uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes...

María Eva Mingot Castellano, PhD Servicio de Hematología

Hospital Regional Universitario de Málaga

Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos.

Stago Academy – III foro de usuarios

Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos

•  15-20% de ETE ocurre en sujetos con cancer.

•  5-20% de los pacientes con cancer presentarán un episodio ETE.

•  ETE Multiplica por 6 la mortalidad en sujetos con cancer.

•  21-27% pacientes con ETE y cancer retrombosan.

•  Costes asociados 20.000 dolores por paciente.

•  Coste hospitalización ETE sujetos con cancer 1,98 a 13.3 mil euros/año



Trujillo-Santos et al. Heliyon. 2017 Jan 16;3(1):e00229.

TVP inicio diagnóstico



Trujillo-Santos et al. Heliyon. 2017 Jan 16;3(1):e00229.

TEP inicio diagnóstico



Mahé et al. Am J Med. 2107;130(3):337-47.

CONCEPTOS: -  Profilaxis tromboembólica básica. -  Tratamiento adecuado. -  Valoración del riesgo hemorrágico.

•  Próstata: Sangrado 13%, Retrombosis 7%. •  Pulmón: Sangrado 5%, Retrombosis 17% •  Colon: Sangrado 7%, Retrombosis 7,5%



PROFILAXIS TROMBOEMBÓLICA PRIMARIA EN NEOPLASIA

ESCORES GENERALES


Khorana et al. Thromb Res. 2018 Jan 26. pii: S0049-3848(18)30044-6.

Inespecífico


PROFILAXIS TROMBOEMBÓLICA PRIMARIA EN NEOPLASIA

ESCORES CONCRETO: KHORANA

Se recomienda extender más de 3 meses si bajo riesgo hemorrágico

Tratamiento mínimo 6 meses

Tratamiento mínimo de 3 meses

Tratamiento de elección durante 6 meses

Tratamiento de elección mínimo de 3-6 meses Reducción de dosis a partir del segundo mes

Se sugiere extender más de 3 meses si alto riesgo hemorrágico

Extender en pacientes con cancer activo

Considerar extender tras 3-6 meses

Tratamiento indefinido mientras cancer activo

Se SUGIERE HBPM sobre Anti-vitamina K y ACOD (2C)*

*Kearon C, et al. CHEST 2016; 149(2):315-352


TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE Y PROFILAXIS SECUNDARIA

Study RR (95% CI) RR (95% CI)

Meyer 0.44 (0.17–1.13)

CLOT 1.57 (0.79–3.14)

Hull 1.00 (0.38–2.64)

Deitcher 3.04 (0.52–18.99)

CATCH 1.09 (0.51–2.32)

Combined*

1.07 (0.66–1.73)


Meyer 0.70 (0.14–3.43)

CLOT 0.51 (0.33–0.79)

Hull 0.44 (0.19–0.99)

Deitcher 0.66 (0.18–2.52)

Romera 0.26 (0.06–1.02)

CATCH 0.69 (0.45–1.07)

Combined*

0.56 (0.43–0.74)

Recurrent VTE

0.01 0.1 0.2 0.5 1 2 3 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 100

Carrier M, Prandoni P, Expert Rev Hematol 2017;10:15–22

Major bleeding events

LMWH is associated with a significant reduction in the risk of recurrent VTE without a significant increase in major bleeding episodes vs VKA


HBPM > Anti-vitaminas K

Jara-Palomares et al. Thromb Res. 2017;157:90–96.


Entre HBPM

Tosetto et al. J Thromb Haemost. 2017 Oct;15(10):1963-1970. Tosetto et al. J Thromb Haemost. 2012 Jun;10(6):1019-25

< 5% Aceptable Suspender

Anticoagulación extendida ETE Escalas Generales: DASH


Khorana et al. J Thromb Thrombolysis. 2016;41:81–91.

Anticoagulación extendida ETE Escalas específicas: Ottawa


Kearon C, et al. CHEST 2016; 149(2):315-352

2 factores o más ojo

Anticoagulación extendida ETE Riesgo Hemorrágico: ACCP


Bajo 0-3 (0,1% hemorragia mayor) Intermedio 3-4 (2,8% hemorragia mayor) Alto >4 (6,2% hemorargia mayor)

1

Bajo 0-3 (0,1% hemorragia mayor) Intermedio 3-4 (2,8% hemorragia mayor) Alto >4 (6,2% hemorrgia mayor)

Situación Clínica Puntuación Edad ≥ 65 años 1

Historia Ictus 1

Historia HGI 1

•  IAM reciente •  Hto <30 •  Cr >1.5mg/dL •  DM

1

2

1.  Menapace et al. Thromb Res 2016;140 (Supp 1):S93-98. 2.  Wells et al. Arch Inten Med 203;163(8):917-20.

Paciente a paciente: Trombopenia, interacciones, localización tumor.

Anticoagulación extendida ETE Riesgo Hemorrágico: RIETE, WELLS


Ay et al. ESMO Open 2017;2:e000188.

Anticoagulación extendida ETE Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos

Dosis recomendadas ACOD (Ensayos clínicos)

Dabigatran1 Rivaroxaban2 Apixaban3 Edoxaban4

Enfermedad trombótica venosa Dosis 150mg bid

(previo 5 días anticoagulación parenteral)

15mg qd 21 días, luego 20mg/d

•  10 mg bid 7 d, luego 5mg/12 h.

•  2,5mg/12h prevención 2º

60mg qd. (tras 5 días de anticoagulación parenteral)

Criterios de ajuste de dosis

Edad >80 años Verapamil Según riesgo hemorrágico: -  FG 50-30 mL/

min. -  75-80 años. -  Alto riesgo

hemorrágico. -  Gastritis, reflujo,

esofagitis.

FG 50-15 mL/min ≥2 Edad >80 años Peso <60kg IR:Creatinina >1.5mg/dL FG 15-29mL/min

Peso <60kg FG 50-15 mL/min Inhibidores potentes P-gp

Dosis ajustada

110mg bid 15mg qd 2.5mg bid 30mg qd

1.  http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf 2.  http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf 3.  http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/WC500107728.pdf 4.  https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150619132091/anx_132091_es.pdf


TEV recurrente +

muerte por TEV Sangrado

mayor

Sangrado mayor + NMCR

Ensayo Diseño Fármaco del estudio Comparador NACO frente a comparador (%), valor de P

Apixa AMPLIFY1 D-C 6 m N=5395

Apixa 10 mg /12 h 7d,

Luego 5 mg /12 h Enoxa/Warfarina

No inferioridad 2,3 frente a 2,7 P<0,001 (NI)

Superioridad RRR 69%

0,6 frente a 1,8 P<0,001


4,3 frente a 9,7 P<0,001

Riva

EINSTEIN-DVT2

Abierto 3, 6 ó 12 m N=3449

Riva 15 mg/d 21 d, Luego 20 mg 1/d

Enoxa/AVK No inferioridad 2,1 frente a 3,0 P<0,001 (NI)

No signif. 0,8 frente a 1,2

P=0,21


P<0,77

EINSTEIN-PE3 Abierto 3, 6 ó 12 m N=4832

Riva 15 mg/12 h 21 d,

Luego 20 mg /d Enoxa/AVK

No inferioridad 2,1 frente a 1,8 P=0,003 (NI)


1,1 frente a 2,2 P=0,003

No signif. 10,3 frente a

11,4 P=0,23

Dabi

RE-COVER4 D-C 6 m N=2564

HBPM o HNF/ Dabi 150 mg/12 h

HBPM o HNF/ Warfarina



P=0,38


5,6 frente a 8,8 P=0,002

RE-COVER II5 D-C 6 m N=2568

HBPM o HNF/ Dabi 150 mg/12 h




NC* No comunicado

Edoxa HOKUSAI-VTE6

D-C 3-12 m N=8292

HBPM o HNF/ Edoxa 60 mg/d (30 mg 1/d en pacs. seleccionados)


No inferioridad 3,2 frente a 3,5

(1,6 vs.1,9 en Tto.) P<0,001 (NI)**


P=0,35


8,5 frente a 10,3P=0,004

1.AgnelliGetal.NEnglJMed.2013;369:799–808.2.TheEINSTEINInvesBgators.NEnglJMed.2010;363:2499–2510.3.TheEINSTEIN-PEInvesBgators.NEnglJMed.2012;366:1287–1297.4.SchulmanSetal.NEnglJMed.2009;361:2342–2352.5.SchulmanS,etal.CirculaBon.2014;129:764-726.TheHokusai-VTEInvesBgators.NewEnglJMed.2013;369:1406-1415


Ensayo TEV recurrente + muerte por TEV (%)

Sangrado mayor (%)

Sangrado mayor + NMCR (%)

AMPLIFY

tratamiento extendido1 (Apixaban 2,5 ó 5 vs placebo)


1,7 frente a 8,8


NC*


NC*


1,7 frente a 8,8


NC*


NC*

EINSTEIN Extension2 (Rivaroxaban vs placebo)


1,3 frente a 7,1

No signif. 0,7 frente a 0

P=0,11

Aumento significativo 6,0 frente a 1,2

P<0,001

RE-SONATE3 (Dabigatran vs placebo)


0,4 frente a 5,6

No signif. 0,3 frente a 0

P=1,0

Aumento significativo 5,3 frente a 1,8

P=0,001

RE-MEDY3 (Dabigatran/AVK)

No inferioridad 1,8 frente a 1,3

P=0,01 (NI)


P=0,06

Reducción significativa RRR del 46%

5,6 frente a 10,2 P<0,001

HOKUSAI-VTE4

(Edoxaban/AVK) 0,3 vs 0,4%

HR 0,78 (IC 0,36-1,72) 0,3 vs 0,7

HR 0,45 (IC 0,22-0,92) 3,9 vs 4,1%

HR 0,97 (IC 0,77-1,22)

1. Agnelli G et al. N Engl J Med 2013;368:699–708. 2. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510. 3. Schulman S et al. N Engl J Med 2013;368:709-18. 4. Raskob G, Lancet Haematol 2016.


Recurrent VTE

Carrier M et al, Thromb Res 2014;134:1214–1219.

Major bleeding events

0.1 1 10 0.1 1 10 Lower risk with NOAC

Higher risk with NOAC

Lower risk with NOAC

Higher risk with NOAC


EINSTEIN 0.64 (0.23–1.81)

Hokusai 0.52 (0.16–1.72)

RE-COVER 0.78 (0.35–1.76)

AMPLIFY 0.58 (0.14–2.34)

Combined* 0.66 (0.39–1.11)


EINSTEIN 0.63 (0.22–1.79)

Hokusai 1.51 (0.37–6.17)

RE-COVER 0.82 (0.28–2.38)

AMPLIFY 0.46 (0.09–2.44)

Combined* 0.78 (0.42–1.44)

ACOD = anti-vitaminas K


Ay et al. ESMO Open 2017;2:e000188.

2,1

3,5

8,5

1,8

4,7

13,0

0

2

4

6

8

10

12

14

Rat

e du

ring

the

6-m

onth

tr

eatm

ent p

erio

d (%

)

0,8

3,8 3,7

1,4

3,0

7,7

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Rat

e du

ring

the

6-m

onth

tr

eatm

ent p

erio

d (%

)

Recurrent VTE or VTE-related death (mITT)

Major bleeding (safety population)

Parenteral AC/dabigatran

Parenteral AC/warfarin

Active cancer (At baseline or diagnosed during study)

Schulman S et al. Thromb Haemost 2015;114:150–157

(n=114) (n=59) (n=2380) (n=55) (n=107) (n=2392) (n=105) (n=54) (n=2297) (n=52) (n=100) (n=2310)

No cancer At baseline Diagnosed during study

Active cancer (At baseline or diagnosed during study)

No cancer At baseline Diagnosed during study

pinteraction=0.26*

pinteraction=0.57*

Dabigatran- HBPM vs anti-vitaminas K-HBPM


Raskob GE et al. Lancet Haematol 2016;3:e379–e387

Edoxaban- HBPM vs anti-vitaminas K-HBPM


Clinical relevant non major bleeding Non cancer (HR, 0.61, 0.41 to 0.91) History of cancer (HR 0.82, 0.69 to 0.98)

Raskob et al. N Engl J Med. 2018 ;378(7):615-624.


Edoxaban vs Dalteparina

Mantha et al. J Thromb Thrombolysis. 2017;43:166–171


Rivaroxaban: Registro casos

Young A et al, ASH 2017: Abstract 625; Available at: http://www.clinicaltrialresults.org/

Outcome at 6 months

Rivaroxaban (n=203)

Dalteparin (n=203)

VTE recurrence, % (95% CI) 4 (2–9) 11 (7–16)

Lower limb DVT/PE recurrence, % (95% CI)

3 (1-7) 9 (6-15)

Dalteparin

Rivaroxaban

Number at risk

Dalteparin 203 171 139 115

Rivaroxaban 203 174 149 134

40

35

30

25

20

15

10

5

0 0 1 2 3 4 5 6

Time from trial entry (months)

VTE

recu

rren

ce (%

)

Rivaroxaban vs HBPM Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos

2,9

0,5

5,4

0,5 0

5

10

15

20

Major bleeding Fatal Bleeding

Pat

ient

s (%

)

Dalteparin Rivaroxaban

Young A et al, ASH 2017: Abstract 625; Available at: http://www.clinicaltrialresults.org/

Most Major Bleedings events were Gastrointestinal Bleedings*. No Central Nervous System Bleeding was observed in rivaroxaban and dalteparin groups.

Rivaroxaban vs HBPM


Nicklaus et al. J Oncol Pharm Pract. 2017 Jan 1:1078155217690922.

Rivaroxaban vs HBPM Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos

N=52,911 cancer patients with VTE in the USA, 2009–2014

Initial AC Tx Second-line AC Tx

LMWH

Warfarin

56% stay

44% switch

72% stay

28% switch

21% other

79% warfarin

77% LMWH

23% other

Median time to switch

23 days

98 days

Khorana AA et al, Throm Res 2016;145:51–53


DINÁMICA DE USO ACOD CANCER VIDA REAL

Mas frecuentre FA en cancer

Fitzpatrick et al. Tromb Res. 2017;155:101-105. Friberg et al. European Heart Journal (2012) 33, 1500–1510

•  4-30% pacientes con neoplasias. •  Proceso inflamatorio y perdida del “autoregulation y sistema

parasimpático”, tratamientos (iones, estructural y conducción)

•  Mayor riesgo ICC HR 6.28

•  Mayor riesgo embolismo HR 1.98

•  Mayor riesgo sangrado HR 1.35.

•  No evidencia clara Gold Standar heparina.



Patell et al. Am J Cardiol.2017 Dec 15;120(12):2182-2186

52% tienen CHADS2 ≥2. Mediana de 6.4 meses, 3.6% de los pacientes ACV


CHADS2 > CHA2DS2VASc útil en FA y Cancer


Pisters et al. Chest 2010;138(5):1093-1100

NO VALIDADO EN HEPARINAS


HAS-BLED útil en FA y Cancer

Kirchhof et al. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017 Jan;70(1):50.

Melloni et al. Am J Med. 2017;130:1440–1448

Apixaban en FA y Cancer


No diferencias

Shah et al. Blood Adv. 2018 Feb 13;2(3):200-209


ACOD vida real en FA y Cancer

Shah et al. Blood Adv. 2018 Feb 13;2(3):200-209

APIXABAN


Interacciones ACOD y otros fármacos

Franco-Moreno et al. Med Clin (Barc). 2017 Dec 30. pii: S0025-7753(17)30926-0.

Valorar otros parámetros puede mejorar resultados

Ruiz-Ortiz et al. Europace. 2017 Nov 27. doi: 10.1093/europace/eux316.

Optimización dosis

Modificaciones dosis ACOD: Apixaban

  Alexander et al. JAMA Cardiol. 2016 Sep 1;1(6):673-81

Adherencia: ACOD en vida real La adherencia es crucial en la consecución de resultados

1.  Vrijens et al. Europace. 2015; 17, 514–52. 2.  Benzimra et al. Patient Prefer Adherence. 2018 Jan 4;12:79-87.

1

2 No diferencias: •  Calidad de vida. •  Satisfaccción tratamiento. •  Adherencia.

•  92% al menos una dosis perdida o extra. •  36% pierden más de un 20% de las dosis. •  4% toma más de un 10% de dosis extras.

Conclusiones •  Trombosis y cancer: ALTA morbimortalidad. •  El riesgo de sangrado y trombosis varia según

histología. •  Gold standar HBPM. •  No scores claros de tratamiento extendido

cancer no activo. •  En FA, prometedor papel ACOD: Adherencia?

Interacciones?.

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