolver sintomas entre 5 e 7 anos (Balasubrabramanian, 1990;Mahl, 1994;Mitichison, 1990; Neybrg, 1989).
A expectativa da vida é semelhante, entre os assintomáticos, à da população em geral. Como um grupo, a sobrevida começa a diminuir 5 anos após o início dos sintomas, quando complicações da doença hepática ocorrem numa proporção maior. Não existem preditores de quem irá desenvolver sintomas entre os pacientes assintomáticos.
Diferentemente do estágio inicial da doença, a história natural do estágio tardio já foi bastante estudada. O desenvolvimento de sintomas típicos, como colestase, está associado a pior prognóstico. Nos pacientes não tratados, uma piora gradativa dos sintomas, concomitante ao desenvolvimento de complicações, está associada à progressão histológica (Locke, 1986).
Fatores identificados como associados a pior prognósticos são icterícia, perda ponderal, hepatomegalia, ascite, estágio histológico, idade e alteração da função hepática (Christensen, 1980 & Mahl, 1994).
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Os estudos sugerem um amplo espectro de doença, desde pacientes que se apresentam como AMA isoladamente, os quais têm um prognóstico praticamente normal, até pacientes que se apresentam com icterícia e prurido, nos quais a doença é rapidamente progressiva. Manifestações clínicas
Cerca de 25% dos pacientes são diagnosticados com doença assintomática. Geralmente, a doença é descoberta durante investigação para hiperlipidemia ou avaliação de queixas não relacionadas. No geral, encontra-se elevação de fosfatase alcalina.
Fadiga é o sintoma mais comum, encontrada em cerca de dois terços dos pacientes; porém, é muito inespecífica, mas, quando estabelecida, geralmente é persistente. A fadiga pode afetar adversamente a qualidade de vida e, em muitos casos, é pouco diagnosticada. O mecanismo que leva à fadiga ainda não está esclarecido, porém há associação entre a gravidade da fadiga e os parâmetros de depressão (Cauch-Dudek, 1995). Não há associação entre fadiga e estágio da doença.
Prurido é encontrado em cerca de metade dos pacientes no momento do diagnóstico. Quando ocorre, parece não estar relacionado ao curso da doença, pode melhorar enquanto a doença progride ou pode surgir numa fase mais tardia. O prurido geralmente piora à noite, afetando o sono e podendo contribuir para a fadiga.
Icterícia é observada menos frequentemente na apresentação inicial da CBP. Após o início da icterícia, um aumento progressivo da bilirrubina é observado, sendo este um importante marcador prognóstico (Bonsel, 1990).
Dor abdominal no quadrante superior direito tem sido relatada em 7% a 17% dos pacientes com CBP. Não está relacionada ao estágio histológico. Colelitíase é um importante diagnóstico diferencial (Summerfield, 1976).
13 Diagnósticos ► Laboratorial
Elevação de fosfatase alcalina (FA) e de Gama GT (GGT) são os achados mais freqüentes, geralmente cerca de 3 a 4 vezes o valor normal, apesar de alguns pacientes com diagnósticos de CBP apresentarem FA com limite da normalidade. O nível de FA não tem valor prognóstico.
As aminotransferases exibem elevação modesta. Hiperbilirrubinemia é incomum na fase inicial, porém as bilirrubinas podem atingir níveis bastante elevados com a progressão da doença.
A dosagem de IgM sérica está elevada em cerca de 95% dos pacientes e hipercolesterolemia é encontrada em 80% dos pacientes. A dosagem de anticorpos anti-mitocôndria é positiva em 90 a 95% dos pacientes numa diluição 1:40. O componente M2 desse anticorpo, que reconhece o complexo piruvato desidrogenase, é o mais específico para CBP. ► Imagem
Ultrassonografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética nuclear são importantes para excluir obstrução biliar. Os achados contribuem pouco para o diagnóstico e sugerem apenas aumento da ecogenicidade hepática ou doença parenquimatosa crônica do fígado.
Alguns pacientes podem exibir adenopatia periportal (15% na CBP), não progressiva e seu conhecimento é importante para não haver confusão com lesão maligna.
Pacientes do sexo masculino com anticorpos anti-mitocôndria negativos devem ser submetidos à colangiografia endoscópica retrógrada (CPRE), para afastar a possibilidade de colangite esclerosante primária. Esse exame fica reservado para casos duvidosos, não devendo ser utilizado de rotina.
14 Histologia
A lesão hepática caracteriza-se por colangite crônica, não supurativa e destrutiva que progride para alterações que foram agrupadas em 4 estágios. As classificações mais utilizadas foram apresentadas por Ludwig e associados e Scheuer e colaboradores. Estágio1
Inflamação e destruição dos ductos biliares intra-hepáticos, envolvendo ductos septais e interlobulares com mais de 100 mm de diâmetro. Geralmente, essas lesões são focais e foram descritas como lesão ductal “florida”, caracterizadas por inflamação e necrose o redor do ducto biliar. Os espaços porta são povoados por linfócitos e o parênquima hepático é geralmente preservado. Estágio2
A inflamação se expande do espaço porta para o parênquima hepático. Destruição e proliferação dos ductos biliares podem ser vistas. Estágio3
Caracterizado pela presença de fibrose, apesar de não serem vistos nódulos de regeneração. Infiltração linfocitária do espaço portal, periportal e do parênquima hepático também pode ser observada. Estágio4
Caracterizado pela presença de cirrose, inclui septos fibrosos e nódulos de regeneração.
Progressão histológica ocorre ao longo de muitos anos. A maioria dos pacientes possui alterações histológicas avançadas no momento do diagnóstico, porém podem seguir um curso benigno e assintomático por muitos anos após o diagnóstico.
15 Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial de pacientes em colestase crônica inclui obstrução biliar por cálculos, estenose ou tumores. Exames de imagem como ultrassonagrafia e tomografia computadorizada do abdome ajudarão a excluir tais possibilidades. Outras condições não poderão ser excluídas por esses exames, como a colangite esclerosante primária (CEP), a colestase induzida por drogas, as síndromes de embricamento, a hepatite autoimune, a hepatite C, a sarcoidose e a ductopenia diopática do adulto.
Colangite esclerosante primária (CEP) deve ser pensada em pacientes com doença inflamatória intestinal. Nessa entidade, a colangiografia é crítica para o diagnóstico. Biópsia hepática pode sugerir CEP, porém não pode diferenciar adequadamente CBP de CEP, pois ambas estão associadas à inflamação periductular, lesão de ducto biliar e colestase.
Drogas como fenotiazinas, estrógenos e andrógenos devem ser consideradas no diagnóstico diferencial. Em alguns pacientes, a hepatite autoimune pode ser confundida como a CBP, particularmente porque cerca de 25% dos portadores de hepatite autoimune possuem anticorpos anti-mitocôndria positivos, porém em baixos títulos (igual ou menor que 1:40). Biópsia hepática ajudará a distinguir ambas as condições, já que na hepatite autoimune raramente há lesão de ducto biliar.
Alguns pacientes apresentam-se com quadro sugestivo de CBP, porém não possuem anticorpos anti-mitocôndria. Esses pacientes são classificados como “cirrose biliar primária com anticorpos anti-mitocôndria negativos” ou “colangite autoimune”. Cerca de 95% dos pacientes com anticorpos anti-mitocôndria negativos possuirão anticorpos anti-núcleo ou anti-músculo liso. Esses pacientes terão uma evolução idêntica aos portadores de cirrose biliar primária.
A hepatite crônica C também deve entrar no diagnóstico diferencial de CBP, pois a infecção algumas vezes está associada à inflamação granulomatosa ao redor dos ductos biliares.
A sarcoidose pode apresentar-se com colestase e granulomas hepáticos, porém, a histologia é diferente da CBP.
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A ductopenia idiopática do adulto é uma entidade que foi escrita recentemente. Ocorre tipicamente em homens com colangiografia normal e sem história de colite ou presença de auto-anticorpos. A colestase é frequentemente, mais rapidamente progressiva que na CBP e geralmente requer transplante hepático. Complicações ► Complicações metabólicas
Esteatorréia ocorre na CBP avançada e tipicamente é vista no estágio em que o paciente encontra-se bastante ictérico. Quando presente, contribui para a perda ponderal, geralmente observada na doença avançada. A fisiopatologia primária da esteatorréia é a falha na absorção de gorduras, secundária à diminuição dos níveis de sais biliares no intestino devido à diminuição na secreção de bile (Lanspa, 1985; Ros, 1984).
A esteatorréia também pode levar a anormalidades na absorção de vitaminas lipossolúveis e, consequentemente, a deficiências sistêmicas.
Deficiência de vitamina A pode causar problemas visuais (Walt, 1984) e má absorção de vitamina D pode contribuir para doença óssea metabólica (Compston, 1997). Deficiência subclínica de vitamina E também pode ser observada (Jeffrey, 1987).
Associação entre hipercolesterolemia e CBP já foi observada como, também, a presença de xantelasmas. O colesterol encontra-se elevado em 50% dos pacientes sintomáticos (Sherloc, 1973). A incidência de doença aterosclerótica não é maior nesses pacientes, provavelmente devido à distribuição das lipoproteínas (Crisppin, 1992). Esses pacientes exibem pouca elevação de LDL e VLDL, porém grande elevação do HDL (Hiraoka, 1993 & Jahn, 1985).
Doença óssea metabólica também é uma complicação freqüente, principalmente quando a colestase se instala (Rosen, 1995). Osteoporose é a mais freqüente, porém osteomalácia também ocorre como resultado de má absorção de vitamina D (Matloff, 1982).
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A acidose tubular renal também está associada à CBP em 30% dos casos (Pares, 1081). A disfunção está limitada aos túbulos distais, sugerindo que os pacientes têm acidose tubular renal tipo II. Defeitos na acidificação na CBP podem estar associados à excreção reduzida de agentes como cobre e sais biliares pelo fígado, que se acumulam nas células renais. Sintomas de acidose tubular renal são extremamente raros nos pacientes como CBP. ► Complicações da Cirrose
O desenvolvimento de hipertensão portal e suas complicações não é infrequente nos estágios avançados da doença. Hemorragia digestiva por varizes de esôfago é comum nos pacientes com doença em estágio avançado, porém pouco comum em pacientes nos estágios iniciais da doença.
Carcinoma hepatocelular (CHC) pode complicar cirrose de qualquer etiologia. Estudo recente (Jones, 1997) confirmou que a incidência de CHC em CBP é baixa, porém o risco é maior no subgrupo de homens com doença avançada. Tratamento
Uma grande variedade de drogas já foi avaliada para o tratamento da cirrose biliar primária (CBP), porém nenhuma terapia demonstrou-se ser totalmente específica para todos os pacientes com CBP. ► Corticosteróides
Alguns estudos já foram realizados para avaliar o benefício dos corticosteróides na CBP. Aparentemente, essas drogas têm seu valor no tratamento da CBP, porém a pouca melhora tem sua contrapartida nas alterações ósseas, com conseqüente osteoporose (Eastell, 1991). Assim, mais estudos são necessários, e os corticosteróides não são recomendados para o tratamento da CBP fora de protocolos clínicos.
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A budesonida é um glicocorticóide de segunda geração, como pouco efeito sistêmico e poucos efeitos colaterais. Esta parece ser uma droga promissora no tratamento de doenças hepáticas autoimunes e ainda está sendo avaliada no tratamento da CBP, com a esperança de ser benéfica e desprovida dos riscos associados aos corticosteróides (Danielsson, 1994). ► D-penicilamina
Pacientes com CBP têm uma concentração aumentada de cobre no fígado e isso levou à avaliação da D-penicilamina no tratamento da CBP. Alguns estudos foram realizados com esse propósito (Bassendine, 1982; Bondenheimer, 1985; Dickson, 1985; Epstein, 1981; Matloff, 1982; Neuberger, 1985; Taal, 1983; Triger, 1980). Observou-se uma modesta, porém transitória, melhora bioquímica em alguns destes trabalhos. Porém, esta droga foi associada a uma grande incidência de efeitos colaterais graves em um terço dos pacientes não sendo, desta forma, recomendada para o tratamento da CBP. ► Colchicina
O racional para uso da colchicina está em suas propriedades antifibróticas e antiinflamatórias. Alguns estudos avaliaram sua eficácia na CBP (Bodenheimer, 1988; Kaplan, 1986: Warnes, 1987), porém esta droga não apresentou melhora dos sintomas relacionados à colestase, alteração na progressão histológica para cirrose ou melhora da sobrevida. ► Azatioprina
É uma droga frequentemente utilizada pós-transplantes para prevenir rejeição. Dois estudos controlados avaliaram sua eficácia (Heathcote, 1995; Crowe, 1980). Incertezas sobre as conclusões desses estudos e alguns resultados negativos fizeram a azatioprina ser raramente utilizada na CBP. ► Clorambucil
Esta droga foi avaliada em um estudo clínico controlado com 24
19 Pacientes (Hoofnagle, 1986). Devido ao número pequeno não foi possível avaliar o beneficio da medicação e alguns pacientes desenvolveram toxicidade medular, levando à descontinuação da droga. Assim, não foram desenvolvidos outros estudos com esta droga e ela não é recomendada de rotina no tratamento da CBP. ► Ciclosporina
Esta droga foi avaliada em dois estudos clínicos (Lombard, 1993; Wiesner, 1986). Esses trabalhos demonstraram melhora do prurido e das alterações bioquímicas. Um deles sugeriu melhora histológica e redução da mortalidade, porém a alta incidência de efeitos colaterais como hipertensão e disfunção renal, não tornaram esta medicação viável para uso na prática clínica em pacientes com CBP. ► Metotrexate
É uma droga imunossupressora. Estudos demonstraram melhora clínica, laboratorial e histológica, porém o estágio da doença e a fibrose progridem independentemente do seu uso (Bergasa, 1986), além de estar associada a uma série de efeitos colaterais que contraindicam sua aplicação fora de protocolos de pesquisa (Conjeevarm, 1995). ► Malotilato
Possui propriedades antiinflamatórias e antifibróticas. Estudo randomizado demonstrou discreta melhora bioquímica e histológica, porém nenhum efeito na progressão da doença ou na sobrevida (Mitchisn, 1993). Assim, não é terapia recomendada isoladamente para CBP. ► S-adenosilmetionina
Tem-se mostrado efetiva em melhorar a secreção biliar, revertendo a colestase intra-hepática da gravidez e melhorando prurido e as alterações bioquímicas nas doenças colestáticas de diferentes causas. Um estudo
20 randomizado foi realizado com esta droga e demonstrou melhora clínica e bioquímica significativa. Outros estudos são necessários para avaliar a real eficácia desta droga na CBP (Frezza, 1990). ► Outras Medicações
FK 506 é um potente imunossupressor, foi avaliado em estudo piloto e demonstrou benefício na melhora bioquímica. Outros estudos são necessários, porém efeitos colaterais como nefrotoxicidade, neurotoxicidade e malignidade podem impedir seu uso (Abu-Elmagd, 1994). Talidomida e levamisol também já foram avaliados, porém não demonstraram benefício (Hison, 1982; McCormick, 1994). Existem relatos de melhora do prurido em pacientes com CBP avançada que se submetem a plasmaferese. ► Ácido Ursodesoxicólico
É a droga bem estudada em cirrose biliar primária (CBP). Este ácido ocorre naturalmente na bile (<4% do total dos sais biliares). Foi inicialmente utilizado para dissolução de cálculos biliares e, recentemente, foi aprovado pelo FDA (Food and Drugs Administration) para tratamento da CBP.
Vários mecanismos de ação já foram propostos como inibição da absorção de sais biliares endógenos, tóxicos e hidrofóbicos (Marteau, 1990; Stiehl, 1990); estabilização da membrana do hepático contra sais biliares tóxicos (Podda, 1988; Poupon, 1987; Batta, 1989); substituição de sais biliares endógenos hepatotóxicos pelo ácido ursodesoxicólico (AUDC) não hepatotóxico; redução da expressão do MHC classe I e II e supressão da produção de interleucina-2 em modelos animais (Calmus, 1990; Terasaki, 1991; Yoshikawa, 1993).
Diversos estudos clínicos foram conduzidos como o ácido ursodesoxicólico (AUDC) utilizando uma dose média de 13-15 mg/kg/dia (Leushner, 1989; Oka, 1990; Poupon, 1981; Lindor, 1994). Esses trabalhos demonstraram melhora significativa nos parâmetros bioquímicos, aumento na concentração sérica de AUDC e diminuição na concentração de ácidos biliares endógenos hidrofóbicos. Ocorreu, também, diminuição da IgM, do Colesterol, de anitcorpos
21 anti-mitocôndria e do Escore de Risco de Mayo. Alguns estudos também observaram melhora histológica discreta após 2 anos de tratamento. Foi constatado melhora da necrose em “seca-bocado”, da inflamação, da colestase (Combes, 1995; Poupon 1991) e melhora na diminuição e proliferação de ductos biliares (Heathcote, 1994; Poupon 1991). Apesar desses dados, estudos com um maior período de Follow up são necessários para avaliar os efeitos do AUDC na histologia hepática e na progressão para doença hepática avançada nos pacientes com doença lentamente progressiva.
Verificou-se que a progressão da doença era significativamente menor nos pacientes tratados com AUDC do que naqueles em uso de placebo (Poupon, 1994). Uma metanálise utilizando estudos francês (Poupon, 1991), americano (Lindor, 1994) e canadense (Heathcote, 1994) observou que a sobrevida sem necessidade de transplante foi significativamente maior nos pacientes em uso de AUDC do que naqueles em uso de placebo. Outro estudo demonstrou que a sobrevida em 5 anos era significativamente maior no grupo em uso de AUDC do que no grupo placebo, independente do estágio da doença (Emmond, 1996).
O AUDC também foi implicado na reversão da progressão para hipertensão portal e na diminuição do risco de desenvolver varizes de esôfago em pacientes com CBP (Huet, 1994 & Lindor, 1997). Esses trabalhos demonstraram que o AUDC é seguro, eficaz e o melhor tratamento em longo prazo, disponível na atualidade, para CBP.
O AUDC não mostrou benefício na melhora da fadiga, sintoma que se torna progressivamente pior com a evolução da doença. Também não demonstrou melhora do prurido, da osteoporose ou de outras doenças imunológicas associadas à CBP. Cerca de 20% dos pacientes em uso de AUDC não apresentam resposta satisfatória à droga (Lindor, 1994). Pacientes com níveis de fosfatase alcalina mais de 2 vezes superior ao valor normal 6 meses após tratamento com AUDC têm evolução menos favorável. Esses pacientes devem ser considerados candidatos a protocolos clínicos com associação de AUDC e outras drogas ou novas em fase experimental.
22 ► Terapia Combinada
Diversas combinações de drogas já foram utilizadas, porém nenhuma demonstrou efeitos claramente positivos em termos de progressão da doença, sobrevida sem transplante ou morte. Esses estudos, porém, foram conduzidos por curto período de tempo, não sendo possível tirar conclusões definitivas sobre os efeitos da terapia combinada na história natural da CBP. Tratamento das complicações ► Hipertensão Portal
Esta não é uma complicação pouco freqüente na CBP. Nos pacientes não tratados com AUDC, o curso da doença é progressivo, com desenvolvimento de hipertensão portal e varizes de esôfago. Naqueles que fazem uso de AUDC, a progressão da hipertensão portal pode ser reduzida e, eventualmente, revertida após uso prolongado dessa medicação. O tratamento específico é, basicamente, o mesmo da hipertensão portal na doença crônica parenquimatosa do fígado de outras etiologias. ► Osteoporose
O tratamento da osteoporose é feito para evitar-se a perda óssea. Suplementação de cálcio e vitamina D são mandatórios, particularmente nos pacientes com colestase grave. A calcitonina tem pouco efeito na prevenção da osteoporose, porém fluoreto de sódio e etidronato são efetivos no tratamento da osteopenia. Apesar desses resultados, outros estudos são necessários, por um período de tempo mais prolongado, e com um número maior de pacientes, a fim de avaliar o etidronato, ou novos bisfosfonatos com alta potência antireabsortiva e menos efeitos colaterais, na mineralização óssea. ► Fadiga Estudos experimentais demonstraram que a colestase pode estar associada a uma série de efeitos que poderiam contribuir para a
23 fadiga, como diminuição na liberação central de CRH e neurotransmissores serotoninérgicos e aumento na sensibilidade central para interleucina-1β. A descoberta dos alvos específicos para estes efeitos poderá trazer novas intervenções terapêuticas para o tratamento da fadiga. Prognóstico
A cirrose biliar primária (CBP) é uma doença de progressão lenta, de apresentação inicialmente assintomática, seguida pelo desenvolvimento gradual de sintomas na maioria dos pacientes.
Em geral, o curso da CBP excede 10 a 15 anos, mas o prognóstico varia entre os pacientes. Índices de prognóstico foram desenvolvidos para melhor predizer o curso da doença e são particularmente úteis para se decidir o momento mais apropriado para o transplante hepático.
O melhor índice desenvolvido e o mais extensivamente utilizado é da Mayo Clinic, que se baseia em dados clínicos como idade, concentração sérica de bilirrubina, albumina, tempo de protrombina e presença ou ausência de edema e ascite. Apesar de outros índices prognósticos terem sido publicados anteriormente, o Mayo Risk Score ganhou maior popularidade por ser simples e não exigir histologia hepática e por ter sido rigorosamente validado.
Transplante hepático deve ser realizado quando o nível de bilirrubina exceder 4-6 mg/dl, quando a função hepática se deteriora ou para melhorar sintomas incapacitantes, como fadiga e prurido. Outras indicações são ascite, encefalopatia hepática e hemorragia digestiva alta por varizes de esôfago não controlado por terapêutica farmacológica ou endoscópica. A recorrência da CBP após o transplante hepático ocorre em 10% dos pacientes, porém, nesses casos a doença apresenta um curso benigno. 24
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