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UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU

Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu em Educação Física

Iris Callado Sanches

PERFIL METABÓLICO E CARDIOVASCULAR DE RATAS HIPERTENSAS

SUBMETIDAS A UM MODELO EXPERIMENTAL DE MENOPAUSA E SÍNDROME

METABÓLICA: PAPEL DO TREINAMENTO FÍSICO

SÃO PAULO

2007

UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU

Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu em Educação Física

Iris Callado Sanches

PERFIL METABÓLICO E CARDIOVASCULAR DE RATAS HIPERTENSAS

SUBMETIDAS A UM MODELO EXPERIMENTAL DE MENOPAUSA E SÍNDROME

METABÓLICA: PAPEL DO TREINAMENTO FÍSICO

Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado em Educação Física da Universidade São Judas Tadeu como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Educação Física. Área de Concentração: Bases Biodinâmicas da Atividade Física Orientadora: Profa. Dra. Kátia De Angelis

SÃO PAULO

2007

Sanches, Iris Callado

Perfil metabólico e cardiovascular de ratas hipertensas submetidas a um modelo experimental de menopausa e síndrome metabólica: papel do treinamento físico. - São Paulo, 2007.

122 f.: il. ; 30 cm

Dissertação (Mestrado em Educação Física) – Universidade São Judas Tadeu,

São Paulo, 2007. Orientador: Profª. Dra. Kátia De Angelis.

1. Menopausa. 2. Hipertensão. 3. Treinamento físico. I. Título

Ficha catalográfica: Elizangela L. de Almeida Ribeiro - CRB 8/6878

DEDICATÓRIA

Dedico aos meus pais, Estanislao Callado Pérez e Roseli Giro Sanches, não somente

esta dissertação, mas todos os anos de estudo que me proporcionaram. Aproveito para

agradecer a compreensão nos momentos de correria em casa (e de ausência) e por todo o

auxílio (com o qual posso contar sempre). As próximas páginas são resultado de uma longa

trajetória, repleta de esforços e dedicação para que tudo saísse da melhor maneira possível. O

conteúdo desta dissertação é fruto do que, antes de mais ninguém, vocês plantaram!

Dedico também à minha irmã Iara Callado Sanches, minha melhor amiga durante

mais de 20 anos da minha vida! A pessoa que está ao meu lado compartilhando a alegria dos

momentos bons e dividindo a tristeza dos momentos não tão bons.

Dedico esta dissertação à minha avó, meus tios, tias, primos, primas, ex-professores e

amigos. Todos, mesmo aqueles que moram longe e encontro pouquíssimo, contribuem para a

minha formação enquanto ser humano.

Dedico aos meus amigos ANGELITOS: Danielle Dias, Demilto Yamaguchi, Diego

Figueroa, Geórgia Candido, Henrique Marchet, Jacqueline Freire, Janaina Brito, Janaina

Paulini, Juliana Francica, Karin Flues, Kátia Ponciano, Luciana Jorge, Lucinar Flores,

Marcelo Heeren, Márcia Val, Marcio Tubaldini, Michelle Sartori, Nathalia Bernardes e

Renata Juliana. Pessoas que, às vezes, passam mais tempo ao meu lado do que meus próprios

pais. Pessoas com características ímpares, sempre ouvindo o que tenho a falar e me ensinando

com suas próprias experiências! Amigos que ajudam a transformar meus sonhos em

realidade!

AGRADECIMENTOS

À Professora Doutora Kátia De Angelis, por ter acreditado em mim desde o 2º ano da

graduação, orientando minha pesquisa de Iniciação Científica, meu Trabalho de Conclusão de

Curso, esta dissertação...! Enfim, o meu mais especial muito obrigada por ter entrado na

minha vida, pelas horas de sono que investiu, os cabelos brancos que ganhou, os almoços que

deixou de fazer... Sempre com muita alegria e profissionalismo! E pela eterna vinheta “Tudo

bem! Nem tudo está perdido!”.

À Professora Doutora Maria Cláudia Irigoyen por estar sempre se fazendo presente

em nosso grupo, nos auxiliando com o suporte técnico e acrescentando seus conhecimentos

em nossos trabalhos de maneira doce e significativa! “É uma honra caminhar ao seu lado!”.

À minha amiga de graduação, companheira de TCC, colega de laboratório e parceira

de balada, Luciana Jorge, pelas horas (principalmente de madrugada) que dedicou a me

ajudar analisando dados e pelo apoio que me forneceu em todos os momentos que precisei.

Aos profissionais responsáveis pelos laboratórios e equipamentos da Universidade São

Judas Tadeu, em especial a Leide, Rosana e João Paulo, pela disposição em nos ajudar e

bom humor sempre!

À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), pelo

apoio financeiro.

À Universidade São Judas Tadeu (USJT) e todos os professores, coordenadores,

secretários e funcionários que, direta ou indiretamente, contribuíram para a realização deste

trabalho!

“De tudo, ficaram três coisas: a certeza de que estava sempre começando, a certeza de que era

preciso continuar e a certeza de que seria interrompido antes de terminar.

Fazer da interrupção um caminho novo. Fazer da queda um passo de dança, do medo uma

escada, do sonho uma ponte, da procura um encontro”.

Fernando Sabino

SUMÁRIO

Lista de figuras

Lista de tabelas e quadros

Lista de abreviaturas

Resumo

Abstract

1. INTRODUÇÃO.............................................................................................................1

1.1.Menopausa e risco cardiovascular..................................................................................1

1.2.Doença cardiovascular e disfunção autonômica.............................................................4

1.3.Síndrome metabólica e disfunção autonômica................................................................9

1.4.Treinamento físico........................................................................................................15

2. OBJETIVOS................................................................................................................20

2.1.Objetivo geral................................................................................................................20

2.2.Objetivos específicos....................................................................................................20

3. MATERIAIS E MÉTODOS.......................................................................................21

3.1.Animais e grupos..........................................................................................................21

3.2.Indução do modelo de alteração metabólica.................................................................24

3.3.Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica........................................24

3.4.Ooforectomia bilateral..................................................................................................25

3.5.Teste de esforço máximo..............................................................................................25

3.6.Treinamento físico........................................................................................................27

3.7.Avaliações hemodinâmicas sistêmicas.........................................................................28

3.7.1. Canulação..........................................................................................................28

3.7.2. Avaliação da sensibilidade barorreflexa...........................................................30

3.7.3. Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio

farmacológico....................................................................................................32

3.7.4. Avaliação do controle autonômico cardiovascular no domínio do tempo e da

freqüência (análise espectral)............................................................................33

3.7.4.1.Análise da variabilidade da pressão arterial sistólica..................................33

3.7.4.2.Análise da variabilidade do intervalo de pulso...........................................33

3.8.Avaliações metabólicas.................................................................................................34

3.8.1. Determinação da concentração sanguínea de glicose e triglicerídeos..............34

3.8.2. Determinação dos níveis plasmáticos de estradiol............................................35

3.8.3. Teste de tolerância à insulina (ITT)..................................................................35

3.9.Análise estatística..........................................................................................................35

4. RESULTADOS............................................................................................................36

PROTOCOLO 1

4.1.Peso corporal.................................................................................................................36

4.2.Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica........................................38

4.3.Avaliações metabólicas.................................................................................................41

4.4.Capacidade física..........................................................................................................44

4.5.Avaliações hemodinâmicas sistêmicas.........................................................................45

4.6.Avaliação da sensibilidade barorreflexa.......................................................................47

4.7.Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio

farmacológico................................................................................................................48

4.8.Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca no domínio do tempo e da

freqüência (análise espectral)........................................................................................50

PROTOCOLO 2

4.9.Peso corporal.................................................................................................................56

4.10. Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica.............................58

4.11. Avaliações metabólicas.....................................................................................61

4.12. Capacidade física...............................................................................................65

4.13. Avaliações hemodinâmicas sistêmicas..............................................................66

4.14. Avaliação da sensibilidade barorreflexa............................................................69

4.15. Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio

farmacológico................................................................................................................70

4.16. Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca no domínio do

tempo e da freqüência (análise espectral).....................................................................73

5. DISCUSSÃO................................................................................................................78

PROTOCOLO 1

5.1.Avaliações metabólicas e bioquímicas.........................................................................78


5.3.Avaliações cardiovasculares e autonômicas.................................................................82

PROTOCOLO 2

5.4.Avaliações metabólicas e bioquímicas.........................................................................90


5.6.Avaliações cardiovasculares e autonômicas.................................................................95

6. CONSIDERAÇÕES FINAIS....................................................................................103

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.....................................................................106

LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Seqüência experimental do protocolo 1...................................................................23

Figura 2: Seqüência experimental do protocolo 2...................................................................23

Figura 3: Tratamento de D-frutose na água de beber..............................................................24

Figura 4: Etapas de realização da ooforectomia bilateral em ratas..........................................25

Figura 5: Correlação entre o consumo de oxigênio (VO2) e a velocidade no teste de esforço

(km/h) em ratas ooforectomizadas............................................................................................26

Figura 6: Fotografia de ratos submetidos ao protocolo de treinamento físico em esteira

ergométrica na USJT.................................................................................................................27

Figura 7: Esquema do local da canulação da artéria carótida e veia jugular...........................28

Figura 8: Foto do animal com a cânula exteriorizada. ............................................................29

Figura 9: Sistema de registro de pressão arterial e conexão entre a cânula e o transdutor

eletromagnético.........................................................................................................................29

Figura 10: Registro da pressão arterial e freqüência cardíaca antes e após a administração de

drogas vasoativas. Observe a resposta reflexa dos pressorreceptores.......................................31

Figura 11: Aparelhos que foram utilizados para análises das concentrações sangüíneas de

glicose e triglicerídeos..............................................................................................................34

Figura 12: Peso corporal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado

sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado

hipertenso sedentário tratado com frutose) na semana da ooforectomia e ao final do

protocolo...................................................................................................................................36

Figura 13: Peso corporal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado


hipertenso sedentário tratado com frutose) na semana da ooforectomia e ao final do

protocolo...................................................................................................................................37

Figura 14: Ingestão líquida diária nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado


hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo...................38

Figura 15: Consumo de ração diário nos grupos CS (controle sedentário), OS

(ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS

(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de

protocolo...................................................................................................................................39

Figura 16: Ingestão calórica diária proveniente da frutose nos grupos CS (controle

sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário)

e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas

de protocolo...............................................................................................................................40

Figura 17: Ingestão calórica diária proveniente da ração nos grupos CS (controle sedentário),

OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS


protocolo...................................................................................................................................40

Figura 18: Ingestão calórica diária total nos grupos CS (controle sedentário), OS



protocolo...................................................................................................................................41

Figura 19: Glicemia dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário),

OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso

sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo..............................................................42

Figura 20: Concentrações sanguíenas de triglicerídeos dos grupos CS (controle sedentário),

OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS

(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo...............42

Figura 21: Teste de tolerância à insulina dos grupos CS (controle sedentário), OS


(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo...............43

Figura 22: Tempo de corrida no teste de esforço (Inicial: uma semana após a ooforectomia;

Final: final do protocolo) dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado


hipertenso sedentário tratado com frutose)...............................................................................44

Figura 23: Pressão arterial média dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado



Figura 24: Freqüência cardíaca dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado



Figura 25: Sensibilidade barorreflexa dos grupos CS (controle sedentário), OS


(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)..................................................47

Figura 26: Tônus vagal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado



Figura 27: Tônus simpático dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado



Figura 28: Freqüência cardíaca intrínseca dos grupos CS (controle sedentário), OS



Figura 29: Banda de baixa freqüência do intervalo de pulso dos grupos CS (controle


e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)....................................52

Figura 30: Banda de alta freqüência do intervalo de pulso dos grupos CS (controle



Figura 31: Banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica dos grupos CS (controle



Figura 32: Índice alfa dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário),

OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso

sedentário tratado com frutose).................................................................................................55

Figura 33: Peso corporal dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT

(ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado

com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao longo das

19 semanas de protocolo...........................................................................................................56

Figura 34: Peso corporal nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT


com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) no início, na

semana da ooforectomia e ao final do protocolo......................................................................57

Figura 35: Ingestão líquida diária nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário),

OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário

tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas

últimas 10 semanas de protocolo..............................................................................................58

Figura 36: Consumo de ração diário nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso

sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso

sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com

frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo..........................................................................59

Figura 37: Ingestão calórica diária proveniente da frutose nos grupos FOHS

(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado

hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de

protocolo...................................................................................................................................60

Figura 38: Ingestão calórica diária proveniente da ração nos grupos OHS (ooforectomizado

hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado

hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado

tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo......................................................60.

Figura 39: Ingestão calórica diária total nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso



frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo..........................................................................61

Figura 40: Glicemia dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT


com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao final do

protocolo...................................................................................................................................62

Figura 41: Concentrações sanguíneas de triglicerídeos dos grupos OHS (ooforectomizado



tratado com frutose) ao final do protocolo................................................................................64

Figura 42: Teste de tolerância à insulina dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso



frutose) ao final do protocolo....................................................................................................65

Figura 43: Tempo de corrida no teste de esforço (Inicial: antes do período de treinamento

físico; Intermediário: após a 4ª semana; Final: após a 8ª semana de treinamento físico) dos

grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso

treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT

(ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose).....................................................66

Figura 44: Pressão arterial média dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário),

OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário

tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose).....67

Figura 45: Freqüência cardíaca de repouso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso



frutose)......................................................................................................................................68

Figura 46: Sensibilidade barorreflexa dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso



frutose)......................................................................................................................................69

Figura 47: Tônus vagal dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT


com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)..................71

Figura 48: Tônus simpático dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT



Figura 49: Freqüência cardíaca intrínseca dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso



frutose)......................................................................................................................................73

Figura 50: Banda de baixa freqüência do intervalo de pulso dos grupos OHS

(ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS


hipertenso treinado tratado com frutose)..................................................................................74

Figura 51: Banda de alta freqüência do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado



tratado com frutose)..................................................................................................................75

Figura 52: Banda de baixa freqüência pressão arterial sistólica dos grupos OHS

(ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS


hipertenso treinado tratado com frutose)..................................................................................76

Figura 53: Índice alfa dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT



LISTA DE TABELAS E QUADROS

Tabela 1: Parâmetros hemodinâmicos avaliados em repouso dos grupos CS (controle



Tabela 2: Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio

farmacológico nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS

(ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário


Tabela 3: Variabilidade do intervalo de pulso dos grupos CS (controle sedentário), OS



Tabela 4: Variabilidade da pressão arterial sistólica dos grupos CS (controle sedentário), OS



Tabela 5: Glicemia dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT


com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) após 10

semanas e ao final do protocolo................................................................................................62

Tabela 6: Concentrações sanguíneas de triglicerídeos dos grupos OHS (ooforectomizado



tratado com frutose) após 2 meses e ao final do protocolo.......................................................63

Tabela 7: Parâmetros hemodinâmicos em repouso dos grupos OHS (ooforectomizado




Tabela 8: Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio

farmacológico nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT



Tabela 9: Variabilidade do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso



frutose)......................................................................................................................................74

Tabela 10: Variabilidade da pressão arterial sistólica dos grupos OHS (ooforectomizado




Quadro 1: Resumo do protocolo de treinamento físico...........................................................27

LISTA DE ABREVIATURAS

AF-IP: alta freqüência do intervalo de pulso

AF-PAS: alta freqüência da pressão arterial sistólica

AGL: ácidos graxos livres

ANOVA: teste de análise de variância

BF-IP: baixa freqüência do intervalo de pulso

BF-PAS: baixa frequência da pressão arterial sistólica

CF: consumo de frutose

CR: consumo de ração

CS: controles sedentárias

DCNT: doenças crônicas não-transmissíveis

DM: diabetes melitus

DP: desvio padrão

FC: frequência cardíaca

FCI: frequência cardíaca intrínseca

FOHS: ooforectomizadas hipertensas sedentárias tratadas com frutose

FOHT: ooforectomizadas hipertensas treinadas tratadas com frutose

HAS: hipertensão arterial sistêmica

HDL: high density lipoprotein (lipoproteína de alta densidade)

KITT: constante de decaimento da glicose plasmática

LDL: low density lipoprotein (lipoproteína de baixa densidade)

OHS: ooforectomizadas hipertensas sedentárias

OHT: ooforectomizadas hipertensas treinadas

OS: ooforectomizadas sedentárias

PA: pressão arterial

PAD: pressão arterial diastólica

PAM: pressão arterial média

PAS: pressão arterial sistólica

RMSSD: raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre os intervalos R-R

normais sucessivos

SHR: ratos espontaneamente hipertensos

SM: síndrome metabólica

TE: teste de esforço

TS: tônus simpático

TV: tônus vagal

VAR-IP: variância do intervalo de pulso

VAR-PAS: variância da pressão arterial sistólica

VFC: variabilidade da frequência cardíaca

VPA: variabilidade da pressão arterial

VR: volume restante

VTO: volume total oferecido

RESUMO

Os objetivos do presente estudo foram avaliar em ratos fêmeas os efeitos metabólicos,

cardiovasculares e autonômicos: 1) da privação dos hormônios ovarianos na presença ou não

de hipertensão associada ou não a alterações metabólicas induzidas pela sobrecarga de

frutose; 2) do treinamento físico em ratas hipertensas ooforectomizadas submetidas ou não à

sobrecarga de frutose. Foram utilizados 16 ratos Wistar fêmeas e 32 ratos espontaneamente

hipertensos fêmeas (SHR) dividas em 6 grupos (n=8 cada): controles sedentárias (CS),

ooforectomizadas sedentárias (OS), ooforectomizadas hipertensas sedentárias (OHS),

ooforectomizadas hipertensas treinadas (OHT), ooforectomizadas hipertensas sedentárias

tratadas com frutose (FOHS) e ooforectomizadas hipertensas treinadas tratadas com frutose

(FOHT). O tratamento com frutose consistiu na diluição de frutose na água de beber (100g/L

de água). A ooforectomia foi realizada através da secção dos ovidutos e remoção bilateral dos

ovários. A concentração sanguínea de glicose e triglicerídeos e o teste de resistência à insulina

foram utilizados para avaliar o perfil metabólico. Os grupos treinados foram submetidos a um

programa de treinamento físico em esteira ergométrica (1 hora/dia, 5 dias/semana, 8

semanas). Ao final do protocolo, os animais foram canulados para registro direto de pressão

arterial (PA), avaliação da sensibilidade barorreflexa, através das respostas de taquicardia

(RT) e bradicardia (RB) reflexas a alterações de PA induzidas pela injeção de doses

crescentes de nitroprussiato de sódio e fenilefrina, e dos tônus vagal (TV) e simpático (TS),

através (i.v.) do bloqueio vagal (atropina, 3mg/Kg) e simpático (propranolol, 4mg/Kg). Além

disso, avaliou-se o controle autonômico cardiovascular no domínio do tempo e da freqüência

(análise espectral). A ooforectomia promoveu aumento no peso corporal. O grupo FOHS

apresentou aumento significativo nas concentrações sanguíneas de glicose e triglicerídeos e

menor KITT (constante de decaimento da glicose) no teste de tolerância à insulina quando

comparado aos demais grupos ao final do protocolo. O grupo OS apresentou maior pressão

arterial média do que o CS (121±2,5 vs. 108±1,4 mmHg no CS). O consumo de frutose

provocou um aumento adicional na pressão arterial média e taquicardia no grupo FOHS

(174±3,6 mmHg e 398±14 bpm) em relação ao OHS (162±4,7 mmHg e 348±16 bpm). A

ooforectomia provocou uma redução na sensibilidade barorreflexa para as RT no grupo OS

em relação ao grupo CS. Os animais dos grupos hipertensos (OHS e FOHS) apresentaram

menor sensibilidade barorreflexa para as RB do que os animais CS. Além disso, os grupos

OHS e FOHS apresentaram uma redução adicional da RT quando comparados ao grupo OS.

O consumo de frutose provocou uma redução do TV no grupo FOHS (5±3 bpm) em relação

aos demais grupos estudados (CS: 55±5; OS: 37±6; OHS: 35±7 bpm). Além disso, o TS foi

maior no grupo FOHS quando comparado ao CS (91±18 vs. 39±10 bpm no CS). O índice

RMSSD, indicativo de atividade parassimpática, foi significativamente maior no grupo FOHS

(3,33±0,40 ms) quando comparado ao CS (7,41±0,83 ms) ou OS (7,60±0,88 ms). A banda de

baixa freqüência do intervalo de pulso (BF-IP), correspondente à modulação simpática, estava

reduzida no grupo FOHS em relação aos demais grupos, enquanto a banda de alta freqüência

do intervalo de pulso (AF-IP), que corresponde à modulação parassimpática, foi

significativamente menor no FOHS em relação ao CS. O grupo OHS (7,03±0,34 mmHg)

apresentou maior desvio padrão da pressão arterial sistólica (DP-PAS) quando comparado ao

CS (4,69±0,45 mmHg). O DP-PAS, a variância da pressão arterial sistólica (VAR-PAS) e a

banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica (BF-PAS) foram maiores no grupo

FOHS em relação ao grupo CS e OS. A redução na banda BF-PAS no grupo FOHS foi

significativa quando comparada também ao grupo OHS. O índice alfa, que tem sido aceito

como um índice da atividade barorreflexa espontânea, foi menor nos grupos OHS e FOHS

quando comparados ao CS. O consumo de frutose induziu uma redução adicional do índice

alfa no grupo FOHS em relação ao grupo OS. Além disto, o treinamento físico foi eficaz em

reduzir a glicemia, os triglicerídeos sanguíneos e a resistência à insulina no grupo FOHT em

relação ao FOHS. Os valores de pressão arterial foram menores no grupo OHT (146±3,1

mmHg) quando comparado ao grupo OHS (162±4,7 mmHg). Foi observada melhora na

sensibilidade barorreflexa para RB e RT no grupo OHT em relação ao OHS associado a

aumento no TV. O treinamento físico também normalizou a taquicardia e induziu redução do

exacerbado tônus simpático cardíaco e da banda de BF-PAS no grupo FOHT em relação ao

grupo FOHS. O treinamento físico induziu aumento na sensibilidade barorreflexa espontânea,

representado pelo índice alfa, no grupo OHT (1,13±0,13 ms/mmHg) em relação ao OHS

(0,79±0,11 ms/mmHg), e no grupo FOHT (0,67±0,09 ms/mmHg) em relação ao FOHS

(0,29±0,03 ms/mmHg). Concluindo, a privação dos hormônios ovarianos induziu disfunções

cardiovasculares e autonômicas que foram agravadas pela presença de hipertensão e ainda

mais exacerbadas quando associadas ao consumo crônico de frutose. A melhora na

sensibilidade barorreflexa arterial, a diminuição dos níveis de atividade nervosa simpática

e/ou aumento da atividade nervosa parassimpática causadas pelo treinamento físico, que

foram ainda associadas à melhora no perfil metabólico (grupo submetido ao consumo crônico

de frutose) em ratas hipertensas submetidas à privação dos hormônios ovarianos podem ter

importantes implicações clínicas se confirmadas em estudos futuros em mulheres e reforçam

o importante papel da prática de exercícios físicos regulares como forma de tratamento não-

farmacológico nas disfunções induzidas pela privação dos hormônios ovarianos em presença

de hipertensão associada ou não a alterações metabólicas.

ABSTRACT

The objectives of present study were to investigate in female rats the metabolic,

cardiovascular and autonomic effects: 1) of ovarian hormones deprivation in presence or not

of hypertension associated or not with metabolic alterations induced by a high fructose diet;

2) of exercise training in hypertensive ovariectomized female rats submitted or not to a high

fructose diet. Experiments were performed in 16 female Wistar rats and 32 female

spontaneously hypertensive rats (SHR), divided into 6 groups (n=8 each): sedentary control

(SC), sedentary ovariectomized (SO), sedentary hypertensive ovariectomized (SHO), trained

hypertensive ovariectomized (THO), sedentary hypertensive ovariectomized submitted to

fructose overload (SHOF), trained hypertensive ovariectomized submitted to fructose

overload (THOF). The fructose was provided in the drinking water (100g/L). The

ovariectomy was realized through the oviduct section and bilateral ovary removal. The blood

glucose and tryglicerides concentrations and the insulin tolerance test were performed to

evaluate the metabolic profile. The trained groups were submitted to an exercise training

protocol on a treadmill (1 hour/day; 5 days/week; 8 weeks). At the end of protocol, the rats

were canullated to arterial pressure (AP) direct recording, baroreflex sensivity evaluation, by

the tachycardic (TR) and bradycardic (BR) reflex responses to AP alterations induced by

increasing doses of sodium nitroprusside and phenylephrine, and vagal (VT) and sympathetic

tonus measurements, through vagal (atropine, 3mg/Kg, iv) and sympathetic blockade

(propranolol, 4mg/Kg, iv). Moreover, the cardiovascular autonomic control was evaluated in

the time and the frequency (spectral analysis) domains. The ovariectomy induced an increase

in body weight. The SHOF group showed increased blood glucose and tryglicerides

concentrations and reduced KITT (rate constant for blood glucose disappearance) during the

insulin tolerance test when compared to other groups at the end of protocol. The SO group

showed higher mean AP than the SC group (121±2.5 vs. 108±1.4 mmHg in SC). The fructose

consumption induced an additional increase in mean AP and a resting tachycardia in SHOF

rats (174±3.6 mmHg and 398±14 bpm) in relation to SHO rats (162±4.7 mmHg and 348±16

bpm). The ovariectomy promoted a baroreflex sensitivity reduction for TR in SO group in

relation to SC group. The hypertensive animals (SHO and SHOF) showed attenuated

baroreflex sensitivity to BR as compared to SC animals. Moreover, the SHO and SHOF

groups showed an additional reduction in TR when compared to SO group. The fructose

consumption induced a VT reduction in SHOF group (5±3 bpm) in relation to the other

groups (SC: 55±5; SO: 37±6; SHO: 35±7 bpm). Furthermore, the ST was higher in SHOF

group as compared to SC group (91±18 vs. 39±10 bpm in SC). The RMSSD, a

parasympathetic activity index, was higher in SHOF group (3.33±0.40 ms) in comparison to

SC (7.41±0.83 ms) and SO groups (7.60±0.88 ms). The low frequency band of the pulse

interval (LF-PI), representative of the sympathetic modulation, was reduced in SHOF group

in relation to the other groups, while the high frequency band of the pulse interval (HF-PI),

representative of the parasympathetic modulation, was diminished in SHOF rats when

compared to SC rats. The SHO group (7.03±0.34 mmHg) showed higher standard desviation

of systolic AP (SD-SAP) in relation to SC group (4.69±0.45 mmHg). The SD-SAP, the

systolic AP variance (VAR-SAP) and the LF band of the systolic AP (LF-SAP) were higher

in SHOF group when compared to the SC and SO groups. The LF-SAP reduction in SHOF

group was additionally reduced when compared to the SHO group. The alfa index, is

supposed to reflet the spontaneous baroreflex, was reduced in SHO and SHOF rats when

compared to SC rats. The fructose consumption induced an additional reduction in alfa index

in SHOF group in relation to SO group. Moreover, the exercise training was effective induce

an reduction on blood glucose and tryglicerides concentrations and on insulin resistance in

THOF group when compared to SHOF group. The mean AP values were diminished in THO

rats (146±3.1 mmHg) as compared to SHO rats (162±4.7 mmHg). There was an improvement

on baroreflex sensitivity, for both BR and TR, in THO rats when compared to SHO rats,

associated with an increased VT. The exercise training also normalized the resting tachycardia

and reduced the exacerbated ST and LF-SAP band in THOF group relation to SHOF group.

The exercise training induced an increase on spontaneous baroreflex sensitivity, represented

by the alfa index, in THO group (1.13±0.13 ms/mmHg) as compared to SHO group

(0.79±0.11 ms/mmHg), and in THOF rats (0.67±0.09 ms/mmHg) in relation to SHOF rats

(0.29±0.03 ms/mmHg). In conclusion, the ovarian hormones deprivation induced

cardiovascular and autonomic dysfunctions, which were worsened by the presence of

hypertension and that were additionally exacerbated when associated to the chronic fructose

consumption. The improvement on baroreflex sensitivity, the reduction on sympathetic

nervous activity and/or the increase on parasympathetic nervous activity caused by the

exercise training, which were also associated with an improvement on metabolic profile

(group submitted to a chronic fructose consumption) in hypertensive rats submitted to the

ovarian hormones deprivation may have an important clinical implication if confirmed in

future studies in women, as well as reinforce the important role of regular physical activity as

a non-pharmacological treatment for the dysfunctions induced by the ovarian hormones

deprivation in presence of hypertension associated or not with metabolic alterations.

1

1. INTRODUÇÃO

1.1. Menopausa e risco cardiovascular

A partir dos anos 60, com a entrada das mulheres no mercado de trabalho e,

conseqüentemente, com maior exposição ao estresse, fumo e maus hábitos alimentares, a taxa

de mortalidade devido às doenças cardiovasculares em mulheres rapidamente se elevou. No

Brasil, esse índice aumentou de 10 para 25% entre os anos 60 e 70 (CASTANHO et al.,

2001). Atualmente, as doenças cardiovasculares constituem a mais importante causa de morte

em ambos os sexos em todas as regiões do país e no mundo ocidental (CASTANHO et al.,

2001; NAHAS, 2001; BOUCHARD, 2003).

Muitos estudos têm demonstrado que a incidência de doenças cardiovasculares

aumenta significativamente em mulheres após a menopausa (SOWERS & LA PIETRA, 1995;

ROSSI et al., 2002). O mesmo tem sido observado após intervenção cirúrgica (ovariectomia

ou ooforectomia) (VIRDIS et al., 2000) ou medicamentosa (YIM et al., 1998) para inibição da

produção hormonal pelos ovários em mulheres jovens, indicando que o fator idade não é o

único determinante para o aumento da incidência de doenças cardiovasculares em mulheres

na menopausa.

A menopausa é a última menstruação da mulher. Essa fase corresponde à transição do

período reprodutivo ou fértil para o não reprodutivo, devido à diminuição dos hormônios

ovarianos. A ocorrência da menopausa provoca importantes alterações fisiológicas que podem

afetar vários locais do organismo e determinam sinais e sintomas conhecidos por síndrome

climatérica (GUYTON & HALL, 2002; ANTUNES, MARCELINO & AGUIAR, 2003).

Dentre essas alterações, observa-se redução na capacidade de exercício, na força muscular e

na massa óssea da mulher, bem como aumento do peso corporal e da prevalência de diabetes,

2

de osteoporose e de doenças cardiovasculares, conforme já citado (SOWERS & LA PIETRA,

1995).

A redução ou ausência da produção dos hormônios ovarianos pode ser considerada

fator responsável pela perda de proteção cardiovascular durante a menopausa. Embora os

mecanismos pelos quais os hormônios sexuais femininos promovam esses efeitos ainda não

estejam bem estabelecidos, alguns trabalhos têm sugerido que a proteção cardiovascular

observada na mulher durante a pré-menopausa está associada às ações do estrógeno sobre a

modulação de fatores envolvidos no desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

Após a menopausa, a pressão arterial (PA), particularmente a sistólica, aumenta nas

mulheres e a hipertensão torna-se mais prevalente (STAMLER et al., 1976) ou, pelo menos,

igualmente prevalente entre homens e mulheres, sugerindo que os hormônios ovarianos

podem ser responsáveis pela pressão arterial mais baixa em mulheres pré-climatério e a sua

ausência pelo aumento da pressão arterial em mulheres menopausadas (STAESSEN et al.,

1997). Experimentos realizados em fêmeas ovariectomizadas e em mulheres hipertensas têm

demonstrado que o advento da menopausa potencia a disfunção endotelial nos mais diversos

leitos vasculares. Alguns estudos demonstram que a terapia de reposição com estradiol pode

reverter essas modificações adversas da função da célula endotelial, confirmando que o

estrógeno também pode conferir proteção cardiovascular por meio da modulação da função

endotelial (STAESSEN et al., 1997; CID et al., 2002).

O controle autonômico cardiovascular também se altera com o envelhecimento e a

menopausa (KUO et al., 1999). Tem sido observado na literatura que o reflexo cardiovascular

originado pelos pressorreceptores arteriais (ou barorreflexo) - mecanorreceptores sensíveis às

deformações da parede vascular, responsáveis pelo controle da PA em curto prazo (DE

ANGELIS et al., 2004b) – apresenta uma menor eficiência quando comparamos mulheres

menopausadas às pré-menopausadas ou até mesmo a homens (HUIKURI et al., 1996;

3

LAITINEN et al., 1998). O comprometimento da função dos pressorreceptores pode atuar

como elemento permissivo ao estabelecimento de alterações primárias de outros mecanismos

de controle da função cardiovascular (IRIGOYEN et al., 2003; IRIGOYEN et al., 2005). Mais

recentemente, o estudo ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction)

forneceu evidências clínicas do valor prognóstico da disfunção autonômica cardiovascular na

mortalidade cardíaca pós-infarto do miocárdio (LA ROVERE et al., 1998). Dessa forma,

intervenções no sentido de detectar, prevenir e/ou atenuar a disfunção autonômica

cardiovascular têm sido vistas como novas e/ou importantes estratégias no manejo das doenças

cardiovasculares (LA ROVERE et al., 2002).

Além das alterações cardiovasculares, a mulher menopausada desenvolve perfil

lipídico mais aterogênico, com elevação dos níveis de LDL e diminuição de HDL. A

proliferação de células do músculo liso vascular, importante componente em lesões

vasculares, também parece ser modulada pelos hormônios sexuais femininos (ORSHAL &

KHALIL, 2004). É freqüente também em mulheres menopausadas a presença de intolerância

a glicose, resistência à insulina e diabetes melitus (DM) tipo 2 (SOWERS & LA PIETRA,

1995). Somado a isso, na sociedade moderna é cada vez mais prevalente a coexistência de

diabetes mellitus e hipertensão arterial sistêmica (HAS), sendo que mais de 60 % das pessoas

que têm DM tipo 2 apresentam HAS (ADA, 2003, SCHAAN et al., 2002). Indivíduos com

DM do tipo 2 apresentam 2 a 4 vezes mais risco de doenças cardiovasculares do que não-

diabéticos, sendo a doença cardiovascular a causa de morte em até 80% deles (KANNEL &

MCGEE, 1979; STAMLER et al.,1993), além de sua associação à HAS aumentar de forma

consistente o risco de doenças cardiovasculares em qualquer estágio da doença (NATIONAL

HIGH BLOOD PRESSURE EDUCATION PROGRAM, 1997). Estudos demonstram que o

DM dobra o risco de desenvolvimento das doenças cardio-circulatórias no homem e triplica

nas mulheres (MUIR et al. 1992).

4

Esses dados, em conjunto, confirmam que a idade e o gênero têm uma significativa

importância na incidência de risco cardiovascular. Em um estudo recente, Vittinghoff e

colaboradores (2003) demonstraram a importância de 11 fatores de risco para evento

cardiovascular em mulheres pós-menopausa, entre eles: a redução dos níveis de atividade

física, a resistência à insulina e o diabetes, os níveis de pressão arterial, o perfil lipídico e a

obesidade. A coexistência de, pelo menos, três dos fatores de risco citados acima tem sido

denominada pelo termo síndrome metabólica (SM), que também pode incluir a doença

coronariana e a obesidade da porção superior do corpo (ALBERTI & ZIMMET, 1998).A

seguir abordaremos aspectos relacionados a esses fatores de risco para doença cardiovascular.

1.2. Doença cardiovascular e disfunção autonômica

Considerando que alterações no controle autonômico cardiovascular podem estar

envolvidas no maior risco de eventos cardiovasculares no climatério, é importante lembrar

que a manutenção da função cardíaca normal é obtida através da regulação neural cardíaca

pela integração da atividade do sistema nervoso simpático e parassimpático. Além disso, o

controle da homeostase cardiovascular é dependente da atuação dos reflexos originados pelos

pressoreceptores arteriais, pelos cardiopulmonares e por sua integração central (MANCIA et

al., 1994). Estes reflexos contribuem de forma importante para que, em circunstâncias

normais, a PA seja mantida em estreita faixa de variação permitindo a perfusão tecidual

adequada. Nas doenças cardiovasculares, as quais representam uma das mais importantes

causas de morte nos países ocidentais (NAHAS, 2001; BOUCHARD, 2003), as alterações da

atividade nervosa simpática são bem mais conhecidas e estudadas que as do parassimpático,

constituindo as mais fortes evidências da disfunção autonômica (FRANCHINI & KRIEGER,

1989). Entretanto, existe um consenso de que a função vagal preservada é benéfica na

5

manutenção da variabilidade da PA, com conseqüente proteção de lesão de órgão alvo (SU &

MIAO, 2001).

Uma das formas que vem sendo muito utilizada para avaliar o controle autonômico é o

estudo da variabilidade da freqüência cardíaca (FC). Até 20 anos atrás, variações do ritmo

cardíaco (ou da PA) eram completamente ignoradas pelos fisiologistas e cardiologistas. A

variabilidade natural de parâmetros cardiovasculares como PA e FC reflete a interação de

diversos fatores que, em sua maioria, envolvem uma influência do sistema nervoso autônomo

(SNA) sobre o aparelho cardiovascular (JOAQUIM et al., 2005). Hoje se sabe que

irregularidades na variabilidade da FC e da PA significam algum tipo de anormalidade, e que

a diminuição da variabilidade da FC é um mau prognóstico (RIBEIRO & MORAES, 2005).

De fato, estudos experimentais e clínicos vêm demonstrando que a disautonomia (disfunções

no sistema nervoso autônomo) está presente em uma série de patologias, tais como a

hipertensão arterial, a insuficiência cardíaca, o diabetes mellitus e outras alterações

metabólicas (DE ANGELIS et al., 2004b).

A avaliação da sensibilidade dos pressorreceptores, assim como o bloqueio

farmacológico do simpático e do parassimpático, e a análise da variabilidade da freqüência

cardíaca (VFC) e da pressão arterial (VPA), são excelentes medidas de função autonômica

(DE ANGELIS et al., 2004b). Os pressorreceptores arteriais são mecanorreceptores sensíveis

às deformações da parede vascular, que devido ao seu alto ganho constituem-se na forma mais

importante de controle da PA em curto prazo, ou seja, momento a momento (IRIGOYEN et

al., 2003). Além do controle reflexo da atividade autonômica, os pressorreceptores também

exercem controle tônico sobre a atividade simpática (inibição) e parassimpática (estimulação).

Assim o comprometimento da função dos pressorreceptores pode atuar como elemento

permissivo ao estabelecimento de alterações primárias de outros mecanismos de controle da

função cardiovascular, por não modular a atividade simpática e parassimpática

6

adequadamente (IRIGOYEN et al., 1995). De fato, disfunção barorreflexa tem sido

documentada na hipertensão arterial e em outras doenças cardiovasculares em estudos clínicos

e experimentais (IRIGOYEN & KRIEGER, 1998; ZANCHETTI & MANCIA, 1991; DE

ANGELIS et al., 2002a, 2002b, 2004c).

A hipertensão arterial é uma doença poligênica que resulta de anormalidades dos

mecanismos de controle da pressão arterial (IRIGOYEN et al., 2003). Atualmente esta doença

é considerada um problema médico e de saúde multifacetado relacionado a mudanças

estruturais e funcionais no sistema cardiovascular e no controle autonômico da freqüência

cardíaca e da pressão arterial em humanos e animais. Freqüentemente, altos níveis de pressão

arterial estão associados a outros fatores de risco para a doença cardiovascular como a

hereditariedade (pessoas com história familiar de hipertensão apresentam mais risco), idade

avançada, raça (maior risco para pessoas de descendência africana ou hispânica), resistência à

insulina, obesidade, dieta (excesso de ingestão de sal), utilização de contraceptivos orais e

inatividade física (IRIGOYEN et al., 2003, IRIGOYEN et al., 2005). A maior parte dos

hipertensos (cerca de 90 a 95%) não apresenta uma etiologia clara para a hipertensão, sendo

esta então classificada como hipertensão arterial primária ou essencial. O restante da

população hipertensa apresenta uma etiologia bem definida para a hipertensão, sendo que com

a retirada da causa tem-se o restabelecimento da normotensão (CONSOLIM-COLOMBO &

PLAVNIK, 2005).

Como já citado anteriormente, os pressorreceptores arteriais constituem-se no mais

importante mecanismo de controle reflexo da PA momento a momento. Na hipertensão

arterial, este mecanismo sofre adaptações, ajustando-se aos novos níveis de PA, havendo

redução de sua sensibilidade, e conseqüente deficiência da regulação da PA, levando ao

aumento da variabilidade da mesma (IRIGOYEN et al, 2003). Além dos pressorreceptores,

outros mecanismos neurogênicos (quimiorreceptores e receptores cardiopulmonares),

7

hormonais (sistema renina-angiotensina, aldosterona, vasopressina, noradrenalina, entre

outros) e renais podem estar alterados favorecendo o desenvolvimento e/ou manutenção da

hipertensão (IRIGOYEN et al., 2003, IRIGOYEN et al., 2005).

Dentre os modelos experimentais de hipertensão mais estudados, os modelos

genéticos e, mais especificamente, de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) são os que

mais se assemelham à hipertensão primária no homem. Em 1963, Okamoto e Aoki,

introduziram na pesquisa uma linhagem de ratos espontaneamente hipertensos, muito

conhecida entre todos os modelos de hipertensão experimental, sem que nenhum recurso

fisiológico, farmacológico ou cirúrgico fosse necessário (FAZAN et al., 2006). Estes

investigadores iniciaram suas colônias em Kyoto, no Japão, pelo cruzamento de um macho

Wistar-Kyoto que tinha pressão arterial elevada, em um nível de hipertensão moderada (145-

175 mmHg de pressão sistólica), com uma fêmea com nível de pressão não tão elevada

quanto a do seu par (130-140mmHg de pressão sistólica), porém considerada hipertensa. Na

terceira geração, todos os filhotes já apresentavam hipertensão arterial.

A hipertensão do SHR adulto está associada ao aumento da resistência periférica total

e um débito cardíaco normal ou diminuído (POTTS et al., 1998), embora nos animais jovens

(<12 semanas) tenha sido observado débito cardíaco normal ou diminuído (PFEFFER &

FROHLICH, 1973). Com o desenvolvimento da hipertensão arterial, o SHR desenvolve uma

progressiva hipertrofia cardíaca (MATSUOKA et al., 1996; THOMAS et al., 1997). O débito

cardíaco permanece nos níveis normais com o progresso da hipertensão até que nos estágios

finais a função cardíaca começa a ser comprometida, quando, então, o débito cardíaco começa

a reduzir em função de uma insuficiência cardíaca congestiva (FROHLICH, 1977). Um

achado consistente nos SHR é o aumento da resistência periférica total (JUDY et al., 1976,

LUNDIN et al., 1984). Parece que as pequenas artérias, arteríolas e, possivelmente, os

esfíncteres pré-capilares sejam os principais responsáveis pelo aumento da resistência

8

vascular periférica (TRIPPODO & FROHLICH, 1981; FOLKOW, 1993). Já foi observado

também, um aumento da resistência venosa (GREENBERG & BOHR, 1975), possivelmente

relacionado ao aumento da atividade simpática (LUNDIN et al., 1984; FROHLICH &

PFEFFER, 1975) e/ou hipertrofia venular (GREENBERG & BOHR, 1975). Em relação ao

controle neural, mecanismos envolvendo o sistema nervoso central têm recebido importante

suporte no desenvolvimento deste modelo de hipertensão. Neste sentido, Vasquez e

colaboradores (1992) demonstraram que lesões neuronais crônicas seletivas na área bulbar

ventrolateral rostral, que sabidamente contêm neurônios geradores de atividade simpática,

substancialmente reduzem a pressão arterial média em ratos SHR. Com relação à regulação

reflexa da pressão arterial, esse modelo também apresenta prejuízo na sensibilidade

barorreflexa (ANDRESEN & YANG, 1989; BRUM et al., 2000). Minami e colaboradores

(1989) observaram reduzida sensibilidade barorreflexa em ratos SHR de 4 a 5 semanas de

vida quando comparados aos controles de mesma idade; quando a pressão arterial estava

levemente elevada nos SHR. Durante as semanas subseqüentes, os autores observaram um

rápido aumento nos níveis pressóricos dos SHR, concluindo que o prejuízo na sensibilidade

barorreflexa, de origem central, antecede a elevação da pressão arterial nesses animais. Vale

destacar que a piora na sensibilidade barorreflexa nos SHR tem sido associada a aumentos na

variabilidade da pressão arterial e ao favorecimento de lesões em órgãos alvos (SHAN et al.,

1999).

Nos SHR, assim como na hipertensão essencial humana, o aumento da pressão arterial

se dá de forma progressiva e a hipertensão se associa a outros fatores de risco, como a

hipertrofia ventricular esquerda, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e intolerância à

glicose (PRAVENEC et al., 2004; GOUVEIA et al., 2000). Porém, grande parte da resistência

à insulina verificada nos ratos SHR pode também ser atribuída a grande atividade adrenérgica

verificada nesses animais. O aumento da atividade adrenérgica determina piora na

9

sensibilidade à insulina por promover inibição direta da cadeia de transdução do receptor de

insulina e conseqüentemente determinar menor translocação do GLUT4, determinando desta

maneira a hiperinsulinemia (CHIAPPE et al., 2004).

1.3. Síndrome metabólica e disfunção autonômica

A síndrome metabólica (SM) é um transtorno complexo representado por um conjunto

de fatores de risco cardiovascular usualmente relacionados à deposição central de gordura e à

resistência à insulina. É importante destacar a associação da SM com a doença cardiovascular,

aumentando a mortalidade geral em cerca de 1,5 vezes e a cardiovascular em cerca de 2,5

vezes (LAKKA et al., 2002; FORD & GILES, 2003; HAFFNER & TAEGTMEYER, 2003;

GANG et al.; 2004; GIRMAM et al., 2004). As evidências da literatura levam a crer que a SM

resulta da influência do meio ambiente em indivíduos geneticamente predispostos. Tudo

indica que a obesidade central, pressão arterial aumentada, aumento de triglicérides, glicemia

de jejum alterada e baixo HDL-colesterol são os principais componentes para definir a SM

(LOPES, 2005). A resistência à insulina, e até mesmo o diabetes, podem não estar presente no

paciente com SM conforme os critérios da NCEP/ATP III (2001). Porém, de acordo com a

Organização Mundial da Saúde (OMS), o ponto de partida para definição da SM é a avaliação

da resistência à insulina ou do distúrbio do metabolismo da glicose (ALBERTI & ZIMMET,

1998). De fato, um estudo de Goff e colaboradores (2003) indicou haver uma correlação

inversa entre sensibilidade à insulina e incidência de hipertensão, independente de idade, sexo

ou etnia.

Apesar de não fazerem parte dos critérios diagnósticos da SM, várias condições

clínicas e fisiopatológicas estão freqüentemente a ela associadas, tais como: síndrome de

ovários policísticos, doença hepática gordurosa não-alcoólica, microalbuminúria, estados pró-

trombóticos, estados pró-inflamatórios e de disfunção endotelial e hiperuricemia

10

(BLOOMGARDEN, 2004). Além disso, de acordo com a Organização Mundial da Saúde

(OMS), os fatores de risco mais importantes para a morbi-mortalidade relacionada às doenças

crônicas não-transmissíveis (DCNT) são: hipertensão arterial sistêmica, hipercolesterolemia,

ingestão insuficiente de frutas, hortaliças e leguminosas, sobrepeso ou obesidade, inatividade

física e tabagismo (THE WORLD HEALTH REPORT, 2002). Cinco desses fatores de risco

estão relacionados à alimentação e à atividade física e três deles têm grande impacto no

aparecimento da SM.

A predisposição genética (BOUCHARD, 1995), a alimentação inadequada (LIESE,

1998) e a inatividade física (LAKKA et al., 2003) estão entre os principais fatores que

contribuem para o surgimento da SM, cuja prevenção primária é um desafio mundial

contemporâneo, com importante repercussão para a saúde. Destaca-se o aumento da

prevalência da obesidade em todo o Brasil e uma tendência especialmente preocupante do

problema em crianças em idade escolar, em adolescente e nos estratos de baixa renda

(MONTEIRO et al., 1995). A adoção precoce de toda a população por estilos de vida

relacionados à manutenção da saúde, como dieta adequada e prática regular de atividade

física, preferencialmente desde a infância, é componente básico da prevenção da SM.

A síndrome metabólica tornou-se um importante tópico de pesquisa na década de

1990, devendo os resultados ajudar-nos a compreender melhor a fisiopatologia dessas doenças

e suas inter-relações. Não está totalmente claro quando essa síndrome começa, mas foi

observado que a obesidade da porção superior do corpo – que, por vezes, acompanha o

envelhecimento - está associada à resistência à insulina e que esta está relacionada a um maior

risco de doença coronariana, hipertensão e DM tipo 2 (RIBEIRO FILHO et al., 2006). A

obesidade central parece ter papel fundamental na patogênese dos diversos fatores de risco

agrupados no paciente com a SM, a qual é mais prevalente em mulheres menopausadas

(FRANK et al., 2005). Os ácidos graxos livres (AGLs), liberados pelo tecido adiposo,

11

contribuem com algumas alterações observadas na SM: reduzem a captação hepática de

insulina (STROMBLAD & BJORNTORP, 1986), aumentam a produção de glicose

(FERRANNINI et al., 1983), a síntese de VLDL-colesterol e a produção de alipoproteína B

pelo fígado (CASTRO CABEZAS et al., 1993). Os AGLs também diminuem o uso da glicose

pelo músculo esquelético e pioram a deposição de glicose mediada pela insulina (RANDLE et

al., 1963). Além disso, eles aumentam a produção do PAI-1, um fator protrombótico que se

encontra elevado nos indivíduos com agrupamento de fatores de risco cardiovascular

(NILSSON et al., 1998). Estudos têm mostrado adicionalmente que os AGL interferem no

mecanismo de cascata de ação da insulina. Eles inibem a atividade da PI3K, que é

fundamental na ação da insulina para colocar a glicose dentro da célula (DRESNER et al.,

1999). Os AGL e a hiperglicemia do paciente diabético parecem estar relacionados com o

aumento do estresse oxidativo, e a ativação das vias do estresse oxidativo pode contribuir com

a resistência à insulina e piorar a secreção de insulina nesses pacientes (EVANS et al., 2003).

Todavia, vale ressaltar que a presença de obesidade ou DM não é obrigatória para que a

resistência à insulina se associe à hipertensão arterial. Assim, vários estudos mostram que

mesmo os pacientes hipertensos essenciais magros podem apresentar resistência à insulina

(FERRANNINI et al., 1987; FERRARI & WEIDMANN, 1990; FERREIRA et al., 1995).

A associação entre hiperinsulinemia e aumento dos níveis tensionais foi pela primeira

vez descrita por Welborn e colaboradores em 1966 (KOHLMANN Jr, 1998). Seguiram-se a

esse estudo pioneiro inúmeros estudos epidemiológicos que demonstraram a associação entre

obesidade, resistência à insulina e hipertensão arterial. Uma contribuição de grande

importância nesta área foi dada pelo European Group for the Study of Insulin Resistance –

EGIR (FERRANNINI et al., 1997), cujos resultados demonstraram que a pressão arterial está

diretamente relacionada com a resistência à insulina e com a concentração plasmática de

insulina, o que não depende da idade, sexo ou obesidade. Atualmente, sabe-se que cerca de

12

50% dos pacientes portadores de hipertensão arterial essencial apresentam algum grau de

resistência à insulina (FERRANNINI et al., 1987; FERRARI & WEIDMANN, 1990;

FERREIRA et al., 1995).

Os mecanismos fisiopatogênicos propostos até o momento para explicar como a

resistência à insulina/hiperinsulinemia poderia participar do desenvolvimento e manutenção

dos níveis tensionais elevados são: 1) aumento da reabsorção de sódio pelo rim; 2) aumento

da atividade simpática; 3) aumento do crescimento celular; 4) interferência no transporte

iônico celular, acarretando aumento na concentração intracelular de sódio e cálcio, gerando

portanto aumento na excitabilidade celular (FERRARI & WEIDMANN, 1990). Os três

primeiros mecanismos representam ações normais da insulina que estão exacerbadas devido a

hiperinsulinemia. Já o quarto mecanismo representa uma resposta alterada em conseqüência

da resistência à insulina. Essa alteração em nível da célula muscular lisa vascular determina

vasoconstrição (FERRARI & WEIDMANN, 1990).

Entretanto, existe na literatura certo grau de controvérsia quanto à importância da

hiperinsulinemia ser o fator gerador ou mantenedor de níveis tensionais elevados, uma vez

que a insulina na realidade tem ação vasodilatadora. Todavia, essa capacidade vasodilatadora

é, pelo menos parcialmente, contrabalanceada pelo aumento da atividade simpática que ocorre

sempre nas situações de hiperinsulinemia. Assim, tem sido cogitada a hipótese de que na

condição de hiperinsulinemia a elevação da pressão arterial só ocorre na dependência de

fatores genéticos ou adquiridos predisponentes ao desenvolvimento da hipertensão arterial,

pois nesse caso a capacidade vasodilatadora da insulina estaria reduzida, sendo insuficiente

para contrabalancear o aumento da atividade simpática (FERRARI & WEIDMANN, 1990;

KOHLMANN Jr., 1998).

Por outro lado, não se pode descartar a possibilidade de que a resistência à insulina

também possa ser secundária à elevação da pressão arterial. Dessa forma, tem sido sugerido

13

que a hipertensão arterial, ao determinar em longo prazo alterações vasculares com

diminuição do leito capilar no músculo esquelético, principal sítio de ação da insulina, acaba

prejudicando a difusão da glicose para as células e, conseqüentemente, a ação da insulina

(MODAN et al., 1985; DE FRONZO, 1992; FERRANNINI et al., 1987; FERRARI &

WEIDMANN, 1990). Além disso, para alguns autores é possível que a elevação da pressão

arterial e a resistência à insulina decorram de um aumento primário da atividade simpática. O

desenvolvimento da hiperinsulinemia aumentaria ainda mais a atividade simpática, criando-se

assim um círculo vicioso (FERRARI & WEIDMANN, 1990).

Na literatura, são poucos os modelos experimentais de alterações metabólicas que

associem resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia, dentre eles, o induzido por

sobrecarga de frutose. A frutose é rapidamente absorvida e metabolizada pelo fígado, e está

diretamente relacionado à rápida estimulação da lipogênese e acúmulo de triglicérides,

ocasionando contribuições para redução da sensibilidade à insulina, resistência à insulina

hepática e intolerância à glicose (BASCIANO et al., 2005). A frutose é uma forma de açúcar

encontrado em muitos alimentos consumidos atualmente e ao contrário da glicose, não

estimula a secreção de insulina e leptina, e sim de hormônios ligados a estimulação do apetite,

o que sugere que esta substância poderia favorecer o ganho de peso e a obesidade (TEFF et

al., 2004). De fato, casualidade ou não, acompanhando a epidemia de obesidade, o consumo

de frutose na dieta da população aumentou 250% nos últimos 15 anos e atualmente representa

~9% das calorias diárias consumidas, sendo um elemento cada vez mais utilizado pelas

industrias alimentícias para dar sabor e adoçar os alimentos.

A sobrecarga de frutose em ratos tem sido realizada na ração ou na água de beber e

induz resistência à insulina, aumento dos triglicerídeos e da insulina plasmática e elevação da

PA sistólica (SUZUKI et al., 1997; HARATI et al., 2003; MYERS et al., 1998; FARAH et al.,

2006; GALIEPAU et al., 2002; VANUDESAN et al., 2005; SONG et al., 2004). Além disto,

14

estudos utilizando a sobrecarga de frutose em ratos demonstraram que a resistência à insulina

causa pronunciada disfunção vascular, incluindo aumento na resposta vasoconstritora

(SHINOZAKI et al., 2004), redução no relaxamento endotélio-dependente (VERMA et al.,

1996; VERMA et al., 1999) e na função dos canais de potássio (ERDOS et al., 2002; ERDOS

et al., 2004), e aumento na produção de superóxido (SHINOZAKI et al., 1999; SHINOZAKI

et al., 2000; SHINOZAKI et al., 2004). Recentemente, Farah e colaboradores demonstraram

que o consumo de frutose na ração por 2 meses induziu em camundongos machos aumento da

pressão arterial no período noturno (período ativo) acompanhado de aumento da modulação

simpática cardíaca. Além disto, nosso grupo evidenciou neste mesmo modelo que as

alterações cardiovasculares e autonômicas após 2 meses de consumo de frutose estavam

associadas a alterações na estrutura e função renal (CUNHA et al., 2007). Entretanto, não

existem estudos que avaliaram as disfunções autonômicas cardiovasculares neste modelo de

alteração metabólica associado à privação estrogênica e hipertensão.

Considerando a associação de vários fatores de risco na mulher após o advento da

menopausa e a crescente participação das mulheres no mercado de trabalho, agravado pelo

estilo de vida sedentário e o aumento na prevalência de síndrome metabólica nessa população

(MOSCA et al., 2004), intervenções, farmacológicas e não farmacológicas, no sentido de

prevenir ou minimizar a morbi-mortalidade nessa população têm sido amplamente estudadas

por pesquisadores. Além disto, estratégias para prevenir e/ou atenuar a disfunção autonômica

cardiovascular têm sido vistas como novas alternativas no manejo da SM nesta fase de vida da

mulher. Deve-se considerar ainda que a maioria dos estudos que verificaram disfunção

autonômica e/ou que buscaram abordagens para melhorar a modulação autonômica

cardiovascular, como o treinamento físico, foi realizada em sujeitos do sexo masculino,

ficando a dúvida se o sexo feminino em situações fisiológicas ou fisiopatalógicas responderia

de forma semelhante as abordagens terapêuticas.

15

1.4. Treinamento físico

O sedentarismo, que é mais prevalente entre as mulheres após a menopausa

(SOWERS & LA PIETRA, 1995), duplica o risco de doença coronariana, efeito esse similar

em magnitude ao do tabagismo, da hipertensão ou da hipercolesterolemia (NIEMAN, 1999).

Além disto, a inatividade física parece ser um dos mais importantes fatores de risco

cardiovascular nas sociedades modernas, sendo mais prevalente no Estado de São Paulo

(69%) do que o fumo (38%), a hipertensão (22%), a obesidade (18%) e o alcoolismo (8%)

(REGO et al., 1990). Neste aspecto, as constantes evidências dos benefícios cardiovasculares,

metabólicos e autonômicos após o exercício físico agudo e crônico têm levado muitos

pesquisadores a sugerir o treinamento físico como uma conduta não-farmacológica importante

na prevenção e no tratamento da hipertensão, bem como em diferentes situações associadas

como diabetes, resistência à insulina e obesidade (HARGBERG et al., 2000; TUOMILEHTO

et al., 2001; PEDERSEN & SALTIN, 2006). Vale destacar que a realização de um plano

alimentar para a redução de peso, associado a exercício físico é considerada terapia de

primeira escolha para o tratamento de pacientes com SM, devido aos benefícios dessa

associação, tais como: redução expressiva da circunferência abdominal e da gordura visceral,

melhora significativa da sensibilidade à insulina, diminuição dos níveis plasmáticos de glicose

- podendo prevenir ou retardar o aparecimento de diabetes tipo 2 -, redução expressiva da

pressão arterial e nos níveis de triglicérides, com aumento do HDL-colesterol (NCEP, 2001;

TUOMILEHTO et al., 2001; WHELTON et al., 2002; HENRISSEN, 2002; ROSS et al.,

2000; TORJESEN et al., 1997; HOUMARD et al., 2004; KNOWLER et al., 2002; PAN et al.,

1997; BACON et al., 2004; HAGBERG et al., 2000; CARROL & DUDFIELD, 2004). Além

disto, uma revisão recente de estudos randomizados e controlados em mulheres na menopausa

mostrou os benefícios do exercício no peso corporal, na massa óssea, na força e na resistência

16

muscular, na flexibilidade, no consumo de oxigênio, na pressão arterial e no controle

metabólico (ASIKAINEN et al., 2004).

Considerando os benefícios cardiovasculares e autonômicos do exercício regular em

mulheres, Gregoire e colaboradores (1996) observaram uma maior variabilidade da freqüência

cardíaca, um achado associado a menor risco cardiovascular, em mulheres jovens (treinadas e

não-treinadas) e de meia-idade (treinadas e não-treinadas) quando comparadas a homens. As

jovens não-treinadas e as mulheres de meia-idade (treinadas e não-treinadas) tiveram uma

atividade simpática de repouso significativamente menor em relação aos homens nas idades

correspondentes. Além disso, as jovens não-treinadas e as de meia-idade treinadas tiveram

uma maior atividade parassimpática de repouso do que os seus correspondentes do sexo

masculino (GREGOIRE et al., 1996). Esses dados em conjunto, mesmo indicando melhor

modulação autonômica cardiovascular no sexo feminino do que no masculino, não permitem,

entretanto, concluir sobre os efeitos do treinamento físico na proteção cardiovascular da

mulher, pois outros fatores, como os genéticos poderiam modular esses resultados.

Adicionalmente é importante destacar que o treinamento físico reduz os níveis

pressóricos de forma consistente tanto em homens como em mulheres hipertensos, pré ou pós-

menopausa (WHELTON et al., 2002; KELLEY, 1999; SEALS et al., 1997). Em um estudo

com mulheres hipertensas com sobrepeso observou-se que a dieta associada ao treinamento

físico dinâmico combinado com o resistido induziu redução do peso corporal e da pressão

arterial. Todavia, um estudo com hipertensas com pouco sobrepeso (26 kg/m2) não observou

alterações significativas na pressão arterial, apesar da redução de peso corporal. Neste aspecto

vale lembrar que a redução dos níveis pressóricos de indivíduos hipertensos pelo treinamento

físico não é um achado universal (HAGBERG et al., 2000), sugerindo que existem

populações mais ou menos responsivas ao exercício físico.

17

Um dos fatores que pode contribuir para reduzir a pressão arterial é reversão da

atenuação da disfunção barorreflexa após treinamento físico dinâmico em indivíduos

hipertensos (SILVA et al., 1997; BRUM et al., 2000; O´SULLIVAN & BELL, 2000).

Estudos recentes de nosso laboratório demonstraram que o treinamento físico em um modelo

de menopausa em ratas induziu redução do peso corporal, bradicardia de repouso,

normalização dos valores de pressão arterial (que estavam elevados nas ratas submetidas à

privação estrogênica) e melhora da sensibilidade dos pressorreceptores. Além disto, nesse

mesmo estudo evidenciou-se redução do estresse oxidativo (provocado pelo desequilíbrio

entre a produção de radicais livres e a eliminação por enzimas antioxidantes) e melhora das

defesas antioxidantes após o treinamento físico (IRIGOYEN et al., 2005). Davy e

colaboradores (1996) mostraram que mulheres menopausadas fisicamente ativas têm melhor

sensibilidade barorreflexa e variabilidade da freqüência cardíaca quando comparadas a

mulheres menopausadas menos ativas.

Humanos hipertensos e ratos hipertensos treinados apresentam ainda redução da

pressão arterial de repouso associada à diminuição da atividade simpática periférica e/ou do

débito cardíaco (VERAS-SILVA et al., 1997; HAGBERG, 1989; JENNINGS et al., 1986).

Neste aspecto, a normalização do exacerbado tônus simpático cardíaco estaria associada a

bradicardia de repouso e, conseqüentemente, a redução do débito cardíaco observada em ratos

machos hipertensos treinados (GAVA et al., 1995; VERAS-SILVA et al., 1997). Alguns

estudos em humanos vêm demonstrando alterações de fatores humorais associadas à redução

da pressão arterial, entre eles, a produção de substâncias vasoativas como o peptídio

natriurético atrial (KINOSHITA et al., 1991). A redução da noradrenalina plasmática em

hipertensos treinados indica diminuição da atividade nervosa simpática nestes indivíduos

(KOMIYAMAY et al., 1997), porém os achados precisam ser mais bem investigados e

18

correlacionados com as alterações neurais pós-treinamento em presença de hipertensão

arterial.

Além disto, conforme anteriormente citado, é comum em pacientes com SM alterações

nos perfis glicêmico e lipídico. Neste aspecto, vale destacar que estudos em humanos

mostram efeitos benéficos em indivíduos com intolerância à glicose que diminuem peso

corporal e aumentam sua atividade física, especialmente prevenindo o aparecimento do

diabetes nesses indivíduos (TUOMILEHTO et al., 2001). Estudos subseqüentes na mesma

população identificaram relação entre a resposta positiva às mudanças de estilo de vida e

polimorfismos em genes que codificam proteínas relacionadas à secreção (LAUKKANEN et

al., 2005) e resistência à insulina (LAUKKANEN et al., 2004). Treinamento físico também

pode reduzir a resistência à insulina em ratos machos velhos e hipertensos (DE ANGELIS,

1997; DE ANGELIS et al., 1999). Experimentos de nosso grupo evidenciaram que ratos

machos diabéticos por estreptozotocina sedentários apresentam atenuação das disfunções

cardiovasculares após 10 semanas de treinamento físico aeróbio (DE ANGELIS, 2000; 2002a;

HARTHMANN et al., 2007). Loimaala e colaboradores (2003) mostraram que o treinamento

físico por 12 meses atenuou a disfunção barorreflexa em pacientes diabéticos do tipo 2.

Corroborando estes dados em pacientes, resultados de nosso grupo evidenciaram que o

treinamento físico em ratos diabéticos normalizou o reflexo pressorreceptor e quimiorreceptor

(PARENTE COSTA, 2004; HARTHMANN et al., 2007). Latour e colaboradores (2001)

evidenciaram que o treinamento físico por 8 semanas melhorou a resposta da insulina

estimulada pelo teste de tolerância a glicose, sem alterar os níveis reduzidos de estradiol

observados após a privação estrogênica em ratas submetidas à privação dos hormônios

ovarianos. Recentemente, nosso grupo demonstrou que o treinamento físico atenuou a

disfunção autonômica e reduziu a mortalidade de ratas diabéticas ooforectomizadas (SOUZA

et al., 2007). Estudos em mulheres no climatério vêm demonstrando que o treinamento físico

19

também induz melhora no perfil lipídico principalmente em presença de sobrepeso ou

dislipidemia (ASIKAINEN et al., 2004).

Apesar de estudos demonstrarem maior incidência de eventos cardiovasculares

em mulheres após a menopausa, os mecanismos fisiopatológicos responsáveis por tal

ocorrência não estão claros na literatura. A associação entre disfunção autonômica e

doença cardiovascular reforça as evidências de que alterações no controle simpato-vagal

sobre o sistema cardiovascular no sexo feminino possam estar envolvidas na redução da

proteção no climatério. Dessa forma, neste trabalho avaliou-se o efeito da privação dos

hormônios ovarianos no perfil metabólico, cardiovascular e autonômico de ratas

saudáveis. Considerando ainda que ratas controles ooforectomizadas desenvolvem

hipertensão leve (PA média: ~120 mmHg) (IRIGOYEN et al., 2005) e que a hipertensão

e as disfunções metabólicas (resistência à insulina, obesidade, diabetes, dislipidemia e

síndrome metabólica) são mais freqüentes em mulheres menopausadas (SOWERS & LA

PIETRA, 1995; ROSSI et al., 2002; MOSCA et al., 2004), investigou-se também os

efeitos da ooforectomia associada a fatores de risco, através do uso de animais

espontaneamente hipertensos submetidos ou não a sobrecarga de frutose, um modelo

experimental de SM. Por fim, baseado nas constantes evidências dos benefícios da

prática regular de atividade física em situações fisiológicas e patológicas, inclusive em

resultados recentes de nosso grupo que demonstraram benefícios cardiovasculares e

metabólicos desta prática em ratas ooforectomizadas controles e diabéticas (IRIGOYEN

et al., 2005; SOUZA et al., 2007), testou-se a hipótese de que o treinamento físico poderia

atenuar as possíveis disfunções decorrentes da privação dos hormônios ovarianos em

ratas hipertensas submetidas ou não a sobrecarga de frutose.

20

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo geral

Os objetivos do presente estudo foram avaliar em ratos fêmeas os efeitos metabólicos,

cardiovasculares e autonômicos:

1) Da privação dos hormônios ovarianos na presença ou não de

hipertensão associada ou não a alterações metabólicas induzidas pela

sobrecarga de frutose;

2) Do treinamento físico dinâmico em ratas hipertensas

ooforectomizadas submetidas ou não à sobrecarga de frutose.

2.2. Objetivos específicos

Os objetivos específicos do presente trabalho foram verificar os efeitos da privação dos

hormônios ovarianos em ratas saudáveis e em ratas hipertensas (submetidas ou não a

sobrecarga de frutose) sedentárias e treinadas:

• o peso corporal;

• as concentrações sanguíneas de glicose e triglicerídeos;

• a resistência à insulina;

• a pressão arterial e a freqüência cardíaca;

• a sensibilidade barorreflexa;

• o controle autonômico cardiovascular.

21

3. MATERIAIS E MÉTODOS

3.1. Animais e grupos

Foram utilizados 16 ratos Wistar fêmeas, provenientes do Biotério da Universidade

São Judas Tadeu, e 32 ratos fêmeas espontaneamente hipertensos (SHR), provenientes do

Biotério do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Todos os animais pesavam entre

50 e 55g e possuíam aproximadamente 21 dias de vida. Os animais foram mantidos

agrupados, em ambiente com temperatura controlada (220 - 240C) e com luz controlada em

ciclo de 12 horas (claro: escuro).

Para cumprir os dois objetivos propostos este trabalho foi dividido em 2

protocolos.

PROTOCOLO 1

No protocolo 1 foram avaliados os seguintes grupos:

• Controles sedentárias (CS): foram acompanhadas durante 19 semanas (n=8).

• Ooforectomizadas sedentárias (OS): foram submetidas à cirurgia de ooforectomia

bilateral com 3 meses de vida e acompanhadas por 9 semanas (n=8).

• Ooforectomizadas hipertensas sedentárias (OHS): foram submetidas à cirurgia de

ooforectomia bilateral com 3 meses de vida e acompanhadas por 9 semanas (n=8).

• Ooforectomizadas hipertensas sedentárias tratadas com frutose (FOHS): iniciaram a

ingestão de frutose após o desmame, foram submetidas à cirurgia de ooforectomia

bilateral com 3 meses de vida sendo acompanhadas por mais 9 semanas (n=8).

22

PROTOCOLO 2:

No protocolo 2 foram avaliados os seguintes grupos:

• Ooforectomizadas hipertensas sedentárias (OHS): foram submetidas à cirurgia de

ooforectomia bilateral com 2,5 meses e acompanhadas por 9 semanas (n=8).

• Ooforectomizadas hipertensas treinadas (OHT): foram submetidas à cirurgia de

ooforectomia bilateral com 2,5 meses e, após 1 semana, a treinamento físico em

esteira ergométrica rolante (Imbramed TK-01) durante 9 semanas (n=8).

• Ooforectomizadas hipertensas sedentárias tratadas com frutose (FOHS): iniciaram a

ingestão de frutose após o desmame, foram submetidas à cirurgia de ooforectomia

bilateral com 2,5 meses sendo acompanhadas por mais 9 semanas (n=8).

• Ooforectomizadas hipertensas treinadas com sobrecarga de frutose (FOHT): iniciaram

a ingestão de frutose após o desmame, foram submetidas à cirurgia de ooforectomia

bilateral com 2,5 meses e, após 1 semana, a treinamento físico em esteira ergométrica

rolante durante 9 semanas (n=8).

Os grupos CS, OS, OHS e OHT receberam comida e água de modo irrestrito, sendo a

dieta normoprotêica, enquanto os grupos FOHS e FOHT foram tratados com sobrecarga de

frutose na água de beber (100 g/L), que foi iniciada após o desmame e seguiu até o final do

protocolo.

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade

São Judas Tadeu (COEP-USJT) de acordo com os seguintes protocolos: 076/2004, 031/2004,

064/2006.

23

As figuras a seguir ilustram a seqüência experimental do estudo (Figura 1 e Figura 2).

Figura 1: Seqüência experimental do protocolo 1.

Figura 2: Seqüência experimental do protocolo 2.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19semanas

Desmame

21 dias

Oof

orec

tom

ia(O

S, O

HS

e F

OH

S)

Ada

ptaç

ão a

est

eira

Ava

liaçõ

es m

etab

ólic

as e

car

diov

ascu

lare

s

Tratamentocom frutose

(FOHS)

AcompanhamentoAcompanhamento

Tes

te d

e es

forç

o in

icia

l

Tes

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e es

forç

ofin

al

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19semanas

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19semanas

Desmame

21 dias

Oof

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S, O

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(FOHS)

AcompanhamentoAcompanhamento

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19semanas

Desmame

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Ava

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(FOHS e FOHT)

Acompanhamento (OHS e FOHS)/Treinamento físico (OHT e FOHT)

Acompanhamento

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l

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19semanas

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19semanas

Desmame

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(FOHS e FOHT)


Acompanhamento

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icia

l

24

3.2. Indução do modelo de alteração metabólica.

As alterações metabólicas foram induzidas pela sobrecarga de D-frutose na água de

beber (100 g/L) (SUZUKI et al., 1997). O tratamento foi iniciado após o desmame dos

animais e seguiu até o final dos experimentos, correspondendo a 19 semanas (Figura 3).

Figura 3: Tratamento de D-frutose na água de beber.

3.3.Consumos de frutose e ração e cálculo da ingesta calórica

Os consumos de frutose (CF) e ração (CR) foram mensurados diariamente, através da

subtração do volume (frutose) ou peso (ração) total oferecido (VTO) pelo volume ou peso

restante (VR), segundo a fórmula: CF ou CR = VTO – VR.

A ingestão calórica foi calculada diariamente considerando que o consumo de 1 grama

de ração equivale a 2,89 kcal e 1 grama consumido de frutose equivale a 4,0 kcal.

25

3.4.Ooforectomia bilateral

Com aproximadamente 3 meses de idade, as ratas foram anestesiadas intra-peritonial

(i.p.) com cloridrato de ketamina (50mg/Kg, Ketalar, Parke-Davis©) e cloridrato de xilazina

(12mg/Kg, Rompum, Bayer©) e colocadas em decúbito dorsal para que se realizasse uma

pequena incisão (1 cm) em paralelo com a linha do corpo na pele e na musculatura no terço

inferior na região abdominal. Os ovários foram localizados e realizou-se a ligadura dos

ovidutos, incluindo os vasos sangüíneos. Os ovidutos foram seccionados e os ovários

removidos. A musculatura e a pele foram suturadas e foi administrada uma dose de antibiótico

(Benzetacil, 40 000 U/Kg, i.m) (LATOUR et. al., 2001; IRIGOYEN et. al., 2005) (Figura 4).

Figura 4: Etapas de realização da ooforectomia bilateral em ratas.

3.5.Teste de esforço máximo

Todos os grupos estudados foram submetidos a um protocolo de teste de esforço

máximo (TE) em esteira ergométrica no início (7 dias após a ooforectomia), na quarta semana

e no final do programa de treinamento físico. Antes da realização do TE inicial, os animais

26

foram adaptados em esteira ergométrica (10 minutos a 0,3 Km/h) durante pelo menos 3 dias.

Estes testes serviram de base para prescrição do treinamento físico para os grupos treinados,

bem como para evidenciar melhora na capacidade de exercício após o período de treinamento

físico.

O teste consiste em colocar o animal correndo na esteira a 0,3 km/h por 3 minutos,

sendo esta carga incrementada em 0,3 km/h a cada 3 minutos até que o animal atinja a

exaustão (BROOKS & WHITE, 1987). O tempo de teste e a velocidade da última carga de

exercício foram utilizados para avaliar a capacidade de exercício de cada grupo nos diferentes

momentos do protocolo. Este protocolo de teste de esforço apresenta correlação significativa

com a medida do consumo direto de oxigênio em ratos machos, conforme evidenciado por

Rodrigues et al. (2006) o que nos confere validade e fidedignidade para prescrição e controle

do treinamento físico. A Figura 5 ilustra a correlação (r= 0,9 e p<0,001) entre a velocidade de

corrida e o consumo de oxigênio, durante a realização de teste de esforço máximo em ratas

ooforectomizadas obtidas em um estudo piloto.

Figura 5: Correlação entre o consumo de oxigênio (VO2) e a velocidade no teste de esforço (km/h) em ratas ooforectomizadas.

0

10

20

30

40

50

60

70

0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1 2.4

r=0,92

Velocidadeno teste de esforço (km/h)

VO

2(m

l/kg/

min

)

0

10

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r=0,92


VO

2(m

l/kg/

min

)

27

3.6.Treinamento físico

Após a cirurgia de ooforectomia os grupos de ratas treinadas foram submetidos a um

protocolo de treinamento físico em esteira ergométrica com velocidade e carga progressiva

durante 8 semanas (5 dias por semana) e intensidade de 50 a 60% da velocidade máxima no

teste de esforço inicial, conforme previamente descrito (DE ANGELIS et al., 1997, 1999;

IRIGOYEN et al., 2005) (Quadro 1, Figura 6).

Figura 6: Fotografia de ratos submetidos ao protocolo de treinamento físico em esteira ergométrica na USJT.

Semana Duração (min) Velocidade (Km/h)

1ª 15 - 25 0,3 – 0,9

2ª 25 - 45 0,3 – 1,1

3ª 45 – 60 0,3 – 1,1

4ª 60 0,3 – 1,1

5ª 60 0,3 – 1,2

6ª 60 0,3 – 1,2

7ª 60 0,3 – 1,2

8ª 60 0,3 – 1,2

Quadro 1: Resumo do protocolo de treinamento físico.

28

3.7.Avaliações hemodinâmicas sistêmicas

3.7.1 Canulação

Após o período de treinamento ou de acompanhamento, os animais foram

anestesiados (i.p.) com uma solução de cloridrato de cetamina (50mg/Kg, Ketalar, Parke-

Davis©) e cloridrato de xilazina (12mg/Kg, Rompum, Bayer©), e colocados em decúbito

dorsal para que se realizasse uma pequena incisão no pescoço por onde foram implantados

cateteres de polietileno (cânulas; tygon P50) preenchidos com soro fisiológico. Essas cânulas

foram posicionadas no interior da artéria carótida e da veia jugular para registro de PA,

freqüência cardíaca (FC) e administração de drogas, respectivamente. Após a correta e firme

implantação das cânulas na artéria carótida e veia jugular, estas foram exteriorizadas no dorso

do animal na região cervical e fixadas com fio de algodão na pele (DE ANGELIS et al., 1997,

1999; IRIGOYEN et al., 2005) (Figura 7 e Figura 8).

Figura 7: Esquema do local da canulação da artéria carótida e veia jugular.

29

Figura 8: Foto do animal com a cânula exteriorizada.

Os animais foram mantidos em caixas individuais (Plexiglas, 25x15x10cm). As

avaliações hemodinâmicas sistêmicas ocorreram após 24 horas da canulação, com o animal

acordado. A cânula arterial foi conectada a uma extensão de 20 cm (P50), permitindo livre

movimentação do animal pela caixa, durante todo o período do experimento. Esta extensão

estava conectada a um transdutor eletromagnético, (Blood Pressure XDCR, Kent© Scientific,

Litchfield, CT, EUA) que, por sua vez, estava conectado a um pré-amplificador (STEMTECH

BPMT-2, Quintron Instrument© Inc, Milwaukee, EUA) (Figura 9).

Figura 9: Sistema de registro de pressão arterial e conexão entre a cânula e o transdutor eletromagnético.

30

Os sinais de PA foram gravados durante um período de 30 minutos em um

microcomputador equipado com um sistema de aquisição de dados (CODAS, DATAQ

Instruments©, Akron, OH, EUA), permitindo análise dos pulsos de pressão, batimento-a-

batimento, com uma freqüência de amostragem de 2000 Hz por canal.

A análise foi feita utilizando-se programa comercial associado ao sistema de

aquisição. Este programa permite a detecção de máximos e mínimos da curva de pressão

batimento a batimento, fornecendo os valores de pressão arterial sistólica (PAS), diastólica

(PAD) e média (PAM), pela integral da área sob a curva no tempo. A FC foi determinada a

partir do intervalo entre dois picos sistólicos. As planilhas de dados obtidas foram analisadas

em programa comercial para análise (Excel 5.0), onde foram calculados a média e desvio

padrão de PAM, PAS, PAD e FC para cada animal.

3.7.2 Avaliação da sensibilidade barorreflexa

Terminado o registro basal da PA e da FC, uma extensão de aproximadamente 20 cm

(P10) foi conectada na cânula venosa para posterior injeção de drogas vasoativas.

Fenilefrina (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, EUA), um potente

estimulador α1 cuja ação predominante se dá nas arteríolas periféricas causando

vasoconstrição, foi usada para provocar aumento da PA. Esse aumento da PA é seguido de

bradicardia reflexa comandada pelos pressorreceptores.

Nitroprussiato de sódio (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, EUA), um

potente vasodilatador tanto de arteríolas como de veias e cuja ação se dá por meio da ativação

da guanilato ciclase e aumento da síntese de 3’, 5’- guanosina monofosfato (GMP cíclico) na

31

musculatura lisa de vasos e outros tecidos, foi usado para provocar queda da PA. Essa queda é

seguida por uma resposta taquicárdica reflexa comandada pelos pressorreceptores.

Após os animais terem permanecido em condições de repouso por 15 minutos, a

sensibilidade dos pressorreceptores foi testada através da injeção de doses crescentes de

fenilefrina e nitroprussiato de sódio. Essas drogas foram injetadas randomicamente entre os

animais, iniciando-se a sessão com um ou outro fármaco (Figura 10).

PA FC Fenilefrina

PA e FC basais

PA FC

Nitroprussiato de sódio

PA e FC basais

PA FC Fenilefrina

PA e FC basais

PA FC

Nitroprussiato de sódio

PA e FC basais

Figura 10: Registro da pressão arterial e freqüência cardíaca antes e após a administração de drogas vasoativas. Observe a resposta reflexa dos pressorreceptores.

Para análise da sensibilidade dos pressorreceptores, o pico máximo ou mínimo da

PAM foi comparado aos valores de PAM do período controle. Da mesma forma, a variação

máxima da FC foi comparada com os valores de FC do período controle, imediatamente antes

da injeção das drogas, para posterior quantificação das respostas. A sensibilidade barorreflexa

foi avaliada pelo índice calculado através divisão da variação da FC pela variação da PAM.

32

3.7.3. Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio

farmacológico

O controle autonômico da FC no coração foi avaliado após o bloqueio farmacológico

do sistema nervoso parassimpático e simpático com drogas anti-colinérgicas e beta-

bloqueadoras. O bloqueio farmacológico do sistema nervoso parassimpático foi realizado com

administração endovenosa de um anti-colinérgico (MetilAtropina, 3mg/Kg, Sigma© –EUA),

verificando-se a PA e a FC após 5 minutos. O bloqueio farmacológico do sistema nervoso

simpático foi realizado com administração endovenosa de um beta-bloqueador (Propranolol,

4mg/Kg, Sigma© –EUA), verificando-se a PA e FC após 5 minutos.

A FC basal de cada rato foi considerada como sendo a média das freqüências controle

nos dois dias de experimento. Para o valor de FC atingido por cada droga foi considerada a

resposta máxima de variação da FC após a administração de cada droga. A FC intrínseca foi

considerada como sendo a média das freqüências cardíacas finais obtidas após o duplo

bloqueio farmacológico nos dois dias de experimento.

O tônus vagal foi considerado a diferença entre a freqüência cardíaca intrínseca e a

freqüência cardíaca mínima atingida após o bloqueio com propranolol. Já o tônus simpático

foi considerado a diferença entre a freqüência cardíaca máxima obtida após o bloqueio com

atropina e a freqüência cardíaca intrínseca.

33

3.7.4 Avaliação do controle autonômico cardiovascular no domínio do tempo e

da freqüência (análise espectral)

3.7.4.1 Análise da variabilidade da pressão arterial sistólica

A partir do registro basal dos animais acordados, foi possível utilizar a ferramenta de

análise tempo-freqüência da variabilidade da pressão arterial sistólica. Os parâmetros para

análise no domínio do tempo consistiram em calcular os valores médios da PAS, sendo a sua

variabilidade quantificada pela média do desvio padrão.

A análise no domínio da freqüência consistiu-se da decomposição do sistograma pelo

algorítimo paramétrico autoregressivo. Após esse remodelamento matemático, foram obtidas

as potências absolutas da banda de baixa freqüência (BF, 0,20-0,75 Hz).

3.7.4.2 Análise da variabilidade do intervalo de pulso

A variabilidade do intervalo de pulso foi obtida pela análise do tacograma a partir do

registro da PAS, onde a freqüência dos batimentos foi determinada pelo intervalo entre dois

picos sistólicos. Para essa análise foram utilizados registros estáveis, de no mínimo 2 minutos

e com freqüência de amostragem de 2.000 Hz. Também dois componentes foram obtidos na

análise espectral: baixa freqüência (BF, 0,20-0,75 Hz) e alta freqüência (AF, 0,75-3,0 Hz). O

componente BF foi usado como um índice da atividade simpática. O componente AF foi

usado como um índice da atividade parassimpática. A relação BF/AF indicou o balanço

simpato-vagal (ISHISE & ASANOI et al., 1998).

34

3.8. Avaliações metabólicas

3.8.1. Determinação da concentração sanguínea de glicose e triglicerídeos

As concentrações sanguíneas de glicose e triglicerídeos foram determinadas em jejum

(4 horas) após 10 semanas de tratamento com frutose e no final do protocolo através do uso

do aparelho ACCUTREND® da Roche© e suas fitas reagentes (Figura 11).

Figura 11: Aparelhos que foram utilizados para análises das concentrações sangüíneas de glicose e triglicerídeos.

35

3.8.2 Determinação dos níveis plasmáticos de estradiol

Para dosagem dos níveis plasmáticos de estradiol foram coletados 0,5 ml de sangue ao

final do protocolo hemodinâmico. O sangue foi centrifugado e o plasma separado para futura

dosagem dos níveis de 17 �-estradiol através do kit comercial US ESTRADIOL RIA DSL-

4800® (Diagnostic Systems Laboratories© Inc. Texas-EUA).

3.8.3 Teste de tolerância à insulina (ITT)

Os animais foram submetidos a um jejum de 2 horas, anestesiados com pentobarbital

sódico (40 mg/kg) e receberam uma injeção endovenosa de insulina (0,75 U/kg peso

corporal). A glicose plasmática foi medida a partir de amostras de sangue obtidas da veia

caudal utilizando-se um glicosímetro (Accucheck, Roche) nos tempos 0, 4, 8, 12 e 16 minutos

após a injeção de insulina. Os valores de glicemia dos minutos 4 a 16 foram usados para

calcular a constante de queda da glicose plasmática (KITT) de acordo com a descrição de

Bonora et al. (1989).

3.9. Análise estatística

Para análise dos dados foi utilizado o software STATISTICS® 6.0 (Statsoft©). O teste

de Kolmogorv-Smirnov foi utilizado para verificar a normalidade das variáveis. O teste de

análise de variância (ANOVA) two way, seguido do teste complementar de student Newman-

Keuls foi devidamente aplicado para análise dos dados. Os resultados são apresentados como

média ± erro padrão. Valores de p<0,05 são considerados significativos.

36

4. RESULTADOS

PROTOCOLO 1

4.1.Peso corporal

A Figura 12 ilustra o ganho de peso corporal em todos os grupos estudados ao longo

das 19 semanas de protocolo. A ooforectomia foi realizada na 10ª semana de protocolo.

Figura 12: Peso corporal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao longo das 19 semanas de protocolo.

Peso corporal ao longo das 19 semanas

50

100

150

200

250

300

350

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

gram

as

CS

OS

OHS

FOHS

semanas

Ooforectomia


50

100

150

200

250

300

350

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

gram

as

CS

OS

OHS

FOHS

semanas

Ooforectomia

37

Na semana da ooforectomia, ou seja, 10 semanas após o início do protocolo, o peso

corporal não foi diferente entre os grupos estudados (CS: 216±5; OS: 214±2; OHS: 201±3;

FOHS: 205±3 gramas). Ao final do protocolo, todos os grupos apresentaram aumento

significativo no ganho de peso corporal em relação à semana da ooforectomia (CS: 280±5,

OS: 329±4; OHS: 264±3; FOHS: 253±2 gramas). A ooforectomia promoveu um aumento no

peso corporal no grupo OS em relação ao CS. Os grupos de animais SHR apresentaram menor

ganho de peso corporal em relação aos grupos de animais Wistar ao final do protocolo (Figura

13).

Figura 13: Peso corporal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) na semana da ooforectomia e ao final do protocolo. � p<0,05 vs. inicial; * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS

Peso corporal

216

280

214

329

201

264

205

253

0

50

100

150

200

250

300

350

Ooforectomia Final

(gra

mas

)

CS

OS

OHS

FOHS�

�

� �

*

* *† †#

Peso corporal

216

280

214

329

201

264

205

253

0

50

100

150

200

250

300

350

Ooforectomia Final

(gra

mas

)

CS

OS

OHS

FOHS�

�

� �

*

* *† †#

38

4.2.Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica

As medidas de ingestão líquida e consumo de ração diários realizadas nas últimas 10

semanas do protocolo indicaram que os animais submetidos ao tratamento de frutose (FOHS:

42±1,96 ml/rato e 13±0,37 g/rato) ingeriram mais líquido e menos ração do que os animais

tratados com água (CS: 33±1,78 ml/rato e 21±0,85 g/rato; OS: 32±1,25 ml/rato e 19±0,92

g/rato; OHS: 29±0,96 ml/rato e 20±0,65 g/rato) (Figura 14 e Figura 15).

Figura 14: Ingestão líquida diária nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo. *p<0,05 vs. CS; †p<0,05 vs. OS; #p<0,05 vs. OHS

Ingestão líquida

3332

29

42

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

ml

OSCS OHS FOHS

# †*Ingestão líquida

3332

29

42

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

ml

OSCS OHS FOHS

# †*

39

Figura 15: Consumo de ração diário nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo. *p<0,05 vs. CS; †p<0,05 vs. OS; #p<0,05 vs. OHS

A Figura 16 apresenta a ingestão calórica diária proveniente da frutose (FOHS:

17±0,38 kcal/rato). O grupo FOHS (36±1,09 kcal/rato) ingeriu diariamente menos calorias

provenientes da ração do que os demais grupos (CS: 57±1,39 kcal/rato; OS: 54±2,68

kcal/rato; OHS: 56±1,24 kcal/rato) (Figura 17). Todavia, quando se comparou a ingestão

calórica diária total (kcal da frutose + kcal da ração) não foram observadas diferenças entre os

grupos (CS: 57±1,39 kcal/rato; OS: 54±2,68 kcal/rato; OHS: 56±1,24 kcal/rato; FOHS:

53±1,25 kcal/rato) (Figura 18).

Consumo de ração

2119

20

13

0

5

10

15

20

25gr

amas

OSCS OHS FOHS

# †*

Consumo de ração

2119

20

13

0

5

10

15

20

25gr

amas

OSCS OHS FOHS

# †*

40

Figura 16: Ingestão calórica diária proveniente da frutose nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo.

Figura 17: Ingestão calórica diária proveniente da ração nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo. *p<0,05 vs. CS; †p<0,05 vs. OS; #p<0,05 vs. OHS

Ingestão calórica proveniente da ração

57 54 56

36

0

10

20

30

40

50

60

70

kcal

OSCS OHS FOHS

# †*


57 54 56

36

0

10

20

30

40

50

60

70

kcal

OSCS OHS FOHS

# †*

Ingestão calórica proveniente da frutose

17

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18kc

al

OSCS OHS FOHS


17

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18kc

al

OSCS OHS FOHS

41

Figura 18: Ingestão calórica diária total nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo.

4.3.Avaliações metabólicas

As ratas hipertensas tratadas com frutose apresentaram aumento significativo na

glicemia (92±2,1 vs. 75±1,2 mg/dl no CS; 81±1,8 mg/dl no OS; 84±2 mg/dl no OHS) e nas

concentrações sanguíneas de triglicerídeos (160±8 vs. 125±7,7 mg/dl no CS; 112±6,2 mg/dl

no OS; 125±6,4 mg/dl no OHS) quando comparadas aos demais grupos ao final do protocolo

(Figura 19 e Figura 20).

Ingestão calórica total

57 54 56 53

0

10

20

30

40

50

60

70kc

al

OSCS OHS FOHS


57 54 56 53

0

10

20

30

40

50

60

70kc

al

OSCS OHS FOHS

42

Figura 19: Glicemia dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo. * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS

Figura 20: Concentrações sanguíenas de triglicerídeos dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo. * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS

Triglicerídeos

125112

125

160

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

(mg/

dl)

# †*

OSCS OHS FOHS

Triglicerídeos

125112

125

160

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

(mg/

dl)

# †*

OSCS OHS FOHS

Glicemia

7581 84

92

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100(m

g/dl

)

OSCS OHS FOHS

# †*Glicemia

7581 84

92

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100(m

g/dl

)

OSCS OHS FOHS

# †*

43

Os animais hipertensos tratados com frutose (FOHS) apresentaram menor KITT

(constante de decaimento da glicose) no teste de tolerância à insulina quando comparados aos

demais grupos ao final do protocolo (3,40±0,28 vs. 4,42±0,29 %/min no CS; 3,74±0,55

%/dl/min no OS; 4,69±0,33 %/min no OHS), o que representa uma menor sensibilidade à

insulina (Figura 21).

Figura 21: Teste de tolerância à insulina dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo. * p<0,05 vs. CS; # p<0,05 vs. OHS

Teste de tolerância à insulina

4,42

3,74

4,69

3,40

0

1

2

3

4

5

6

KIT

T (%

/min

)

* #

OSCS OHS FOHS


4,42

3,74

4,69

3,40

0

1

2

3

4

5

6

KIT

T (%

/min

)

* #

OSCS OHS FOHS

44

4.4.Capacidade física

No teste de esforço inicial, realizado 1 semana após a ooforectomia, os animais SHR

(OHS e FOHS) correram mais tempo dos que os animais Wistar (CS e OS) (CS: 18±0,7; OS:

21±1,5; OHS: 25±0,6; FOHS: 26±0,6 minutos). Ao final do protocolo, essa diferença não foi

observada (CS: 18±1,5; OS: 21±0,9, OHS: 23±0,6, FOHS: 22±1 minutos), indicando uma

redução na capacidade de exercício nas ratas ooforectomizadas com fatores de risco

associados (OHS e FOHS). Além disso, o grupo FOHS apresentou uma significativa redução

no tempo de corrida ao final do protocolo em relação ao seu teste inicial (22±1 vs. 26±0,6

minutos no teste de esforço inicial) (Figura 22).

Figura 22: Tempo de corrida no teste de esforço (Inicial: uma semana após a ooforectomia; Final: final do protocolo) dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). � p<0,05 vs. inicial; * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS

Tempo de corrida no teste de esforço

18 18

21 21

2523

26

22

0

5

10

15

20

25

30

(min

utos

)

Inicial Final

CS

OS

OHS

FOHS* *† †

�


18 18

21 21

2523

26

22

0

5

10

15

20

25

30

(min

utos

)

Inicial Final

CS

OS

OHS

FOHS* *† †

�

45

4.5.Avaliações hemodinâmicas sistêmicas

Os parâmetros hemodinâmicos avaliados em repouso são apresentados na Tabela 1. As

ratas ooforectomizadas (OS) apresentaram maior pressão arterial média do que as controles

(CS). Os valores de pressão arterial diastólica, sistólica e média dos animais hipertensos (OHS

e FOHS) foram maiores do que dos animais Wistar (CS e OS). O consumo de frutose

provocou um aumento adicional na pressão arterial sistólica e média do grupo FOHS em

relação ao OHS. Além disso, os animais do grupo FOHS apresentaram taquicardia de repouso

em relação aos grupos CS e OHS (Figura 23 e Figura 24).

Tabela 1: Parâmetros hemodinâmicos avaliados em repouso dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose).

Variáveis

Grupos

PAD

(mmHg)

PAS

(mmHg)

PAM

(mmHg)

FC

(bpm)

CS 93±1,37 125±3,1 108±1,4 352±11

OS 101±2,6 136±3 121±2,5 * 377±6

OHS 144±4,9 * † 183±5,7 * † 162±4,7 * † 348±16

FOHS 151±4 * † 198±5,2 * † # 174±3,6 * † # 398±14 * #

Dados representam média±erro padrão. PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica; PAM: pressão arterial média; FC: freqüência cardíaca. * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS

46

Figura 23: Pressão arterial média dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS

Figura 24: Freqüência cardíaca dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; # p<0,05 vs. OHS

Frequência cardíaca

352 377 348

398

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

(bpm

)

* #

OSCS OHS FOHS

Frequência cardíaca

352 377 348

398

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

(bpm

)

* #

OSCS OHS FOHS

Pressão arterial média

108121

162

174

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200(m

mH

g)

*

*

*†

† #

OSCS OHS FOHS


108121

162

174

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200(m

mH

g)

*

*

*†

† #

OSCS OHS FOHS

47

4.6.Avaliação da sensibilidade barorreflexa

Os animais dos grupos hipertensos (OHS e FOHS) apresentaram menor sensibilidade

do reflexo barorreceptor para as respostas bradicárdicas, induzidas por aumentos da pressão

arterial (fenilefrina), do que os animais dos grupos Wistar (CS: -1,52±0,08; OS: -1,31±0,13;

OHS: -1,01±0,09; FOHS: -1,01±0,15 bpm/mmHg). A ooforectomia provocou uma redução na

sensibilidade barorreflexa para as respostas taquicárdicas, induzidas por quedas da pressão

arterial (nitroprussiato de sódio), no grupo OS (2,74±0,36 bpm/mmHg) em relaçào ao grupo

CS (4,37±0,34 bpm/mmHg). Além disso, os grupos OHS (1,67±0,17 bpm/mmHg) e FOHS

(1,17±0,12 bpm/mmHg) apresentaram uma redução adicional da resposta taquicárdica quando

comparados ao grupo OS (Figura 25).

Figura 25: Sensibilidade barorreflexa dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS

Sensibilidade barorreflexa

-1,52

4,37

-1,31

2,74

-1,01

1,67

-1.01

1,17

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

(bpm

/mm

Hg)

Resposta bradicárdica

Resposta taquicárdica

* *

** *

††

CS

OS

OHS

FOHS


-1,52

4,37

-1,31

2,74

-1,01

1,67

-1.01

1,17

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

(bpm

/mm

Hg)



* *

** *

††

CS

OS

OHS

FOHS

48

4.7.Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio

farmacológico

Os resultados da avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca são

apresentados na Tabela 2. O consumo de frutose provocou uma redução do tônus vagal no

grupo FOHS em relação aos demais grupos estudados. Além disto, o tônus simpático foi

maior no grupo FOHS quando comparado ao CS. Os grupos ooforectomizados apresentaram

redução na freqüência cardíaca intrínseca em relação grupo ao CS. Houve uma redução na

freqüência cardíaca intrínseca nos animais FOHS quando comparada também ao grupo OS,

sugerindo um efeito adicional da sobrecarga de frutose no funcionamento das células marca-

passo (Figura 26, Figura 27 e Figura 28).

Tabela 2: Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio farmacológico nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose).

Variáveis

Grupos

TV

(bpm)

TS

(bpm)

FCI

(bpm)

CS 55±5 39±10 368±8

OS 37±6 68±8 337±7 *

OHS 35±7 60±3 323±9 *

FOHS 5±3 * † # 91±18 * 297±8 * †

Dados representam média±erro padrão. TV: tônus vagal; TS: tônus simpático; FCI: freqüência cardíaca intrínseca. * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS

49

Figura 26: Tônus vagal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS

Figura 27: Tônus simpático dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS

Tônus Vagal

55

37 35

5

0

10

20

30

40

50

60

70(b

pm)

*† #

OSCS OHS FOHS

Tônus Vagal

55

37 35

5

0

10

20

30

40

50

60

70(b

pm)

*† #

OSCS OHS FOHS

Tônus simpático

39

68

60

91

0

20

40

60

80

100

120

(bpm

)

*

OSCS OHS FOHS

Tônus simpático

39

68

60

91

0

20

40

60

80

100

120

(bpm

)

*

OSCS OHS FOHS

50

Figura 28: Freqüência cardíaca intrínseca dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS

4.8.Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca no domínio do tempo

e da freqüência (análise espectral)

As avaliações da modulação autonômica da freqüência cardíaca no domínio do tempo

e da freqüência são apresentadas nas Tabelas 3 e 4. Não foram observadas diferenças no

desvio padrão, na variância e na relação banda da baixa pela banda de alta freqüência

(BF/AF) do intervalo de pulso entre os grupos estudados neste protocolo. O índice RMSSD

(raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre os intervalos R-R normais

sucessivos), um parâmetro que tem sido considerado um indicativo de atividade

parassimpática, foi significativamente menor nas ratas ooforectomizadas hipertensas tratadas

com frutose (FOHS) quando comparadas às ratas controles (CS) ou ooforectomizadas (OS). A

Frequência cardíaca intrínseca

368

337 323297

0

50

100

150

200

250

300

350

400(b

pm)

** * †

OSCS OHS FOHS


368

337 323297

0

50

100

150

200

250

300

350

400(b

pm)

** * †

OSCS OHS FOHS

51

banda de baixa freqüência do intervalo de pulso (BF), correspondente à modulação simpática,

estava reduzida no grupo FOHS em relação aos demais grupos, enquanto a banda de alta

freqüência do intervalo de pulso (AF), que corresponde à modulação parassimpática/vagal, só

foi significativamente menor no FOHS em relação ao CS (Figura 29 e Figura 30).

Tabela 3: Variabilidade do intervalo de pulso dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose).

Grupos

Variáveis CS OS OHS FOHS

DP (ms) 10,92±2,21 8,69±0,86 8,63±1,00 7,40±1,50

RMSSD (ms) 7,41±0,83 7,60±0,88 5,90±0,81 3,33±0,40 *†

VAR-IP (ms²) 68,07±19,58 73,76±17,08 79,93±14,05 67,37±13,57

BF (ms²) 6,91±1,22 6,10±1,20 3,94±0,97 0,88±0,06*†#

AF (ms²) 17,79±4,30 15,20±3,38 9,22±2,03 3,20±0,80*

BF/AF 0,48±0,07 0,44±0,07 0,46±0,08 0,36±0,04

Dados representam média±erro padrão. DP: desvio padrão do intervalo de pulso; RMSSD: raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre os intervalos R-R normais sucessivos; VAR-IP: variância do intervalo de pulso; BF: banda de baixa freqüência do intervalo de pulso; AR: banda de alta freqüência do intervalo de pulso; BF/AF: balanço simpato-vagal. * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS

52

Figura 29: Banda de baixa freqüência do intervalo de pulso dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; #p<0,05 vs. OHS

Figura 30: Banda de alta freqüência do intervalo de pulso dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS

Banda de baixa frequência do intervalo de pulso

6.91

6.11

3.95

0.88

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9m

s²

OSCS OHS FOHS

*† #


6.91

6.11

3.95

0.88

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9m

s²

OSCS OHS FOHS

*† #

Banda de alta frequência do intervalo de pulso

17.80

15.21

9.22

3.20

0

5

10

15

20

25

ms²

OSCS OHS FOHS

*


17.80

15.21

9.22

3.20

0

5

10

15

20

25

ms²

OSCS OHS FOHS

*

53

A variabilidade da pressão arterial sistólica é apresentada na Tabela 4. A ooforectomia

não induziu alterações significativas na variabilidade da pressão arterial sistólica. As ratas

ooforectomizadas hipertensas (OHS) apresentaram maior DP-PAS quando comparadas as

controles (CS). O desvio padrão da pressão arterial sistólica (DP-PAS), a variância da pressão

arterial sistólica (VAR-PAS) e a banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica (BF)

foram menores nos animais ooforectomizados hipertensos tratados com frutose (FOHS) em

relação aos animais controles (CS) e ooforectomizados (OS). A redução na banda BF no

grupo FOHS foi significativa quando comparada também ao grupo OHS (Figura 31).

Tabela 4: Variabilidade da pressão arterial sistólica dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose).

Grupos

Variáveis CS OS OHS FOHS

DP-PAS (mmHg) 4,69±0,45 5,53±0,84 7,03±0,34* 8,15±0,78*†

VAR-PAS (mmHg²) 23,69±4,12 39,29±9,04 51,94±6,94 77,79±11,87*†

BF (mmHg²) 2,90±0,44 5,98±0,99 5,07±0,52 10,62±2,33*†#

Dados representam média±erro padrão. DP: desvio padrão da pressão arterial sistólica; VAR-PAS: variância da pressão arterial sistólica; BF: banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica. * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS

54

Figura 31: Banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; #p<0,05 vs. OHS

O índice alfa, calculado a partir da divisão da banda BF do intervalo de pulso pela

banda BF da pressão arterial sistólica, que tem sido aceito como um índice da atividade

barorreflexa espontânea, foi menor nas ratas ooforectomizadas hipertensas tratadas (FOHS:

0,29±0,03 ms/mmHg) ou não (OHS: 0,79±0,11 ms/mmHg) com frutose quando comparadas

as ratas controles (CS: 1,42±0,20 ms/mmHg). O consumo de frutose induziu uma redução

adicional do índice alfa no grupo FOHS em relação ao grupo OS (1,07±0,23 ms/mmHg)

(Figura 32).

Banda de baixa frequência da pressão arterial sistólica

2.91

5.985.07

10.62

0

2

4

6

8

10

12

14m

mH

g²

*† #

OSCS OHS FOHS


2.91

5.985.07

10.62

0

2

4

6

8

10

12

14m

mH

g²

*† #

OSCS OHS FOHS

55

Índice alfa

1.43

1.08

0.80

0.30

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8m

s/m

mH

g

*†

*

Índice alfa

1.43

1.08

0.80

0.30

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8m

s/m

mH

g

*†

*

Figura 32: Índice alfa dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS

56

PROTOCOLO 2

4.9.Peso corporal

A Figura 33 apresenta o ganho de peso corporal nos grupos estudados no decorrer das

19 semanas de protocolo. A ooforectomia foi realizada na 10ª semana e após 1 semana

iniciou-se o treinamento físico. Não foram observadas diferenças significativas no ganho de

peso corporal entre os grupos ao longo do protocolo.

Figura 33: Peso corporal dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao longo das 19 semanas de protocolo.


100

120

140

160

180

200

220

240

260

280

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

gram

as

OHS

OHTFOHS

FOHT


semanas

Ooforectomia


100

120

140

160

180

200

220

240

260

280

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

gram

as

OHS

OHTFOHS

FOHT


semanas

Ooforectomia

57

Todos os grupos apresentaram maior peso corporal na semana da ooforectomia quando

comparado ao início do protocolo (OHS: 193±2,5 vs. 107±1,7 g no início; OHT: 186±2 vs.

117±1,67 g no início; FOHS: 193±2,7 vs. 106±5 g no início; FOHT: 195±2,5 vs. 108±3,9 g

no início). O mesmo foi observado ao final do protocolo (OHS: 264±3 g ao final; OHT:

262±4 g ao final; FOHS: 251±2,4 g ao final; FOHT: 264±5,3 g ao final) em relação à semana

da ooforectomia ou ao peso corporal inicial (Figura 34).

Figura 34: Peso corporal nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) no início, na semana da ooforectomia e ao final do protocolo. *p<0,001 vs. peso inicial no mesmo grupo; #p<0,001 vs. peso na semana da ooforectomia no mesmo grupo

Peso corporal

107

193

264

117

186

262

106

193

251

108

195

264

0

50

100

150

200

250

300

Inicial Ooforectomia Final

(gra

mas

)

OHS

OHT

FOHSFOHT

* * * *

# ##

#

Peso corporal

107

193

264

117

186

262

106

193

251

108

195

264

0

50

100

150

200

250

300

Inicial Ooforectomia Final

(gra

mas

)

OHS

OHT

FOHSFOHT

* * * *

# ##

#

58

4.10. Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica

Os animais tratados com frutose apresentaram maior ingestão líquida diária (FOHS:

42±3,04 ml/rato e FOHT: 38±3,63 ml/rato) e menor consumo diário de ração (FOHS:

13±0,37 g/rato e FOHT: 13±0,49 g/rato) nas últimas 10 semanas de protocolo do que os seus

respectivos controles (OHS: 29±0,96 ml/rato e 20±0,65 g/rato; OHT: 26±3,42 ml/rato e

18±0,74 g/rato) (Figura 35 e Figura 36).

Figura 35: Ingestão líquida diária nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo. *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT

Ingestão líquida

2926

42

38

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

ml

OHTOHS FOHS FOHT

* †

Ingestão líquida

2926

42

38

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

ml

OHTOHS FOHS FOHT

* †

59

Figura 36: Consumo de ração diário nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo. *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT

As Figuras 37 e 38 apresentam a ingestão calórica proveniente da frutose e da ração. A

ingestão calórica diária proveniente da frutose não foi diferente entre os grupos FOHS

(17±0,38 kcal) e FOHT (15±0,27 kcal). Os animais tratados com frutose (FOHS: 36±1,09

kcal e FOHT: 36±1,41 kcal) apresentaram menor ingestão calórica diária proveniente da ração

em relação aos controles (OHS: 56±1,24 kcal e OHT: 51±2,36 kcal). Entretanto, quando se

calculou a ingestão calórica diária total (kcal da frutose + kcal da ração) não foram observadas

diferenças entre os grupos (OHS: 56±1,24 kcal; OHT: 51±2,36 kcal; FOHS: 53±1,25 kcal;

FOHT: 51±1,51 kcal) (Figura 39).

Consumo de ração

20

18

13 13

0

5

10

15

20

25gr

amas

OHTOHS FOHS FOHT

* †

Consumo de ração

20

18

13 13

0

5

10

15

20

25gr

amas

OHTOHS FOHS FOHT

* †

60

Figura 37: Ingestão calórica diária proveniente da frutose nos grupos FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo.

Figura 38: Ingestão calórica diária proveniente da ração nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo. *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT


5651

36 36

0

10

20

30

40

50

60

kcal

OHTOHS FOHS FOHT

* †


5651

36 36

0

10

20

30

40

50

60

kcal

OHTOHS FOHS FOHT

* †


17

15

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18kc

al

OHTOHS FOHS FOHT


17

15

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18kc

al

OHTOHS FOHS FOHT

61

Figura 39: Ingestão calórica diária total nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo.

4.11. Avaliações metabólicas

Na Tabela 3 são apresentados os valores de glicemia dos grupos após 10 semanas

(quando os animais ainda não haviam sido submetidos a ooforectomia) e ao final do

protocolo. Não foram observadas diferenças significativas na glicemia entre os grupos antes

da ooforectomia (após 10 semanas de protocolo). Ao final do protocolo, o grupo OHT

apresentou uma significativa redução na glicemia em relação ao início, e os animais

hipertensos sedentários tratados com frutose (FOHS) apresentaram aumento quando

comparados aos seus valores iniciais e aos hipertensos sedentários tratados com água.

Todavia, o treinamento físico foi eficaz em normalizar esses valores no grupo hipertenso

treinado tratado com frutose (FOHT) em relação ao hipertenso sedentário (FOHS) (Tabela 5 e

Figura 40).


5651 53

51

0

10

20

30

40

50

60kc

al

OHTOHS FOHS FOHT


5651 53

51

0

10

20

30

40

50

60kc

al

OHTOHS FOHS FOHT

62

Tabela 5: Glicemia dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) após 10 semanas e ao final do protocolo.

Glicemia

Grupos

Após 10 semanas

(mg/dl)

Final

(mg/dl)

OHS 89±2 84±2

OHT 88±1,7 81±1,1 †

FOHS 85±2,6 92±2,1 † *

FOHT 84±2,5 79±1,8 #

Dados representam média±erro padrão. †p<0,05 vs. glicemia após 10 semanas de protocolo no mesmo grupo; * p<0,05 vs. glicemia final do OHS; #p<0,05 vs. glicemia final do FOHS

Figura 40: Glicemia dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao final do protocolo. *p<0,05 vs. OHS; #p<0,001 vs. FOHS

Glicemia

8481

92

79

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

mg/

dl

OHTOHS FOHS FOHT

*#

Glicemia

8481

92

79

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

mg/

dl

OHTOHS FOHS FOHT

*#

63

Após 10 semanas de protocolo, os animais hipertensos submetidos ao tratamento com

frutose já apresentavam elevada concentração sanguínea de triglicerídeos em relação aos seus

pares tratados com água. Ao final do protocolo, 9 semanas após a ooforectomia, o grupo OHS

apresentou aumento nos triglicerídeos sanguíneos quando comparado ao seu valor inicial. Já o

grupo OHT não apresentou alteração nesses valores indicando que o treinamento físico possa

ter influenciado na manutenção dos triglicerídeos, mesmo após a privação dos hormônios

ovarianos. Interessantemente, os grupos FOHS e FOHT apresentaram redução na

concentração sanguínea de triglicerídeos em relação aos valores após 10 semanas de

protocolo (Tabela 6). Somente o grupo FOHS apresentou aumento dos triglicerídeos

sanguíneos em relação ao grupo OHS ao final do protocolo (Figura 41).

Tabela 6: Concentrações sanguíneas de triglicerídeos dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) após 2 meses e ao final do protocolo.

Triglicerídeos

Grupos

Após 10 semanas

(mg/dl)

Final

(mg/dl)

OHS 108,6±3,2 125,2±6,4 †

OHT 115,6±5,7 126,6±9,6

FOHS 207,6±18,3 * 160,4±8 † *

FOHT 254,2±22,5 # 148,3±7,4 †

Dados representam média±erro padrão. †p<0,05 vs. triglicerídeos após 10 semanas no mesmo grupo; *p<0,05 vs. triglicerídeos no OHS; #p<0,001 vs. triglicerídeos após 10 semanas no OHT

64

Figura 41: Concentrações sanguíneas de triglicerídeos dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao final do protocolo.

Os animais hipertensos sedentários tratados com frutose (FOHS) apresentaram menor

sensibilidade à insulina do que os demais grupos estudados, evidenciado por redução no KITT

(3,4±0,28 vs. 4,69±0,33 %/min no OHS; 4,35±0,43 %/min no OHT; 3,95±0,15 %/min no

FOHT). O treinamento físico foi eficaz em atenuar essa disfunção no grupo FOHT (Figura

42).

Triglicerídeos

125 127

160

148

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

mg/

dl

OHTOHS FOHS FOHT

*Triglicerídeos

125 127

160

148

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

mg/

dl

OHTOHS FOHS FOHT

*

65

Figura 42: Teste de tolerância à insulina dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao final do protocolo. * p<0,05 vs. OHS

4.12. Capacidade física

O primeiro teste de esforço, realizado antes do período de treinamento físico,

demonstrou não haver diferenças na capacidade física entre os grupos estudados (OHS:

24,6±0,6 min; OHT: 24,9±0,8 min; FOHS: 25,5±0,6 min; FOHT: 25,6±0,8 min). Já o teste de

esforço realizado após 4 semanas de treinamento físico evidenciou um maior tempo de corrida

dos animais treinados em relação aos seus pares sedentários, caracterizando uma melhora na

capacidade física (OHT: 29,2±1,7 vs. 23,4±0,8 min no OHS; FOHT: 28,9±0,7 vs. 24,1±1,5

min no FOHS). O mesmo foi observado ao término das 8 semanas de treinamento físico

(OHT: 30,9±1,5 vs. 23,4±0,6 min no OHS; FOHT: 28,7±0,3 vs. 22±1 min no FOHS) (Figura

43).

4.69 4.35

3.40

3.95

0

1

2

3

4

5

6K

ITT

(%/m

in)

OHTOHS FOHS FOHT

*


4.69 4.35

3.40

3.95

0

1

2

3

4

5

6K

ITT

(%/m

in)

OHTOHS FOHS FOHT

*


66

Figura 43: Tempo de corrida no teste de esforço (Inicial: antes do período de treinamento físico; Intermediário: após a 4ª semana; Final: após a 8ª semana de treinamento físico) dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; #p<0,05 vs. FOHS

4.13. Avaliações hemodinâmicas sistêmicas

As avaliações hemodinâmicas sistêmicas em repouso são apresentadas na Tabela 7. O

treinamento físico foi eficaz em reduzir os valores de pressão arterial diastólica, sistólica e

média no grupo OHT quando comparado ao OHS. O consumo de frutose induziu aumento na

pressão arterial sistólica e média dos grupos FOHS e FOHT em relação ao OHS e OHT,

respectivamente. (Figura 44).


2523 23

25

2931

25.524

22

26

29 29

0

5

10

15

20

25

30

35

Inicial Intermediário Final

(min

utos

)OHS

OHTFOHS

FOHT**

# #


2523 23

25

2931

25.524

22

26

29 29

0

5

10

15

20

25

30

35

Inicial Intermediário Final

(min

utos

)OHS

OHTFOHS

FOHT**

# #

67

Tabela 7: Parâmetros hemodinâmicos em repouso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose).

Variáveis

Grupos

PAD

(mmHg)

PAS

(mmHg)

PAM

(mmHg)

FC

(bpm)

OHS 144±4,9 183±5,7 162±4,7 348±16

OHT 128±2,8 * 164±3,4 * 146±3,1 * 332±9

FOHS 151±4 198±5,2 * 174±3,6 * 398±14 *

FOHT 151±2,6 † 207±2,7 † 178±2,1 † 343±16 #

Dados representam média±erro padrão.PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica; PAM: pressão arterial média; FC: freqüência cardíaca. *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT; #p<0,05 vs. FOHS

Figura 44: Pressão arterial média dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT


162146

174 178

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

(mm

Hg)

OHTOHS FOHS FOHT

**

†


162146

174 178

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

(mm

Hg)

OHTOHS FOHS FOHT

**

†

68

Os animais hipertensos sedentários tratados com frutose apresentaram taquicardia de

repouso quando comparados aos seus pares tratados com água. O treinamento físico foi eficaz

em normalizar a freqüência cardíaca no grupo FOHT quando comparado ao grupo FOHS

(Tabela 7 e Figura 45).

Figura 45: Freqüência cardíaca de repouso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; #p<0,05 vs. FOHS

Frequência Cardíaca

348 332

398

343

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

(bpm

)

OHTOHS FOHS FOHT

*#

Frequência Cardíaca

348 332

398

343

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

(bpm

)

OHTOHS FOHS FOHT

*#

69

4.14. Avaliação da sensibilidade barorreflexa

O treinamento físico promoveu melhora na sensibilidade barorreflexa para respostas

bradicárdicas (-1,38±0,07 vs. -1,01±0,09 bpm/mmHg no OHS) e taquicárdicas (-2,74±0,15

vs. -1,67±0.17 bpm/mmHg no OHS) induzidas por aumentos (fenilefrina) e quedas

(nitroprussiato de sódio) de pressão arterial, respectivamente, no grupo OHT em relação ao

OHS. Entretanto, o grupo treinado tratado com frutose (FOHT) não apresentou melhora deste

reflexo regulador da pressão arterial quando comparado ao grupo FOHS (RB: -1,01±0,15

bpm/mmHg; RT: 1,17±0,12 bpm/mmHg). Dessa forma, a sensibilidade barorreflexa estava

atenuada nos animais do grupo FOHT quando comparados ao OHT (Figura 46).

Figura 46: Sensibilidade barorreflexa dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT


-1.01

1.67

-1.38

2.74

-1.01

1.17

-0.90

1.39

-2.0

-1.0

0.0

1.0

2.0

3.0

(bpm

/mm

Hg)

OHS

OHT

FOHS

FOHT



*

*

†

†


-1.01

1.67

-1.38

2.74

-1.01

1.17

-0.90

1.39

-2.0

-1.0

0.0

1.0

2.0

3.0

(bpm

/mm

Hg)

OHS

OHT

FOHS

FOHT



*

*

†

†

70

4.15. Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio

farmacológico

A Tabela 8 apresenta os resultados da avaliação do controle autonômico da freqüência

cardíaca realizada através do bloqueio parassimpático e do simpático.

Tabela 8: Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio farmacológico nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose).

Variáveis

Grupos

TV

(bpm)

TS

(bpm)

FCI

(bpm)

OHS 35±7 60±3 323±9

OHT 52±5 * 69±6 354±6 *

FOHS 5±3 * 91±18 * 297±8 *

FOHT 6±2 † 39±5 # 293±9 †

Dados representam média±erro padrão. TV: tônus vagal; TS: tônus simpático; FCI: freqüência cardíaca intrínseca. *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs.OHT; #p<0,05 vs. FOHS

O treinamento físico promoveu aumento no tônus vagal no grupo OHT em relação ao

OHS. O consumo de frutose induziu uma redução no TV nos animais hipertensos tratados

com frutose (FOHS e FOHT) quando comparados aos seus pares tratados com água (OHS e

OHT) (Figura 47).

71

Figura 47: Tônus vagal dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT

Os animais hipertensos sedentários tratados com frutose (FOHS) apresentaram

aumento significativo no tônus simpático em relação ao grupo OHS. Contudo, o treinamento

físico foi eficaz em reduzir esses valores no grupo hipertenso treinado tratado com frutose

(FOHT) em relação ao grupo hipertenso sedentário tratado com frutose (FOHS) (Figura 48).

Tônus vagal

35

52

5 6

0

10

20

30

40

50

60(b

pm)

OHTOHS FOHS FOHT

*

*†

Tônus vagal

35

52

5 6

0

10

20

30

40

50

60(b

pm)

OHTOHS FOHS FOHT

*

*†

72

Figura 48: Tônus simpático dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; #p<0,05 vs. FOHS

O treinamento físico provocou um aumento na freqüência cardíaca intrínseca do grupo

OHT quando comparado ao OHS. Os grupos tratados com frutose (FOHS e FOHT)

apresentaram redução na freqüência cardíaca intrínseca quando comparados aos seus

controles, respectivamente (OHS e OHT) (Figura 49).

Tônus simpático

60

69

91

39

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

(bpm

)

#

*

OHTOHS FOHS FOHT

Tônus simpático

60

69

91

39

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

(bpm

)

#

*

OHTOHS FOHS FOHT

73

Figura 49: Freqüência cardíaca intrínseca dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT

4.16. Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca no domínio do

tempo e da freqüência (análise espectral)

As avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca no domínio do tempo e

da freqüência são apresentadas nas Tabelas 9 e 10. Não foram observadas diferenças entre os

grupos no desvio padrão, na variância e na relação banda da baixa pela banda de alta

freqüência (BF/AF) do intervalo de pulso entre os grupos estudados neste protocolo. O índice

RMSSD, não foi diferente entre os grupos OHS e FOHS, mas foi menor no grupo FOHT

quando comparado ao grupo OHT. O consumo de frutose induziu significativa redução nas

bandas BF (modulação simpática) e AF (modulação parassimpática) do intervalo de pulso nos

grupos FOHS e FOHT em relação aos seus respectivos grupos controles, OHS e OHT (Figura

50 e Figura 51).


323354

297 293

0

50

100

150

200

250

300

350

400

(bpm

)

OHTOHS FOHS FOHT

**

†


323354

297 293

0

50

100

150

200

250

300

350

400

(bpm

)

OHTOHS FOHS FOHT

**

†

74

Tabela 9: Variabilidade do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose).

Grupos

Variáveis OHS OHT FOHS FOHT

DP (ms) 8,63±1,00 9,45±0,78 7,40±1,50 6,13±0,62

RMSSD (ms) 5,90±0,81 7,42±0,75 3,33±0,40 4,22±0,49†

VAR-IP (ms²) 79,93±14,05 87,40±10,59 67,37±13,57 46,30±10,51

BF (ms²) 3,94±0,97 5,31±1,15 0,88±0,06* 1,74±0,26†

AF (ms²) 9,22±2,03 11,57±1,45 3,20±0,80* 4,24±0,65*†

BF/AF 0,46±0,08 0,50±0,07 0,36±0,04 0,41±0,08

Dados representam média±erro padrão. DP: desvio padrão do intervalo de pulso; RMSSD: raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre os intervalos R-R normais sucessivos; VAR-IP: variância do intervalo de pulso; BF: banda de baixa freqüência do intervalo de pulso; AR: banda de alta freqüência do intervalo de pulso; BF/AF: balanço simpato-vagal. * p<0,05 vs. OHS; † p<0,05 vs. OHT

Figura 50: Banda de baixa freqüência do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT


3.95

5.32

0.88

1.74

0

1

2

3

4

5

6

7

ms²

OHTOHS FOHS FOHT

*

†


3.95

5.32

0.88

1.74

0

1

2

3

4

5

6

7

ms²

OHTOHS FOHS FOHT

*

†

75

Figura 51: Banda de alta freqüência do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT

A variabilidade da pressão arterial sistólica é apresentada na Tabela 10. Não foram

observadas diferenças entre os grupos estudados no protocolo 2 com relação ao DP e a

variância da pressão arterial sistólica. O consumo de frutose induziu um aumento significativo

na banda BF da pressão arterial sistólica nas ratas ooforectomizadas hipertensas tratadas com

frutose (FOHS) quando comparadas as ooforectomizadas hipertensas controles (OHS).

Entretanto, o treinamento físico foi eficaz em reduzir essa variável no grupo FOHT em

relação ao FOHS, normalizando-a (Figura 52).


9.22

11.57

3.20

4.24

0

2

4

6

8

10

12

14m

s²

OHTOHS FOHS FOHT

*†


9.22

11.57

3.20

4.24

0

2

4

6

8

10

12

14m

s²

OHTOHS FOHS FOHT

*†

76


5.07

6.43

10.62

4.96

0

2

4

6

8

10

12

14

mm

Hg

²

OHTOHS FOHS FOHT

*

#


5.07

6.43

10.62

4.96

0

2

4

6

8

10

12

14

mm

Hg

²

OHTOHS FOHS FOHT

*

#

Tabela 10: Variabilidade da pressão arterial sistólica dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose).

Grupos

Variáveis OHS OHT FOHS FOHT

DP (mmHg) 7,03±0,34 7,69±0,89 8,15±0,78 7,54±0,50

VAR-PAS (mmHg²) 51,94±6,94 43,21±7,14 77,79±11,87 64,94±7,68

BF (mmHg²) 5,07±0,52 6,42±1,32 10,62±2,33* 4,95±0,68#

Dados representam média±erro padrão. DP: desvio padrão da pressão arterial sistólica; VAR-PAS: variância da pressão arterial sistólica; BF: banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica. * p<0,05 vs. OHS; † p<0,05 vs. OHT; # p<0,05 vs. FOHS

Figura 52: Banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; #p<0,05 vs. FOHS

77

O consumo de frutose provocou uma redução no índice alfa das ratas

ooforectomizadas hipertensas tratadas com frutose (FOHS: 0,29±0,03 ms/mmHg) quando

comparadas as suas respectivas controles (OHS: 0,79±0,11 ms/mmHg). O treinamento físico

induziu aumento na sensibilidade barorreflexa espontânea, representado pelo índice alfa, no

grupo de ratas ooforectomizadas hipertensas treinadas (OHT: 1,13±0,13 vs. OHS: 0,79±0,11

ms/mmHg) e nas ratas ooforectomizadas hipertensas treinadas tratadas com frutose (FOHT:

0,67±0,09 vs. FOHS: 0,29±0,03 ms/mmHg) em relação aos seus respectivos grupos

sedentários. Todavia, o índice alfa dói menor no grupo FOHT em relação ao grupo OHT

(Figura 53).

Figura 53: Índice alfa dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT; #p<0,05 vs. FOHS

Índice alfa

0.80

1.13

0.30

0.68

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

ms/

mm

Hg

OHTOHS FOHS FOHT

#†

*

*

Índice alfa

0.80

1.13

0.30

0.68

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

ms/

mm

Hg

OHTOHS FOHS FOHT

#†

*

*

78

5. DISCUSSÃO

PROTOCOLO 1

5.1.Avaliações metabólicas e bioquímicas

Várias alterações fisiológicas têm sido associadas ao advento da menopausa, dentre

elas: redução da massa corporal magra, da densidade óssea, da taxa metabólica de repouso, da

capacidade física e o aumento dos depósitos de gordura corporal, marcado por grande

aumento da gordura abdominal. Em conjunto, essas alterações normalmente induzem

aumento do peso corporal total e maior incidência de doenças cardiovasculares e metabólicas,

as quais têm sido relacionadas à restrição hormonal observada no climatério (SOWERS & LA

PIETRA, 1995; HERNÁNDEZ et al., 2000; TEIXEIRA et al., 2003; PEIXOTO et al., 2006).

Em ratos fêmeas, a retirada dos ovários leva a restrição dos hormônios ovarianos semelhante à

observada em mulheres após a menopausa, e induz aumento da ingestão de alimentos, do peso

corporal e da resistência à insulina (WATTANAPERMPOOL & REISER, 1999;

HERNÁNDEZ et al., 2000; LATOUR et al., 2001; IRIGOYEN et al., 2005). Além disso,

essas mudanças podem ficar mais acentuadas em presença de sedentarismo tanto em mulheres

quanto em animais de experimentação (HASSAGER & CHRISTIANSEN, 1989; DAWSON-

HUGES & HARRIS, 1992). Confirmando estes achados, nossos resultados demonstraram que

as ratas ooforectomizadas sedentárias (OS) apresentam maior peso corporal do que ratas

controles após 9 semanas de privação dos hormônios ovarianos, ou seja, ao final do protocolo.

Além disso, ao final do protocolo, as ratas ooforectomizadas hipertensas tratadas ou

não com frutose apresentaram menor peso do que as Wistar normotensas. Isso se deve às

características da linhagem SHR, que possui um porte físico relativamente pequeno

79

(CICOGNA et al., 1997). Vale ressaltar que o consumo de frutose não induziu ganho de peso

adicional no grupo ooforectomizado hipertenso. De fato, estudos que utilizaram sobrecarga de

frutose não detectaram alterações no peso corporal ao final do protocolo (KOTCHEN et al.,

1997; BEZERRA et al., 2001; CATENA et al., 2003; SONG et al., 2004; D´ANGELO et al.,

2005). Todavia, existem alguns trabalhos que associam o consumo de frutose a maior ganho

de peso corporal em humanos e animais (TORDOFF & ALLEVA, 1990; ANDERSON et al.,

1989). Estudos anteriores de nosso laboratório demonstraram que em ratas Wistar

ooforectomizadas submetidas ao tratamento de sobrecarga de frutose ocorreu aumento do

peso corporal e do tecido adiposo, acompanhado de aumento da glicemia e triglicerídeos

sanguíneos (PONCIANO et al., 2006). Dessa forma, o menor ganho de peso observado em

animais SHR pode ser um fator determinante nas alterações metabólicas decorrentes da

sobrecarga de frutose, mesmo após a ooforectomia. É possível que apesar do peso corporal

não ter sido diferente após a sobrecarga de frutose, o peso do tecido adiposo visceral tenha

aumentado nestes animais.

É interessante notar que a ingestão calórica total foi semelhante entre os grupos,

independente da privação dos hormônios ovarianos, da hipertensão ou do tratamento com

frutose (~55 kcal/dia/rato). No grupo tratado com frutose, no entanto, a energia ingerida, ao

contrário dos demais grupos, foi proveniente da ração (~36 vs. 55 kcal/dia/rato nos grupos

que ingeriram água) e do consumo de frutose na água de beber (~17 kcal/dia/rato). Em

concordância com nossos achados, Galipeau e colaboradores (2002) demonstraram em ratas

fêmeas, que a sobrecarga de frutose na ração não induziu aumento do peso corporal ou da

ingestão calórica. Apesar de existir controvérsia com relação ao consumo de frutose e o

aumento no ganho de peso, um achado consistente na literatura em ratos e camundongos

machos é que a sobrecarga de frutose induz hipertrigliceridemia, aumento da glicemia,

hiperinsulinemia e resistência à insulina (CUNHA et al., 2007; FARAH et al., 2006;

80

GALIPEAU et al., 2002; TAKAGAWA et al., 2002; SONG et al., 2004). De fato, em nosso

trabalho não observamos diferenças nesses parâmetros após a privação dos hormônios

ovarianos em presença ou não de hipertensão, mas o consumo de frutose induziu nas ratas

ooforectomizadas hipertensas aumento da glicose, triglicerídeos sanguíneos e resistência à

insulina, evidenciada pela redução da sensibilidade à insulina (KITT, Figura 21). Apesar de

agudamente a frutose não provocar aumento nos níveis de insulina, em longo prazo esta

substância pode induzir hiperinsulinemia e obesidade através de mecanismos indiretos.

Alguns estudos demonstraram que a dieta rica em frutose induziu resistência à insulina em

roedores (HALLFRISCH et al., 1979; REISER & HALLFRISCH, 1977; ZAVARONI et al.,

1980) e cães (MARTINEZ et al., 1994). Em ratos submetidos a uma dieta com 66% de frutose

por 2 semanas, o RNA mensageiro para o receptor de insulina e o próprio receptor de insulina

no músculo esquelético e no fígado estavam significativamente diminuídos quando

comparados aos ratos com dieta normal (ração padrão). Em um outro estudo, ratos tratados

com frutose por 28 dias não apresentaram alterações na concentração de receptores de

insulina, mas a autofosforilação estimulada pela insulina, um mecanismo necessário para a

ação da insulina, estava reduzida em 72% no fígado. Somado a isso, observou-se uma redução

na fosforilação dos substratos do receptor de insulina (IRS), outro passo fundamental para a

ação insulínica, no fígado e no músculo de animais submetidos a sobrecarga de frutose

(UENO et al., 2000). Há ainda fortes evidências sugerindo que o aumento dos AGLs nos

modelos tratados com frutose desempenhem um importante papel na resistência à insulina. Se

os AGLs não são removidos dos tecidos, como ocorre na resistência à insulina nos modelos

tratados com frutose, há um aumento no fluxo de AGL e que leva a um aumento na secreção

de triglicerídeos. A resistência à insulina também tem sido correlacionada com os estoques de

triglicerídeos celular, os quais estão envolvidos em lipotoxicidade e falha das células beta,

levando ao diabetes (ZIEGLER et al., 2001).

81

Além disso, há algumas diferenças importantes entre as rotas metabólicas da glicose e

da frutose. A absorção gástrica de ambas, glicose e frutose, é realizada através da veia porta

ao fígado. Acredita-se que o fígado, ao metabolizar altas doses de frutose, rapidamente

direciona esta substância para a rota glicolítica. Neste aspecto, parece de fundamental

importância a habilidade da frutose passar às etapas regulatórias da glicólise, ou seja, esta

molécula é convertida de glicose-6-fosfato em frutose 1-6-difosfato pela fosfofrutoquinase

(PFK). O fato da PFK ser um dos passos limitantes da rota glicolítica, e a frutose ser

rapidamente convertida por esta enzima explicaria, pelo menos em parte, a rápida

incorporação desta molécula ao metabolismo glicolítico. Assim, enquanto o metabolismo de

glicose é negativamente regulado pelo fosfofrutoquinase, a frutose pode continuamente entrar

na rota glicolítica. Nesse sentido, a frutose pode incontrolavelmente produzir glicose,

glicogênio, lactato e piruvato, fornecendo glicerol e acil para a formação de moléculas de acil-

glicerol, promovendo uma super produção de triglicerídeos (MAYES, 1993), conforme

observado no presente estudo no grupo hipertenso ooforectomizado tratado com frutose.

Dessa forma, de acordo com os achados da literatura, demonstramos que a

ooforectomia induziu aumento de peso corporal e que a sobrecarga de frutose em ratas

ooforectomizadas hipertensas induziu aumento da glicemia, dos triglicerídeos sanguíneos e da

resistência à insulina, alterações essas comuns na síndrome metabólica.


O teste de esforço inicial, realizado antes da ooforectomia, ou seja, após 10 semanas

de protocolo, evidenciou maior capacidade física nos animais ooforectomizados hipertensos

tratados ou não com frutose. Isso se deve à característica hiperativa da linhagem SHR

(TAKAHASHI, 2006). Todavia, no teste de esforço realizado ao final do protocolo, esses

82

animais já não apresentavam maior capacidade física do que os demais grupos. A associação

da privação dos hormônios ovarianos com a hipertensão parece ter provocado uma redução na

capacidade física desses animais. Além disso, os animais ooforectomizados hipertensos

tratados com frutose apresentaram significativa redução de desempenho em relação ao seu

teste de esforço inicial, sugerindo um prejuízo adicional na capacidade física destes animais.

O teste de esforço é um dos exames não-invasivos mais utilizados para avaliar

pacientes com doença cardiovascular. O TE tem por objetivo submeter o paciente a estresse

físico, com finalidade de avaliar a resposta clínica, hemodinâmica, eletrocardiográfica e

metabólica ao esforço. Essa avaliação permite detectar isquemia miocárdica, arritmias

cardíacas, distúrbios hemodinâmicos esforço-induzidos, avaliar capacidade funcional, avaliar

diagnóstico e prognóstico das doenças cardiovasculares, prescrever exercícios (NEGRÃO &

BARRETO, 2005). Recentemente, demonstramos correlação entre a velocidade atingida no

teste de esforço e o consumo de oxigênio em ratos (RODRIGUES et al., 2006). Vale lembrar

que o consumo de oxigênio representa hoje não só um indicador de performance, mas um

marcador prognóstico em cardiopatas (MYERS et al., 1998; ARMOSTRONG et al., 2005).

5.3.Avaliações cardiovasculares autonômicas

O início da equivalência nas taxas de eventos cardiovasculares entre os sexos coincide

com o advento da menopausa e, conseqüentemente, da privação estrogênica. Estudos vêm

demonstrando que mulheres menopausadas com mais de 55 anos apresentam aumentado risco

para doenças cardiovasculares, parte do qual tem sido atribuído a disfunções do endotélio

vascular, que parece estar relacionado ao aumento da pressão arterial. Neste trabalho, as ratas

ooforectomizadas sedentárias apresentaram aumento da pressão arterial quando comparadas

ao grupo de ratos fêmeas ou a ratos controles (DE ANGELIS et al., 1999; DE ANGELIS et

83

al., 2002), corroborando os dados descritos na literatura em fêmeas ooforectomizadas

(HERNÁNDEZ et al., 2000). De fato, alguns estudos têm associado a privação dos hormônios

ovarianos ao aumento da pressão arterial e da ocorrência de eventos cardiovasculares em

mulheres (STAESSEN et al., 1989; STAESSEN et al., 1997; WEISS, 1972), em ratos SHR e

Dahl sal-sensíveis (RECCKELHOFF et al., 2000; CROFTON et al., 1993). O aumento da

pressão arterial também tem sido observado após a inibição da produção hormonal pelos

ovários em mulheres jovens por meio de intervenções medicamentosas ou cirúrgicas, o que

indica não ser o fator idade o único determinante para o aumento da incidência de doenças

cardiovasculares em mulheres menopausadas (VIRDIS et al., 2000). Em contrapartida, outro

estudo com ratas ooforectomizadas não demonstrou aumento da pressão arterial,

provavelmente devido ao fato das avaliações hemodinâmicas terem sido realizadas cinco

semanas após a ooforectomia (NICKENING et al., 1998) contra as nove semanas no presente

estudo.

É interessante notar que os níveis pressóricos após a ooforectomia ficaram em torno de

125mmHg, o que seria classificado como hipertensão leve. A pressão arterial é a resultante da

combinação instantânea entre o débito cardíaco e a resistência vascular periférica, e qualquer

alteração em um ou outro desses componentes, ou mesmo em ambos, interfere nos níveis

pressóricos (MICHELINI, 1999; IRIGOYEN et al., 2003). Os níveis de pressão arterial

gerados pelo componente cardíaco e vascular são rigorosamente controlados por complexos

mecanismos que modulam não só a manutenção como a variação momento a momento da

pressão arterial, regulando o calibre dos vasos, a reatividade vascular, a distribuição de fluido

dentro e fora dos vasos e o débito cardíaco (MICHELINI, 1999; IRIGOYEN et al., 2003).

Na hipertensão arterial estabelecida existem alterações em praticamente todos esses

controladores, sendo difícil estabelecer quais os mecanismos que tiveram papel preponderante

no desencadeamento e mesmo na manutenção de valores elevados de pressão arterial

84

(IRIGOYEN et al., 2003). Entretanto, existem várias evidências de que alterações no controle

barorreflexo e no sistema nervoso simpático estejam envolvidas no desenvolvimento e

manutenção da hipertensão arterial (CHAPLEAU et al., 2001; LANFRANCHI et al., 2002;

BIAGGIONI, 2003; SCHLAICH 2004; SMITH, 2004). Dessa forma, a compreensão da

influência dessas alterações autonômicas na geração e manutenção da hipertensão arterial e

seu possível controle são de grande importância para o estabelecimento e tratamento da

fisiopatologia dessa doença.

A sensibilidade barorreflexa é uma excelente medida da função autonômica. Além

disso, o prejuízo no controle reflexo da circulação comandado pelos pressorreceptores tem

sido reconhecido também como um importante preditor de risco após evento cardiovascular

(LA ROVERE et al.,1998). Estudos em mulheres pré-menopausa apresentam resultados

conflitantes em relação à influência do ciclo menstrual e da ação dos hormônios ovarianos na

sensibilidade barorreflexa, demonstrando inalteração da sensibilidade barorreflexa nas

diferentes fases do ciclo menstrual de mulheres (COOKE et al., 2002), aumento da

sensibilidade deste reflexo em mulheres na fase luteínea quando comparada à fase folicular

(MINSON et al., 2000) e maior resposta do barorreflexo em mulheres na fase folicular

quando comparada à fase luteínea (TANAKA et al., 2003). Já em mulheres pós-menopausa

foi evidenciada redução da sensibilidade barorreflexa, associada à elevação pressão arterial e

ao aumento da incidência de doenças cardiovasculares (HUNT et al., 2001).

Em nosso laboratório demonstramos que fêmeas parecem ter sensibilidade

barorreflexa para a resposta bradicárdica (CS: -1,47 ± 0,30 bpm/mmHg) semelhante a de

machos (-1,3 ± 0,1 bpm/mmHg). Ao compararmos a resposta taquicárdica dos ratos machos

sedentários (2,15 ± 0,1 bpm/mmHg) com os observados nas ratas fêmeas, sedentárias ou

treinadas (~4 bpm/mmHg), verifica-se que a sensibilidade barorreflexa para quedas de

pressão arterial parece ser melhor em fêmeas do que em machos. Vale observar ainda que

85

após o treinamento físico os ratos machos atingem valores de resposta taquicárdica (~4

bpm/mmHg) semelhantes aos observados em fêmeas saudáveis (SANCHES et al., 2006; DE

ANGELIS et al., 1999). O aumento da pressão arterial no grupo ooforectomizado no presente

estudo foi acompanhado de redução da sensibilidade baroreflexa para respostas taquicárdicas

induzidas pelo nitroprussiato de sódio em relação ao grupo de fêmeas saudáveis nas fases não

ovulatórias.

É dificil definir o que é causa e o que é efeito nesta relação entre aumento da PA e

prejuízo no barorreflexo, todavia estas alterações podem ser decorrentes de modificações na

modulação autonômica cardiovascular. Nossos resultados não demonstraram diferenças

estatísticas entre o grupo ooforectomizado e o grupo controle quando comparados por

ANOVA os quatro grupos do protocolo 1. Vale destacar, no entanto, que observou-se 74% de

aumento do tônus simpático, 48% de redução do tônus vagal, 105% de aumento do

componente de BF da pressão arterial sistólica após a privação dos hormônios ovarianos. A

redução da sensibilidade do barorreflexo pode estar também associada ao aumento, não

significativo, de 70% na variância da pressão arterial sistólica (SHAN et al., 1999). Neste

aspecto, é importante enfatizar que uma comparação por teste t de Student entre o grupo

controle e o grupo ooforectomizado confirmam estatisticamente a disfunção autonômica nos

parâmetros citados acima no grupo submetido à privação dos hormônios ovarianos.

A associação da ooforectomia à hipertensão espontânea dos animais SHR possibilitou

a avaliação de alterações hemodinâmicas e autonômicas induzidas pela privação dos

hormônios ovarianos na presença de hipertensão estabelecida, como muitas vezes verifica-se

em mulheres. De fato, estudos demonstram que a pressão arterial de mulheres é mais baixa do

que de homens até a faixa etária dos 50-60 anos. Após essa fase, que coincide com o advento

da menopausa, a pressão arterial (particularmente a sistólica) aumenta nas mulheres e a

hipertensão torna-se mais prevalente (STAMLER et al., 1976) ou, pelo menos, igualmente

86

prevalente entre homens e mulheres, sugerindo que os hormônios ovarianos possam ser

responsáveis pela pressão arterial mais baixa em mulheres pré-menopausa e a sua falta pelo

aumento da pressão arterial em mulheres menopausadas (STAESSEN et al., 1997). Estudos

anteriores de nosso grupo demonstraram que fêmeas SHR (n=8) apresentavam pressão arterial

média em torno de ~145mmHg e quando submetidas a ooforectomia apresentavam aumento

significativo da pressão arterial média atingindo valores em torno de 158mmHg

(�PAM=13mmHg) (dados não publicados). Interessantemente, o �PAM observado no

presente estudo nas fêmeas Wistar após a ooforectomia foi também de ~13mmHg. Portanto,

apesar de não termos incluído um grupo hipertenso não-ooforectomizado, dados do nosso

grupo confirmam que a privação dos hormônios ovarianos induziu aumento da pressão

arterial média em ratas Wistar e SHR.

O aumento da pressão arterial em ratos SHR tem sido relacionado a hiperatividade

simpática e a prejuízo na sensibilidade do barorreflexo (SILVA et al., 1997; GAVA et al.,

1995). De fato, no presente estudo, associado à elevada pressão arterial verificamos atenuação

da sensibilidade dos pressorreceptores, tanto por infusão de drogas vasoativas (para respostas

taquicárdicas e bradicárdicas) como avaliada pelo índice alfa (sensibilidade barorreflexa

espontânea). No grupo hipertenso ooforectomizado novamente observamos alterações

estatisticamente não significativas no tônus simpático e vagal cardíacos, porém evidentes em

termos de percentuais absolutos. Todavia, confirmando os achados anteriores verificamos

aumento da banda de BF da pressão arterial sistólica, indicando um aumento da atividade

simpática vascular que poderia explicar o aumento da resistência vascular periférica, bem

como alterações estruturais e/ou funcionais, que podem estar relacionadas à hipertensão e a

atenuação do barorreflexo (IRIGOYEN et al., 2003; IRIGOYEN et al., 2005).

Adicionalmente, provavelmente associada à redução da sensibilidade barorreflexa, a variância

da pressão arterial sistólica mostrou-se aumentada no grupo ooforectomizado hipertenso.

87

Vale enfatizar que o tratamento com frutose no grupo ooforectomizado hipertenso

induziu aumento adicional da pressão arterial e taquicardia de repouso. A taquicardia nos

animais tratados com frutose provavelmente deve estar associada ao aumento da atividade

simpática cardíaca, evidenciada pelo aumento do tônus simpático, bem como pela redução

excerbada do componente de BF do intervalo de pulso, o que tem sido relacionado a

hiperatividade simpática. Apesar de em um primeiro momento parecer estranho associar a

redução da banda de BF a um aumento da modulação simpática cardíaca, estudos têm

evidenciado que o fato da atividade simpática estar extremamente exacerbada (saturada) em

determinadas condições patológicas faz com que a modulação (variação) deste componente

seja reduzida, o que tem sido relacionado inclusive a pior prognótico (VAN DE BORNE et

al., 1997; MORTARA et al., 1994). Adicionalmente, a redução marcante do tônus vagal

cardíaco e a diminuição da banda de AF e do índice RMSSD do intervalo de pulso devem ter

um papel importante na taquicardia observada no grupo tratado com frutose. É interessante

notar que a FCI estava reduzida em todos os grupos ooforectomizados. Este achado necessita

ser melhor investigado, mas é possível que alterações nos canais iônicos envolvidos na

excitabilidade da célula ou mesmo alterações no transporte de glicose decorrentes de

modificações induzidas pela privação estrogênica possam estar envolvidas nessa redução.

Neste aspecto, a exacerbada diminuição da FCI no grupo tratado com frutose reforça a

possibilidade de que alterações metabólicas, como a resistência à insulina, possam contribuir

nesta disfunção. Além disto, considerando que o tônus é calculado utilizando-se os valores de

FCI, a redução extremamente exacerbada do tônus vagal e o aumento do tônus simpático

podem ter sido em parte decorrentes desta alteração. Todavia, não se pode esquecer que a

varibilidade da frequência cardíaca avaliada no domínio do tempo e da frequência confirmam

o prejuízo vagal e o predomínio simpático no coração das ratas hipertensas ooforectomizadas

tratadas com frutose.

88

Com relação às alterações da PA, demonstramos anteriormente que em ratas normais

tratadas com frutose ocorre aumento discreto da pressão arterial (BRITO et al., em discussão);

todavia, o tratamento de frutose associado a ooforectomia não induziu aumento da pressão

arterial em fêmeas Wistar (PONCIANO, 2006). Dados publicados na literatura em animais

normotensos submetidos a sobrecarga de frutose são bastante controversos, mostrando

aumento (CATENA et al., 2003; DALL´AGLIO et al., 1995) ou não (BEZERRA et al., 2001)

da pressão arterial após o tratamento com frutose. De acordo com nossos achados de aumento

adicional da pressão arterial com o tratamento de frutose nas ratas SHR, Yoshida e

colaboradores (2003) evidenciaram maior pressão arterial sistólica em SHR machos após 8

semanas de consumo de frutose na ração em relação a SHR sob dieta padrão.

Entre os mecanismos envolvidos no aumento da PA, a taquicardia observada no grupo

tratado com frutose poderia estar relacionada ao aumento da pressão arterial, por aumentar o

débito cardíaco. Todavia, outras alterações decorrentes do consumo de frutose podem estar

envolvidas no aumento da PA. Existem evidências na literatura de um papel importante do

simpático e do sistema renina-angiotensina nas alterações cardiovasculares induzidas pelo

tratamento com frutose. A simpatectomia atenuou o desenvolvimento da hipertensão em ratos

tratados com frutose (VERMA et al., 1999). O tratamento com frutose também aumentou a

excreção urinária de catecolaminas e expressão de receptores adrenérgicos (KAMIDE et al.,

2002). Somado a isso, estudos demonstraram aumento na expressão de receptores de

angiotensina na vasculatura e no efeito depressor de antagonistas do receptor de angiotensina

em ratos (KATOVICH et al., 2001; HSIEH, 2005) e ativação do sistema renina angiotensina

em camundongos (SHINOZAKI et al., 2004). Farah e colaboradores (2006) evidenciaram

níveis aumentados de pressão arterial no período noturno, acompanhado de ativação do

simpático e aumento da concentração de angiotensina II plasmáticas em camundongos que

consumiram frutose por 60 dias. Corroborando esses dados da literatura, porém em fêmeas

89

ooforectomizadas, verificamos que o consumo crônico de frutose em ratas hipertensas

submetidas à privação dos hormônios ovarianos induziu um aumento da modulação simpática

cardíaca (redução exacerbada do BF do intervalo de pulso) e vascular (aumento do

componente de BF da pressão arterial sistólica). Além disso, fica evidente neste grupo a

redução da atividade vagal (redução do tônus vagal, do componente de AF e do índice

RSSMD do intervalo de pulso). Essas alterações em conjunto podem ter sido responsáveis

pelo aumento adicional da pressão arterial nestes animais. Deve-se destacar ainda que a

sensibilidade barorreflexa espontânea (índice alfa) ou induzida por drogas vasoativas

mostrou-se adicionalmente reduzida no grupo que foi submetido ao consumo crônico de

frutose o que provavelmente está relacionado a elevação adicional da pressão arterial, ao

aumento da varibilidade da pressão arterial (aumento do DP da PA e da VAR PAS) e às

disfunções na modulação autômica cardíaca e vascular anteriormente discutidas. Vale

destacar que a piora na sensibilidade barorreflexa em SHR tem sido associada a aumentos na

variabilidade da pressão arterial e no favorecimento de lesões em órgãos alvos (SHAN et al.,

1999). Neste aspecto, um trabalho recente de nosso grupo demonstrou em camundongos

tratados dois meses com frutose que as alterações na modulação autonômica cardiovascular

estavam associadas a prejuízos estruturais e funcionais no tecido renal (CUNHA et al., 2007).

90

PROTOCOLO 2

Recentes trabalhos de nosso grupo demonstraram que o treinamento físico induziu

redução do peso corporal, da pressão arterial e da freqüência cardíaca associada à melhora do

reflexo barorreceptor em ratas controles ooforectomizadas (IRIGOYEN et al., 2005), além de

promover em ratas diabéticas ooforectomizadas melhora cardiovascular e autonômica

acompanhada de redução da mortalidade (SOUZA et al., 2007). Baseados nesses dados

previamente publicados, neste protocolo foram avaliados os efeitos metabólicos,

cardiovasculares e autonômicos do treinamento físico dinâmico em ratas hipertensas

ooforectomizadas submetidas ou não à sobrecarga de frutose.

5.4.Avaliações metabólicas e bioquímicas

Trabalhos têm mostrado que o treinamento físico pode ser uma abordagem favorável

para redução e/ou controle do aumento de peso corporal, tanto em humanos (BOUCHARD,

2003; SHANGOLD, 1990; TEIXEIRA et al., 2003) quanto em animais de experimentação

(DE ANGELIS et al., 1997; MELO et al., 2003). Por outro lado, após o advento da

menopausa é comum se observar na mulher a redução da massa corporal magra, da taxa

metabólica de repouso, o aumento dos depósitos de gordura corporal, dislipidemia e

resistência à insulina, alterações que têm sido associadas à maior incidência de doenças

cardiovasculares (SOWERS & LA PIETRA, 1995; HERNÁNDEZ et al., 2000; TEIXEIRA et

al., 2003; PEIXOTO et al., 2006).

Latour e colaboradores (2001) avaliaram o efeito do treinamento físico em ratas

ooforectomizadas e não verificaram redução do peso corporal. No presente estudo, o

treinamento físico, associado ou não a sobrecarga de frutose, não induziu alterações no ganho

91

de peso corporal dos grupos estudados. Todavia, dados anteriores de nosso laboratório

mostram redução do ganho de peso corporal em ratas ooforectomizadas, tratadas ou não com

frutose, após 8 semanas de treinamento físico (IRIGOYEN et al., 2005; PONCIANO, 2006).

É possível que o fato de termos trabalhado somente com SHR no protocolo 2, os quais têm

menor ganho de peso que os animais Wistar, possa ter contribuído para não terem sido

observadas diferenças no peso corporal entre os grupos treinados e sedentários ao final do

protocolo. De fato, estudos não demonstraram redução do peso corporal entre machos

(SILVA et al., 1997) ou fêmeas (MACDONNELL et al., 2005) SHR sedentários e treinados.

Além disto, o fato da ingestão calórica total ter sido semelhante entre os grupos (apesar da

frutose ter sido responsável por parte do aporte energético nos grupos FOHS e FOHT) deve

ter colaborado para que o ganho de peso corporal tenha sido similar nas ratas

ooforectomizadas hipertensas dos diferentes grupos.

Nossos resultados mostram que a medida da glicemia realizada antes da ooforectomia

não foi diferente entre os grupos, embora os grupos com sobrecarga de frutose já tivessem

sido tratado por 10 semanas. Entretanto, a concentração sanguínea de triglicerídeos medida

nesse período foi significativamente maior nos grupos tratados com frutose em relação aos

seus pares tratados com água. O treinamento físico foi eficaz em normalizar a glicemia e

atenuar o aumento da concentração sanguínea de triglicerídeos e a resistência à insulina no

grupo de ratas ooforectomizadas hipertensas tratadas com frutose (FOHT), reforçando o papel

desta intervenção na melhora do perfil metabólico após a privação dos hormônios ovarianos

mesmo em presença de hipertensão.

Estudos anteriores do nosso laboratório evidenciaram redução na concentração

sanguínea de glicose e triglicerídeos e atenuação da resistência à insulina em ratas

ooforectomizadas tratadas com frutose submetidas a 8 semanas de treinamento físico aeróbio

(PONCIANO, 2006). Corroborando nossos achados, em um estudo recente Wegge e

92

colaboradores (2004) demonstraram que os exercícios aeróbios diários associados a uma dieta

rica em fibras e com baixo conteúdo de lipídios melhoraram os perfis metabólicos e lipídicos,

reduziram a inflamação e as moléculas de adesão em 20 mulheres menopausadas. De forma

semelhante, um estudo que avaliou mulheres pré e pós menopausa e homens observou que o

treinamento físico associado com a dieta teve resultados favoráveis na concentração

plasmática de LDL-colesterol quando comparado ao grupo controle, mesmo sem alteração do

peso corporal (STEFANICK et al., 1998).

Além disso, Latour e colaboradores (2001) encontraram resultados de melhora

metabólica na resposta à insulina através da estimulação por teste de injeção de glicose após

treinamento físico de oito semanas em ratas ooforectomizadas. Richard e colaboradores

(1987) sugerem que a melhora metabólica em ratas ooforectomizadas está provavelmente

associada a uma redução do peso corporal, principalmente ligada à diminuição da massa

gorda. De fato, um estudo recente demonstrou que a melhora na sensibilidade à insulina

estava associada à perda de tecido adiposo branco abdominal e visceral e ao aumento da

densidade óssea em mulheres obesas com diabetes tipo 2 submetidas a um protocolo de

treinamento físico (CUFF et al., 2003). Neste aspecto, é possível que o treinamento físico

tenha induzido redução do tecido adiposo visceral nos grupos treinados, principalmente o

submetido à sobrecarga de frutose, apesar de não termos observado alteração significativa no

peso corporal no presente estudo. Yoshida e colaboradores (2003) demonstraram redução no

peso do tecido adiposo branco epididimal, acompanhado de inalteração no ganho de peso

corporal após treinamento físico em machos SHR tratados com frutose. De fato, coletamos o

tecido adiposo branco epididimal nos grupos FOHS e FOHT e observamos redução de ~31 %

nos animais treinados em relação aos sedentários (apesar de não termos redução do peso

corporal total), o que poderia estar relacionado às demais melhoras metabólicas (redução do

triglicérides, glicemia e resistência à insulina) observadas neste grupo.

93

Nos últimos anos tem sido grande o interesse na hipótese de que a resistência à

insulina, bem como a hiperinsulinemia, contribuam para a patogênese da hipertensão arterial.

Um papel para hiperinsulinemia na gênese da hipertensão arterial pode ser ilustrado, por

exemplo, em situações em que pacientes obesos submetidos ao treinamento físico, que

sabidamente melhora a sensibilidade à insulina, também têm reduzida a pressão arterial

(FERRARI & WEIDMANN, 1990). Essas observações são verdadeiras também para

situações de hipertensão arterial associada à resistência à insulina, mas sem obesidade. Assim,

estudos do grupo de Kohlmann Jr. (1998), relacionados à hipertensão arterial induzida por

glicocorticóide (que se acompanha de resistência à insulina, mas não de obesidade) em ratos,

demonstraram que o exercício físico melhora a sensibilidade à insulina, reduz a atividade do

sistema nervoso simpático e diminui a pressão arterial (LIMA et al., 1993). Assim, é possível

que a redução na sensibilidade à insulina possa estar envolvida nos benefícios

cardiovasculares e autonômicos que serão discutidos a seguir.

Dessa forma, considerando que a sobrecarga de frutose em ratos e camundongos induz

resistência à insulina, aumento dos triglicerídeos e da insulina plasmática (SUZUKI et al.,

1997; HARATI et al., 2003, CUNHA et al., 2007; FARAH et al., 2006; GALIPEAU et al.,

2002; TAKAGAWA et al., 2002; SONG et al., 2004), achados em parte confirmados nesse

trabalho, e que o treinamento físico foi eficaz em atenuar e/ou prevenir o aumento da

glicemia, dos triglicerídeos sanguíneos e da resistência à insulina (alterações comuns na

síndrome metabólica) causadas pela sobrecarga de frutose, nossos resultados sugerem um

papel favorável desta abordagem não-farmacológica na atenuação e/ou prevenção das

disfunções associadas à síndrome metabólica, as quais são mais prevalentes em mulheres

menopausadas (SOWERS & LA PIETRA, 1995; MOSCA et al., 2004).

94


A avaliação da capacidade física foi realizada em 3 momentos do protocolo 2. O teste

de esforço inicial demonstrou não haver diferença na capacidade física entre os grupos,

mesmo tendo sido realizado 10 semanas após o início do tratamento com frutose. Já os testes

de esforço subseqüentes (intermediário e final) evidenciaram melhora na capacidade física

dos grupos que foram submetidos ao protocolo de treinamento físico. Os grupos OHT e

FOHT alcançaram maiores velocidades nos testes de esforço quando comparados aos seus

pares sedentários (OHS e FOHS), os quais apresentaram manutenção da velocidade alcançada

ao longo do estudo em relação ao teste de esforço inicial.

Recentemente, foi demonstrado por nosso grupo que se pode estimar o VO2máx, ou

seja, o transporte, consumo e utilização de oxigênio ao nível alveolar, a partir dos resultados

do teste de esforço máximo utilizando-se a equação de regressão linear entre VO2máx e teste de

esforço. Além disso, diferenças de desempenho físico podem ser detectadas pelo teste de

esforço uma vez que a velocidade máxima obtida no teste de esforço foi correlacionada com o

VO2 máx em ratos machos saudáveis (RODRIGUES et al., 2006). De fato, um estudo piloto em

ratas fêmeas ooforectomizadas também demonstrou relação entre VO2 e velocidade do teste

de esforço (Figura 5). Vale salientar que a medida do VO2máx tem sido amplamente utilizada

na prática clínica no diagnóstico de doenças pulmonares e cardiopatias, principalmente a

insuficiência cardíaca para a melhor orientação e classificação funcional dos sujeitos

(ARMSTRONG et al., 2005).

Na literatura, a melhora da capacidade física tem sido considerada um marcador da

eficiência do protocolo de treinamento físico, sendo um achado comum pós treinamento em

ratos controles, diabéticos, velhos, infartados e hipertensos (DE ANGELIS et al., 1997; DE

ANGELIS et al., 1999; DE ANGELIS et al., 2000; MUSCH, et al., 1989; MELO et al., 2003),

95

bem como em humanos saudáveis (BLAIR et al., 1989), homens hipertensos (KOKKINOS et

al., 1995) e em indivíduos pós-infarto do miocárdio (LA ROVERE et al., 2002).

Recentemente demonstramos melhora da capacidade física em ratas ooforectomizadas

submetidas (PONCIANO, 2006) ou não (IRIGOYEN et al., 2005) a sobrecarga de frutose ou

diabéticas por estreptozotocina (SOUZA et al., 2007) após oito semanas de treinamento físico.

Resultados semelhantes foram obtidos em mulheres pré-menopausa (GREEN et al., 2002),

menopausadas sem (GREEN et al., 2002; KIRWAN et al., 2003; IRVING et al., 2003;

AIELLO et al., 2004) e com reposição hormonal (GREEN et al., 2002; TEIXEIRA et al.,

2003). Protocolos com dieta e treinamento físico, realizando ou não a reposição hormonal,

também evidenciaram melhora de capacidade física (STEFANICK et al.,1998).

Dessa forma, baseado nos resultados de melhor desempenho no teste de esforço nos

grupos treinados (OHT e FOHT) em relação aos seus pares sedentários, somado aos dados

publicados em modelos animais e humanos que utilizaram este método, pode-se concluir que

o protocolo de treinamento físico aplicado às ratas ooforectomizadas no presente trabalho foi

eficaz em promover melhora da capacidade física.

5.6.Avaliações cardiovasculares e autonômicas

Estudos, revisões e consensos reforçam as evidências dos benefícios do treinamento

físico e indicam esta abordagem não farmacológica como parte do tratamento de portadores

de hipertensão e/ou síndrome metabólica (ACSM, 2004; Mosca et al., 2004; PEDERSEN &

Saltin, 2006; NCEP, 2001; TUOMILEHTO et al., 2001; WHELTON et al., 2002;

HENRISSEN, 2002; ROSS et al., 2000; TORJESEN et al., 1997; HOUMARD et al., 2004;

KNOWLER et al., 2002; PAN et al., 1997; BACON et al., 2004; HAGBERG et al., 2000;

CARROL & DUDFIELD, 2004; HAGBERG et al., 1989a; PAGANI et al., 1988; JENNINGS

96

et al., 1991; KOKKINOS et al., 1995; BRUM et al., 2000). Neste protocolo avaliamos

alterações na pressão arterial, na sensibilidade barorreflexa e na função autonômica

cardiovascular em ratas hipertensas submetidas à privação dos hormônios ovarianos, com ou

sem sobrecarga de frutose.

A avaliação das respostas hemodinâmicas produzidas pelo exercício agudo e/ou

crônico, de forma semelhante ao realizado em humanos, tem sido uma prática comum na

investigação de modelos animais (NEGRÃO et al., 1992a; NEGRÃO et al., 1992b; GAVA et

al., 1995; DE ANGELIS et al., 1997; DE ANGELIS et al., 1999; DE ANGELIS et al., 2000;

LATOUR et al., 2001; MELO et al., 2003; DE ANGELIS et al., 2004; IRIGOYEN et al.,

2005). Resultados obtidos em ratos machos SHR evidenciaram redução da pressão arterial

após treinamento físico aeróbio de baixa-moderada intensidade (GAVA et al., 1995). Além de

redução da pressão arterial, Melo e colaboradores (2003) demonstraram alterações benéficas

na microcirculação de ratos hipertensos submetidos a um protocolo de treinamento físico de

moderada intensidade.

Recentemente, em nosso grupo foi verificada redução da pressão arterial média em

ratas ooforectomizadas treinadas associada com redução do estresse oxidativo (IRIGOYEN et

al., 2005). Essa redução da pressão arterial a níveis de normalização também tem sido

documentada em humanos hipertensos treinados (WHELTON et al., 2002; KOKKINOS et al.,

1995) e em mulheres normotensas pós menopausa, que participaram de um protocolo de

treinamento físico durante 15 semanas (~65% do consumo máximo de oxigênio)

(ASIKAINEN et al., 2003). Resultados de redução da pressão arterial em mulheres pré e pós

menopausa na presença ou não de terapia de reposição hormonal foram descritos por Green e

colaboradores (2002) após treinamento físico com intensidade de 60% do VO2 de pico,

apontando para a redução da resistência periférica como mecanismo principal para a redução

da pressão arterial. Todavia, vale destacar que nem todos os estudos demonstram diminuição

97

da pressão arterial em mulheres menopausadas após treinamento físico (ASIKAINEN et al.,

2004).

No presente estudo observou-se redução na pressão arterial média nas ratas

ooforectomizadas hipertensas treinadas. Alguns mecanismos que podem ser diretamente

ligados à redução da pressão arterial em humanos hipertensos treinados, e que poderiam

ocorrer em ratas ooforectomizadas hipertensas treinadas, são a redução do débito cardíaco

(HAGBERG et al., 1989) e/ou da resistência periférica total (JENNINGS et al., 1991). Gava e

colaboradores (1995) demonstraram redução da PA associada à redução do débito cardíaco

em machos SHR. A diminuição do débito cardíaco neste estudo foi relacionada bradicardia de

repouso no grupo SHR treinado. De fato, bradicardia de repouso tem sido utilizada como um

marcador cardiovascular da eficácia do treinamento físico. Vários estudos têm demonstrado

bradicardia de repouso em ratos machos normotensos jovens (NEGRÃO et al., 1992a), ou

velhos (DE ANGELIS et al., 1997), em camundongos (DE ANGELIS et al, 2004) e em

humanos (FRICK, 1967; KATONA et al., 1982) treinados. Interessantemente, as ratas

ooforectomizadas hipertensas treinadas (OHT) não apresentaram bradicardia de repouso pós-

treinamento, o que pode ser explicado, pelo menos em parte, pelo aumento da freqüência

cardíaca intrínseca, que se sobrepôs ao aumento no tônus vagal (associado a inalteração no

tônus simpático).

Adicionalmente à redução da pressão arterial no grupo hipertenso, o treinamento físico

por 8 semanas induziu melhora na sensibilidade dos pressorreceptores nas ratas hipertensas

submetidas à privação dos hormônios ovarianos (OHT), evidenciadas por melhora das

respostas taquicárdicas e bradicárdicas desencadeadas pelos pressorreceptores, bem como do

índice alfa. Estudos realizados em humanos (BARNEY et al., 1988; MC DONALD et al.,

1993; O´SULLIVAN et al., 2000) e animais (BEDFORD e TIPTON, 1987; NEGRÃO et al.,

1992b; BRUM et al., 2000; SOUZA et al., 2007, HARTHMANN et al., 2007; IRIGOYEN et

98

al, 2005) têm detectado importantes modificações no arco reflexo pressorreceptor após um

período de treinamento físico em normotensos, hipertensos, diabéticos, machos ou fêmeas

ooforectomizadas. Corroborando os resultados do presente estudo, Silva et at. (1997)

evidenciaram reversão do prejuízo na sensibilidade do barorreflexo em machos SHR após

treinamento físico. Outros estudos também têm demonstrado melhora do barorreflexo em

animais como em pacientes hipertensos (BRUM et al., 2000; SOMERS et al., 1991). Em um

estudo recente de nosso grupo evidenciou-se melhora da sensibilidade barorreflexa tanto para

a bradicardia quanto para a taquicardia em ratas ooforectomizadas treinadas (IRIGOYEN et

al., 2007). Portanto, neste trabalho confirmamos o papel positivo do treinamento físico na

sensibilidade barorreflexa na associação de privação dos hormônios ovarianos à hipertensão.

Contudo, os mecanismos que norteiam a normalização do controle barorreflexo após o

treinamento físico não são totalmente conhecidos. Vale destacar que o aumento do tônus

vagal observado no grupo treinado hipertenso em relação ao grupo hipertenso sedentário

possivelmente está associado à melhora deste importante reflexo cardiovascular.

As ratas hipertensas ooforectomizadas tratadas com frutose submetidas ao treinamento

físico (FOHT) apresentaram maiores níves pressóricos do que as suas respectivas controles

(OHT), mas semelhantes ao grupo de ratas que consumiram frutose e permaneceram

sedentárias. Conforme discutido anteriormente (protocolo 1), o consumo de frutose induziu

nas ratas ooforectomizadas hipertensas, aumento adicional na pressão arterial média,

acompanhado de taquicardia de repouso, redução adicional da sensibilidade baroreflexa

(índice alfa), redução do atividade parassimpática (menor tônus vagal e banda de AF-IP) e

hiperatividade simpática (maior tônus simpático e banda de BF-PAS). Neste aspecto, é

importante salientar que o treinamento físico foi eficaz em atenuar parte destas disfunções.

O treinamento físico reduziu a FC no grupo hipertenso submetido à sobrecarga de

frutose, atenuando a taquicardia de repouso observada no grupo frutose sedentário (FOHS).

99

Dados anteriores do nosso laboratório demonstram bradicardia de repouso pós-treinamento

em ratas ooforectomizadas submetidas ou não à sobrecarga de frutose, associada ao aumento

do tônus vagal (PONCIANO et al., 2006), o que já foi descrito na literatura (MUSCH et al.,

1989; DE ANGELIS et al., 2004; IRIGOYEN et al., 2005). No presente estudo, a

normalização da taquicardia está provavelmente associada à redução do exacerbado tônus

simpático cardíaco, uma vez que o tônus vagal e a frequência cardíaca intrínseca

permaneceram inalterados após o período de treinamento físico.

O grupo ooforectomizado hipertenso treinado submetido ao cosumo de frutose

(FOHT) apresentou melhora da sensibilidade barorreflexa espontânea avaliada pelo índice

alfa, apesar de não apresentar alteração significativa na sensibilidade deste reflexo quando

testado pela injeção de drogas vasoativas. Apesar da melhora na sensibilidade barorreflexa do

grupo frutose treinado, este reflexo mostrou-se reduzido quando comparados os grupos

treinados (FOHT vs. OHT). Além disso, os valores alcançados deste parâmetro no grupo

FOHT foram semelhantes aos observados no grupo OHS, sugerindo que o treinamento físico

possa atenuar as disfunções autonômicas reflexas induzidas pela sobrecarga de frutose. Entre

os mecanismos envolvidos na melhora da sensibilidade barorreflexa podemos sugerir a

redução do tônus simpático cardíaco e a normalização da banda de BF da pressão arterial

sistólica, uma vez que as demais disfunções autonômicas (redução do tônus vagal e das

bandas de BF e AF do intervalo de pulso) induzidas pela sobrecarga de frutose não foram

atenuadas após 8 semanas de treinamento físico nas ratas ooforectomizadas hipertensas.

Além de alterações na eferência deste reflexo, é consenso que a via aferente do

barorreflexo arterial é crucial no desencadeamento dos ajustes neurovasculares sobre a

pressão arterial. Desta forma, a disfunção barorreflexa já foi associada a deficiência na

condução das informações levadas ao núcleo do trato solitário (ANDERSEN & YANG,

1989). Por outro lado, Brum e colaboradores (BRUM et al., 2000) evidenciaram que a

100

melhora na sensibilidade barorreflexa da FC em machos SHR treinados estava relacionasda

ao aumento significativo na sensibilidade do nervo depressor aórtico, ou seja, na melhora da

aferência desse mecanismo.

Alterações na complacência arterial podem alterar a aferência do barorreflexo.

Segundo o conceito mecâno-elástico aplicado sobre os barorreceptores, quanto maior a

complacência vascular sob a mesma pressão de pulso, maior será a ativação dos

pressorreceptores (KIRCHHEIM, 1976) e, portanto melhora o controle barorreflexo arterial.

Relacionado a este paradigma, o treinamento físico tem se mostrado eficaz em aumentar a

complacência vascular tanto em ratos (KINGWELL et al., 1997) como em humanos

saudáveis (CAMERON & DART, 1994) e, mais especificamente, em ratos geneticamente

hipertensos (ULRIKA et al., 2004). Assim, é possível sugerir que após o treinamento físico, a

complacência arterial estaria melhorada nos leitos vasculares, incluindo as artérias aorta e

carotídeas, aprimorando a transdução mecânica dos pressorreceptores e, conseqüentemente, o

controle barorreflexo arterial. Nesse sentido, Bertagnolli e colaboradores (2006)

demonstraram, em ratos espontaneamente hipertensos, que após 10 semanas de treinamento

físico ocorria uma expressiva melhora no estresse oxidativo da artéria aorta, possivelmente,

aumentando a sua complacência. Além disso, esses autores (BERTAGNOLLI et al., 2006)

observaram associação direta entre a diminuição no estresse oxidativo e o aumento no

controle barorreflexo da freqüência cardíaca desses animais. Recentemente demonstramos

também melhora da sensibilidade barorreflexa associada a redução do estresse oxidativo e

aumento das enzimas antioxidativas (IRIGOYEN et al., 2005). Outros estudos abordam

redução de estresse oxidativo como forma de alteração benéfica da sensibilidade barorreflexa,

atuando no aumento da biodisponibilidade do óxido nítrico, que em mulheres pós menopausa

pode estar comprometido devido a privação dos hormônios ovarianos (Hernandez et al., 2000;

Mullan et al., 2002).

101

Sabe-se, ainda, que a hipertensão arterial leva, ao longo do tempo, a importantes alterações

nas estruturas vasculares, tais como, o espessamento da parede vascular e consequentemente o

lúmen do vaso arterial (HEERKENS et al., 2007). Alguns autores (WIJNEN et al., 1991;

HUONKER et al., 1996) documentaram que indivíduos saudáveis treinados possuem a

espessura intima média e a razão parede/luz reduzidas quando comparados aos seus pares

sedentários. Na hipertensão arterial experimental, estudos realizados em animais

geneticamente hipertensos tem mostrado que 13 semanas de treinamento físico aeróbio

promovem um positivo remodelamento do leito vascular dos pacientes hipertensos e que essas

adaptações estariam envolvidas, de fato, na melhora da complacência vascular desses

pacientes (AMARAL et al., 2000; MELO et al., 2003).

Entretanto, não podemos excluir a possibilidade de que a melhora desse reflexo esteja

associada a outras alterações nos componentes centrais do ramo barorreflexo. Neste aspecto,

Pan e colaboradores (2007) verificaram que o treinamento físico preveniu a disfunção

barorreflexa provocada pela administração central de angiotensina II em ratos previamente

saudáveis. Especificamente na hipertensão arterial, Felix e colaboradores (2007) observaram

recentemente que o treinamento físico normaliza os elevados níveis centrais de RNA

mensageiro do angiotensinogênio em ratos espontaneamente hipertensos. Esses autores

sugerem que a normalização dos níveis do RNA mensageiro do angiotensinogênio pode ser

um possível mecanismo relacionado à melhora do controle barorreflexo arterial observado na

hipertensão arterial após o treinamento físico. Adicionalmente, Kishi e colaboradores (2003)

demonstraram que o aumento na produção de óxido nítrico sintase endotelial na região do

bulbo ventrolateral rostral melhorava o controle barorreflexo da freqüência cardíaca de ratos

espontaneamente hipertensos.

A redução da pressão arterial e a melhora do controle autonômico cardiovascular

(tônico e reflexo) nos grupos treinados no presente estudo reforçam o importante papel da

102

prática de exercícios físicos regulares como forma de tratamento não-farmacológico nas

disfunções induzidas pela privação ovarianos associada à hipertensão e/ou a alterações

metabólicas.

103

6. CONSIDERAÇÕES FINAIS

O objetivo do protocolo 1 foi avaliar em ratos fêmeas os efeitos metabólicos,

cardiovasculares e autonômicos da privação dos hormônios ovarianos associada ou não

hipertensão e/ou a alterações metabólicas induzidas pela sobrecarga de frutose. Os principais

resultados deste protocolo foram que a privação dos hormônios ovarianos nas ratas

controles induziu um discreto aumento da pressão arterial associado à redução da

sensibilidade barorreflexa (avaliada pela infusão de drogas vasoativas) em relação a ratas

saudáveis. A associação de ooforectomia e hipertensão estabelecida (ratas SHR) promoveu

aumento da variância da pressão arterial sistólica, ativação da modulação simpática vascular e

prejuízo adicional da sensibilidade barorreflexa (avaliada pela infusão de drogas vasoativas e

pelo índice alfa) em comparação ao grupo controle. Por fim, as ratas hipertensas

ooforectomizadas submetidas à sobrecarga crônica de frutose apresentaram alterações

metabólicas, mais especificamente resistência à insulina, aumento discreto da glicose e dos

triglicerídeos sanguíneos, exacerbação da hipertensão, além de hiperatividade simpática

cardíaca (avaliada pelo tônus simpático e pelo componente de BF do intervalo de pulso) e

vascular (aumento do componente de BF da PAS), redução da modulação (redução do índice

RMSSD e do componente de AF do intervalo de pulso) e do tônus vagal para o coração,

aumento da variância da pressão arterial sistólica, e prejuízo adicional da sensibilidade

baroreflexa espontânea.

O objetivo do protocolo 2 foi avaliar em ratos fêmeas os efeitos metabólicos,

cardiovasculares e autonômicos do treinamento físico dinâmico em ratas hipertensas

ooforectomizadas submetidas ou não à sobrecarga de frutose. Os resultados principais deste

protocolo evidenciaram redução da pressão arterial, melhora da sensibilidade do barorreflexo

(espontâneo e induzido por drogas vasoativas) e aumento do tônus vagal cardíaco no grupo

104

hipertenso ooforectomizado treinado em relação ao grupo hipertenso ooforectomizado

sedentário. O treinamento físico também foi eficaz em atenuar as disfunções metabólicas

(resistência à insulina, alterações da glicose e triglicerídeos sanguíneos), a taquicardia de

repouso e o exacerbado simpático cardíaco (tônus simpático) e vascular (banda de BF da

pressão arterial sistólica), além de melhorar a sensibilidade barorreflexa espontânea induzida

pelo consumo de frutose nas ratas hipertensas ooforectomizadas.

Concluindo, a privação dos hormônios ovarianos induz disfunções cardiovasculares e

autonômicas que são agravadas pela presença de hipertensão e ainda mais exacerbadas

quando associadas ao consumo crônico de frutose. A melhora na sensibilidade barorreflexa

arterial, a diminuição dos níveis de atividade nervosa simpática e/ou aumento da atividade

nervosa parassimpática causadas pelo treinamento físico, que foram ainda associadas à

melhora no perfil metabólico (grupo submetido ao consumo crônico de frutose) em ratas

hipertensas submetidas à privação dos hormônios ovarianos podem ter importantes

implicações clínicas se confirmadas em estudos futuros em mulheres menopausadas

portadoras de síndrome metabólica. Neste aspecto, vale lembrar que em ratos

espontaneamente hipertensos, a piora na sensibilidade barorreflexa arterial tem sido associada

a aumentos na variabilidade da pressão arterial e no favorecimento de lesões em órgão alvos

(SHAN et al., 1999), enquanto que a melhora da sensibilidade barorreflexa arterial previne o

aparecimento dessas lesões (LU et al., 2003). Em humanos, La Rovere e colaboradores (1998)

demonstraram que a redução na sensibilidade barorreflexa arterial é um fator de risco

independente para morte súbita pós-infarto agudo do miocárdio. Além disso, o aumento no

controle barorreflexo após o treinamento físico foi correlacionado positivamente com o

aumento da sobrevida de pacientes infartados ao longo de dez anos de acompanhamento (LA

ROVERE et al., 2002). Esses achados em conjunto reforçam o importante papel da prática de

105

exercícios físicos regulares como forma de tratamento não-farmacológico nas disfunções

induzidas pela privação ovarianos associada à hipertensão e/ou a alterações metabólicas.

106

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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