universidade tuiuti do paranÁ michelle balhesteros · pulmonares da pleura parietal, compressÃo...

UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARANÁ

Michelle Balhesteros

LINFOMA DE CÃES E GATOS

CURITIBA

2006


CURITIBA

2006

Michelle Balhesteros


CURITIBA

2006

LISTA DE ABREVIATURAS

ADH: Hormônio Antidiurético

AINEs: Antiinflamatórios Não-Esteróides

BID: Duas Vezes ao Dia

CHOP: Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona

COAP: Ciclofosfamida, Vncristina, Prednisona e Citosina Arabinosida

COP: Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona

dl: Decilitro

DNA: Ácido Desoxirribonucléico

FeLV: Vírus da Leucemia Felina

FIV: Vírus da Imunodeficiência Felina

ICC: Insuficiência Cardíaca Congestiva

IM: Intramuscular

IV: Intravenoso

kg: Kilograma

LMP: Clorambucil, Metotrexato e Prednisona

mEq: Miliequivalente

Mg: Miligrama

ml: Mililitro

OMS: Organização Mundial da Saúde

SNC: Sistema Nervoso Central

PGE1 e PGE2: Prostaglandinas

PTH: Paratormônio

QID: Quatro Vezes ao Dia

RNA: Ácido Ribonucléico

SC: Subcutâneo

SID: Uma Vez ao Dia

TID: Três Vezes ao Dia

UI: Unidade Internacional

VO: Via Oral

µg: Micrograma

µl: Microlitro

4

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 - SISTEMA DE ESTADIAMENTO TNM PARA CANINOS E FELINOS

COM LINFOMA.......................................................................................5

TABELA 2 - SINAIS CLÍNICOS E ACHADOS DO EXAME FÍSICO NOS CANINOS E

FELINOS COM LINFOMAS EXTRANODAIS.......................................15

TABELA 3 - AFECÇÕES ASSOCIADAS A HIPERCALCEMIA..................................25

TABELA 4 - TRATAMENTO DA HIPERCALCEMIA..................................................28

TABELA 5 - PROTOCOLO PARA O LINFOMA EM CÃES: CICLO INICIAL DE OITO

TRATAMENTOS...................................................................................35

TABELA 6 - PROTOCOLO PARA LINFOMA EM GATOS: CICLO INICIAL DE OITO

TRATAMENTOS...................................................................................36

TABELA 7 - PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS USADOS NO TRATAMENTO

DOS CANINOS E FELINOS* COM LINFOMA NA OHIO STATE

UNIVERSITY VETERINARY TEACHING HOSPITAL..........................41

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 - CADELA BULL MASTIFF, TRÊS ANOS DE IDADE, APRESENTANDO

AUMENTO DE TONSILAS DECORRENTE DA APRESENTAÇÃO

MULTICÊNTRICA DO LINFOMA CANINO............................................6

FIGURA 2 - LINFOMA ALIMENTAR. ESTÔMAGO DE UM CÃO, COM INTENSO

ESPESSAMENTO DA MUCOSA, ULCERAÇÕES E ÁREAS DE

HIPEREMIA (setas) DECORRENTES DA INFILTRAÇÃO DE

CÉLULAS LINFÓIDES NEOPLÁSICAS.................................................7

FIGURA 3 - LINFOMA MEDISTÍNICO EM UM CÃO, QUE APRESENTAVA EFUSÃO

PLEURAL E AUMENTO DE LINFONODOS MEDIASTÍNICOS

(seta).......................................................................................................8

FIGURA 4 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. NÓDULOS NO DORSO DE UM

CÃO LABRADOR IDOSO.......................................................................9

FIGURA 5 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO PRÓXIMA DO

CÃO DA FIGURA 4. REALIZOU-SE TRICOTOMIA PARA MELHOR

VISUALIZAÇÃO DOS TUMORES........................................................10

FIGURA 6 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. O LINFOMA INFILTROU-SE NO

TECIDO CONJUNTIVO........................................................................10

FIGURA 7 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. TUMOR EM FORMATO DE C NO

TRONCO DE UM CÃO IDOSO............................................................11

FIGURA 8 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. PLACA ESCAMOSA ERITEMATOSA

TÍPICA DE LESÕES NEOPLÁSICAS DISCRETAS.............................12

FIGURA 9 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO PRÓXIMA DO CÃO

DA FIGURA 8. LESÕES ULCERADAS E ERITEMATOSAS MAIS

GRAVES...............................................................................................12

FIGURA 10 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO DO CÃO DA FIGURA

8 E 9. NÓDULOS ERITEMATOSOS NO TRONCO.............................13

FIGURA 11 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO PRÓXIMA DO CÃO

DAS FIGURAS 8 A 10. GRANDE TUMOR ALOPÉCICO

ERITEMATOSO COM DEPRESSÃO CENTRAL.................................13

FIGURA 12 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. NÓDULOS E PÁPULAS

ERITEMATOSAS. OBSERVE A SEMELHANÇA COM AS LESÕES DE

FOLICULITE.........................................................................................14

FIGURA 13 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. ULCERAÇÃO DE MUCOSA E

PROLIFERAÇÃO TECIDUAL SÃO CARACTERÍSTICAS DE LINFOMA

EPITELIOTRÓPICO. OBSERVE A SEMELHANÇA COM DERMATITE

AUTO-IMUNE.......................................................................................14

FIGURA 14 - LINFOMA EXTRANODAL. PRESENÇA D ETECIDO NEOPLÁSICO

LINFÓIDE EM ÁTRIO ESQUERDO, ENVOLVEMDO A REGIÃSO DA

VÁLVULA MITRAL, EM UM CÃO QUE APRESENTAVA EFUSÃO

PERICÁRDICA E DISPNÉIA EXPIRATÓRIA.......................................15

FIGURA 15 - CÃO COM QUEMOSE (seta preta), NEOVASCULARIZAÇÃO, EDEMA

DE CÓRNEA (seta branca) E CERATITE ULCERATIVA

DECORRENTES DE LINFOMA OCULAR PRIMÁRIO........................16

FIGURA 16 - A, MANIFESTAÇÃO OCULAR DE LINFOSSARCOMA EM UM CÃO,

COM INFILTRAÇÃO DA ÚVEA ANTERIOR COM CÉLULAS

NEOPLÁSICAS. B, INFILTRAÇÃO DA ÍRIS COM LINFÓCITOS

IMATUROS. C, DETALHE DAS CÉLULAS NA ÍRIS............................17

FIGURA 17 - RADIOGRAFIA ABDOMINAL LATERO-LATERAL. OBSERVA-SE

EFUSÃO PLEURAL ATRAVÉS DA SEPARAÇÃO DOS LOBOS

PULMONARES DA PLEURA PARIETAL, COMPRESSÃO PULMONAR

POR FLUIDO DENSO, SILHUETA CARDÍACA E MEDIASTINO

CRANIAL NÃO APARENTES...............................................................22

FIGURA 18 - DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS........................................................33

SUMÁRIO

RESUMO...................................................................................................................................1

INTRODUÇÃO ........................................................................................................................2

1 ETIOLOGIA.........................................................................................................................3

2 EPIDEMIOLOGIA ..............................................................................................................4

3 CLASSIFICAÇÃO E SINAIS CLÍNICOS ........................................................................5

3.1 CLASSIFICAÇÃO ANATÔMICA.......................................................................5

3.2 CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA .................................................................18

3.3 CLASSIFICAÇÃO IMUNOLÓGICA.................................................................19

4 DIAGNÓSTICO .................................................................................................................20

4.1 EXAMES COMPLEMENTARES.....................................................................20

4.2 RADIOGRAFIAS E ULTRA-SONOGRAFIAS.................................................21

5 SÍNDROME PARANEOPLÁSICA..................................................................................24

5.1 HIPERCALCEMIA ..........................................................................................24

5.2 HIPOGLICEMIA..............................................................................................29

5.3 ERITROCITOSE.............................................................................................31

5.4 ANEMIA..........................................................................................................32

5.5 FEBRE............................................................................................................33

6 TRATAMENTO.................................................................................................................34

6.1 INDUÇÃO DA REMISSÃO .............................................................................37

6.2 MANUTENÇÃO ..............................................................................................38

6.3 REINDUÇÃO DA REMISSÃO OU RESGATE................................................39

6.4 INTENSIFICAÇÃO..........................................................................................40

6.5 PROCOLOS “BARATOS”...............................................................................40

7 PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS PARA LINFOMA EM CÃES.... ..................43

7.1 DOXORRUBICINA .........................................................................................43

7.2 DOXORRUBICINA, VINCRISTINA E CICLOFOSFAMIDA.............................44

7.3 CICLOOFOSFAMIDA, VINCRISTINA E PREDNISONA (COP I) ...................45

7.4 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA E PREDNISONA (COP II) .....................46

7.5 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e METOTREXATO .477.6 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e L-ASPARAGINASE..........49

7.7 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, L-ASPARAGINASE e

METOTREXATO.......................................................................................................50

7.8 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA, DOXORRUBICINA e L-ASPARAGINASE ......................................................................................................51

7.9 L-ASPARAGINASE, CLORAMBUCIL, VICRISTINA, DOXORRUBICINA e PREDNISONA (UNIVERSIDADE DE WISCONSIN – MADISON) ............................52

7.10 L-ASPARAGINASE, VINCRISTINA, CICLOFOSFAMIDA, DOXORRUBICINA, PREDNISONA, METOTREXATO e CITARABINA ARABINOSIDA...........................54

7.11 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA, L-ASPARAGINASE, DOXORRUBICINA ....................................................................................................56

7.12 TERAPIA DE RESGATE PARA LINFOMAS CANINOS COM DOXORRUBICINA e DACARBAZINA.......................................................................58

7.13 PROTOCOLOS INTENSIVOS COM MAIORES DOSES E NÚMEROS DE TRATAMENTOS, SEM TERAPIA DE MANUTENÇÃO PARA LINFOMAS DE

CÃES .........................................................................................................................59

8 PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS PARA LINFOMA EM GATOS... ................61

8.1 DOXORRUBICINA .........................................................................................61

8.2 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA e PREDNISONA....................................62

8.3 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e METOTREXATO ......63

8.4 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e DOXORRUBICINA ...65

8.5 VINCRISTINA, L-ASPARAGINASE, CICLOFOSFAMIDA, DOXORRUBICINA, METOTREXATO e PREDNISONA ...........................................................................66

8.6 VINCRISTINA, L-ASPARAGINASE, CICLOFOSFAMIDA, DOXORRUBICINA, METOTREXATO e PREDNISONA ...........................................................................68

PROGNÓSTICO ....................................................................................................................70

CONCLUSÃO.........................................................................................................................71

REFERÊNCIAS .....................................................................................................................72

LINFOMA EM CÃES E GATOS

RESUMO

Neoplasia de origem linfóide, o linfoma compreende aproximadamente 83%

das desordens proliferativas do tecido hematopoiético no cão. Vários critérios são

utilizados para classificar o linfoma canino. Os linfomas podem ser multicêntrico,

alimentar, cutâneo, mediastínico ou extranodal. O critério histológico baseia-se na

morfologia celular e nos padrões teciduais, determinados por sistemas de

classificação humana e adaptados para a doença canina. Sabe-se que 80% dos

casos ocorrem em animais entre 5 e 11 anos de idade. Uma condição

paraneoplásica que sempre, ou quase sempre, acompanha o linfossarcoma é a

hipercalcemia, que deve ser tratada concomitantemente com a doença neoplásica.

O diagnóstico é obtido a partir de um exame físico, um hemograma completo,

contagem de plaquetas, perfil bioquímico, urinálise, exames citológicos e/ou

histológicos. O tratamento baseia-se na utilização de drogas antineoplásicas. Neste

trabalho, são revisados os aspectos clínicos, importância da classificação para

determinar o prognóstico e auxiliar na terapia.

Palavras-Chave: Cães, neoplasia, sistema linfóide, oncologia, linfoma,

linfossarcoma.

INTRODUÇÃO

Neoplasia que se origina do tecido linfóide, como linfonodo, baço ou fígado

(COUTO, 1992), o linfoma é o principal tumor hematopoiético no cão (MORENO, K.

e BRACARENSE, A.P., 2006). Além desses locais, o linfoma também pode ter

origem em sítios extranodais como pele, o sistema nervoso central (SNC), ossos,

coração, cavidade nasal e globo ocular (FIGHERA,R.A. et a.l, 2005). As

características dessa neoplasia em cães são similares àquelas do linfoma do tipo

não–Hodgkin humano (FOURNELL-FLEURY, C. et al., 2002). Em cães, o linfoma

compreende aproximadamente 83% das desordens proliferativas do tecido

hematopoiético e 7-24% de todas as neoplasias da espécie (VAIL, D.M. et al., 2001).

O linfoma pode afetar cães de todas as idades, predominantemente aqueles de meia

idade (5 a 11 anos), não apresenta predileção relacionada ao sexo (MASSONERO,

K.R., 2000). O linfoma canino, cujo aparecimento é espontâneo, representa 8,5 a 9%

de todos os tumores caninos, e sua ocorrência só é inferior à de neoplasia mamárias

e cutâneas. Caracteriza-se por elevada agressividade e, ao contrário do que ocorre

em felinos, a relação com agentes virais não foi definitivamente demonstrada,

apesar de relatos anteriores sobre a associação de retrovírus nas células tumorais.

Alguns estudos apontam a relação entre neoplasia em cães e a exposição a

herbicidas, principalmente o ácido 2,4-dicloro-fenoxiacético, que em pessoas e

animais aumentam as possibilidade de aparecimento do tumor (MacEWEN,E.G. et

al., 2001).

O linfoma diferencia-se da leucemia por esta ter origem na medula óssea e

por normalmente não apresentar linfoadenopatia generalizada (LEITER E MATUS,

1986; RASKIN e KRENBIEL, 1989). A presença de anemia e linfocitose são

indicativos para biópsia da medula óssea, sendo a realização do mielograma de

grande importância para o estadiamento do linfoma (MADEWELL e FELDMAN,

1980; MacEWEN e YOUNG, 1996).

3

1 ETIOLOGIA

Conforme Amorim et al, 2006, O linfoma é considerada a neoplasia mais

freqüente em gatos porque, exclusivamente em felinos, essa neoplasia pode ser

causada pelo retrovírus denominado vírus da leucemia felina (FeLV).

Aproximadamente 75% dos gatos com linfoma apresentam sorologia positiva para o

vírus da leucemia felina (FeLV-positivos).

Nos caninos, a etiologia dos linfomas é considerada multifatorial, pois nenhum

agente etiológico único foi identificado. No entanto, um componente genético é

evidente, já que a prevalência dessa neoplasia é elevada em determinadas

linhagens sanguíneas (NELSON e COUTO, 2006).

4

2 EPIDEMIOLOGIA

Existem duas formas de aparecimento da doença. A primeira apresenta maior

incidência por volta de três anos de idade e a segunda ocorre aproximadamente

entre os dez e os doze anos de idade, em felinos. O primeiro grupo é composto, em

sua maioria, por gatos FeLV-positivos, e o segundo inclui predominantemente gatos

FeLV-negativos.

A maioria dos cães com idade entre seis a doze anos, também existe uma

predisposição racial como Boxer, Basset Hound, Rottweiler, Cocker Spaniel, São

Bernardo, Scottish Terrier, Aierdale Terrier, Buldog Inglês e Golden Retriever

(NELSON e COUTO, 2006). Não é observada preferência por sexo (RISSI et al,

2005).

5

3 CLASSIFICAÇÃO E SINAIS CLÍNICOS

3.1 CLASSIFICAÇÃO ANATÔMICA

Tradicionalmente, o linfoma é classificado com base no local anatômico.

Também se pode utilizar a classificação anatômica proposta pela

Organização Mundial de Saúde (OMS) ainda aceita e muito utilizada, embora seja

considerada incompleta (KIUPEL et al., 1999). Essa classificação também contempla

o estadiamento clínico do linfoma, determinando a infiltração do tumor em outros

órgãos e a presença ou ausência de sinais clínicos (Tabela 1). A maioria dos

animais apresenta grau III ou IV da doença quando da avaliação clínica. Isso ocorre

devido à demora no encaminhamento do animal ao clínico veterinário, culminando

com a progressão da doença (OWEN, LN, 1980).

TABELA 1 - SISTEMA DE ESTADIAMENTO TNM PARA CANINOS E FELINOS COM LINFOMA ESTÁDIO ASPECTOS CLÍNICOS

I Comprometimento de um linfonodo solitário

II Mais de um linfonodo aumentado, mas apenas de um lado do diafragma (i.e., cranial ou caudal)

III Comprometimento generalizado dos linfonodos

IV Os mesmos achados do estádio III mais hepatomegalia e/ou esplenomegalia

V Qualquer um acima, mais comprometimento extranodal ou da medula óssea

Subestádio a: Assintomático

Subestádio b: Doente TNM, tumor, linfonodo, metástase

Fonte: NELSO e COUTO. Medicina Interna de Pequenos Animais, 2006.

3.1.1 Linfoma Multicêntrico

É a forma mais comum, representa 84% dos casos. Caracteriza-se pelo

aumento generalizado dos linfonodos superficiais, de consistência firme e indolores,

6

podendo haver infiltração das células neoplásicas no fígado, no baço, na medula

óssea e nas tonsilas (Figura 1). A maioria dos animais são assintomáticos no

momento da apresentação clínica, porém quando sintomáticos haverá histórico de

perda de peso, letargia, anorexia e episódios de febre. Em estágios avançados da

doença pode-se observar hepatoesplenomegalia e em 27 – 34% dos casos observa-

se infiltração pulmonar (MacEWEN et al., 2001).

FIGURA 1 - CADELA BULL MASTIFF, TRÊS ANOS DE IDADE, APRESENTANDO AUMENTO DE TONSILAS DECORRENTE DA APRESENTAÇÃO MULTICÊNTRICA DO LINFOMA CANINO.

Fonte: Revista Clínica Veterinária, ano XI, n. 62, maio/junho, 2006.

Quando o linfoma acomete o fígado, pode ocorrer icterícia pela

hiperbilirrubinemia indireta e ascite pela hipoproteinemia (WILCOCK e YAGER,

1989). Quando acomete os pulmões, a neoplasia aparece nas radiografias como

uma área de densidade nodular mal definida, com padrão alveolar irregular,

raramente como uma lesão única. Sendo assim, o diagnóstico radiográfico é difícil

de ser feito, a não ser que a lesão esteja associada a linfadenopatia hilar,

mediastínica ou esternal (ACKERMAN e MADEWELL, 1980). Quando ocorre

7

infiltração do miocárdio, os sinais se assemelham a várias afecções que induzem

insuficiência cardíaca (VAN VLEET e FERRANS, 1998).

Poucas doenças causam linfadenopatia generalizada a ponto de serem

confundidas com linfoma multicêntrico, mas os diagnósticos diferenciais devem

incluir histoplasmose, blastomicose, erliquiose, brucelose, mieloma múltiplo,

leucemia linfóide e lúpus eritematoso sistêmico (VAIL e OGILVIE, 1998).

3.1.2 Linfoma Alimentar

O linfoma alimentar representa 5 a 7% dos casos, e localiza-se principalmente

no estômago (Figura 2) e no intestino delgado. Cães com linfoma alimentar podem

apresentar sinais gastrentéricos como anorexia, vômito, diarréia, melena e perda de

peso secundária à síndrome da má-absorção/má-digestão. A ocorrência de enterite

linfocitária-plasmocitária é um fator de predisposição para o linfoma alimentar em

cães da raça Basenji. Alguns oncologistas incluem as formas hepática, esplênica e

renal nesta categoria (MacEWEN et al., 2001).

FIGURA 2 - LINFOMA ALIMENTAR EM ESTÔMAGO DE UM CÃO, COM INTENSO ESPESSAMENTO DA MUCOSA, ULCERAÇÕES E ÁREAS DE HIPEREMIA (setas) DECORRENTES DA INFILTRAÇÃO DE CÉLULAS LINFÓIDES NEOPLÁSICAS.


8

3.1.3 Linfoma Mediastínico

Esta forma de linfoma ocorre em aproximadamente 5% dos casos, sendo

caracterizada pelo aumento dos linfonodos mediastínicos (Figura 3) e/ou do timo.

Como o timo é o órgão linfóide responsável pela maturação dos linfócitos T, os

linfomas mediastínicos são compostos em sua maioria por células T malignas

(MacEWEN et al., 2001). Cães com essa apresentação podem manifestar sinais

respiratórios, efusão pleural, compressão de lobos pulmonares ou síndrome da veia

cava cranial, que se caracteriza por edema e tumefação simétrica da cabeça,

pescoço e membros torácicos. Cerca de 40% dos linfomas mediastinais no cão

associam-se a hipercalcemia, que pode causar poliúria, polidipsia, anorexia e

fraqueza.

FIGURA 3 - LINFOMA MEDISTÍNICO EM UM CÃO, QUE APRESENTAVA EFUSÃO PLEURAL E AUMENTO DE LINFONODOS MEDIASTÍNICOS (seta).


3.1.4 Linfoma Cutâneo

O linfoma cutâneo pode ter apresentação localizada ou generalizada, sendo

classificado como epiteliotrópico (Mycosis fungoides), nomeado assim devido à

forma de cogumelo em humanos e não epiteliotrópico. Pode envolver também a

mucosa oral e, em casos mais avançados, infiltrar linfonodos, fígado, baço e medula

óssea. A forma epiteliotrópica é a mais comum e, similarmente ao que ocorre nos

seres humanos, origina-se nas células T uma variante da Mycosis fungoides,

9

caracterizada por envolvimento generalizado da pele com evidências de circulação

de linfócitos T malignos no sangue periférico, é referida em humanos como

Síndrome de Sizary e também relatada em cães e gatos (YOUNG et al., 2001).

3.1.4.1 Linfoma não epiteliotrópico (Figuras 4 a 7)

Neoplasia maligna oriunda de linfócitos B ou T incomum em cães e gatos,

com maior incidência em animais idosos. Notam-se, comumente, múltiplos nódulos

na derme até o subcutâneo, cujas superfícies podem apresentar alopecia e úlcera.

Localizam-se, mais freqüentemente, no tronco, cabeça e extremidades. Raramente

atinge a mucosa oral (MEDLEAU e HNILICA, 2003).

FIGURA 4 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. NÓDULOS NO DORSO DE UM CÃO LABRADOR IDOSO.

Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003.

10

FIGURA 5 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO PRÓXIMA DO CÃO DA FIGURA 4. REALIZOU-SE TRICOTOMIA PARA MELHOR VISUALIZAÇÃO DOS TUMORES.

Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003. FIGURA 6 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. O LINFOMA INFILTROU-SE NO TECIDO CONJUNTIVO.


11

FIGURA 7 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. TUMOR EM FORMATO DE C NO TRONCO DE UM CÃO IDOSO.


3.1.4.2 Linfoma Epiteliotrópico (Micose Fungóide) (Figuras 8 a 13)

Nos cães, as lesões podem incluir placas e/ou nódulos solitários a múltiplos,

com diâmetro variando de poucos milímetros a vários centímetros. Pode haver

alopecia, descamação, prurido e eritema generalizado. Pode ocorrer

despigmentação mucocutânea e úlcera e/ou estomatite ulcerativa. Em geral, a

doença evolui lentamente e, nos casos crônicos, pode-se constatar linfadenomegalia

periférica e sintomas sistêmicos.

Nos gatos, podem apresentar prurido e eritroderma esfoliativo com alopecia e

crostas. Pode haver nódulo ou placa eritematosa especialmente na cabeça e no

pescoço. As lesões orais e mucocutâneas sã menos comuns que em cães

(MEDLEAU e HNILICA, 2003).

12

FIGURA 8 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. PLACA ESCAMOSA ERITEMATOSA TÍPICA DE LESÕES NEOPLÁSICAS DISCRETAS.

Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003. FIGURA 9 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO PRÓXIMA DO CÃO DA FIGURA 8. LESÕES ULCERADAS E ERITEMATOSAS MAIS GRAVES.


13

FIGURA 10 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO DO CÃO DA FIGURA 8 E 9. NÓDULOS ERITEMATOSOS NO TRONCO.

Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003. FIGURA 11 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO PRÓXIMA DO CÃO DAS FIGURAS 8 A 10. GRANDE TUMOR ALOPÉCICO ERITEMATOSO COM DEPRESSÃO CENTRAL.


14

FIGURA 12 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. NÓDULOS E PÁPULAS ERITEMATOSAS. OBSERVE A SEMELHANÇA COM AS LESÕES DE FOLICULITE.

Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003. FIGURA 13 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. ULCERAÇÃO DE MUCOSA E PROLIFERAÇÃO TECIDUAL SÃO CARACTERÍSTICAS DE LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. OBSERVE A SEMELHANÇA COM DERMATITE AUTO-IMUNE.


3.1.5 Linfoma Extranodal

As várias formas extranodais de linfoma incluem linfomas ocular, sistema

nervoso central (SNC), ósseo, cardíaco (Figura 14), renal, vesical e da cavidade

15

nasal. Os sinais clínicos e achados do exame físico típicos em caninos e felinos com

linfomas extranodais estão resumidos na Tabela 2 (NELSON e COUTO, 2006).

FIGURA 14 - LINFOMA EXTRANODAL. PRESENÇA DE TECIDO NEOPLÁSICO LINFÓIDE EM ÁTRIO ESQUERDO, ENVOLVEMDO A REGIÃSO DA VÁLVULA MITRAL, EM UM CÃO QUE APRESENTAVA EFUSÃO PERICÁRDICA E DISPNÉIA EXPIRATÓRIA.


TABELA 2 - SINAIS CLÍNICOS E ACHADOS DO EXAME FÍSICO NOS CANINOS E FELINOS COM LINFOMAS EXTRANODAIS ÓRGÃO ENVOLVIDO APRESENTAÇÃO CLÍNICA ACHADOS FÍSICOS SNC Sinais do SNC solitários ou

multifocais

Qualquer achado neurológico

Olho Cegueira, infiltrados, fotofobia* Infiltrados, uveíte, descolamento de retina, glaucoma

Rins Poliúria/Polidipsia, azotemia, eritrocitose*

Renomegalia, massas renais

Pulmão Tosse, dispnéia Nenhum, alterações radiográficas

Pele Qualquer lesão primária ou secundária

Qualquer lesão primária ou secundária

*Somente nos cães

Fonte: NELSO e COUTO. Medicina Interna de Pequenso Animais, 2006.

16

3.1.5.1 Linfoma Ocular

Este linfoma maligno é o tumor intra-ocular secundário mais comum no cão

(ETTINGER E FELDMAN).

O linfoma ocular ocorre tanto em felinos quanto em caninos. O

comprometimento ocular em caninos é comumente associado à forma multicêntrica;

tanto o comprometimento ocular primário quanto o comprometimento ocular

associado à forma multicêntrica são comum em felinos. Uma variedade de sinais e

lesões pode estar presente nesses pacientes, incluindo fotofobia, blefaroespasmo,

epífora, hifema, hipópio, massas oculares, infiltração da terceira pálpebra, uveíte

anterior, comprometimento coriorretinal e descolamento da retina (NELSON e

COUTO, 2006). (Figuras 15 e 16A, B e C)

FIGURA 15 - CÃO COM QUEMOSE (seta preta), NEOVASCULARIZAÇÃO, EDEMA DE CÓRNEA (seta branca) E CERATITE ULCERATIVA DECORRENTES DE LINFOMA OCULAR PRIMÁRIO.

Fonte: Revista Clínica Veterinária, anoXI, n. 62, maio/junho, 2006.

17

FIGURA 16 - A, MANIFESTAÇÃO OCULAR DE LINFOSSARCOMA EM UM CÃO, COM INFILTRAÇÃO DA ÚVEA ANTERIOR COM CÉLULAS NEOPLÁSICAS. B, INFILTRAÇÃO DA ÍRIS COM LINFÓCITOS IMATUROS. C, CÉLULAS NA ÍRIS.

Fonte: SLATTER. Fundamentals of Veterinary Ophthalmology, 1998.

3.1.5.2 Linfoma Nasofaríngeo

É relativamente comum nos felinos, mas é extremamente raro nos caninos.

Os sinais clínicos são semelhantes àqueles vistos nos gatos com qualquer distúrbio

do trato respiratório superior e incluem espirros, secreção nasal uni ou bilateral

(variando de mucopurulento a hemorrágica), respiração estertorosa, exoftalmia e

deformidade facial; esta é uma das formas mais comuns de apresentação do linfoma

extranodal visto em felinos (NELSON e COUTO, 2006).

3.1.5.3 Linfoma Renal

É relativamente comum nos felinos, mas raro nos caninos. Os felinos com

essa forma anatômica são primeiramente avaliados por apresentarem sinais clínicos

vagos, geralmente secundários à insuficiência renal crônica. Ao exame físico, o

felino se encontra emaciado e geralmente anêmico e apresenta rins firmes,

irregulares e aumentados; ambos os rins são comumente acometidos. Existe uma

associação significativa entre os linfomas do SNC e renal em felinos, por isso alguns

clínicos recomendam o uso de drogas antineoplásicas que atinjam altas

concentrações no SNC (citosina arabinosídeo, lomustina) no tratamento de felinos

com comprometimento renal com o objetivo de prevenir uma disseminação

secundária para o SNC (NELSON e COUTO, 2006).

B A C

18

3.1.5.4 Linfoma Neural

Os caninos e felinos com linfoma neural apresentam-se com uma variedade

de sinais neurológicos que refletem a localização e a extensão das neoplasias. Três

formas de apresentação são clinicamente reconhecíveis: linfoma epidural solitário,

linfoma do neutróflo (intracraniano ou intra-espinhal) – também chamado de linfoma

do SNC verdadeiro – e linfoma do nervo periférico. O linfoma epidural solitário é

comum nos gatos jovens FeLV-positivos. Os linfomas neurais podem ser primários

(i.e., linfoma epidural) ou podem ser secundários à forma multicêntrica. A recidiva do

linfoma no SNC é uma forma de apresentação relativamente comum em cães que

foram tratados com quimioterapia para linfoma multicêntrico por meses a anos;

esses pacientes desenvolvem um início agudo de sinais neurológicos, tipicamente

enquanto a neoplasia multicêntrica ainda está em fase de remissão. Essa recidiva do

SNC tardia é provavelmente relacionada com o fato de que a maioria das drogas

usadas para tratar linfomas não atravessa a barreira hematoencefálica quando

usada em doses-padrão; assim, o SNC torna-se um refúgio para as células tumorais.

3.2 CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA

Diferentes classificações histológicas para o linfoma humano têm sido

adaptadas para o linfoma canino (OWEN, LN, 1980). Dois sistemas de classificação

do linfoma humano, a Working Formulation (National Câncer Institute) e o sistema

Kiel, foram os mais facilmente adaptados e são considerados mais completos que os

outros sistemas de classificação. A classificação histológica da OMS abrange os

seguintes subtipos: pouco diferenciado; linfoblástico, linfocítico e prolinfocítico; e

histiocítico, histioblástico e histiolinfocítico. Entretanto, por apresentar baixo valor

prognóstico, essa classificação é pouco utilizada(MORENO e BRACARENSE, 2006).

A Working Formulation classifica o tumor com base no padrão tecidual (difuso

ou folicular) e no tipo celular (pequena e clivada; grande; e imunoblástica). Já o

sistema Kiel modificado avalia a morfologia celular (antroblástico, centrocítico e

imunoblástico) e a imunofenotipagem (células B ou T) ambos os sistemas

classificam se o tumor é de baixa ou alta malignidade (MacEWEN et al., 2001).

19

Os sistemas de classificação, auxiliam na determinação do prognóstico dos

linfomas. A classificação da Working Formulation tem maior correlação na

determinação do tempo de sobrevida do animal (KIUPEL et al.,1999). O padrão de

arquitetura folicular em cães não está correlacionado ao prognóstico, sendo

encontrado na maioria dos casos. Em seres humanos, ao contrário,

aproximadamente 30% dos linfomas não-Hodkings são foliculares, na maioria dos

estudos, demonstrou-se que linfomas de alto grau de malignidade apresentam

remissão completa em resposta à quimioterapia com maior freqüência que aqueles

de menor malignidade. No entanto, cães com linfoma de baixo grau de malignidade

têm maior tempo de vida sem quimioterapia agressiva (MacEWEN et al., 2001).

3.3 CLASSIFICAÇÃO IMUNOLÓGICA

Nos cães com linfoma, a imunofenotipagem passou a ter importância

prognóstica, quando se verificou que o linfoma de células T tinha prognóstico pior

para o tempo de vida e o período livre da doença do que o linfoma de células B

(KIUPEL et al.,1999).

A grande dificuldade para a padronização foi a indisponibilidade de

marcadores para células linfóides de cães. No entanto, nos últimos anos foi

demonstrado que marcadores de células B e T de humanos são eficazes também na

marcação de células B e T de alguns animais. Os relatos atuais consideram o

anticorpo monoclonal anti-mb1 (CD79a) como um marcador pan-B, e o anticorpo

policlonal humano anti-CD3 como efetivo marcador de células T, ambos em secções

de tecido fixados em formalina e incluídos em parafina (FOURNELL-FLEURY et al.,

2002).

Em cães, observa-se maior incidência de linfomas com imunofenótipo B,

porém há estudos que relatam alta incidência do fenótipo T (37,9%), sem correlação

entre morfologia celular e imunofenotipagem (MORENO e BRACARENSE, 2006).

20

4 DIAGNÓSTICO

O linfoma pode ser diagnosticado por meio de exames citológicos ou

histopatológicos. O diagnóstico precoce depende da forma de apresentação do

linfoma. Sendo assim, a forma multicêntrica é rapidamente diagnosticada devido à

apresentação clássica de linfadenomegalia, bastando ao clínico realizar biópsia

aspirativa por agulha fina e/ou biópsia incisional do(s) linfonodo(s) superficial(is)

aumentado(s). Cabe ainda, ao clínico veterinário, realizar exames complementares

para investigar outras possíveis causas de linfadenomegalia. Por outro lado, o

diagnóstico das apresentações extranodais é mais demorado, pois outras doenças

provocam os mesmos sinais clínicos observados em cada apresentação (MacEWEN

et al., 2001).

Após a confirmação de linfoma, exames complementares são necessários

para investigar o envolvimento de outros órgãos cujas funções estejam alteradas

devido à infiltração de células neoplásicas. Recomenda-se realizar os seguintes

exames complementares: hemograma completo com contagem de plaquetas, perfil

bioquímico completo, urinálise, análise da medula óssea, radiografias de tórax e

abdômen, ultrassonografia de tórax e abdômen, eletrocardiograma e

ecocardiograma, pois fármacos como a doxorrubicina são potencialmente

cardiotóxicos em doses cumulativas.

Em algumas situações poderá ocorrer o surgimento de líquidos cavitários

(efusões), que devem ser analisados para adequada classificação e/ou diagnóstico

de linfoma pela detecção de células neoplásicas no sedimento.

4.1 EXAMES COMPLEMENTARES

As alterações hematológicas resultam da infiltração de células neoplásicas na

medula óssea, hipofunção ou hiperfunção esplênica (causada por infiltrados

neoplásicos), doenças crônicas ou anormalidades paraneoplásicas imunomediadas

(anemia hemolítica ou trombocitopenia imunes). Certas anormalidades

21

hematológicas (i.e., monocitose, reações leucemóides) podem ser provocadas pela

produção local ou sistêmica de substâncias bioativas pelas células tumorais (i.e.,

fatores de crescimento hematopoéticos, interleucinas). As anormalidades

bioquímicas séricas resultam tanto da produção de substâncias bioativas pelas

células tumorais (i.e., paraneoplasia) quanto da insuficiência do órgão secundária à

infiltração neoplásica. Em geral, o hemograma e o perfil bioquímico não são

diagnósticos nos caninos e felinos com linfoma.

As anormalidades hematológicas comuns incluem anemia, leucocitose,

neutrofilia (com ou sem desvio à esquerda), monocitose, presença de células

linfóides anormais no sangue periférico (i.e., leucemia de células do linfossarcoma),

trombocitopenia, citopenias isoladas ou combinadas e reações leucoeritroblásticas,

entre outras. A linfocitose é rara em caninos e felinos com linfoma; quando presente,

é geralmente de pequena magnitude (i.e., < 10.000 a 12.000/µl).

As anormalidade bioquímicas séricas são mais comuns nos cães do que nos

gatos com linfoma e consistem principalmente em hipercalcemia e gamopatias.

A hiperproteinemia é outra anormalidade paraneoplásica que ocorre em raras

ocasiões, nos cães e gatos com linfoma. Ela pode ser secundária à produção de

proteína monoclonal por células do linfoma e pode resultar no desenvolvimento de

síndromes de hiperviscosidade.

4.2 RADIOGRAFIAS E ULTRA-SONOGRAFIAS

As alterações nos cães e gatos variam de acordo com as diferentes formas

anatômicas, mas em geral são secundárias a linfadenopatia ou organomegalia

(esplenomegalia, hepatomegalia e renomegalia); ocasionalmente a infiltração em

outros órgãos (pulmão) pode elevar ao aparecimento de anormalidades radiográficas

adicionais.

As alterações radiográficas nos cães e gatos com linfoma multicêntrico

incluem linfadenopatia esternal ou traqueobrônquica ou ambas; infiltrados

pulmonares intersticial, broncoalveolar ou mistos; derrame pleural (raro);

linfadenopatia intra-abdominal (mesentérica ou ilíaca); hepatomegalia;

esplenomegalia; renomegalia; ou massas intra-abdominais. Raramente, lesões

22

ósseas líticas ou proliferativas são identificadas nas radiografias torácicas ou

abdominais simples.

Nos caninos e felinos com linfoma mediastinal, as alterações radiográficas

são geralmente limitadas à presença de uma massa mediastinal anterior com ou

sem derrame pleural (Figura 17). Em cães e gatos com linfoma alimentar, as

anormalidades são raramente detectadas nas radiografias abdominais simples

(<50%). Quando presentes, variam em natureza, mas incluem principalmente

hepatomegalia, esplenomegalia e massa mesoabdominais. A radiografia contrastada

positiva do trato gastrintestinal superior geralmente revelam irregularidades nas

mucosas, defeitos de enchimento luminal e espessamento irregular da parede.

FIGURA 17 - RADIOGRAFIA ABDOMINAL LATERO-LATERAL DE UM GATO. OBSERVA-SE EFUSÃO PLEURAL ATRAVÉS DA SEPARAÇÃO DOS LOBOS PULMONARES DA PLEURA PARIETAL, COMPRESSÃO PULMONAR POR FLUIDO DENSO, SILHUETA CARDÍACA E MEDIASTINO CRANIAL NÃO APARENTES.

Fonte: Revista Clínica Veterinária, ano XI, n. 63, julho/agosto, 2006.

A ultra-sonografia em escala de cinza constitui um instrumento valioso na

avaliação dos cães ou gatos com linfoma intra-abdominal suspeitado ou confirmado.

A técnica também é útil na avaliação de massa mediastinais em ambas as espécies.

As alterações na ecogenicidade dos órgãos parenquimatoso (fígado, baço, rins)

detectadas por essa técnica geralmente refletem mudanças na textura do órgão

secundárias a infiltrações neoplásicas. Adicionalmente, estruturas ou órgãos

23

linfóides aumentados podem ser facilmente identificados usando-se essa técnica.

Várias anormalidades são comumente detectadas por ultra-sonografia em caninos e

felinos com linfoma intra-abdominal; isso inclui hepatomegalia, esplenomegalia,

alterações na ecogeniciddae do fígado ou baço, espessamento intestinal,

linfadenopatia, massas esplênicas e efusão.

24

5 SÍNDROME PARANEOPLÁSICA

Conforme OGILVIE (2003), os tumores geralmente induzem o surgimento de

sinais clínicos diretamente, mediante a invasão ou obstrução de estrutura ou função

de qualquer parte do corpo, ou indiretamente, pela produção de alterações num

animal, em local distante do tumor ou de suas metástases. Estes efeitos remotos da

neoplasia são conhecidos como síndromes paraneoplásicas.

5.1 HIPERCALCEMIA

A definição de hipercalcemia é a de uma concentração sérica total de cálcio

em jejum >12 mg/dl nos cães e >11 mg/dl nos gatos. Os cães jovens podem

apresentar hipercalcemia suave (geralmente <13 mg/dl) relacionada ao crescimento

esquelético. As amostras sanguíneas lipêmicas e/ou hemolisadas podem resultar em

elevações espúricas de cálcio e devem ser interpretadas com cautela (CAROTHERS

et al, 1998).

Segundo OGILVIE (2006), esta anormalidade eletrolítica pode resultar em

depressão, insuficiência renal, encefalopatia, coma e morte. Cerca de 20 a 40% dos

cães com hipercalcemia associada ao linfoma têm a forma mediastínica anterior da

moléstia.

O desenvolvimento de sinais clínicos de hipercalcemia depende da magnitude

da elevação de cálcio, de quão rapidamente a hipercalcemia se desenvolveu e da

duração da hipercalcemia.

A polidipsia e a poliúria constituem os sinais mais comuns da hipercalcemia,

devido à estimulação direta do centro da sede e a redução da capacidade dos rins

em concentrar a urina. Podem resultar anorexia, vômito e constipação da redução da

musculatura lisa gastrintestinal. Podem ocorrer depressão, tremores musculares e

ataques convulsivos como manifestações neurológicas. Podem se desenvolver

25

arritmias cardíacas a partir dos efeitos diretos no miocárdio ou secundárias a

mineralização cardíaca (CAROTHERS et al, 1998).

TABELA 3 - AFECÇÕES ASSOCIADAS A HIPERCALCEMIA Afecções não-patológicas

Lipemia

Amostras séricas sem jejum

Cães jovens em crescimento

Erro laboratorial de manipulação inadequada da amostra

Afecções Transitórias

Hemoconcentração

Hiperproteinemia

Afecções Patológicas

Hipercalcemia associada a malignidade

Linfoma

Adenocarcinoma das glândula apócrinas do saco anal

Mieloma Múltiplo

Tumores ósseos metastáticos

Tumores variados (leucemia linfocítica, carcinoma mamário, fibrossarcoma, adenocarcinoma

pancreático, tumor das células intersticiais testiculares, carcinoma pulmonar, carcinoma de células

escamosas, adenocarcinoma tireóideo e osteossarcoma)

Hipoadrenocorticismo

Insuficiência Renal

Hipervitaminose D

Intoxicação por colecalciferol (rodenticida)

Iatrogênica – suplementação dietética

Plantas domésticas (Cestrus diurnum (jasmim diurno), Solanum Malacoxylon e Triestum

flavescens)

Doença granulomatosa - blastomicose

Hiperparatireoidismo primário

Lesões ósseas – septicemia e osteoporose de desuso

Hipotermia severa

Fonte: Distúrbios Paratireóideos e do Metabolismo do Cálcio – Clínica de Pequenos Animais

Foram descritos dois mecanismos principais para a explicação da

hipercalcemia associada à neoplasia. O primeiro deles, a hipercalcemia osteolítica

local, resulta da invasão do osso ou da medula óssea por células malignas. A

26

hipercalcemia resulta de fatores de reabsorção óssea que atuam localmente, como o

paratormônio (PTH) ectópico produzido pelo tumor, prostaglandinas (PGE1, PGE2),

e fatores ativadores dos osteoclastos. Os tumores associados a hipercalcemia

osteolítica local são o mieloma múltiplo, linfoma e neoplasia mamária. O mecanismo

mais comum da hipercalcemia associada à neoplasia é a hipercalcemia humoral.

Nesta forma da síndrome paraneoplásica, o tumor induz os fatores circulantes que

estimulam a reabsorção óssea osteoclástica e, possivelmente, o aumento na

reabsorção renal do cálcio.

Os diagnósticos diferenciais que devem ser considerados quando um animal

é apresentado devido a hipercalcemia são: erro laboratorial, erro de interpretação

(cães jovens em crescimento), hiperproteinemia decorrente da desidratação,

insuficiência renal aguda, intoxicação por vitamina D e cálcio, distúrbios

granulomatosos, distúrbios ósseos não-neoplásicos, hipoadrenocorticismo e

hiperparatireoidismo primário.

As alterações no funcionamento renal são as manifestações clínicas mais

comuns da hipercalcemia causada pela afecção maligna. O primeiro sinal é a

incapacidade de concentração da urina. Há uma redução na sensibilidade dos

túbulos contornados distais e ductos coletores ao hormônio antidiurético (ADH). As

propriedades vasoconstritoras do cálcio diminuem o fluxo sanguíneo renal e a

velocidade de filtração renal. O epitélio sofre alterações degenerativas, necrose e

calcificação. A afecção renal progressiva manifesta-se clinicamente com poliúria,

polidipsia, vômito, hipostenúria e desidratação. O cálcio também pode afetar

diretamente os sistemas gastrintestinal, cardiovascular e neurológico, causando

anorexia, vômito, constipação, bradicardia, hipertensão, astenia da musculatura

esquelética, depressão, coma e convulsões.

O diagnóstico da causa de hipercalcemia pode ser difícil. Os achados

laboratoriais associados freqüentes são: elevação do nitrogênio sérico derivado da

uréia, normo ou hipofosfatemia, hipercalciúria, hiperfosfatúria, hipernatúria e redução

da velocidade da filtração glomerular.

27

5.1.1 Tratamento

O tratamento mais importante para a hipercalcemia da neoplasia é a

identificação e, especificamente, eliminação do tumor. Nos casos de linfoma, a

administração prematura de glicocorticóides ou de qualquer outro agente anticâncer

pode interferir com a identificação da fonte da anormalidade dificultando que o

clínico e o patologista obtenham diagnóstico citológico ou histopatológico claro

durante semanas a meses. A hipercalcemia resultante da moléstia neoplásica é

tratada mediante o uso apropriado da cirurgia, quimioterapia, radioterapia e

modificadores da resposta biológica.

A decisão de tratar especificamente a hipercalcemia depende da sua

gravidade e da gravidade dos sinais clínicos. Para as elevações leves (12,5 mg/dl)

em animais com sinais clínicos mínimos, freqüentemente a situação é controlada

com hidratação adequada e monitoração periódica de cálcio, fósforo e creatinina até

que seja identificada e eliminada a etiologia subjacente, ou até que a hipercalcemia

e sinais clínicos subseqüentes progridam até um ponto que necessite de terapia

adicional. Em casos de hipercalcemia moderada com sinais clínicos concomitantes,

estará indicado o tratamento agressivo, com freqüência vinculado ao uso de solução

salina intravenosa em volumes que excedem a manutenção diária (290 ml/kg/dia).

Evitar a depleção de potássio, mediante o acréscimo de potássio a algum líquido,

com base nos níveis séricos de potássio. Além disto, o paciente deve ser observado

para sinais compatíveis com a hiper-hidratação e insuficiência cardíaca congestiva

(ICC). A administração de NaCl 0,9% IV é eficaz na expansão do volume do líquido

extracelular, aumento da velocidade de filtração glomerular, diminuição da

reabsorção tubular renal de cálcio, e promoção da excreção de cálcio e sódio. A

administração de furosemida, um diurético (2,2 a 8,8 mg/kg, BID, IV ou VO), em

pacientes hipercalcêmicos bem hidratados inibe a reabsorção de cálcio ao nível da

alça ascendente de Henle. A prednisona (1,1 a 2,2 mg/kg, BID, VO) é eficaz no

tratamento porque inibe o fator ativador dos osteoclastos, prostaglandinas, vitamina

D, e a absorção do cálcio através do trato intestinal. Este glicocorticóide é também

citotóxico para algumas células tumorais. Portanto, o clínico deve cercar-se de

precauções ao administrar prednisona, pois o medicamento pode obscurecer a

extensão do tumor e, assim, pode adiar o diagnóstico de linfoma e protelar o

tratamento apropriado. Outros tratamentos que podem ser considerado em casos

28

incomuns são: calcitonina, mitramicina, inibidores da prostaglandina sintetase,

bifosfonatos, nitrato de gálio, e fosfato oral. Segundo OGILVIE (2003). com a

calcitonina (8,8 a 17,6 unidades MRC/kg SC), sugere-se que o medicamento

provoca redução rápida e dramática nos níveis de cálcio, que poderão permanecer

baixos durante dias. Mitramicina também é eficaz (55 µg/kg IV), uma a duas vezes

por semana. Difosfonatos são eficazes para o controle a longo prazo da

hipercalcemia crônica em seres humanos. Ao contrário dos fosfatos que ligam o

cálcio no trato gastrintestinal, os bifosfonatos ligam-se a hidroxiapatita no osso, e

inibem a dissolução dos cristais. Finalmente, o nitrato de gálio foi aprovado

recentemente para o tratamento da hipercalcemia em seres humanos;

aparentemente este agente inibe a reabsorção óssea, mediante a adsorção e

redução da solubilidade dos cristais de hidroxiapatita (Tabela 4).

TABELA 4 - TRATAMENTO DA HIPERCALCEMIA Tratamento Dose Indicações Comentários

Expansores de Volume

Solução salina a 0,9%*

SC

75 – 100 ml/kg/SID Hipercalcemia

suave

Contra-indicado no caso

se encontre presente

edema periférico

Solução salina a 0,9%*

IV

100 – 125 ml/kg/SID Hipercalcemia

moderada a severa

Contra-indicado no caso

de insuficiência cardíaca

congestiva e hipertensão

Diuréticos

Furosemida 2 – 4 mg/kg, cada 12h

até cada 8h, IV, SC ou

VO

Hipercalcemia

moderada a severa

Necessária a expansão de

volume antes do uso

dessa droga

Agente Alcalinizante

Bicarbonato de sódio 1 mEq/kg, volume

lento; pode-se

continuar a 0,3 x

déficit básico x kg por

dia

Hipercalcemia

severa

Requer monitoração

próxima

Glicocorticóides

Prednisona 1 – 2,2 mg/kg, BID,

VO, SC ou IV

Hipercalcemia

moderada a severa

Não utilize essas drogas

antes da identificação de

etiologia

29

Continuação: TABELA 4: TRATAMENTO DA HIPERCALCEMIA

Dexametasona 0,1 a 0,22 mg/kg, BID,

IV ou SC

Hipercalcemia

moderada a severa

Essas drogas podem

tornar o diagnóstico

definitivo difícil

Inibidores da Reabsorção Óssea

Calcitonina 4 – 6 UI/kg, SC, cada

12h até cada 8h

Intoxicação por

hipervitaminose D

A resposta pode ser de

curta duração; pode

ocorrer vômito

Difosfonatos, EHDP 5 mg/kg, diariamente,

BID

Hipercalcemia

moderada a severa

Caro; o uso nos cães é

limitado

Mitramicina 25 µg/kg, EV em D5A,

por 2 - 4h, cada 2 - 4

semanas

Hipercalcemia

refratária severa

Uso limitado nos cães e

gatos; nefrotoxicidade e

hepatoxicidade

Vários

EDTA 25 - 75 mg/kg/h

Hipercalcemia

refratária severa

Nefrotóxica

Diálise peritoneal Dialisado de cálcio

baixo

Hipercalcemia

refratária severa

Duração de resposta

curta; não se descreve o

uso em hipercalcemia

*Torna-se necessária suplementação com potássio. Acrescente 5 a 40 mEq de KCl/l, dependendo da

concentração sérica de potássio.

Fonte: Distúrbios Paratireóideos e do Metabolismo do Cálcio. Clínica de Pequenos Animais

5.2 HIPOGLICEMIA

O insulinoma é a neoplasia mais comum associada a hipoglicemia no cão.

Muitos tumores, exceto os tumores das células das ilhotas, são fontes ectópicas de

produção do hormônio. Estes tumores são o carcinoma hepatocelular, hepatoma,

tumor plasmocitóide, linfoma, leiomiossarcoma, melanoma oral, hemangiossarcoma,

e adenocarcinoma das glândulas salivares. Os possíveis mecanismos da

hipoglicemia em casos de tumores extrapancreáticos são a secreção de substância

similar à insulina, a utilização acelerada de glicose pelo tumor, e a não efetivação da

gliconeogênese e/ou glicogenólise pelo fígado. Os diagnósticos diferenciais mais

comuns de causas não-malignas de hipoglicemia são o hiperinsulinismo, disfunção

hepática, insuficiência adrenocortical, hipopituitarismo, tumores extrapancreáticos,

inanição, infecção, e erro laboratorial.

30

Os sinais clínicos associados a hipoglicemia, ocorrentes em animais de

companhia, são geralmente observados quando a glicose sanguínea cai para

valores inferiores a 45 mg/dl. Os sinais neurológicos predominam porque a reserva

de carboidratos é limitada no tecido nervoso, e o funcionamento do cérebro depende

de quantidade adequada de glicose. Os sinais neurológicos são: debilidade,

desorientação, e convulsões, que podem progredir até convulsões, coma, e morte. A

hipoglicemia é o estímulo potente para a liberação de catecolaminas, hormônio do

crescimento, glicocorticóides, e glucagon. Estas substâncias compensam a

hipoglicemia, ao promoverem a glicogenólise. Os tumores produtores de insulina são

diagnosticados pela identificação de concentrações de insulina inadequadas

(normais ou elevadas) em associação com baixas concentrações sanguíneas de

glicose. A identificação da hipoglicemia associada à neoplasia em alguns casos

pode depender da coleta periódica de amostrar durantes um jejum de 72 horas. O

diagnóstico é firmado quando a glicemia está dramaticamente reduzida, mas com

níveis de insulina elevados.

5.2.1 Tratamento

Visto que muitos tumores indutores da hipoglicemia como síndrome

paraneoplásica são malignos, a extirpação cirúrgica pode ser o tratamento de

escolha. No caso de insulinomas, pode estar indicada a pancreatectomia parcial; a

pancreatite e o diabete melito iatrogênicos são complicações reconhecidas.

Freqüentemente o tratamento clínico se faz necessário antes, durante e depois da

terapia definitiva, especialmente em casos de insulinomas, em que a taxa

metastática é elevada. Prednisona (1,1 a 4,4 mg/kg, BID, VO) é freqüentemente

eficaz para a elevação dos níveis glicêmicos, por induzir a gliconeogênese hepática

e por diminuir a utilização periférica da glicose. Diazóxido (22 a 88 mg/kg, BID, VO)

pode ser efetivo para a elevação dos níveis glicêmicos, mediante a inibição direta da

secreção de insulina pancreática e da absorção da glicose pelos tecidos,

incrementando a glicogenólise induzida pela epinefrina, e aumentando a velocidade

de mobilização dos ácidos graxos livres. Os efeitos hiperglicêmicos do diazóxido

podem ser potencializados pela administração concomitante de hidroclorotiazida (4,4

a 8,8 mg/kg, diariamente VO). Propranolol (22 a 88 mg/kg, TID, VO), um agente

31

bloqueador β-adrenérgico, pode também ser efetivo no aumento dos níveis

glicêmicos, mediante os seguintes mecanismos: bloqueio da liberação da insulina,

bloqueio dos receptores β-adrenérgicos a nível das células beta pancreáticas,

inibição da liberação de insulina mediante a estabilização das membranas, e

alteração da afinidade dos receptores periféricos da insulina.

5.3 ERITROCITOSE

A eritrocitose secundária à neoplasia resulta do aumento na produção de

eritropoetina, ou ocorre secundariamente, devido a hipoxia induzida pelo tumor, que

subseqüentemente deflagra a produção de eritropoetina. A eritropoetina é

normalmente produzida pelos rins em cães e gatos, e pelos corpos carotídeos dos

gatos; assim, não surpreende que tumores renais tenham sido associados a

eritrocitose. Os seguintes tumores induzem infrequentemente o aumento patológico

na massa eritrocitária sanguínea, por meios diretos ou indiretos: tumores celulares

renais, linfoma e tumores hepáticos. Quando a eritrocitose é secundária a

concentrações elevadas de eritropoetina, podem ser responsáveis quatro

mecanismos possíveis:

1. Produção tumoral de eritropoetina;

2. Indução da hipoxia por efeito da massa tumoral, quando uma obstrução

vascular ou hipoxia subseqüentemente induz o aumento na eritropoetina;

3. Elaboração de fator induzido pelo tumor, que estimula a liberação de

eritropoetina;

4. Alteração, induzida pelo tumor, no metabolismo da eritropoetina.

Outras causas de eritrocitose são: desidratação, distúrbios pulmonares e

cardíacos, desvios venoarteriais, moléstia de Cushing, administração crônica de

esteróides adrenocorticais e policitemia Vera. A policitemia Vera é distúrbio

mieloproliferativo que resulta da proliferação clonal de precursores eritrocitários. A

eritrocitose de origem paraneoplásica pode ser diferenciada da policitemia Vera pela

ausência de pancitose ou esplenomegalia, e da policitemia secundária pela não

ocorrência de saturação de oxigênio arterial.

32

5.3.1 Tratamento

A remoção cirúrgica do tumor produtor de eritropoetina ou do tumor indutor de

hipoxia regional ou sistêmica é o tratamento de escolha. Flebotomias podem,

temporariamente, reduzir a massa eritrocitária no sangue. Hidroxiuréia, em agente

quimioterápico (88 a 110 mg/kg, BID, VO) pode ser utilizada na indução da

supressão reversível da medula óssea, mediante a inibição da síntese de DNA, sem

que ocorra a inibição do RNA síntese de proteína.

5.4 ANEMIA

Esta síndrome paraneoplásica pode ser causada pela anemia da moléstia

crônica, invasão da medula óssea por células tumorais, perda de sangue, supressão

da medula pela quimioterapia, hiperesplenismo, afecção imunomediada, anemia

megaloblástica, deficiência de vitaminas e ferro, anemia hemolítica microangiopática

e aplasia exclusivamente eritrocitária (Figura 18). Na maioria dos pacientes, não é

detectada uma causa nítida de anemia, sendo firmado o diagnóstico de “anemia de

moléstia crônica”. A anemia de moléstia crônica é observada geralmente em animais

com tumores metastáticos ou disseminados, e é a causada por período reduzida de

vida dos eritrócitos, distúrbio no metabolismo do ferro, depressão da resposta da

medula óssea e armazenamento desordenado do ferro. O tratamento visa à

eliminação do problema neoplásico.

33

FIGURA 18 - DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS

Fonte: ETTINGER, S. J.; FELDMAN, E. C.Síndromes Paraneoplásicas – Cap 77, v. 1. p. 737.

5.5 FEBRE

A febre é complicação comum do tratamento do câncer e, em muitos casos, a

pirexia se deve à infecção. Comumente a febre associada ao tumor é definida como

febre inexplicada que coincide com o crescimento ou eliminação de um tumor. As

febres induzidas por tumor podem ser decorrentes da liberação de pirógenos pelas

células tumorais, leucócitos normais, ou outras células normais. Estes pirógenos

elaborados por tumores podem atuar sobre o hipotálamo, para a variação da

regulagem da temperatura corporal. Embora a incidência de febre associada ao

câncer seja desconhecida em animais, poderá ser verificado que a febre de origem

desconhecida é causada pelo câncer em até 40% das pessoas.

5.5.1 Tratamento

A febre diretamente relacionada à moléstia maligna pode ser tratada

sintomaticamente com antipiréticos ou medicamentos antiinflamatórios não-

esteróides (AINEs). A resolução do distúrbio maligno subjacente comumente resulta

no desaparecimento da febre.

34

6 TRATAMENTO

Uma vez estabelecido o diagnóstico citológico ou histopatológico de linfoma, o

prognóstico e as opções terapêuticas em potencial devem ser discutidos com o

proprietário do animal (MacEWEN et al, 2001). As taxas de remissão nos gatos e

cães com linfoma tratados com vários protocolos quimioterápicos são de

aproximadamente 65% a 75% e 80% a 90%, respectivamente. A maioria dos felinos

com linfoma tratados com protocolos quimioterápicos com múltiplos agentes tem

expectativa de vida de seis a nove meses; aproximadamente 20% dos gatos vivem

por mais de um ano. A maioria dos caninos tratados de forma semelhante vive por

mais de 12 a 16 meses; aproximadamente 20% a 30% dos cães continuam vivos

dois anos após o diagnóstico. A taxa de sobrevida aproximada nos cães e gatos

com linfoma não-tratados é de quatro a oito semanas. Provavelmente, a razão mais

importante pela qual a taxa de sobrevida é mais curta nos felinos que nos caninos

com linfoma, é que a remissão parece difícil de ser reinduzida, uma vez ocorrendo à

infecção pelo FeLV é um fator prognóstico negativo nos gatos com linfoma.

Segundo COUTO (2006), mesmo que o paciente apresente um linfoma nodal

ou extranodal no estádio I no momento da apresentação, a disseminação sistêmica

da doença geralmente ocorre semanas a meses após o diagnóstico. Portanto, dado

o fato de que os linfomas são neoplasias sistêmicas, a base do tratamento para

animais com linfoma é a quimioterapia.

O tratamento dos cães e gatos com linfoma é dividido em diversas fases ou

estratégias: indução da remissão, intensificação, manutenção e reindução da

remissão ou “resgate” (Tabela 5 e 6). A maioria dos protocolos utiliza diferentes

combinações com os seguintes fármacos: vincristina1, ciclosfosfamida2,

doxorrubicina3, prednisona4, L-asparginase5, clorambucil6, actinomicina D7,

1 Oncovin (H), Vincasar. 2 Cytosan (V), Genuxal (H), Neosar (V). 3 Adriamyan (V), Adriblastina (H). 4 Deltasone (V), Meticorten (H). 5 Elspar (H), Kidrolase (V). 6 Leukeran (H).

35

citarabina8, metotrexato9 e mitoxantrona10. A manipulação e a administração devem

respeitar medidas de segurança para o animal, para o proprietário e para o clínico

(MacEWEN et al, 2001).

TABELA 5 - PROTOCOLO PARA O LINFOMA EM CÃES: CICLO INICIAL DE OITO TRATAMENTOS 1ª Semana: L-asparaginase 10.000 UI/m² IM

Vincristina 0,6 mg/m² IV

Prednisona 2,0 mg/kg VO q24h

2ª Semana: Ciclofosfamida 200 mg/m² IV


3ª Semana: Vincristina 0,6 mg/m² IV


4ª Semana: Doxorrubicina 30 mg/m² IV






Fonte: BIRCHARD e SHERDING, Clínica de Pequenos Animais, 1998

7 Cosmegen (H). 8 Cytasar (V), Cytasar-U (V), Alexan (H). 9 Methotrexate (H), Folex, Mexate. 10 Novantrone (H).

36

TABELA 6 - PROTOCOLO PARA LINFOMA EM GATOS: CICLO INICIAL DE OITO TRATAMENTOS 1ª Semana: L-asparaginase 10.000 UI/m² IM

Vincristina 0,7 mg/m² IV





Prednisona 2,0 mg/kg PO q24h









9ª Semana: Metotrexato 10-15 mg/m² IV


*No segundo e terceiro ciclos, com início na 11ª semana, não será administrada asparaginase. Os

tratamentos são aplicados a intervalos de duas semanas no segundo ciclo e de três semanas no

terceiro ciclo.

Fonte: Fonte: BIRCHARD e SHERDING, Clínica de Pequenos Animais, 1998

Após o diagnóstico, um protocolo quimioterápico de múltiplos agentes,

relativamente agressivo (ciclofosfamida, vincristina, citosina arabinosida,

prednisona – COAP) é usado para induzir a remissão. Durante essa fase, que dura

de 6 a 8 semanas, os animais são avaliados semanalmente, recebem injeções

intravenosas (IV) de um agente antimiótico (vincristina) e sã submetidos a exames

físicos de rotina com ou sem hemograma. Se ao término dessa fase o paciente for

considerado em remissão completa, ou seja, todas as massas neoplásicas

desapareceram completamente, é iniciada a fase de manutenção. Durante essa

37

fase, protocolo quimioterápico consiste em três drogas (clorambucil, metotrexato,

prednisona – LMP) e é administrado oralmente, de maneira que o animal não requer

monitoração intensiva (uma vez a cada seis a oito semanas). Segunda a experiência

de COUTO (2006), a quimioterapia de manutenção é necessária quando os

protocolos utilizados são baseados em COP.

A reindução continua até ocorrer à recidiva tumoral, e nesse momento inicia-

se a fase de reindução. Essa fase é semelhante à fase de indução, e são utilizados

tratamentos intensivos. Uma vez a remissão seja obtida, o paciente é submetido

novamente a um protocolo de manutenção modificado. Se no fim da fase de indução

o paciente não estiver em remissão completa, é recomendada a intensificação com

L-asparaginase antes de se iniciar a fase de manutenção.

6.1 INDUÇÃO DA REMISSÃO

Os agentes deste protocolo consistem em ciclofosfamida, vincristina, citosina

arabinosídeo e prednisona. Essas drogas pertencem a quatro diferentes categorias,

possuem diferentes mecanismos de ação e não apresentam toxicidade por

sobreposição com exceção da ciclofosfamida e citosina arabinosida, que são

mielossupressoras; (mas a última é usada apenas por um curto período). A citosina

arabinosida é geralmente administrada pela via SC, pois, dada a sua meia-vida curta

e o seu mecanismo de ação específico para a fase S, uma injeção IV resulta em

morte celular mínima; a administração SC dessa droga é dolorosa nos gatos e em

alguns cães. A infusão IV do agente também está associada a mielossupressão. A

fase de indução dura de 6 a 8 semanas e são necessárias visitas semanais.

Durante a fase de indução, a toxicidade é mínima (< 15% a < 20%) e a

adesão do cliente é alta, porque a maioria dos sinais tóxicos está relacionada à

hematologia (citopenias) e geralmente não resulta em sinais clínicos visíveis pelos

proprietários. A dose limitante da toxicidade do protocolo de indução é hematológica

mielossupressão levando a neutropenia; o nadir neutrofílico geralmente ocorre no 7º

ou 8º dia, o que é explicado pelo fato de dois agentes mielossupressores serem

administrados nos dias 2 e 4 iniciais do tratamento. Na maioria dos casos a

neutropenia é discreta (2.000 a 3.500 células/µl). A neutropenia é grave se o animal

38

apresentar infiltrados neoplásicos na medula óssea anteriores ao início do

tratamento, mielodisplasia associada ao FeLV ou FIV; distúrbios da medula óssea

associados a outros retrovírus ou receberam citosina arabinosídeo em taxas

constantes por infusão IV, em vez de pela via SC. A toxicidade gastrintestinal é

mínima ou ausente; no entanto, os gatos em tratamento com ciclofosfamida

ocasionalmente apresentam anorexia. Conseqüentemente, deve-se administrar essa

droga uma vez a cada três semana nos gatos e em dias alternados nos cães. Se

ocorrer anorexia, é indicado o tratamento com ciproeptadina, um composto

anti-serotonina, na dosagem de 1 a 2 mg por gato VO a cada 8 a 12 horas. A perda

de pêlos também é mínima e ocorre primariamente em cães com pelagem lanosa

(Poodle, Bichon Frise).

Durante essa fase, os proprietários são instruídos a monitorar o apetite e as

atividades de seus animais, examinar os linfonodos e a medir a temperatura retal do

animal diariamente. Se ocorrer pirexia, os proprietários são instruídos a entrar em

contato para que o animal seja submetido a um exame completo e hemograma. O

tratamento com COAP resulta na remissão completa dentro de 1 a 14 dias a partir

do início da terapia na maioria dos pacientes (> 85% nos cães, > 70% a > 75% nos

gatos). A remissão geralmente é mantida durante a fase de indução.

Nos cães com linfoma alimentar difuso e naqueles com micoses fungóides ou

linfoma mucocutâneo, segunda a experiência de COUTO, 2006, um protocolo mais

agressivo contendo doxorrubicina (CHOP; Tabela 7), quando comparado ao

protocolo COAP, é mais dispendioso e apresenta mais probabilidade de causar

efeitos adversos.

6.2 MANUTENÇÃO

O protocolo recomendado para a fase de manutenção do tratamento é o LMP,

que consiste em clorambucil, metotrexato e prednisona (Tabela 7). Essas três

drogas também atuam por três diferentes mecanismos de ação, apresentam

toxicidades diferentes e têm suas eficácias comprovadas como agentes únicos nos

cães e gatos com linfoma. As vantagens deste protocolo incluem seu custo reduzido;

39

ser de fácil administração; apresentar toxicidade mínima; e ser desnecessária a

monitoração intensiva.

As toxicidades associadas à quimioterapia de manutenção LMP são mínimas.

Das três drogas, o metotrexato é o único associado à toxicidade moderada a grave.

Os sinais do trato gastrintestinal consistem em anorexia, vômitos ou diarréia e

desenvolvem-se em aproximadamente 25% dos cães e gatos em tratamento com

metotrexato. A anorexia e o vômito são mais comuns do que a diarréia e geralmente

ocorrem após o paciente ter recebido a droga por mais de duas semanas. Nesses

casos, nos dias em que o animal é tratado com metotrexato, a administração de um

antiemético, como metoclopramida, na dosagem de 0,1 a 0,3 mg/kg VO a cada 8

horas, diminui ou elimina os sinais do trato gastrintestinal superior. Nos casos de

diarréia associada ao metotrexato, o tratamento com um produto contendo

subsalicilato de bismuto pode também diminuir ou eliminar os sinais. No entanto,

pode ser necessária a descontinuação do tratamento coma droga. A toxicidade

hematológica associada à terapia LMP é mínima ou ausente. As anormalidades

bioquímicas séricas consistentes com colestase, que se resolvem com a

descontinuação da droga, podem evoluir em uma pequena parcela de gatos

recebendo clorambucil por semanas a meses.

Durante essa fase, o paciente é examinado a cada seis a oito semanas e é

submetido a exame físico completo, com a realização de hemograma. Assim como

nos protocolos de indução, os proprietários são instruídos a monitorar atividade,

apetite, comportamento, temperatura retal e tamanho dos linfonodos nos seus

animais.

6.3 REINDUÇÃO DA REMISSÃO OU RESGATE

Cão e gato com linfoma, tratado com quimioterapia de manutenção,

apresentam recidiva, que ocorre geralmente seis a oito meses após o início da

terapia de indução, mas pode ocorrer dentro de semanas após o início da fase de

manutenção ou anos após ter sido feito o diagnóstico original. Nesse momento, é

indicada a reindução da remissão. A remissão pode ser induzida de uma a quatro

40

vezes adicionais na maioria dos cães com linfoma recidivante. A reindução da

remissão geralmente não é tão bem-sucedida nos gatos como nos cães.

6.4 INTENSIFICAÇÃO

Se o cão submetido ao protocolo de indução ocorrer apenas uma remissão

parcial, pode-se indicar a intensificação com uma ou duas doses de L-asparaginase

(10.000 a 20.000 UI/m² IM repetidos em intervalos de duas a três semanas). Essa

droga pode rapidamente induzir a remissão completa na maioria dos cães com

linfoma que apresentaram somente remissão parcial enquanto tratados com a

COAP. A asparaginase não deve ser usada com histórico de pancreatite ou

naqueles que estão em alto risco de sofrer pancreatite aguda. A L-asparaginase

parece ser menos eficaz nos felinos. A doxorrubicina (1 mg/kg IV a cada 3 semanas)

ou a mitoxantrona (4 a 6 mg/m² IV a cada 3 semanas) podem ser usadas como

agentes intensificadores nos felinos.

6.5 PROCOLOS “BARATOS”

Muito freqüentemente, o clínico avalia um cão ou um gato com linfoma que

deve ser tratado com quimioterapia, mas por motivos financeiros ou outros (i.e.

tempo de comprometimento), os proprietários não se interessam pela abordagem de

quimioterapia padrão com múltiplos agentes. A maioria desses pacientes é

assintomática, entretanto, alguma modalidade de tratamento deve ser adotado.

COUTO (2006), us somente prednisona, prednisona e clorambucil, somente

clorambucil, somente lomustina11 ou prednisona e lomustina com sucesso nos

pacientes. Embora a duração da remissão seja mais curta do que quando usa

protocolos baseados em COP, a maioria desses pacientes e seus proprietários

desfruta de uma sobrevida prolongada (i.e. meses) e de boa qualidade.

11 Citostal (H)

41

TABELA 7 - PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS USADOS NO TRATAMENTO DOS CANINOS E FELINOS* COM LINFOMA NA OHIO STATE UNIVERSITY VETERINARY TEACHING HOSPITAL

1. Indução da Remissão

Protocolo COAP†

Ciclofosfamida:50 mg/m² VO, q48h, nos cães ou

200-300 mg/m² VO, a cada 3 semanas nos gatos

Vincristina: 0,5 mg/m² IV semanalmente

Citosina arabinosida: 100 mg/m² diariamente por

gotejamento IV ou SC por somente 2 dias nos gatos e

4 dias nos cães

Prednisona: 50 mg/m² VO, q24h, por uma semana e

depois 20 mg/m² VO, q48h

2. Intensificação

Caninos

L-asparaginase: 10.000-20.000 UI/m² IM (uma ou

duas doses)

ou

Vincristina: 0,5-0,75 mg/m² IV a cada 1-2 semanas

Felinos

Doxorrubicina: 1 mg/kg IV a cada 3 semanas

ou

Mitoxantrona: 4-6 mg/m² IV a cada 3 semanas

3. Manutenção‡

Protocolo LMP

Clorambucil: 20 mg/m² VO a cada 2 semanas

Metotrexato: 2,5 mg/m² VO 2 ou 3 vezes por

semana

Prednisona: 20 mg/m² VO q48h

Protocolo COAP

Aplicar da mesma forma acima em semanas

alternadas por seis tratamentos, depois a cada 3

semanas por seis tratamentos adicionais, depois tentar

manter o animal em tratamento a cada 4 semanas. A

terapia de manutenção é continuada até ocorrer

recidiva do tumor.

4. Resgate

4. Resgate – cont’d

Cães – cont’d

Protocolo ADIC (o ciclo é repetido a cada 21

dias)

Doxorrubicina: 30 mg/m² (ou 1 mg/kg para

cães com menos de 10 kg) IV no dia 1

Dacarbazina13: 700-1.000 mg/m² por infusão

IV (por mais de 6-8 horas) no dia 1

Protocolo CHOP (ciclo de 21 dias)

Ciclofosfamida: 200-300 mg/m² VO no dia 10

Doxorrubicina: 30 mg/m² (ou 1 mg/kg para

cães com menos de 10 kg) IV no dia 1

Vincristina: 0,75 mg/m² IV nos dias 8 e 15

Prednisona: 20-25 mg/m² VO q48h

Gatos

Protocolo MiC (ciclo de 21 dias)

Mitoxantrona: 4-6 mg/m² por gotejamento IV

por mais de 4-6 horas no dia 1

Ciclofosfamida: 200-300 mg/m² VO nos dias

10 ou 11

Protocolo AC (ciclo de 21 dias)

Doxorrubicina: 1 mg/kg no dia 1


10 ou 11

Protocolo MiCA (ciclo de 21 dias)

Mitoxantrona: 4-6 mg/m² por gotejamento IV

por mais de 4-6 horas no dia 1


10 ou 11

Citosina arabinosídeo: 200 mg/m² por

gotejamento IV por mais de 4-6 horas

(misturada no mesmo recipiente com

mitoxantrona) no dia 1

Protocolo CHOP (ciclo de 21 dias)

12 Alkeran 13 Asercit (H)

43

Caninos

Protocolo D-MAC (ciclo de 14 dias)

Dexametasona: 0,23 mg/kg VO ou SC nos dias 1 e 8

Actinomicina D: 0,75 mg/m² em bolus IV no dia 1

Citosina arabinosida: 200-300 mg/m² por

gotejamento IV por mais de 4 horas ou SC no dia 1

Melfalan12: 20 mg/m² VO no dia 8§

Protocolo AC (ciclo de 21 dias)

Doxorrubicina: 30 mg/m² (ou 1 mg/kg para cães com

menos de 10 kg) IV no dia 1

Ciclofosfamida: 100-150 mg/m² VO nos dias 15 e 16

Ciclofosfamida: 200-300 mg/m² VO no dia 10

Doxorrubicina: 1 mg/kg IV no dia 1

Vincristina: 0,5 mg/m² IV nos dias 8 e 15

Prednisona: 20-25 mg/m² VO q48h

5. Protocolos “Baratos”

Prednisona: 50 mg/m² VO q24h por 1

semana; em seguida, 25 mg/m² VO q48h

Clorambucil: 20 mg/m² VO a cada duas

semanas

Lomustina: 60-90 mg/m² VO a cada 3

semanas nos cães; 10 mg (dose total) a

cada 3 semanas nos gatos

Prednisona e clorambucil: mesmas

doses acima

Prednisona e lomustina: mesmas doses

acima

*Os protocolos podem ser usados tanto para caninos quanto para felinos, a menos que haja outra

especificação.

†Empregar por 6-10 semanas e depois empregar LMP.

‡Empregar até ocorrer recidiva, depois passar para o “resgate”.

§Após quatro doses, substituir clorambucil (20 mg/m² VO a cada duas semanas) por melfalan.

Fonte: NELSON e COUTO. Medicina Interna de Pequenos Animais, 2006

44

7 PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS PARA LINFOMA EM CÃES (RODASKI e DE NARDI, 2006)

7.1 DOXORRUBICINA

Posologia: Doxorrubicina: 30 mg/m² IV, administrada durante 30 minutos.

Esquema para administração:

Dia Doxorrubicina

1° X

21° Repetir a aplicação de doxorrubicina e continua r a administração a cada três

semanas, num total de seis sessões.

Observações:

Esse protocolo não é indicado para cães com evidência de cardiomiopatias.

Proceder à avaliação cardíaca (auscultação cardíaca, eletrocardiograma e

ecocardiografia previamente à primeira aplicação e às sessões subseqüentes), além

dos exames hematimétricos incluindo a contagem de plaquetas.

Variações do protocolo:

- 30 mg/m² IV, para cães com mais de 10 kg e 1 mg/kg IV, para cães com

menos de 10 kg;

- previamente à administração de doxorrubicina, aplicar 1 mg/kg IM de

cloridrato de difenidramina;

- perfazer um total de quatro a seis sessões.

45

7.2 DOXORRUBICINA, VINCRISTINA E CICLOFOSFAMIDA

Posologia: Doxorrubicina: 30 mg/m² IV, para cães com mais de 10 kg;

1 mg/kg IV, para cães com menos de 10 kg.

Vincristina: 0,5 a 0,75 mg/m² IV

Ciclofosfamida: 200 mg/m² VO ou IV

Cloridrato de difenidramina14: 1 mg/kg IM


Dia Doxorrubicina Ciclofosfamida Vincristina

1º x x

15º X

21º Repetir todo o ciclo num total de três a seis vezes.

Observações:

Aplicar doxorrubicina após prévio tratamento com difenidramina.

Protocolo contra-indicado para cães com insuficiência cardíaca.

Avaliar as condições cardíacas através da história, exame semiológico,

eletrocardiograma e ecocardiografia, previamente e após cada ciclo.

Proceder à contagem de células sanguíneas e de plaquetas antes de cada

administração de quimioterápicos.

14 Benadryl

46

7.3 CICLOOFOSFAMIDA, VINCRISTINA E PREDNISONA (COP I)

Posologia:Ciclofosfamida: 300 mg/m² VO, semanalmente

Vincristina: 0,75 mg/m² IV, semanalmente

Prednisona: 1 mg/kg VO, a cada 24h ou a cada 48h


Semana Vincristina Ciclofosfamida Prednisona

1ª X X X

(a cada 24h)

2ª e 3ª X X

(a cada 48h)

4ª X X X

(a cada 48h)

A partir da 4ª semana repetir os quimioterápicos da 1ª semana a cada 21 dias. Manter a

prednisona a cada 48h. Continuar o tratamento até completar 52 semanas.

Observações:

Proceder rotineiramente a urinálise, pesquisando a ocorrência de cistite

hemorrágica.

Monitorar a mielossupressão através de hematimetria.

Nos casos de cistite hemorrágica, substituir a ciclofosfamida por clorambucil

15 mg/m² VO, a casa 24h, durante quatro dias consecutivos ou 6 a 8 mg/m² VO, a

cada 24h, todos os dias.

47

7.4 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA E PREDNISONA (COP II)

Posologia: Ciclofosfamida: 50 mg/m² VO ao dia, durante 4 dias consecutivos,

na semana;

Vincristina: 0,5 mg/m² IV semanalmente

Prednisona: 10 mg/m² VO, a cada 12h, por 7 dias

10 mg/m² VO, a cada 24h


Semana Ciclofosfamida Vincristina Prednisona

1ª X X X

(10 mg/m²/a cada 12h)

2ª ao 8ª X X X

(10 mg/m²/a cada 24h)

Este ciclo deve ser repetido por mais duas vezes, com intervalos de duas semanas. Na

seqüência repetir o esquema de oito semanas por três vezes, com intervalos de 21 dias.

Posteriormente, repetir o tratamento de oito semanas por mais três vezes, com intervalos de

28 dias.

Observações:

Monitorar o paciente através de hematimetria e urinálise.

Após 8 semanas, a ciclofosfamida é substituída por clorambucil: 2 mg/m² VO,

o qual é administrado nos mesmos dias da ciclofosfamida.

48

7.5 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e METOTREXATO

Posologia: Vincristina: 0,5 a 0,7 mg/m² IV

Ciclofosfamida: 50 a 100 mg/m² VO

Prednisona: 20 mg/m² VO, a cada 12h ou a cada 48h

Metotrexato: 5 mg/m² VO


Quimioterapia de indução:

Dia Metotrexato Prednisona Ciclofosfamida

1º X X

(a cada 48h)

3º X

(100 mg/m²/dia)

5º X

8º Repetir o ciclo acima, durante seis semanas.

Continuar alternando seis semanas de manutenção com uma semana de indução, por um

ano, se houver remissão completa.

Quimioterapia de manutenção:

Dia Metotrexato Prednisona Ciclofosfamida

1º X X

(a cada 48h)

3º X

(100 mg/m²/dia)

5º X

8º Repetir o ciclo acima, durante seis semanas.

Continuar alternando seis semanas de manutenção com uma semana de indução, por um

ano, se houver remissão completa.

Observações:

Monitorar o paciente através de urinálise e provas hematimétricas.

Este protocolo não é indicado para cães com moderada à severa

mielossupressão.

49

Quando houver intolerância ao metotrexato (êmese e anorexia), substituí-lo

por citosina arabinosida (100 mg/m² SC, a cada 8h, no 5º dia).

Avaliar o paciente para identificar recidiva, a cada sete semanas.

50

7.6 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e L-ASPARAGINASE

Posologia: Ciclofosfamida: 250 mg/m² VO


Prednisona: 20 mg/m² VO

L-asparaginase: 10.000 UI/m² IM, dose máxima de 10.000

UI/animal


Dia Vincristina Ciclofosfamida L-asparaginase Prednisona

1° X

(0,75 mg/m²)

X X X

(a cada 12h)

15° X

(0,5 mg/m²)

22° X

(0,75 mg/m²)

X X

(a cada 24h)

43° X

(0,75 mg/m²)

X X

(a cada48h)

64° Repetir o 43° dia a cada três semanas.

Observações:

Não administrar este protocolo e, pacientes com moderada a severa

mielossupressão.

A ciclofosfamida pode ser aumentada para 300 mg/m², se houver tolerância

na dose de 250 mg/m².

A L-asparaginase pode ser administrada no 43° dia e nas demais sessões, se

não houver anafilaxia.

Nos casos de cistite hemorrágica induzida por ciclofosfamida, substituí-la por

clorambucil (4 mg/m²).

51

7.7 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, L-ASPARAGINASE e METOTREXATO

Posologia: Vincristina: 0,7 mg/m² IV

Ciclofosfamida: 200 a 250 mg/m² IV

L-asparaginase: 400 UI/kg IM

Metotrexato: 0,6 a 0,8 mg/kg VO


Semana Vincristina L-asparaginase Ciclofosfamida Metotrexato

1ª X X

2ª X

3ª X

4ª X

5ª X

6ª X

7ª X

8ª X

A partir da 8ª semana continuar com a vincristina, cada duas semanas, ciclofosfamida, cada quatro

semanas e metotrexato, cada quatro semanas, até a 26ª semana.

Observações:

Prosseguir com o mesmo esquema de administração dos fármacos até a 104ª

semana.

Realizar a hematimetria e urinálise.

Administrar, novamente, a L-asparaginase quando houver necessidade de

resgate.

Na 10ª semana, substituir ciclofosfamida por 1,4 mg/kg de clorambucil VO, se

houver remissão completa.

Interromper o tratamento na 104ª semana.

52

7.8 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA, DOXORRUBICINA e L-ASPARAGINASE

Posologia: L-asparaginase: 400 UI/kg SC

Vincristina: 0,7 mg/m² IV

Prednisona: 40 mg/m² VO, a cada 24h

20 mg/m² VO, a cada 24h

Ciclofosfamida: 60 mg/m² VO

Doxorrubicina: 30 mg/m² IV, administração em 15 a 30 minutos


Semana L-asparaginase Ciclofosfamida Vincristina Prednisona Doxorrubicina

1ª X X X

(40 mg/m²)

2ª X X

(40 mg/m²)

3ª X

(a cada

24h/durante 4

dias)

X

(20 mg/m²)

4ª X

(20 mg/m²)

X

5ª Suspender a quimioterapia.

6ª a 9ª Repetir o protocolo da 1ª a 4ª semana, sem a prednisona.

Observações:

Não indicar este protocolo para cães com cardiomiopatia.

Realizar a auscultação cardíaca; se necessário, solicitar eletrocardiograma e

ecocardiograma antes de cada sessão de doxorrubicina.

Monitorar as células sanguíneas e plaquetas.

53

7.9 L-ASPARAGINASE, CLORAMBUCIL, VICRISTINA, DOXORRUBICINA e PREDNISONA (UNIVERSIDADE DE WISCONSIN – MADISON)

Posologia: Vincristina: 0,7 mg/m² IV


Prednisona: 0,5 a 2 mg/kg VO, a cada 24h

Ciclofosfamida: 250 mg/m² IV

Doxorrubicina: 30 mg/m² IV


Semana Vincristina L-asparaginase Prednisona Ciclofosfamida Doxorrubicina

1ª X X X

(2 mg/kg)

2ª X

(1,5 mg/kg)

X

3ª X X

(1 mg/kg)

4ª X

(0,5 mg/kg)

X

6ª X

7ª X

8ª X

9ª X

11ª X

13ª X

15ª X

17ª X

19ª X

21ª X

23ª X

25ªv X

Observações:

Repetir o ciclo da 11ª a 25ª semana, com intervalos de três semanas, até

completar 104 semanas.

54

Quando a dose acumulativa de doxorrubicina ultrapassar 180 – 200 mg/m²,

substituir este fármaco por actinomicina D (1,1 mg/m² IV).

Proceder a hematimetria antes de cada sessão; se o número de neutrófilos for

inferior a 2000/µl, aguardar três a cinco dias e repetir a contagem celular. Continuar

a quimioterapia somente quando a contagem de neutrófilos for superior a 2000/µl.


na dose de 1,4 mg/kg VO. O clorambucil deve ser administrado nos mesmos dias da

ciclofosfamida.

Com este tratamento, a taxa de remissão completa foi de 93%, com tempo

médio de sobrevida de 13 meses.

A L-asparaginase pode ser administrada juntamente com a vincristina, até

que ocorra a RC da doença.

Considerando a agressividade da terapia mielossupressiva em pacientes com

severa neutropenia, trombocitopenia e anemia, torna-se imprescindível uma

minuciosa monitoração hematológica nestes pacientes.

Os cães leucêmicos submetidos a este protocolo devem receber tratamento

de suporte como transfusão sanguínea, antibióticos, terapia hidroeletrolítica e

nutricional.

Apesar deste protocolo não ter sido avaliado em um grande número de

animais com leucemia linfoblástica aguda, constatou-se experimentalmente a

superioridade deste tratamento em relação à terapia com vincristina e prednisona,

no que se refere à taxa e tempo de remissão.

Este protocolo pode ser utilizado para o tratamento de Leucemia Linfocítica

Crônica.

55

7.10 L-ASPARAGINASE, VINCRISTINA, CICLOFOSFAMIDA, DOXORRUBICINA, PREDNISONA, METOTREXATO e CITARABINA ARABINOSIDA

Posologia: L-asparaginase: 400 UI/kg IM



Doxorrubicina: 30 mg/m² IV, aplicação em 10 minutos

Prednisona: 30, 20 e 10 mg/m² VO, a cada 24h

Difenidramina: 1 mg/kg ou 30 mg/m² IV

Metotrexato: 0,5 a 0,8 mg/kg IV, dose máxima de 25 mg

Citarabina arabinosida: 600 mg/m² SC

Clorambucil: 1,4 mg/kg VO



Semana L-asparaginase Vincristina Prednisona Ciclofosfamida Doxorrubicina

1ª X X X

(30 mg/m²)

2ª X

(20 mg/m²)

3ª X

(10 mg/m²)

4ª X

5ª X

6ª X


Ciclo 1: iniciar com intervalo de duas semana, após o término da fase de

indução.

Semana Vincristina Ciclofosfamida Metotrexato

1ª X

3ª X

5ª X

7ª X

9ª Iniciar o ciclo 2.

56

Ciclo 2: repetir o ciclo 1 com intervalos de duas semanas, durante um ano, e

iniciar o ciclo 3.

Ciclo 3: repetir o ciclo 1 com intervalos de três semanas, por seis meses, e

instituir o ciclo 4.

Ciclo 4: repetir o ciclo 1 com intervalos de quatro semanas, durante seis

meses.

Observações:

Este protocolo não é indicado para cães com moderada à severa

mielossupressão.

A citarabina arabinosida pode substituir a ciclofosfamida no início da

quimioterapia de manutenção, em cães com alterações renais e do sistema nervoso

central.

Nos pacientes com cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida, substituir

este fármaco por clorambucil.

Realizar avaliação cardíaca antes de cada sessão com doxorrubicina.

Proceder a hematimetria, incluindo a contagem de plaquetas.

57

7.11 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA, L-ASPARAGINASE, DOXORRUBICINA

Posologia: Ciclofosfamida: 50 mg/m² VO, a cada 48h

Vincristina: 0,5 a 0,7 mg/m² IV, semanalmente

Prednisona: 10 a 20 mg/m² VO

L-asparaginase: 10.000 UI/m², semanalmente; para gatos,

administrar a dose de 400 UI/kg

Clorambucil: 4 mg/m² VO, a cada 48h. iniciar na 9ª semana


Difenidramina: 1 mg/kg IM, 15 minutos antes da administração de

doxorrubicina e L-asparaginase



Semana Ciclofosfamida Vincristina Prednisona L-asparaginase Clorambucil Doxorrubicina

1ª X X X

(20 mg/

m²/a cada

24h)

X

2ª

3ª

4ª

5ª

X

X

X

X

X

X

X

X

X

(20 mg/

m²/a cada

48h)

X

6ª

7ª

8ª

9ª

10ª

11ª

X

X

X

X

X

X

X

(10 mg/

m²/a cada

48h)

X

X

X

X

X

12ª X X

A partir da 2ª semana administrar a prednisona e a ciclofosfamida em dias diferentes.

Na 9ª semana substituir a ciclofosfamida por clorambucil, a cada 48h.

58


Semana Vincristina Clorambucil Semana Vincristina Clorambucil

13ª X X 33ª X

14ª X 4ª X X

15ª X 35ª X

16ª X X 36ª X

17ª X 37ª X

18ª X 38ª X X

19ª X X 39ª X

20ª X 40ª X

21ª X 41ª X

22ª X X 42ª X

23ª X 43ª X

24ª X 44ª X X

25ª X 45ª X

26ª X X 46ª X

27ª X 47ª X

28ª X 48ª X

29ª X 49ª X

30ª X X 50ª X X

31ª X 51ª X

32ª X 52ª X

Observações:

Continuar com o clorambucil, a cada 48h, e a vincristina, a cada seis

semanas, durante dois anos, ou até o paciente apresentar recidiva da doença.

Durante a fase de indução, realizar a avaliação hematimetria semanalmente.

Na fase de manutenção, esta mesma avaliação deve ser realizada antes da

administração de vincristina.

Sempre administrar a prednisona em um dia e o clorambucil e o clorambucil

em outro, para minimizar os efeitos colaterais.

A avaliação cardíaca através de eletrocardiograma e ecocardiografia deve ser

realizada na 6ª, 9ª e 12 ª semana.

59

7.12 TERAPIA DE RESGATE PARA LINFOMAS CANINOS COM DOXORRUBICINA e DACARBAZINA

Posologia: Doxorrubicina: 30 mg/m² IV, para cães com mais de 10 kg

1 mg/m² IV, para cães com menos de 10 kg, com

administração em 15 a 30 minutos

Dacarbazina: 200 mg/m² IV, em 30 minutos, a cada 24h

Difenidramina: 2 mg/kg IV (máximo 30 mg)

Antieméticos: administrar imediatamente antes da aplicação de dacarbazina.

Butorfanol: 0,4 mg/kg IM

Metoclopramida: 0,1 a 0,5 mg/kg IM ou VO


Dia Doxorrubicina Dacarbazina

1º X

1º ao 5º X

22º Repetir todo o ciclo, num total de 4 a 6 vezes.

Observações:

Este protocolo é contra-indicado para cães com insuficiência cardíaca.

Realizar a auscultação, eletrocardiograma e ecocardiografia antes de cada

sessão de doxorrubicina.

Proceder à contagem de células sanguíneas e de plaquetas.

Após a remissão da doença, este protocolo pode ser substituído por outro de

manutenção.

60

7.13 PROTOCOLOS INTENSIVOS COM MAIORES DOSES E NÚMEROS DE TRATAMENTOS, SEM TERAPIA DE MANUTENÇÃO PARA LINFOMAS DE CÃES

Protocolo de Chun et al. (2000)




Doxorrubicina: 37,5 mg/m² IV

Prednisona: 2 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (1ª semana)

1,5 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (2ª semana)

1 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (3ª semana)

0,5 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (4ª

semana)

Interromper.


Semana L-asparaginase Vincristina Ciclofosfamida Doxorrubicina Prednisona

1ª X X X

2ª X X

3ª X X

4ª X X

6ª X

7ª X

8ª X

9ª X

11ª X

13ª X

15ª X

17ª X

19ª X

21ª X

23ª X

25ª X

61

Protocolo de Garret et al. (2002)





Prednisona: 2 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (1ª semana)


1 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (3ª semana)



Semana L-asparaginase Vincristina Ciclofosfamida Doxorrubicina Prednisona

1ª X X X

2ª X X

3ª X X

4ª X X

5ª

6ª X

7ª X

8ª X

9ª X

11ª X

13ª X

15ª X

17ª X

19ª X

21ª X

23ª X

25ª X

62

8 PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS PARA LINFOMA EM GATOS (RODASKI, SUELY e DE NARDI, ANDRIGO BARBOZA, 2006)

8.1 DOXORRUBICINA

Posologia: Doxorrubicina: 20 mg/m² IV, administração em 30 minutos


Dia Doxorrubicina

1º X

22º Repetir a aplicação de doxorrubicina cada 3 semanas, num total de 9 sessões.

Observações:

Este protocolo não é indicado para gatos com insuficiência cardíaca e renal.

Proceder à auscultação cardíaca, eletrocardiograma e ecocardiografia, antes

de cada sessão.

Realizar a contagem de células sanguíneas, incluindo as plaquetas.

Variação de protocolo:

As alterações constam:

- aumento da dose de doxorrubicina (25 mg/m² IV ou mg/kg IV), que deve ser

administrada após a aplicação de difenidramina (1 mg/kg IM);

- repetir o ciclo a cada 28 dias, num total de quatro sessões.

63

8.2 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA e PREDNISONA

Posologia: Ciclofosfamida: 300 mg/m² VO


Prednisona: 2 mg/kg VO, a cada 24h


Dia Vincristina Prednisona Ciclofosfamida

1º X X

8º X

15º X X

36º Repetir a ciclofosfamida e a vincristina a cada 3 semanas.

Observações:

A administração da prednisona é contínua.

O tratamento deve ser administrado durante 1 ano.

Este protocolo não deve ser indicado para gatos com evidência de moderada

a severa mielossupressão.

Proceder à monitoração, através da contagem de células sanguíneas e

urinálise.

Variações de protocolo:

- administração semanal de vincristina durante 4 semanas, prosseguindo a

cada 21 dias;

- vincristina: 0,5 a 0,7 mg/m² IV;

- ciclofosfamida: 50 mg/m² VO, administrada no 15º e 19º dia de cada ciclo;

- substituir ciclofosfamida por citosina arabinosida (100 mg/m² IV ou SC) em

gatos com alterações renais e do SNC.

64

8.3 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e METOTREXATO

Posologia: Ciclofosfamida: 50 mg/m² VO, a cada 24h


Prednisona: 20 mg/m², a cada 24h e a cada 48h

Metotrexato: 5 mg/m² VO



Dia Vincristina Prednisona Ciclofosfamida

1º X

1º ao 7º X

(a cada 24h)

4º ao 7º X

8º Repetir o protocolo de indução durante 6 semanas; prosseguir

com a quimioterapia de manutenção.


Dia Metotrexato Ciclofosfamida Prednisona

1º X X

(a cada 48h)

3º X

5º X

8º Repetir o ciclo acima durante 6 semanas. A cada 6 semanas de quimioterapia de

manutenção, repetir uma semana de quimioterapia de indução.

Observações:

Este protocolo não deve ser aplicado em gatos com moderado a severo

comprometimento da medula óssea.

Nos animais com anorexia e êmese induzidas por metotrexato, adequar as

dosagens, e, nos casos de intolerância, substituí-lo por citosina arabinosida (5

mg/m²).

65

Quando a ciclofosfamida induzir cistite hemorragia, substituí-la por

clorambucil (8 mg/m²). o clorambucil deve ser administrado nos mesmos dias da

ciclofosfamida.

Fazer monitoração através de hematimetria e urinálise.

Variações de protocolo:

- vincristina: 0,025 mg/kg IV na 1ª e 3ª semana;

- ciclofosfamida: 10 mg/kg IV na 2ª semana;

- nos casos de linfomas mediastínicos, administrar L-asparaginase (400 UI/kg)

na 1ª sessão;

- tratamento com duração estimada de 2 anos.

66

8.4 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e DOXORRUBICINA

Posologia: Ciclofosfamida: 300 mg/m² IV


Prednisona: 40 mg/m² VO, a cada 24h




Dia Vincristina Ciclofosfamida Prednisona

1º X X

1º ao 7º X

8º Repetir semanalmente o tratamento de indução, durante 4 semanas

consecutivas e iniciar a quimioterapia de manutenção.


Dia Doxorrubicina

1º X

22º Repetir a aplicação de doxorrubicina a cada 21 dias, num total de 5 a 7 sessões.

Observações:

Monitorar células sanguíneas, inclusive plaquetas.

Proceder à avaliação cardíaca através de eletrocardiograma e

ecocardiografia, antes de cada sessão de quimioterapia.

Realizar provas bioquímicas.

67

8.5 VINCRISTINA, L-ASPARAGINASE, CICLOFOSFAMIDA, DOXORRUBICINA, METOTREXATO e PREDNISONA

Posologia: L-asparaginase: 400 UI/kg IM

Vincristina: 0,025 mg/kg IV

Ciclofosfamida: 10 mg/kg IV


Metotrexato: 0,8 mg/kg IV

Prednisona: 1 mg/kg VO, a cada 24h

Dexametasona15: 0,05 mg/kg



Dia L-asparaginase Vincristina Prednisona Ciclofosfamida Doxorrubicina

1º X X X

(até o final do

tratamento)

8º X

15º X

22º X

29º X

36º X

46º Iniciar o protocolo de manutenção.


Ciclo 1:

Dia Vincristina Ciclofosfamida Metotrexato

1º X

11º X

21º X

31º X

41º X

51º X

61º X

71º X

81º Iniciar o ciclo 2.

15 Azium (V)

68

Ciclo 2: repetir o ciclo 1, com intervalo de 14 dias, durante um ano, e iniciar o

ciclo 3.

Ciclo 3: repetir o ciclo 1, com 21 dias de intervalo, durante um ano, e

prosseguir com o ciclo 4.

Ciclo 4: repetir o ciclo 1, com intervalo de 28 dias, durante um ano.

Observações:

Administrar dexametasona imediatamente antes da aplicação de

doxorrubicina.

Os gatos com moderada a severa mielossupressão não dever ser tratados

com este protocolo.

Em pacientes com comprometimentos renais e do SNC, a ciclofosfamida pode

ser substituída por citosina arabinosida.

Monitorar as condições cardíacas através de auscultação, eletrocardiograma

e ecocardiograma, antes das sessões de doxorrubicina.

Proceder à contagem de células sanguíneas, inclusive plaquetas, provas

bioquímicas e urinálise.

69

8.6 VINCRISTINA, L-ASPARAGINASE, CICLOFOSFAMIDA, DOXORRUBICINA, METOTREXATO e PREDNISONA

Posologia: Vincristina: 0,025 mg/kg IV




Metotrexato: 0,8 mg/kg IV

Prednisona: 2 mg/kg VO, a cada 24h, durante 2 semanas

1 mg/kg VO, a cada 24h, manter esta dose até o final

do tratamento


Semana Vincristina L-

asparaginase

Prednisona Ciclofosfamida Doxorrubicina Metotrexato

1ª X X X

2ª X

3ª

4ª

6ª

7ª

8ª

9ª

11ª

12ª

13ª

15ª

17ª

19ª

21ª

23ª

25ª

X

X

X

X

X

X

X

X

X

(1 mg/kg)

X

X

X

X

X

X

X

Observações:

Repetir o ciclo da 11ª à 25ª semana, com intervalo de 3 semanas, até

completar 104 semanas.

70

Proceder a hematimetria previamente a cada terapia; se o número de

neutrófilos for inferior a 2000/µl, suspender a quimioterapia, aguardar três a 5 dias e

repetir a contagem celular.


na dose de 1,4 mg/kg VO. O clorambucil deve ser administrado nos mesmos dias da

ciclofosfamida.

A L-asparaginase pode ser administrada juntamente com a vincristina, até

que ocorra a remissão completa da doença.

Considerando a agressividade da terapia mielossupressiva em pacientes com

severa neutropenia, trombocitopenia e anemia, torna-se imprescindível uma

minuciosa monitoração hematológica nestes pacientes.

Este protocolo pode ser utilizado para o tratamento de Leucemia Linfocítica

Crônica.

71

PROGNÓSTICO

O prognóstico para o linfoma canino está relacionado a diversos fatores,

como apresentação anatômica, estágio clínico, classificação histológica e

imunofenótipo. A cura da doença é obtida na minoria dos casos (<10%). No entanto,

na maioria dos casos é possível à obtenção de qualidade de vida por períodos

longos (MacEWEN et al, 2001).

O sítio anatômico está relacionado a pior prognóstico nos casos de linfoma

cutâneo primário, alimentar difuso, envolvimento primário do SNC, infiltração da

medula óssea ou circulação de linfoblastos malignos no sangue periférico (VAIL et

al, 2001).

Cães nos estágios III, IV ou V (OMS) e com sinais clínicos da doença têm pior

prognóstico do que animais nos estágios I ou II (OMS) e assintomáticos (KIUPEL et

al, 1999). O imunofenótipo T determina pior prognóstico do que o imunofenótipo B. a

síndrome paraneoplásica de hipercalcemia normalmente está associada ao

imunofenótipo T, contribuindo para um pior prognóstico. Animais que apresentam

alto grau de malignidade segundo as classificações histológicas do Sistema Kiel e

da Working Formulation reagem melhor ao tratamento quimioterápico, porém têm

menor tempo de sobrevida.

Ressalta-se dessa forma a importância do estadiamento clínico, da

classificação histológica e da imunofenotipagem para determinação do prognóstico e

auxílio na escolha do protocolo quimioterápico (KIUPEL et al, 1999).

72

CONCLUSÃO

Com a confecção deste trabalho pude aprender muito sobre linfoma de cães e

gatos. Aprendi a prestar mais atenção nos pequenos sinais que os animais nos

mostram.

Apesar de ser uma doença com prognóstico reservado, pois seu tratamento

não assegura cura total, mas sim um prolongamento da vida, os animais vivem bem

até o estágio terminal.

73

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