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i

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS

MÁRCIO GALINDO KIUCHI

EFEITOS DA DENERVAÇÃO RENAL COM CATETER DE ABLAÇÃO

CARDÍACA CONVENCIONAL IRRIGADO NA PRESSÃO ARTERIAL E FUNÇÃO

RENAL EM PACIENTES COM DOENÇA RENAL CRÔNICA E HIPERTENSÃO

ARTERIAL RESISTENTE

Niterói – RJ

2015

ii





ARTERIAL RESISTENTE

Tese submetida ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências Médicas da

Universidade Federal Fluminense como

parte dos requisitos necessários à obtenção

do Grau de Doutor. Área de Concentração:

Ciências Médicas.

Orientação: Prof. Dr. Jocemir Ronaldo Lugon

Professor Titular da Disciplina de Nefrologia do Departamento de Medicina

Clínica da UFF

Coorientação: Prof. Dr. Miguel Luis Graciano

Professor Adjunto da Disciplina de Nefrologia do Departamento de Medicina

Clínica da UFF

Niterói – RJ

2015

iii

K62

Kiuchi, Márcio Galindo Efeitos da denervação renal com cateter de

ablação cardíaca convencional irrigado na

pressão arterial e função renal em pacientes com

doença renal crônica e hipertensão arterial

resistente / Márcio Galindo Kiuchi.- Niterói, 2015.

92 f.

Orientador: Jocemir Ronaldo Lugon

Coorientador: Miguel Luis Graciano

Tese (Doutorado em Ciências Médicas) –

Universidade Federal Fluminense, Faculdade de

Medicina, 2015.

1. Hipertensão. 2. Insuficiência Renal Crônica. 3. Rim-Denervação. 4. Pressão Arterial.

5. Testes de Função Renal. 6. Ablação por

Cateter. I. Titulo.

CDD 616.132

iv





ARTERIAL RESISTENTE

Tese submetida ao Programa de Pós-Graduação

em Ciências Médicas da Universidade Federal

Fluminense como parte dos requisitos necessários à

obtenção do Grau de Doutor. Área de Concentração:

Ciências Médicas.

BANCA EXAMINADORA

1 - __________________________________________________________

Professor Dr. Jorge Paulo Strogoff de Matos

2 - __________________________________________________________

Professor Dr. Sergio Fernando Ferreira dos Santos

3 - __________________________________________________________

Professor Dr. Decio Mion Junior

4 - __________________________________________________________

Professor Dr. Humberto Villacorta Junior

5 - __________________________________________________________

Professor Dr. Gladyston Luiz Lima Souto

NITERÓI – RJ

2015

v

Dedico este trabalho:

Primeiramente aos meus pais, Tetsuaki Kiuchi e Ana Maria Galindo Kiuchi,

os eternos responsáveis.

A minha irmã, Karla Galindo Kiuchi, a cúmplice e maior incentivadora.

Ao meu grande ídolo, modelo de caráter e fonte de inspiração, Prof. Dr.

Gladyston Luiz Lima Souto.

A minha amiga e psicóloga, Glauciana Dutra, por ter me tornado

mentalmente mais forte e capaz de superar os grandes desafios, e sobre

tudo pela amizade.

A Deus, por transformar as possibilidades em algo concreto.

vi

AGRADECIMENTOS

Ao professor Dr. Jocemir Ronaldo Lugon, um exemplo de profissionalismo,

ética, dedicação e competência, sendo muito mais do que o meu orientador,

tornou-se sobre tudo um grande amigo. Muito obrigado por apostar num

desconhecido, e por acreditar quando todos duvidaram que era possível.

Sem o senhor nada disso teria sido viável!

A Professora Maria Ângela Magalhães de Queiroz Carreira, pela amizade e

por ter me incentivado desde o início. Obrigado minha eterna Professora!

Ao professor Dr. Miguel Luis Graciano, que atuou na coorientação desta

tese, tendo sido responsável pela elaboração e revisão dos artigos gerados

desse estudo. E principalmente, muito obrigado por me disciplinar!

Aos professores: Dra. Solange Artimos de Oliveira, Dr. Gilberto Perez

Cardoso e Dr. Jorge Paulo Strogoff de Matos, expoentes pesquisadores do

Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal

Fluminense, por ter contribuído no meu aprendizado científico até o

presente.

A todos os médicos e profissionais que colaboraram na execução dos

procedimentos e no acompanhamento dos pacientes.

vii

A Sra. Orlandina da Silva e Souza Alvarenga, secretária do Programa de

Pós-graduação em Ciências Médicas, por todo carinho e paciência

dedicados durante todo o processo da elaboração dessa tese.

Ao meu colega de curso Leonardo Cordeiro de Souza, por sempre ser

solícito nos momentos em que precisei da sua ajuda.

viii

“Um homem não está acabado quando enfrenta a derrota. Ele está acabado

quando desiste.”

Richard Nixon

ix

RESUMO

Objetivos: Avaliação da segurança e eficácia de denervação renal com um cateter

de ablação cardíaca irrigada padrão (CACI) na doença renal crônica (DRC) com

hipertensão refratária.

Métodos e resultados: Trinta pacientes foram incluídos. A denervação foi

realizada por um só operador com técnica padrão. Os pacientes tinham DRC nos

estágios 2 (n=19), 3 (n=6), e 4 (n=5). Os dados foram obtidos antes do

procedimento, mensalmente até o 6° mês, e bimensalmente do 7° ao 12° mês de

seguimento. Os valores basais da pressão arterial (PA) (média±DP) foram 185±18

mmHg/107±13 mmHg no consultório, e 152±17 mmHg/93±11 mmHg na

monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas (M.A.P.A.). Os valores

da PA do consultório no 12° mês após o procedimento foram 132±15 mmHg/86±9

mmHg (P<0,0001, para ambas comparações). A média da M.A.P.A. reduziu para

133±14 mmHg/85±10 mmHg no 12° mês após o procedimento (P < 0,0001, para

ambas comparações). A TFGe (média±DP) aumentou do basal (61,9±23,9

mL/min/1,73 m2) até o 12° mês (86,1±35,2 mL/min/1,73 m2, P<0,0001) de

seguimento. A mediana da relação albumina:creatinina (RAC) diminui do basal

(99,8, IQR: 38,0–192,1 mg/g) até o 12° mês após a ablação (RAC = 17,9, IQR:

10,0–100,6 mg/g, P=0,0005). Não foram observadas complicações maiores.

Conclusão: O procedimento usando o CACI pareceu ser viável, eficaz e seguro,

resultando em um melhor controle da PA num aumento na TFGe em curto prazo e

redução da albuminúria.

Palavras chaves: hipertensão, doença renal crônica, denervação renal, redução

da pressão arterial, melhora da função renal.

x

ABSTRACT

Aims: Evaluation of the safety and efficacy of renal denervation with a standard

irrigated cardiac ablation catheter (SICAC) in chronic kidney disease (CKD) patients

with refractory hypertension.

Methods and results: Thirty patients were included. Denervation was performed by

a single operator following the standard technique. CKD patients were on stages 2

(n=19), 3 (n=6), and 4 (n=5). Data were obtained at baseline and monthly until 6th

month and every 2 months from the 7th to the 12th month of follow-up. Baseline

values of blood pressure (mean±SD) were 185±18 mmHg/107±13 mmHg in the

office, and 152±17 mmHg/93±11 mmHg by 24 hour ambulatory blood pressure

monitoring (ABPM). Office blood pressure values at 12th month after the procedure

were 132±15 mmHg/86±9 mmHg (P<0.0001, for both comparisons). The mean

ABPM decreased to 133±14 mmHg/85±10 mmHg at the 12th month after the

procedure (P<0.0001, for both comparisons). Estimated glomerular filtration rate

(mean±SD) increased from baseline (61.9±23.9 mL/min/1.73 m2) to the 12th month

(86.1±35.2 mL/min/1.73 m2, P < 0.0001) of follow-up. The median urine

albumin:creatinine ratio decreased from baseline (99.8, IQR: 38.0–192.1 mg/g) to

the 12th month after ablation (ACR = 17.9, IQR: 10.0–100.6 mg/g, P=0.0005).

Conclusion: The procedure using SICAC seemed to be feasible, effective, and

safe resulting in a better control of BP, a short-term increase in estimated

glomerular filtration rate, and reduced albuminuria.

Keywords: hypertension, chronic kidney disease, renal denervation, blood pressure

reduction, improvement of renal function.

xi

LISTA DE TABELAS

NÚMERO TÍTULO PÁGINA

Tabela 1 Classificação dos estágios da doença renal crônica (KDOQI, 2002)

28

Tabela 2 Características basais dos pacientes. 46

Tabela 3 Terapia farmacológica antes e 12 meses após a denervação renal.

53

Tabela 4 Creatinina plasmática, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e relação albumina:creatinina (RAC) antes e durante o acompanhamento.

54

Tabela 5 Análise univariada para testar associações com melhora da taxa de filtração glomerular ao fim do 6º mês da denervação renal percutânea.

58

Tabela 6 Análise multivariada para testar associações com melhora da taxa de filtração glomerular ao fim do 6º mês da denervação renal percutânea.

58

Tabela 7 Análise univariada para testar associações com melhora da taxa de filtração glomerular ao fim do 12º mês da denervação renal percutânea.

59

Tabela 8 Análise multivariada para testar associações com melhora da taxa de filtração glomerular ao fim do 12º mês da denervação renal percutânea

59

xii

LISTA DE FIGURAS

NÚMERO TÍTULO PÁGINA

Figura 1 Cateter de ablação cardíaco irrigado. 40

Figura 2 Aplicações de radiofrequência na artéria renal, de forma

helicoidal, em sentido distal para proximal.

41

Figura 3 Cateter de ablação cardíaco irrigado posicionado distalmente

na artéria renal direita durante aplicação de radiofrequência.

42

Figura 4. Cateter de ablação cardíaco irrigado posicionado

proximalmente na artéria renal direita durante aplicação de

radiofrequência.

43

Figura 5 Medidas da pressão arterial do consultório, sistólica (barras

fechadas) e diastólica (barras abertas) basais e nos meses

1, 3, 6 e 12 após a denervação renal.

48

Figura 6 Correlação entre as alterações (∆) na pressão sistólica do

consultório e aplicações totais de radiofrequência (RF) por

paciente, um ano após o procedimento

49

Figura 7 Média sistólica (barras fechadas) e diastólica (barras

abertas) da monitorização ambulatorial da pressão arterial de

24 horas (MAPA) basais e nos meses 1, 3, 6 e 12 após a

denervação renal.

50

Figura 8 Distribuição da pressão sistólica do consultório em

categorias, antes e no 12° mês após a denervação renal.

51

Figura 9 Número de classes de fármacos anti-hipertensivos usadas

por pacientes antes e no 12° mês após a denervação renal.

52

Figura 10 Valores individuais para taxa de filtração glomerular

estimada (TFGe) antes e nos meses 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10

e 12 após a denervação renal.

56

xiii

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

AVE – acidente vascular encefálico

BRA - bloqueadores dos receptores de angiotensina II

CACI - cateter de ablação cardíaca irrigada padrão

DCV – doenças cardiovasculares

DRC – doença renal crônica

FG – filtração glomerular

HAS – hipertensão arterial sistêmica

IECA – inibidores da enzima conversora da angiotensina

JNC 7 - The Seventh Report of the Joint National Comittee on Prevention,

Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure

JNC 8 - 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood

Pressure in Adults, Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint

National Committee

M.A.P.A. de 24 horas – monitorização ambulatorial da pressão arterial durante 24

horas

PA – pressão arterial

PAD – pressão arterial diastólica

PAS – pressão arterial sistólica

RAC – relação albumina:creatinina

TFG – taxa de filtração glomerular

TFGe – taxa de filtração glomerular estimada

xiv

SUMÁRIO

1) INTRODUÇÃO E REVISÃO BIBLIOGRÁFICA página 16

2) OBJETIVOS página 33

2.1) Geral página 33

2.2) Específicos página 33

3) MATERIAL E MÉTODOS página 34

3.1) Grupo de Pacientes página 34

3.1.1) Critérios para inclusão de pacientes página 34

3.1.2) Critérios para exclusão de pacientes página 35

3.2) Avaliação de pacientes página 36

3.2.1) Pré-procedimento página 36

3.2.2) Pós-procedimento página 37

3.3) Denervação renal transcateter página 39

3.3.1) Técnica página 39

3.4) Análise Estatística página 44

4) RESULTADOS página 45

4.1) Características basais dos pacientes página 45

4.2) Procedimento de ablação página 46

4.3) Eficácia na redução da pressão arterial página 47

4.4) Mudanças nas medicações anti-hipertensivas após o

procedimento página 52

4.5) Função renal página 54

4.6) Segurança página 60

5) DISCUSSÃO página 62

xv

6) CONCLUSÕES página 71

7) LIMITAÇÕES DO ESTUDO página 72

8) REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS página 73

9) ANEXOS página 88

16

1) INTRODUÇÃO E REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma condição clínica multifatorial

caracterizada por níveis elevados e sustentados da pressão arterial (PA).

Frequentemente está associada a alterações funcionais e/ou estruturais dos

órgãos-alvo (coração, rins, encéfalo e vasos sanguíneos) e a alterações

metabólicas, com consequente aumento dos níveis de eventos cardiovasculares

fatais e não fatais (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA et al., 2010;

MALTA et. al., 2008; DOCUMENTO DO BANCO MUNDIAL, 2005; WILLIAMS,

2010).

A HAS tem alta prevalência e baixas taxas de controle, sendo considerado um

dos principais fatores de risco modificáveis e um dos mais importantes problemas

mundiais de saúde pública. A mortalidade por doença cardiovascular aumenta

progressivamente com a elevação da PA a partir de 115/75 mmHg de forma linear,

contínua e independente (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA et al.,

2010). Em 2001, cerca de 7,6 milhões de mortes no mundo foram atribuídas à

elevação da PA (54% por acidente vascular encefálico – AVE e 47% por doença

isquêmica do coração) (WILLIAMS, 2010), sendo a maioria em países de baixo e

médio desenvolvimento econômico e mais da metade em indivíduos entre 45 e 69

anos. Em nosso país, as doenças cardiovasculares têm sido a principal causa de

morte. Em 2007 ocorreram 308.466 óbitos por doenças do aparelho circulatório

(MALTA et. al., 2008). Entre 1990 a 2006, observou-se uma tendência lenta e

constante de redução das taxas de mortalidade cardiovascular.

17

As doenças cardiovasculares (DCV) são ainda responsáveis por alta

frequência de internações, ocasionando custos médicos e socioeconômicos

elevados (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA et al., 2010;

DOCUMENTO DO BANCO MUNDIAL, 2005). Como exemplo, em 2007 foram

registradas 1.157.509 internações por DCV no SUS. Em relação aos custos, em

novembro de 2009, houve 91.970 internações por DCV, resultando em um custo de

R$ 165.461.644,33 (DATASUS) (Consulta realizada nos dias 13, 14, 22, 23 e 24 de

Janeiro de 2009 http://w3.datasus.gov.br/datasus/index.php?area=0203). A doença

renal terminal, outra condição frequente na HAS, ocasionou a inclusão de 94.282

indivíduos em programa de diálise no SUS, registrando-se 9.486 óbitos em 2007

(Consulta realizada nos dias 13, 14, 22, 23 e 24 de Janeiro de 2009 http://

www.datasus.gov.br/datasus/index.php?area=0203).

Inquéritos populacionais em cidades brasileiras nos últimos 20 anos

apontaram uma prevalência de HAS acima de 30%. Considerando-se valores de

PA ≥ 140/90 mmHg, 22 estudos encontraram prevalências entre 22,3% e 43,9%

(média de 32,5%), com mais de 50% entre 60 e 69 anos e 75% acima de 70 anos

(CESARINO et al., 2008; ROSÁRIO et al., 2009 ).

Entre os gêneros, a prevalência foi de 35,8% nos homens e de 30% nas

mulheres, semelhante à de outros países. Revisão sistemática quantitativa de 2003

a 2008, de 44 estudos em 35 países, revelou uma prevalência global de 37,8% em

homens e 32,1% em mulheres (PEREIRA et al., 2009).

Estudos clínicos demonstraram que a detecção, o tratamento e controle da

HAS são fundamentais para a redução dos eventos cardiovasculares (SOCIEDADE

BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA et al., 2010). No Brasil, 14 estudos populacionais

18

realizados nos últimos 15 anos com 14.783 indivíduos (PA < 140/90 mmHg)

revelaram baixos níveis de controle da PA (19,6%) (ROSÁRIO et al., 2009;

JARDIM et al., 2007). Estima-se que estas taxas devam estar superestimadas,

devido, principalmente à heterogeneidade dos trabalhos realizados. A comparação

das frequências, respectivamente, de conhecimento, tratamento e controle nos

estudos brasileiros (ROSÁRIO et al., 2009; JARDIM et al., 2007) com as obtidas em

44 estudos de 35 países (PEREIRA et al., 2009), revelou taxas semelhantes em

relação ao conhecimento (52,3% vs. 59,1%), mas significativamente superiores no

Brasil em relação ao tratamento e controle (34,9% e 13,7% vs. 67,3% e 26,1%).

Em especial em municípios do interior com ampla cobertura do Programa de Saúde

da Família (ROSÁRIO et al., 2009), mostrando que os esforços encontrados dos

profissionais de saúde, das sociedades científicas e das agências governamentais

são fundamentais para se atingir metas aceitáveis de tratamento e controle da

HAS.

De acordo com “The Seventh Report of the Joint National Comittee on

Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure” (JNC 7)

(CHOBANIAN et al., 2003), a classificação de hipertensão é baseada na média de

2 ou mais aferições apropriadas da PA, na posição sentada, em cada uma de 2 ou

mais visitas ao consultório. A classificação da PA para adultos, em mmHg, consiste

em: normal, quando a pressão arterial sistólica (PAS) é < 120 e a pressão arterial

diastólica (PAD) é < 80; pré-hipertensão quando a PAS encontra-se entre 120 e

139 ou a PAD entre 80 e 89; a hipertensão é de estágio 1 quando a PAS encontra-

se entre 140 e 159 ou a PAD entre 90 e 99 e de estágio 2 quando a PAS é ≥ 160

ou a PAD ≥ 100.

19

Pré-hipertensão não é uma categoria de doença. É uma designação

escolhida para identificar indivíduos com alto risco de desenvolver HAS, de modo

que pacientes e médicos são alertados para esse risco e encorajados a intervir e

prevenir ou retardar o desenvolvimento da doença. Indivíduos pré-hipertensos não

são candidatos à terapia farmacológica baseada em seus níveis de PA e devem

ser fortemente aconselhados em relação à mudança no estilo de vida, a fim de

reduzir o seu risco de desenvolver hipertensão no futuro. Além disso, indivíduos

com pré-hipertensão, que também tem diabetes ou doença renal devem ser

considerados candidatos para terapia adequada com fármacos, se uma tentativa

de modificação de estilo de vida não reduzir sua PA para 130/80 mm Hg ou menos.

Esta classificação não estratifica hipertensos pela

presença ou ausência de fatores de risco ou danos em órgãos alvo, a fim de fazer

recomendações de tratamento diferentes, se qualquer

ou ambos estão presentes. O JNC 7 sugere que todas as pessoas com hipertensão

(estagios 1 e 2) devam ser tratadas. O objetivo do tratamento para indivíduos

hipertensos e sem outras condições convincentes é < 140/90 mmHg. A meta para

indivíduos com pré-hipertensão e sem outras indicações convincentes é inferior a

PA normal, com mudança do estilo de vida, a fim de evitar o aumento progressivo

da PA.

A monitorização ambulatorial da pressão arterial (M.A.P.A.) é o método que

permite o registro indireto e intermitente da PA durante 24 horas ou mais, enquanto

o paciente realiza suas atividades habituais durante os períodos de vigília e sono.

20

Uma das suas características mais específicas é a possibilidade de

identificar as alterações do ciclo circadiano da PA, sobretudo as alterações durante

o sono, que têm implicações prognósticas consideráveis (OHKUBO et al., 1997).

Tem-se demonstrado que este método é superior à medida de consultório

em predizer eventos clínicos, tais como infarto agudo do miocárdio, AVE,

insuficiência renal e retinopatia (SEGA et al., 2001). São consideradas anormais as

médias de PA de 24 horas > 125/75 mmHg, vigília > 130/85 mmHg e sono >

110/70 mmHg (KIKUYA et al., 2007).

Entre os pacientes com HAS existe um subgrupo que é incapaz de alcançar

o controle adequado da PA, apesar da utilização de múltiplos fármacos, mudança

de hábitos alimentares e estilo de vida. Estes pacientes (denominados "refratários"

ou "resistentes") são, por definição, pacientes que fazem uso de ≥ 3 diferentes

classes de fármacos anti-hipertensivos, sendo um deles obrigatoriamente um

diurético, nas máximas doses recomendadas ou toleradas (SARAFIDIS & BAKRIS,

2008). Tais pacientes apresentam risco mais elevado de sofrer eventos

cardiovasculares maiores (CALHOUN et al., 2008).

A exata prevalência da hipertensão refratária não é exatamente sabida

ainda, mas alguns estudos sugerem que ela afeta cerca de 10 a 15% dos pacientes

tratados para HAS por médicos da atenção primária (EGAN et al., 2009).

Há um acúmulo e evidências convincentes pré-clínicas e clínicas mostrando

que a ativação simpática renal tem papel vital na patogênese da hipertensão, como

descrito em artigos de revisão recentes (DIBONA & ESLER., 2010;. SIDDIQI et al.,

2009).

21

A inervação simpática do rim está implicada na patogênese da hipertensão,

através dos efeitos sobre a secreção de renina, aumento da atividade da renina

plasmática levando à retenção de sódio e água, e redução do fluxo sanguíneo renal

(DIBONA & KOPP, 1997; KOPP & DIBONA, 2006).

A inervação simpática renal consiste de uma densa rede de neurônios pós-

ganglionares (BARAJAS & LIU, 1992; LUFF et al., 1992). Os axônios dos neurônios

pré-ganglionares saem do tronco simpático torácico e lombar e chegam aos

gânglios simpáticos pré e paravertebrais. Os nervos pré-ganglionares renais

correm ao longo da artéria renal e entram no hilo do rim. A partir daí eles se

dividem em feixes nervosos menores, seguindo os vasos sanguíneos e penetram

nas áreas corticais e justamedulares. A ativação nervosa simpática renal aumenta

a produção de noradrenalina para terminações nervosas e também de

noradrenalina excedente (BARAJAS et al., 1984; ESLER, 2000; ESLER et al.,

2001), enquanto que a interrupção das fibras simpáticas renais resulta em uma

diminuição acentuada da noradrenalina excedente (até 95%) (DIBONA & KOPP,

1997). Quando os nervos simpáticos renais são ativados, receptores beta 1

adrenérgicos aumentam a secreção de renina, e a ativação de receptores alfa 1

resulta no aumento da reabsorção de sódio e fluidos, na vasoconstricção renal, e

na diminuição do fluxo sanguíneo renal.

Os nervos simpáticos renais aferentes originam-se principalmente na parede

da pelve renal (KOPP et al., 2004; KOPP et al, 2001; LIU & BARAJAS, 1993;

STELLA & ZANCHETTI., 1991). Os mecanorreceptores respondem ao estiramento

e os quimiorreceptores detectam isquemia renal (DIBONA & KOPP, 1997; STELLA

& ZANCHETTI, 1991). Os corpos das células dos nervos aferentes renais

localizam-se na raiz dorsal ipsilateral dos gânglios (T6-L4). A partir daí, os sinais

22

ascendentes viajam para os centros renais cardiovasculares no sistema nervoso

central. A ativação dos nervos renais aferentes também promove a liberação de

vasopressina e ocitocina da neurohipófise (PAPADEMETRIOU et al., 2011). A

denervação renal quando feita previamente à estimulação renal, no entanto, atenua

estes efeitos, sugerindo que a completa denervação renal inibe efetivamente o

estímulo aferente ascendente. Em suma, as fibras aferentes simpáticas podem ter

importante contribuição na regulação da resistência vascular sistêmica e no

controle da PA.

A primeira visão sobre a influência da ação da atividade do sistema

simpático na função renal relacionada à hipertensão foi a de Claude Bernard, em

1859 (BERNARD, 1859). Ele observou que, ao cortar o nervo esplâncnico maior,

causava-se aumento da diurese, enquanto que a estimulação elétrica nervosa

simpática renal produzia uma redução da diurese. No entanto, a abordagem

cirúrgica (não específica) da denervação renal coincidiu com efeitos colaterais

graves, como observado em estudos a partir de 1930, utilizando denervação

cirúrgica do sistema nervoso simpático na região tóraco-lombar, sendo, portanto

abandonada (PAGE & HEUER, 1935; ADSON & BROWN, 1934).

Os nervos simpáticos renais aferentes e eferentes, que se encontram dentro

e imediatamente adjacentes à parede da artéria renal, são cruciais para o início e a

manutenção da HAS. A ativação simpática é uma marca registrada do estado

hipertensivo essencial, ocorrendo precocemente no curso clínico da doença

(GRASSI 2009; GRASSI, 2010; PAITON & RAIZADA, 2010). Na doença renal

crônica (DRC), a hiperatividade simpática parece se manifestar na fase mais

precoce clínica da doença, estando diretamente relacionada a gravidade do estado

de falência renal (AUGUSTYNIAK et al., 2002; TINUCCI et al., 2001; GRASSI et

23

al., 2012, MCGRATH et al., 1978; NEUMANN et al., 2004; SCHLAICH et al., 2009).

Sabe-se que esta hiperatividade é mediada por sinais oriundos do rim em falência

(HAUSBERG et al., 2002). Em ambas as condições, hipertensão e insuficiência

renal, os mecanismos do estado hiperadrenérgico são múltiplos e incluem vias

reflexas e neuro-humorais (GRASSI, 2009; GRASSI, 2010; MCGRATH et al.,

1978). A ativação adrenérgica exibe um impacto adverso sobre a morbidade

cardiovascular e, no caso de insuficiência renal, também na mortalidade

cardiovascular (GRASSI, 2009; GRASSI, 2010; GRASSI et al., 2012; ZOCCALI et

al. 2002). Em conjunto, essas peculiaridades da DRC tornam esses pacientes

potencialmente mais sensíveis a estratégias de controle da PA que envolva

redução da atividade simpática.

Métodos cirúrgicos radicais para denervação simpática renal foram bem

sucedidos na redução da PA em pacientes com HAS severa. Entretanto, estes

métodos foram associados à alta morbidade peri operatória e até mesmo à

mortalidade e a complicações em longo prazo (MORRISSEY et al., 1953).

Recentemente, uma abordagem percutânea através de cateteres baseada na

liberação de energia por radiofrequência foi desenvolvida para interromper a

inervação simpática renal. Esta nova técnica não mostrou nenhuma complicação

grave vascular ou renal a curto ou a longo-prazo (36 meses) (KRUM et al., 2014).

Também foi mostrada uma redução significativa das pressões sistólica e diastólica

em pacientes com hipertensão refratária, em uso de doses máximas de fármacos

anti-hipertensivos, com seu efeito mostrando-se duradouro, nos estudos realizados

(KRUM et al., 2009; SYMPLICITY HTN-1 INVESTIGATORS, 2011; SYMPLICITY

HTN-2 INVESTIGATORS, 2010; VOSKUIL et al., 2011; MAHFOUD et al., 2011;

KRUM et al., 2014). O estudo Simplicity HTN-2 publicado recentemente, que foi o

24

primeiro estudo randomizado controlado usando esta técnica de denervação renal,

confirmou as conclusões do primeiro estudo realizado em humanos – Simplicity

HTN-1, e mostrou que o efeito na redução da PA se sustentou durante todo o

seguimento de 36 meses (KRUM et al., 2014; SYMPLICITY HTN-1

INVESTIGATORS, 2011; SYMPLICITY HTN-2 INVESTIGATORS, 2010). A

denervação renal parece ser uma opção terapêutica segura para pacientes com

hipertensão e DRC (KIUCHI et. al., 2013; HERING et al., 2012; SCLAICH et al.,

2013; LUO et al., 2013), podendo reduzir o nível da atividade da renina, a

angiotensina II, e aldosterona em humanos (WANG et al., 2013), visto que a

interrupção desta hiperatividade simpática e do circuito de retroalimentação do

sistema renina angiotensina aldosterona parece ser benéfica nessas condições.

A DRC é definida por lesão renal caracterizada por alterações estruturais ou

funcionais dos rins com ou sem redução da taxa de filtração glomerular (TFG),

manifestadas por alterações patológicas ou indícios de lesão renal em exames de

sangue, de urina ou de imagens. A insuficiência renal crônica, por sua vez, é

definida por reduzida TFG, isto é, quando menor que 60 ml/min/1,73m2, por três

meses ou mais, com ou sem lesão renal (BORTOLOTTO, 2008).

A TFG representa uma ótima maneira de mensurar a função renal. Uma

TFG reduzida é considerada um bom índice da função renal, e deve ser usada no

estadiamento da DRC. Uma queda na FG precede o aparecimento de sintomas de

falência renal em todas as formas de doença renal progressiva. Portanto, ao se

monitorizar mudanças na TFG estima-se o ritmo de perda da função renal. A

aplicação clínica da TFG permite ainda predizer riscos de complicações da DRC e

também proporcionar o ajuste adequado de doses de drogas nestes pacientes

prevenindo a toxicidade.

25

O uso de equações para estimar a TFG, seja a partir da creatinina sérica,

SCr, ou da cistatina sérica, sCis, tem como vantagem principal a dispensa de

coleta da urina de 24 horas, que é incômoda para o paciente e sujeita a erros. As

equações contemplam ajustes para sexo, idade, superfície corporal e raça que

interferem na produção de creatinina (WALSER, 1998; PERRONE et al., 1992).

Algumas equações são utilizadas para estimar o clearance de creatinina ou a TFG

em pacientes adultos. A mais comumente utilizada é a fórmula de Cockcroft-Gault,

na qual FG (ml/min)= (140 – idade) . peso . (0,85 se mulher) / 72 . sCr,

desenvolvida para o cálculo da depuração da creatinina (COCKCROFT & GAULT,

1976). Outra fórmula utilizada para estimar a TFG foi desenvolvida a partir do

estudo MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) (LEVEY et al., 1999):

FG (ml/min/1,73m2) = 186 . (sCr)-1154 . idade-0.203 . (0,742 se mulher) . (1,210 se

negro). Uma nova equação, a CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology

Collaboration), que emprega as mesmas variáveis utilizadas na equação do MDRD,

foi sugerida para estimar a TFG em adultos a partir da creatinina sérica, usando um

grande banco de dados a partir de 10 estudos. Esta equação pode ser assim

expressada: se do sexo feminino, com sCr <= 0,7 mg/dl “144 . (sCr/0,7)-0,329 .

0,993 Idade” ou com sCr > 0,7 mg/dl “144 . (sCr/0,7) - 1,209 . 0,993 Idade”; se

do sexo masculino, com sCr <= 0,9 mg/dl “141 . (sCr/0,9)- 0,411 . 0,993 Idade”

ou com sCr > 0,9 mg/dl “141 . (sCr/0,9) - 1,209 . 0,993 Idade”. A equação de

CKD-EPI tem menor viés, especialmente para TFG estimada superior a 60

ml/min/1,73m2, mas sua precisão ainda é limitada.

A equação CKD-EPI 2009 é a recomendada pelo NKF KDOQITM (The

National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). Na sua

versão simplificada, necessita apenas de dados relacionados à idade, sexo e raça,

26

além da creatinina sérica. No entanto, a aplicação das equações do MDRD e CKD-

EPI em população miscigenada ainda não foi validada, o que permite questionar se

o ajuste para raça é pertinente no Brasil.

A DRC é dividida em cinco estágios funcionais (Tabela 1), de acordo com o

grau de função renal do paciente (KDOQI). Estes estágios são:

Estágio 1 – corresponde aos estágios iniciais de lesão renal com TFG preservada,

ou seja, a TFG estimada está acima de 90 ml/min/1,73m2.

Estágio 2 - Compreende a TFG estimada entre 60 e 89 ml/min/1,73m2. Ocorre no

início da perda de função dos rins. Neste estágio, os níveis de uréia e creatinina

plasmáticos ainda são normais, não há sinais ou sintomas clínicos importantes de

insuficiência renal e somente métodos acurados de avaliação da função do rim

(métodos de depuração, por exemplo) irão detectar estas anormalidades. Os rins

conseguem manter razoável controle do meio interno.

Estágio 3 - Corresponde a uma faixa de TFG estimada compreendido entre 30 e

59 ml/min/1,73m2. Neste estágio, embora os sinais e sintomas da uremia possam

estar presentes de maneira discreta, o paciente mantém-se clinicamente bem. Na

maioria das vezes, apresenta somente sinais e sintomas ligados à causa básica

(lupus, HAS, DM, infecções urinárias, etc.). Avaliação laboratorial simples já nos

mostra, quase sempre, níveis elevados de uréia e de creatinina plasmáticos.

Estágio 4 – Corresponde à faixa de TFG estimada entre 15 a 29 ml/min/1,73m2. O

paciente já se ressente de disfunção renal. Apresenta sinais e sintomas marcados

de uremia. Dentre estes a anemia, a HAS, o edema, a fraqueza, o mal-estar e os

sintomas digestivos são os mais precoces e comuns.

Estágio 5 – Compreende a uma TFG estimada inferior a 15 ml/min/1,73m2. Como

o próprio nome indica, corresponde à faixa de função renal na qual os rins

27

perderam o controle do meio interno, tornando-se este bastante alterado para ser

incompatível com a vida. Neste estágio, o paciente encontra-se intensamente

sintomático. Suas opções terapêuticas são os métodos de depuração artificial do

sangue (diálise peritoneal ou hemodiálise) ou o transplante renal.

É importante ressaltar que para que indivíduos com TFG estimada ≥ 60

ml/min/1,73m2 possam ser enquadrados como portadores de DRC, eles tem que

apresentar alguma forma de lesão renal que persiste por mais de 3 meses. Lesão

renal é definida como a presença de alteração renal demonstrada seja por exame

de imagem (doença policística, por exemplo), exame histológico, ou exame de

urina (albuminúria/proteinúria, por exemplo).

Mais recentemente, uma iniciativa internacional, o KDIGO (Kidney Disease /

Improving Global Outcomes) (EKNOYAN et al., 2013), propôs que o estágio 3 da

DRC seja dividido em 3a (TFGe entre 45 e 59 ml/min/1,73m2), faixa na qual a

TFGe é considerada de leve a moderadamente diminuída, e 3b (TFGe entre 30 e

<45 ml/min/1,73m2), no qual a TFGe é considerada de moderada a gravemente

diminuída.

28

Tabela 1. Classificação dos estágios da doença renal crônica (KDOQI, 2002)

Estágio Descrição TFG (ml/min/1,73m2)

1 Dano renal comTFG

normal ou aumentada

> ou = 90

2 Dano renal com redução

discreta da TFG

60 – 89

3 Moderada redução da

TFG

30 – 59

4 Severa redução da TFG 15 – 29

5 Falência funcional renal < 15

KDOQI = do inglês, Kidney and Dialysis Outcome Quality Initiative

TFG = taxa de TFG

Dados da literatura indicam que portadores de HAS, de diabetes mellitus, ou

história familiar para DRC têm maior probabilidade de desenvolverem insuficiência

renal crônica.

No Brasil, os dados estatísticos relativos à DRC resumem-se aos casos em

terapia renal substitutiva.

No censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia de janeiro de 2007, 621

centros de diálise foram contatados, e 546 deles retornaram informações (88%)

(IBGE, 2008). Havia 73.605 pacientes em diálise, permitindo calcular uma taxa de

prevalência ajustada para a população ao redor de 390 pacientes por milhão de

população. Este número indica o acesso insuficiente ao tratamento para grande

parte da população (LUGON, 2009).

29

Como mencionado previamente, não existem dados nacionais sobre o

número de pacientes com DRC em estágio pré-dialítico no Brasil. No entanto, se

aplicarmos a proporção obtida recentemente nos Estados Unidos (8,4%) (US

RENAL DATA SYSTEM, 2008), o número de pacientes com TFG <60

ml/min/1,73m2 seria em torno de 15 milhões de pessoas no Brasil. Infelizmente, a

maioria destes pacientes não é diagnosticada e, portanto, não está em tratamento.

A detecção precoce da doença renal e condutas terapêuticas apropriadas

para o retardamento de sua progressão pode reduzir o sofrimento dos pacientes e

os custos financeiros associados à DRC. Como as duas principais causas de

insuficiência renal crônica são a hipertensão arterial e o diabetes mellitus, são os

médicos clínicos gerais que trabalham na área de atenção básica à saúde que

cuidam destes pacientes. Ao mesmo tempo, os portadores de disfunção renal leve

apresentam quase sempre evolução progressiva, insidiosa e assintomática,

dificultando o diagnóstico precoce da disfunção renal (KEANE et al., 1999).

A incidência de DRC em hipertensos é de cerca de 156 casos por milhão,

em estudo de 16 anos com 332.500 homens entre 35 e 57 anos. O risco de

desenvolvimento de nefropatia é de cerca de 30% nos diabéticos tipo 1 e de 20%

nos diabéticos tipo 2. Dados ainda não publicados do Camélia (Projeto

Cardioneurometabólico-renal Familiar), realizado pelo Programa de Saúde da

Família da cidade de Niterói, mostram que a prevalência de DRC em adultos

portadores de HAS e diabetes mellitus atendidos no programa é da ordem de 16%.

A proteinúria é um marcador sensível e precoce de lesão renal. A albumina

(peso molecular 69.000 daltons) é a proteína predominantemente encontrada na

maioria dos casos de DRC.

30

Microalbuminúria é a excreção urinária de pequena, porém anormal

quantidade de albumina e é detectada com exames laboratoriais mais sensíveis. A

determinação clínica da proteinúria ou da albuminúria é realizada em urina de 24

horas (normal < 300 mg/dia), ou em amostra isolada pela relação da proteinúria ou

albuminúria pela creatinina plasmática (normal < 20mg/g de cretinina) (JAFAR et

al., 2001).

Níveis maiores de proteinúria/albuminúria estão associados com uma

progressão mais rápida da doença renal e maior risco cardiovascular (KEANE et

al., 1999; K/DOQI, 2002; LEVEY et al., 1998; GARG et al., 2002) . Seus valores

tem sido como marcadores indiretos do ritmo de progressão da DRC.

A maioria dos pacientes portadores de DRC é hipertensa. Níveis elevados

de PA estão associados com uma progressão mais rápida da DRC e maior risco

cardiovascular. Vários medicamentos anti-hipertensivos são necessários para se

atingir um controle adequado da PA. Pacientes portadores de DRC não diabéticos

devem ser mantidos com níveis de PA inferiores a 140/90 mmHg sendo importante

fator na redução do risco cardiovascular e de desaceleração da progressão da

doença (SHULMAN et al., 1989; JAMES et al., 2014). Inibidores de enzima de

conversão (IECA) são mais efetivos que outros agentes no retardo da progressão

da DRC. Os inibidores dos receptores de angiotensina II (BRA) parecem ser

igualmente efetivos aos IECA na redução da proteinúria. Diuréticos potencializam

os efeitos benéficos dos IECA e dos BRA (MASCHIO et al., 1996).

IECA, BRA e inibidores de canais de cálcio não dihidropiridínicos são mais

efetivos em reduzir a proteinúria que outros hipotensores em pacientes renais

crônicos não diabéticos (MASCHIO et al., 1996).

31

Pacientes com DRC, quando comparados à população geral, apresentam

maior prevalência de doenças cardiovasculares (DCV), incluindo doença

coronariana, cérebro-vascular, vascular periférica e insuficiência cardíaca. Alguns

estudos têm demonstrado que o desenvolvimento das DCV é precoce no curso da

DRC (BARRETT et al.,1997; CULLETON et al., 1999; LEVIN et al., 1996). Além

disso, as doenças cardiovasculares constituem a principal causa de óbito nos

pacientes com DRC em estágios iniciais (SHULMAN et al., 1989; JUNGERS et al.,

1999; WANNAMETHEE et al., 1997). Em análises de grandes populações, tais

como o “Hypertension Detection and Follow-up Program” (SHULMAN et al., 1989) e

no British Regional Heart Study (WANNAMETHEE et al., 1997), a principal causa

de óbito nos pacientes com alguma alteração da função renal foram as DCV.

A mortalidade destes pacientes é elevada e aumenta com a progressão da

doença renal, principalmente devido a causas cardiovasculares. Os fatores de risco

tradicionais devem ser investigados e tratados: diabetes, hipertensão,

dislipedemias e tabagismo. Além dos fatores tradicionais, os pacientes portadores

de DRC possuem outros agravantes de risco cardiovascular que devem ser

investigados e tratados (proteinúria, anemia, hiperparatiroidismo secundário,

alterações na volemia e desnutrição) (GARG et al., 2002).

Em suma, a DRC é uma condição muito frequente em nosso país e tem

como uma de suas principais causas, a HAS. Muitas das vezes os pacientes

portadores de HAS são refratários ao tratamento farmacológico, mesmo com a

associação de várias substâncias anti-hipertensivas, permanecendo com níveis

tensionais elevados, que contribuem para o desenvolvimento e progressão da

insuficiência renal. O nível da PA é o fator modificável que mais influencia o ritmo

de progressão da DRC. Logo, encontrar instrumentos inovadores que facilitem o

32

controle da HAS, com o potencial de mudar o curso natural da doença, representa

um dos grandes desafios da medicina contemporânea.

33

2) OBJETIVOS

2.1) Geral

Avaliar se a denervação renal por ablação renal transcateter foi efetiva e

segura, na redução da PA, em pacientes com DRC estágios 2, 3 e 4 (TFG

estimada entre 15 e 89 ml/min/1,73m2; pacientes com TFG estimada > 60

ml/min/1,73m2 deviam necessariamente apresentar microalbuminúria),

refratários à terapia farmacológica anti-hipertensiva convencional.

2.2) Específicos

Avaliar se houve redução no número de fármacos utilizados pelo paciente,

após a denervação renal.

Avaliar se houve impacto sobre o valor da creatinina sérica e sobre a TFG

estimada, após a denervação renal.

Avaliar se a denervação renal influenciava os níveis da

microalbuminúria/proteinúria.

34

3) MATERIAL E MÉTODOS

3.1) Grupo de Pacientes

Os pacientes foram provenientes do ambulatório de DRC do Hospital

Universitário Antônio Pedro e de consultórios privados de médicos que

colaboraram no recrutamento de pacientes, pois possuíam um perfil específico,

necessitando ser hipertensos e portadores de DRC estágios 2, 3 e 4 (TFG

estimada entre 15 e 89 ml/min/1,73m2; pacientes com TFG estimada > 60

ml/min/1,73m2 deviam necessariamente apresentar microalbuminúria). Estes

pacientes foram acompanhados após o procedimento pelo médico que realizou o

procedimento. Visto que os trabalhos internacionais à época (2011) envolvendo a

denervação renal percutânea foram realizados, em sua maioria, com

aproximadamente 50 pacientes, e o maior estudo multicêntrico prospectivo

realizado até àquele momento envolvendo 24 centros na Austrália, Estados Unidos

e Europa (Simplicity HTN-2) incluiu 190 pacientes, optamos por constituir uma

amostra de conveniência, com 30 pacientes. Cada paciente foi seu próprio controle

minimizando o problema da grande variação no ritmo de progressão da doença

renal de base.

3.1.1) Critérios para inclusão de pacientes

Foram admitidos no estudo os pacientes que apresentavam todos os critérios

abaixo:

35

1. Pressão Sistólica ≥ 160 mmHg (≥ 150 mmHg em pacientes com DM tipo 2)

no consultório, em tratamento com pelo menos 3 fármacos anti-hipertensivos

(incluindo um diurético) ou intolerância confirmada às medicações;

2. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) entre 15 – 89 ml/min/1,73m2

(pacientes com TFG estimada > 60 ml/min/1,73m2 deviam necessariamente

apresentar microalbuminúria);

3. Idade maior que 18 anos e menor que 70 anos.

3.1.2) Critérios para exclusão de pacientes

Não foram incluídos pacientes com quaisquer dos critérios abaixo:

1. Gravidez;

2. Doença valvar com repercussão hemodinâmica significativa;

3. Uso de rilmenidina ou warfarina;

4. Doença valvar cardíaca estenótica com repercussão hemodinâmica;

5. Infarto agudo do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou

ataque isquêmico transitório nos 6 meses prévios;

6. Anomalias renovasculares (incluindo estenose grave de artéria renal,

angioplastia com ou sem implante de stent renal) ou artéria renal dupla e

múltiplas artérias principais no mesmo rim.

7. Neoplasias ou doenças com baixa expectativa de vida.

36

3.2) Avaliação de pacientes

3.2.1) Pré-procedimento

Todos os pacientes preenchiam todos os critérios de inclusão e exclusão,

assinaram termo de consentimento informado por escrito durante consulta

ambulatorial e foram submetidos à anamnese e exame físico completo, avaliação

dos sinais vitais e revisão da medicação. As medidas da PA foram realizadas

através de dispositivo automático validado clinicamente (Omron HEM 7113, Omron

Health-Care, Brasil), em pelo menos duas visitas subsequentes ao consultório,

após dez minutos de repouso, em ambos os membros superiores, nas posições

sentada e supina, sendo consideradas para o estudo a média das médias de cada

consulta (obtidas com as 4 medidas).

Os pacientes também foram submetidos à coleta de hemograma, bioquímica

(incluindo creatinina sérica padronizada), microalbuminúria, e creatinina urinária,

estimativa da TFG pela equação CKD-EPI 2009 e pesquisa de albuminúria (relação

albumina:creatinina), M.A.P.A. e Eco Doppler para avaliação da anatomia das

artérias renais dos pacientes.

O monitoramento da PA durante 24 horas foi realizado com um dispositivo

validado clinicamente (CardioMapa, Cardios, Brasil) antes do procedimento. Os

dispositivos foram programados para medir a cada 15 minutos de 6 às 22 horas, e

a cada 30 minutos das 22 às 6 horas. Os pacientes foram instruídos a continuar

suas atividades regulares durante o período de gravação e ir para a cama não mais

que às 23 horas. O período de vigília foi definido como o intervalo de 8 às 22 horas,

e o período de sono, como o intervalo de meia-noite às 6 horas (MANCIA et al.,

2007). Todos os pacientes foram instruídos a registrar em um diário os horários de

37

dormir e acordar, das refeições, da ingestão das medicações, além dos sintomas e

de eventos que pudessem influenciar a PA durante este período. As medições

eram transferidas para um computador e uma série de análises pôde ser realizada.

Pelo menos 70% dos valores aferidos no período diurno e noturno deveriam ser

satisfatórios, ou então, a monitorização deveria ser repetida (STERGIOU et al.,

2012).

3.2.2) Pós-procedimento

Os pacientes ficaram internados durante um período de 24 horas, após o

procedimento, em leito de enfermaria.

O seguimento dos pacientes foi realizado semanalmente no primeiro mês,

mensalmente até o sexto mês após e bimensalmente do sétimo ao décimo

segundo mês após o procedimento. Em todas as consultas a PA foi aferida após

dez minutos de repouso, em ambos os membros superiores, nas posições sentada

e supina, sendo consideradas para o estudo a média de 4 medidas. A dosagem do

hemograma, da bioquímica (incluindo creatinina sérica padronizada), da

microalbuminúria, creatinina urinária e o cálculo da TFG estimada pela equação

CKD-EPI 2009 e da relação albumina:creatinina (RAC) também foram realizados

em todas as consultas. A M.A.P.A. foi realizada 1, 3, 6 e 12 meses após o

procedimento.

No primeiro e no sexto mês após a realização do procedimento todos os

pacientes foram submetidos ao Eco Doppler para avaliação de artérias renais, com

o intuito de observar ausência ou presença de complicações pós-procedimento.

38

Recentemente, o JNC 8 (JAMES et al., 2014) relatou uma nova meta: PAS <

140 mmHg e diastólica e PAD < 90 mmHg para a população com 18 anos ou mais

e com DRC. Com base nos critérios de inclusão utilizados nos ensaios clínicos

randomizados revisados por especialistas a partir do painel do JNC 8, esta

recomendação deve aplicar-se a indivíduos com menos de 70 anos, com uma TFG

inferior a 60 mL/min/1,73m2 e em pessoas de qualquer idade com albuminúria

definida como mais do que 30 mg de albumina/g de creatinina em qualquer nível de

filtração glomerular.

Em concordância com esta nova recomendação, os pacientes do estudo

foram divididos em dois grupos, identificados como pacientes com PA controlada e

não controlada (PAS do consultório 12 meses após procedimento < 140 mmHg e ≥

140 mmHg, respectivamente), e tiveram seu curso longitudinal analisado

retrospectivamente para verificar se a redução da PA foi preditiva de alterações na

TFGe.

A determinação da creatinina sérica foi realizada utilizando um

autoanalisador (Selectra, Vital Scientific NE, Netherlands), cujos resultados já são

fornecidos como valores de creatinina sérica padronizada. Para levar em conta o

coeficiente de variação intraensaio de determinação da creatinina do kit utilizado

(Vitros, Johnson & Johnson Medical, Brasil), apenas mudanças na TFGe com

ordem de grandeza maior do que 6,2% foram tomadas em consideração. Por

conseguinte, apenas os doentes com, pelo menos, esta melhoria foram marcadas

como respondedores em relação à taxa de filtração glomerular.

39

3.3) Denervação Renal Transcateter

3.3.1) Técnica

Todos os pacientes foram submetidos à infusão venosa de bicarbonato de

sódio (3ml/Kg) e solução salina 0,9% durante uma hora antes do procedimento,

como profilaxia para atenuação a nefrotoxicidade associada ao meio de contraste

iodado (MERTEN et al., 2004; TEM DAM & WETZELS, 2008).

Por supervisão de anestesiologista os pacientes foram pré-tratados com

diazepam ou midazolam. Após a injeção subcutânea de anestésicos locais na

região inguinal, realizamos o cateterismo da artéria femoral através da técnica de

Seldinger padrão. Uma bainha valvulada 8Fr foi introduzida nesta artéria e heparina

não fracionada foi administrada em bolus intravenoso, tendo como alvo um tempo

de coagulação ativada > 250 segundos. Posteriormente, sob visão fluoroscópica,o

introdutor 8Fr arterial foi trocado por introdutor valvulado aramado contralateral de

45cm (introdutor Balkin) de 8Fr, permitindo assim, o acesso às artérias renais.

Através deste foi introduzido um cateter de ablação cardíaco irrigado (CACI) 7Fr

(AlCath Flux eXtra Gold Full Circle 270°; VascoMed GmbH, Binzen, Germany)

(Figura 1), com eletrodo distal capaz de entregar a energia de radiofrequência à

inervação das artérias renais.

40

Figura 1. Cateter de ablação cardíaco irrigado.

Antes das aplicações uma dose inicial de fentanil intravenosa foi administrada, já

que estas são dolorosas. As aplicações de radiofrequência foram realizadas no

tronco principal das artérias renais, bilateralmente, com séries de aplicações de 8

W de potência, 60 segundos de duração cada uma, com fluxo de irrigação de

17mL/min e temperatura de 48°C, visando 4 aplicações de radiofrequência por

artéria renal, de acordo com o seu comprimento. Os pontos tratados tinham, no

mínimo, 5 mm de distância entre eles sendo o cateter movido em sentido distal

para proximal, de maneira helicoidal. O número de lesões por artéria foi escolhido

com base na medição do comprimento da artéria por angiografia antes das

aplicações de radiofrequência. Para artérias inferiores a 20 mm, um mínimo de

41

quatro lesões foram realizadas, e para cada aumento de 5 mm uma lesão adicional

foi feita (Figuras 2, 3 e 4).

Figura 2. Aplicações de radiofrequência na artéria renal, de forma helicoidal, em sentido

distal para proximal. Adaptado de http://www.medtronicrdn.com.

http://www.medtronicrdn.com/

42

Figura 3. Cateter de ablação cardíaco irrigado posicionado distalmente na artéria renal

direita durante aplicação de radiofrequência.

43

Figura 4. Cateter de ablação cardíaco irrigado posicionado proximalmente na artéria renal

direita durante aplicação de radiofrequência.

Após o procedimento, a anatomia das artérias renais foi verificada por angiografia

para avaliar se houve qualquer complicação durante o procedimento. No final do

procedimento, os pacientes foram submetidos à outra infusão de bicarbonato de

44

sódio (1 ml/ kg/h), durante 6 horas (MERTEN et al., 2004; TEM DAM & WETZELS,

2008).

3.4) Análise Estatística

As variáveis acompanhadas foram: PA sistólica e diastólica, número de

medicamentos anti-hipertensivos, TFGe e microalbuminúria.

Os resultados foram expressos como média e desvio padrão no caso de

distribuição normal e como mediana com faixa de variação em caso contrário. A

comparação de variáveis contínuas ao longo do estudo foi realizada com ANOVA

medidas repetidas no caso de distribuição gaussiana ou com ANOVA Kruskall

Wallis se não gaussiana. Frequências foram comparadas com o teste do chi-

quadrado.

Associações com resposta ao tratamento foram analisadas através de

modelos de regressão logística em 2 passos. Somente variáveis com alta

probabilidade de associação no modelo univariado (P<0,10) foram incluídos nos

modelos multivariados. Ao final, valores de P<0,05 foram considerados

significantes. Toda a análise estatística foi realizada usando o programa SPSS v

18.0.

45

4) RESULTADOS

4.1) Características basais dos pacientes

As características gerais dos 30 pacientes estão listadas na tabela 2.

Dezenove dos 30 pacientes estavam em estágio 2 da DRC, 6 em estágio 3, e 5 em

estágio 4. A média da pressão sistólica/diastólica arterial foi de 185±18 mmHg /

107±13 mmHg. Os pacientes estavam usando uma média de 4,6±1,4

medicamentos anti-hipertensivos diferentes.

46

Tabela 2. Características basais dos pacientes

N 30

Idade, anos 55 ± 10a

Sexo feminino, f (%) 17 (57%)

Cor da pele (Brancos), f (%) 21 (70%)

Índice de massa corpórea, Kg/m² 30,8 ± 4,9

Doença arterial coronariana, f (%) 5 (17%)

Fibrilação atrial paroxística, f (%) 2 (7%)

Acidente vascular cerebral, f (%) 6 (20%)

Diabetes mellitus tipo 2, f (%) 11 (37%)

LDL > 130 mg/dl, f (%) 19 (63%)

Tabagismo, f (%) 3 (10%)

N° de anti-hipertensivos 4,6 ± 1,4

TFGe, mL/min/1,73m² (CKD-EPI) 61,9 ± 23,9

Estágios da doença renal crônica, f (%)

2 19 (63%)

3 6 (20%)

4 5 (17%)

Pressão arterial, mmHg 185 ± 18 /107 ± 13

a

Média±DP; f=frequência; TFGe = taxa de filtração glomerular estimada

4.2) Procedimento de ablação

Neste grupo de pacientes, 463 pontos de ablação foram realizados. A média

do número de lesões realizadas foi de 9±3 (faixa de 4-14) na artéria renal direita, e

9±3 (faixa de 5-14) na artéria renal esquerda. A duração média da ablação foi

1060±357 s de RF por paciente (faixa de 600-1680 s), a duração do procedimento

variou entre 30 a 60 min, e o tempo de exposição média à fluoroscopia foi de 21±6

minutos.

47

4.3) Eficácia na redução da pressão arterial

Todos os pacientes submetidos à ablação das artérias renais apresentaram

redução altamente significativa na PA aferida no consultório, tanto sistólica quanto

diastólica, em todos os momentos de aferição após o procedimento. A PA diminuiu

de 185±18/107±13 para 138±13/89±10, 139±14/91±9, 137±14/89±8 e 132±15/86±9

mmHg nos meses 1, 3, 6 e 12, respectivamente (P<0,0001 para valores de PA

sistólica e diastólica em cada momento vs. basal, Figura 5). Interessante notar que

foi encontrada uma correlação significativa entre a diminuição da pressão arterial

sistólica do consultório no 12° mês de seguimento e o número total de pontos de

ablação (r = -0,3912, P=0,0326) (Figura 6).

48

Figura 5. Medidas da pressão arterial do consultório, sistólica (barras fechadas) e diastólica

(barras abertas) basais e nos meses 1, 3, 6 e 12 após a denervação renal. *P<0,0001 vs.

valores basais correspondentes (n=30). Valores expressos como Média±DP.

M e s e s

Pre

ss

ão

Art

eri

al

(mm

Hg

)

0

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

2 5 0

* * * *

* * **

1B a s a l 3 6 1 2

49

Figura 6. Correlação entre as alterações (∆) na pressão sistólica do consultório e aplicações

totais de radiofrequência (RF) por paciente, um ano após o procedimento (n=30).

A redução dos valores médios da pressão arterial sistólica e diastólica

também foi significativa na MAPA de 24 horas, 1, 3, 6 e 12 meses após o

procedimento, com redução de 152±17 mmHg/93±11 mmHg para 135±13

mmHg/84±9 mmHg, 134±13 mmHg/85±9 mmHg,134±14 mmHg/86±11 mmHg e

133±14 mmHg/85±10 mmHg, respectivamente (P<0,0001 para valores de PA

sistólica e diastólica em cada momento vs. basal, Figura 7).

T o ta l d e a p lic a ç õ e s d e R F / P a c ie n te

P

A S

istó

lic

a

(mm

Hg

)

0 1 0 2 0 3 0

-1 0 0

-8 0

-6 0

-4 0

-2 0

0

50

Figura 7. Média sistólica (barras fechadas) e diastólica (barras abertas) da monitorização

ambulatorial da pressão arterial de 24 horas (MAPA) basais e nos meses 1, 3, 6 e 12 após a

denervação renal. *P<0,0001 vs. valores basais correspondents (n=30). Valores expressos

como Média±DP.

A redução ocorreu na pressão arterial média durante toda a vigília, partindo de

níveis basais de 113±13 mmHg para 103±10 mmHg (P<0,0001), 103±9 mmHg

(P<0,0001), 103±11 mmHg (P<0,0001) e 102±10 mmHg (P<0,0001), nos meses 1,

3, 6 e 12 pós-procedimento, respectivamente, e durante o sono, partindo de níveis

basais de 107±16 mmHg para 98±13 mmHg (P<0,0001), 96±13 mmHg (P<0,0001),

97±13 mmHg (P<0,0001) e 96±11 mmHg (P<0,0001), nos meses 1, 3, 6 e 12 pós-

procedimento, respectivamente. O número de casos sem descenso noturno da PA

antes e aos 12 meses após o procedimento permaneceu inalterado (21/30). Do

mesmo modo, a magnitude da redução na pressão arterial média durante o sono,

M e s e s

MA

PA

de

24

ho

ras

(m

mH

g)

0

5 0

1 0 0

1 5 0

2 0 0

* * *

* * * *

*

B a s a l 1 3 6 1 2

51

quando comparados a linha de base (6,6±12,4 mmHg) e o 12° mês pós-

procedimento (6,1±8,3 mmHg) não diferiu (P=0,7478).

A distribuição da pressão arterial sistólica em categorias de gravidade

também melhorou quando comparada antes e após o procedimento (Figura 8). De

fato, antes da denervação renal, todos os pacientes apresentavam pressão arterial

sistólica ≥ 160 mmHg, com o maior percentual estando acima de 180 mmHg (53%).

No 12° mês após a ablação, todos os pacientes apresentavam pressão arterial

sistólica <180 mmHg, estando a grande maioria abaixo de 140 mmHg (80%).

Figura 8. Distribuição da pressão sistólica do consultório em categorias, antes e no 12° mês

após a denervação renal (n=30).

Basal 12 meses

<140 mmHg

140-159 mmHg

160-179 mmHg

>180 mmHg

52

4.4) Mudanças nas medicações anti-hipertensivas após o procedimento

O número médio de medicamentos anti-hipertensivos usados por paciente

quando avaliado um ano após a ablação (3,4±1,3) foi reduzido em comparação

com a linha de base (4,6±1,4) (P<0,0001) (Figura 9).

Figura 9. Número de classes de fármacos anti-hipertensivos usadas por pacientes antes e no

12° mês após a denervação renal (4,6±1,4 vs. 3,4±1,3; P<0,0001; n=30).

Nenhum paciente exigiu aumento do número de medicamentos. Em vinte e dois

pacientes (73%), houve redução no número ou na dosagem de medicamentos. As

classes de medicamentos e suas respectivas dosagens, expressas em mediana

(faixa de variação), no início do estudo e um ano após o procedimento são

mostradas na Tabela 3.

Basal 12 meses

1

2

3

4

5

≥6

53

Tabela 3. Terapia farmacológica antes e 12 meses após a denervação renal

Anti-hipertensivos

Basal 12° mês

mg n mg n

IECA

Captopril

150 (150-150) 3 0 (0-50) 2

Enalapril

40 (40-40) 2 40 (40-40) 1

BRA

Candesartana

16 (16-16) 1 16 (16-16) 1

Losartana

100 (100-100) 12 100 (0-100) 8

Valsartana

320 (320-320) 12 320 (0-320) 11

Inibidores da renina

Alisquireno

600 (600-600) 2 600 (600-600) 2

β-bloqueadores

Atenolol

100 (100-100) 8 50 (0-100) 7

Bisoprolol

10 (10-10) 5 10 (7.5-10) 5

Carvedilol

50 (25-50) 5 50 (25-50) 5

Metoprolol

Nebivolol

100 (50-100)

5 (5-5)

4

1

100 (50-100)

5 (5-5)

4

1

Propranolol

240 (240-240) 1 - 0

Diurético de alça

Furosemida

80 (40-80) 14 40 (0-80) 10

Diurético poupador de potássio

Espironolactona

37,5 (25-50) 3 12,5 (0-25) 2

Diuréticos tiazídicos

Clortalidona

25 (25-25) 5 25 (0-25) 4

Hidroclorotiazida

25 (25-50) 16 0 (0-25) 9

Bloqueadores dos canais de cálcio

Diidropiridinas

Anlodipina

10 (10-10) 11 10 (0-10) 8

Felodipina

10 (10-10) 1 - 0

Manidipina

20 (20-20) 2 20 (20-20) 2

Nifedipina de liberação

prolongada 60 (60-60) 10

40 (0-60) 9

Nitrendipina

40 (40-40) 1 - 0

Não diidropiridinas

Diltiazem

180 (180-180) 1 180 (180-180) 1

Verapamil

120 (0-240) 2 80 (0-160) 2

Bloqueador dos receptores α-1 adrenérgicos

Doxazosina

4 (4-4) 1 4 (4-4) 1

Agonista adrenérgico α-2

Clonidina

0,4 (0,4-0,6) 11 0,1 (0-0,6) 6

Vasodilator

Hidralazina 150 (100-150) 4 - 0

Valores apresentados como mediana e (faixa de variação).

IECA = inibidores da enzima conversora da angiotensina; BRA = bloqueador do receptor da

angiotensina.

54

4.5) Função renal

Houve uma redução significativa da creatinina sérica basal de 1,46±0,95

mg/dL para 1,25±0,93 mg/dL (P=0,0003), 1,25±0,95 mg/dL (P=0,0002), 1,21±0,89

(P<0,0001) e 1,12±0,95 mg/dl (P<0,0001) nos meses 1, 3, 6 e 12, respectivamente

(Tabela 4).

Tabela 4. Creatinina plasmática, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e relação albumina:creatinina

(RAC) antes e durante o acompanhamento

Basal 1° mês 3° mês 6° mês 12° mês

Creatinina, mg/dl 1,46±0,95a

1,25± 0,93* 1,25±0,95

* 1,21±0.,9* 1,12±0,95

*

TFGe, ml/min/1,73m2

61,9±23,9a

76,1±32,5* 77,2±33,2

* 80,3±35,0* 86,1±35,2

*

% de casos com aumento da TFGe - 73,3 83,3 80,0 86,7

RAC, mg/g 99,8b

(38,0-192,1)

46,9

(19,0-182,3)

23,9

(10,9-159,8)

24,4

(10,7-96,3)

17,9

(10,0-100,6)

a

Média±DP; b

Mediana (IQR)

* P<0,001,

P<0,010 ambos vs. Valores basais correspondentes (valores de teste post hoc).

Como consequência, observou-se um significativo aumento da TFG estimada ao

longo do acompanhamento em comparação à média inicial: basal (61,9±23,9

mL/min/1,73 m2), 1° mês (76,1±32,5 mL/min/1,73m2, P<0,0001), 3° mês (77,2±33,2

mL/min/1,73m2, P<0,0001), 6° mês (80,3±35,0 mL/min/1,73m2, P<0,0001) e 12°

55

mês (86,1±35,2 ml/min/1,73m2, P<0,0001). Ao final de 12 meses o número de

pacientes que aumentou a TFGe era 26 (86,7%); ao fim do primeiro mês esse

número era 22 (73,3%). A mediana das RAC no 1° mês de seguimento (46,9, IQR:

19,0-182,3 mg/g) não foi significativamente diferente da RAC basal (99,8, IQR:

38,0-192,1 mg/g), P=0,3349. No entanto, a partir do 3° mês, o valor da mediana da

RAC tornou-se significativamente mais baixo do que a inicial: 3º Mês (23,9, IQR:

10,9-159,8 mg/g, P=0,0114), 6° mês (24,4, IQR: 10,7-96,3 mg/g, P=0,0042) e 12°

mês (17,9, IQR: 10,0-100,6 mg/g, P=0,0005). Para melhor apreciar as mudanças

na TFG estimada ao longo do seguimento, dados individuais estão representados

na Figura 10.

56

Figura 10. Valores individuais para taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) antes

e nos meses 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 e 12 após a denervação renal (n=30). Valores

médios são mostrados pela linha tracejada.

Ao final do período de observação, o aumento absoluto na média da TFG estimada

foi significativo nos pacientes com TFG estimada basal ≥ 45 ml/min/1,73 m2

57

(29,2±15,2 mL/min/1,73 m2, P < 0,0001) mas não naqueles com TFG estimada

basal < 45 mL/min/1,73 m2 (8,0±11,2 ml/min/1,73 m2, P=0,1079). Quando

mudanças nos valores medianos da RAC basal foram examinadas nestes dois

subgrupos, redução a partir do 3° mês foi encontrada nos pacientes que

apresentavam TFG estimada ≥ 45 mL/min/1,73 m2: basal (44,8, IQR: 35,7-154,4

mg/g), 3º mês (15,5, IQR: 7,0-40,8 mg/g; P=0,0004), 6º mês (14,0, IQR: 10,2-29,0

mg/g; P=0,0003) e 12º mês (12,2, IQR: 8,2-21,4 mg/g; P<0,0001). Em contraste,

diferenças significativas não foram observadas nos que tinham TFG estimada < 45

mL/min/1.73m2: basal (477,4, IQR: 198,8-910,1 mg/g), 3º mês (574,9, IQR: 144,9-

2367,0 mg/g; P>0,9999), 6° mês (216,4, IQR: 51,4-1042,0 mg/g; P>0,9999) e 12°

mês (117,9, IQR: 67,8-173,6 mg/g, P=0,3128).

Para analisar quais os fatores associados à elevação da TFG aos 6 e 12

meses, lançou-se mão de modelos de regressão logística, Tabelas 5-8.

58

Tabela 5. Análise univariada para testar associações com melhora da taxa de filtração

glomerular ao fim do 6º mês da denervação renal percutânea.

Variáveis testadas OR IC95% Valor de P

Idade (anos) 0,855 0,723-1,011 0,067

Gênero 0,714 0,119-4,297 0,713

Diabetes mellitus tipo 2 0,500 0,082-3,060 0,453

Tabagismo 0,714 0,061-8,397 0,789

PAS na entrada (mmHg) 0,978 0,932-1,026 0,366

PAD na entrada (mmHg) 1,042 0,964-1,126 0,297

Queda da PAS ao fim do 1º mês (mmHg) 1,030 0,981-1,082 0,239

Queda da PAD ao fim do 1º mês (mmHg) 1,001 0,933-1,074 0,985

TFGe ≥ 45 ml/min/1,73m2 na entrada 14,000 1,741-112,551 0,013

PAS controlada no 6o mês segundo JNC 8 1,667 0,275-10,094 0,578

Retirada de IECA/BRA 1,000 0,091-11,028 1,000

Retirada de diurético 0,824 0,122-5,573 0,842

BRA: bloqueadores dos receptores de angiotensina II; IECA: inibidores da enzima

conversora da angiotensina; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica;

TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

Tabela 6. Análise multivariada para testar associações com melhora da taxa de

filtração glomerular ao fim do 6º mês da denervação renal percutânea.


Idade (anos) 0,815 0,656-1,013 0,065



59

Tabela 7. Análise univariada para testar associações com melhora da taxa de filtração

glomerular ao fim do 12º mês da denervação renal percutânea


Idade (anos) 0,950 0,839-1,075 0,413

Gênero 2,571 0,235-28,089 0,439

Diabetes mellitus tipo 2 0,148 0,013-1,652 0,121

Tabagismo 0,391 0,030-5,078 0,473


PAD na entrada (mmHg) 1,042 0,952-1,141 0,370

Queda da PAS ao fim do 1º mês (mmHg) 1,036 0,977-1,098 0,238

Queda da PAD ao fim do 1º mês (mmHg) 0,956 0,868-1,053 0,357


PAS controlada no 12o mês segundo JNC 8 23,000 1,773-298,446 0,016

Retirada de IECA/BRA 2,302 0,107-49,540 1,000

Retirada de diurético 4,886 0,237-100,900 0,287

BRA: bloqueadores dos receptores de angiotensina II; IECA: inibidores da enzima

conversora da angiotensina; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica;


Tabela 8. Análise multivariada para testar associações com melhora da taxa de filtração

glomerular ao fim do 12º mês da denervação renal percutânea



PAS controlada no 12° mês segundo JNC 8 18,561 1,186-290,524 0,037

PAS: pressão arterial sistólica.

60

Para aumentos da TFG no 6o mês, apenas as variáveis idade e TFG >45

ml/min/1,73 m2 na entrada mostraram alta probabilidade de associação (P<0,10) na

análise univariada sendo, portanto, incluídas no modelo multivariado. Ao final,

somente a TFG >45 ml/min/1,73 m2 foi significantemente associada à recuperação

da TFG aos 6 meses (OR 28,103 IC95% 1,704-463,426, P=0,020). Quando a

análise foi feita para aumento da TFG no 12o mês, as variáveis com alta

probabilidade de associação (P<0,10) no modelo univariado foram a PAS na

entrada e PAS controlada no 12o mês segundo o JNC8. Ao final, somente esta

última variável manteve associação significante no modelo multivariado (OR 18,561

IC95% 1,186-290,524, P=0,037).

4.6) Segurança

Dos 30 pacientes que foram submetidos à denervação renal apenas um

paciente apresentou sangramento, exigindo intervenção no local da punção da

artéria femoral, após o final do procedimento. A complicação foi adequadamente

solucionada por compressão mecânica, infusão de líquidos e transfusão

sanguínea.

Imagens em tempo real das artérias renais foram realizadas para avaliar

eventuais mudanças estruturais relacionadas ao procedimento. Algumas pequenas

irregularidades focais das artérias renais que estavam presentes durante o

procedimento (possivelmente devido a espasmos menores ou edema) não foram

mais vistos no pós-operatório imediato. No 1° e 6° meses após a ablação, todos os

61

pacientes foram submetidos a novo Doppler das artérias renais sem qualquer

evidência de estenose ou a limitação do fluxo.

62

5) DISCUSSÃO

Neste estudo clínico, descrevemos uma nova abordagem para o tratamento

de pacientes hipertensos refratários portadores de DRC, através do uso de

denervação renal empregando CACI.

Em concordância com outros estudos, nos quais o CACI foi utilizado

(VOSKUIL et al., 2011; AHMED et al., 2012; POKUSHALOV et al. 2012;

PROCHNAU et al. 2012, PROCHNAU et al., 2012), e apesar de um indiscutível

número pequeno de pacientes, a intervenção não promoveu efeitos adversos

persistentes. No final de 12 meses, não observamos qualquer caso de aneurisma

ou estenose da artéria renal, através do eco Doppler. A denervação simpática renal

levou à redução acentuada da pressão arterial sistólica e diastólica em pacientes

com HAS refratária e DRC. A redução da PA do consultório foi evidente desde o 1°

mês após o procedimento, e foi mantida até o final do período de seguimento de 1

ano. Ressalte-se que a magnitude da redução da média da PA sistólica ao final do

período de observação foi de aproximadamente 53 mm Hg, um número maior do

que os relatados em estudos anteriores empregando denervação (KRUM et al.,

2009; SYMPLICITY HTN-1 INVESTIGATORS, 2011; SYMPLICITY HTN-2

INVESTIGATORS, 2010; VOSKUIL et al., 2011; MAHFOUD et al., 2011). Além

disso, em contraste com estudo recente (HERING et al., 2012), valores da média

da M.A.P.A. pós-procedimento no presente estudo também foram

significativamente reduzidos. A redução ocorreu em ambos os períodos, de vigília e

sono. O número de casos com descenso noturno da PA antes e após o

63

procedimento foi semelhante. A magnitude da redução da média da PA não foi

diferente durante o período de vigília e sono. Este fato não é inesperado,

considerando que um dos principais determinantes do descenso noturno da PA é o

ciclo circadiano da atividade simpática (GRASSI et al., 2008), que pode ser

influenciado pela denervação renal. Em outro estudo recente, realizado em

pacientes com hipertensão resistente, a denervação renal associada a um

tratamento anti-hipertensivo escalonado padronizado reduziu a PA ambulatorial de

24 horas após 6 meses, de modo mais eficaz do que o mesmo tratamento anti-

hipertensivo escalonado padronizado isolado (grupo controle) (AZIZI et al., 2015).

Este efeito de redução adicional da pressão arterial, se mantido em longo prazo,

poderia contribuir para uma redução em morbidade cardiovascular após o

procedimento.

Um estudo recente randomizado, cego e controlado por grupo “sham”

confirmou a segurança da denervação renal, mas a redução da PA sistólica após 6

meses da realização do procedimento foi semelhante no grupo denervado e no

“sham”, não contemplando o objetivo inicial do estudo que era uma margem de

superioridade mínima de 5 mmHg (BHATT et al., 2014). Uma limitação deste

estudo é que a adesão à medicação não pôde ser confirmada. Deve ser ressaltado,

entretanto, que, como já mencionado, diversos estudos prévios demonstraram

reduções significativas e duradouras na PA após denervação (KRUM et al., 2009;

SYMPLICITY HTN-1 INVESTIGATORS, 2011; SYMPLICITY HTN-2

INVESTIGATORS, 2010; VOSKUIL et al., 2011; MAHFOUD et al., 2011).

O estudo de Baht e colaboradores foi objeto de uma reanálise na qual foram

identificados alguns problemas com o seu desenvolvimento incluindo manuseio das

medicações, resultados em subgrupos específicos, e fatores relacionados ao

64

procedimento. Entre a randomização até o seguimento ao final de 6 meses, 39%

dos pacientes foram submetidos a mudanças de medicações. Independente

dessas mudanças, a PA sistólica basal ≥180 mmHg, o uso de antagonistas da

aldosterona, o não uso de vasodilatadores, e o número de ablações realizadas

foram considerados previsores de redução da PA sistólica no consultório aos 6

meses no grupo submetido à denervação renal. Foram identificados subgrupos nos

quais houve redução significativa da PA sistólica em relação aos controles. Os

pacientes americanos não afrodescendentes denervados apresentaram maior

redução na PA sistólica do consultório do que aqueles que foram submetidos ao

procedimento “sham” (-15,2+23,5 vs. -8,6+24,8 mmHg, respectivamente; (P =

0,012). Além disso, maiores reduções na PA sistólica do consultório e na MAPA de

24 horas foram observadas com um maior número de ablações e maior energia

aplicada num modelo de quatro quadrantes (KANDZARI et al., 2015).

O maior estudo abordando denervação renal percutânea em hipertensos

refratários até o momento, é o registo global Symplicity (BÖHM et al., 2015) que

tem caráter prospectivo, aberto e multicêntrico. A PA do consultório e a MAPA de

24 horas foram avaliadas. As alterações 6 meses após o procedimento em relação

ao basal foram avaliadas para todos os pacientes e para todos os subgrupos

baseados na PA sistólica basal, diabetes e função renal; uma coorte com HAS

grave, definida como, PA sistólica do consultório ≥160 mmHg e PA sistólica na

MAPA de 24 horas ≥135 mmHg em uso de pelo menos 3 classes de fármacos anti-

hipertensivos, também foi estudada. A análise incluiu eventos de segurança

definidos pelo protocolo. Resultados de seis meses para 998 pacientes, incluindo

323 na coorte de hipertensão grave, foram relatados. A média da PA sistólica basal

do consultório foi 163,5±24,0 mmHg para todos os pacientes e 179,3±16,5 mmHg

65

para a coorte com HAS grave; os valores correspondentes basais para a PA

sistólica da MAPA de 24 horas foram de 151,5±17,0 e 159,0±15,6 mmHg. No 6°

mês, as reduções na PA sistólica de consultório e na MAPA de 24 horas foram

11,6±25,3 e 6,6±18,0 mmHg para todos os pacientes (P <0,001 para ambos) e

20,3±22,8 e 8,9±16,9 mmHg para aqueles com hipertensão grave (P <0,001 para

ambos). A denervação renal foi associada a baixas taxas de eventos adversos.

Após o procedimento, ao longo de 6 meses, houve uma estenose da artéria renal

>70% e 5 casos de hospitalização por emergência hipertensiva. Segundo este

estudo, na prática clínica, a denervação renal resultou em reduções significativas

na PA do consultório e da MAPA de 24 horas, com um perfil de segurança

favorável, além de ter mostrado que os maiores efeitos na redução da PA

ocorreram nos pacientes com maiores pressões basais. Estes achados

corroboram nossos resultados, mostrando que após o procedimento há redução da

PA ao longo do tempo.

Há várias explicações possíveis para a discrepância entre os resultados do

estudo Symplicity HTN-3 e os resultados de todos os outros estudos abordando o

procedimento de denervação renal percutânea em hipertensos (KRUM et al., 2009;

SYMPLICITY HTN-1 INVESTIGATORS, 2011; SYMPLICITY HTN-2

INVESTIGATORS, 2010; VOSKUIL et al., 2011; MAHFOUD et al., 2011; BÖHM et

al., 2015; AZIZI et al., 2015), como já mencionado previamente. A regressão à

média poderia ter feito parte desta discrepância, de tal forma que os pacientes que

tiveram uma PA sistólica elevada no dia em que foram incluídos no estudo

poderiam ter tido uma mensuração posterior inferior, indicando uma redução que

foi na verdade, um artefato do critério de inclusão no estudo (BARNETT et al.,

2005). Além disso, em alguns estudos sem um grupo controle, o efeito do

66

tratamento observado poderia ter sido resultado da participação no ensaio, com a

redução da PA sistólica devido ao bom atendimento e a um alto grau de adesão à

terapia anti-hipertensiva, como resultado de acompanhamento rigoroso, ou seja,

efeito Hawthorne (MCCAMBRIDGE et al., 2014; GALE et al., 2007). Entretanto, em

relação ao nosso estudo, estas considerações não parecem ter seu lugar, visto que

a PA basal foi a média de 4 medidas, proveniente de aferições decorrentes de pelo

menos duas visitas subsequentes ao consultório, e de o efeito da redução da PA

ser sustentado durante todo acompanhamento (1 ano), havendo inclusive, retirada

de fármacos anti-hipertensivos em boa parte dos pacientes.

A maior magnitude de redução na PA em nosso estudo pode ter decorrido

das propriedades do cateter utilizado (TEMPLIN et al., 2013; SCHUBERT et al.,

2014). A extensão das lesões produzidas pela ablação, assim como, o número de

lesões por artéria renal, também têm sido sugeridos como importantes para o

resultado obtido (DAHM et al., 2012; MENDELSOHN, 2014, KANDZARI et al,,

2014). Uma correlação moderada entre o número de aplicações de radiofrequência

e da magnitude da redução da média da PA sistólica um ano após o procedimento

foi encontrada, mas nosso estudo não foi concebido para abordar especificamente

esta questão. O cateter escolhido é irrigado e possui um eletrodo distal com ponta

de ouro, com o comprimento desta cerca de quatro vezes maior do que o cateter

tradicionalmente usado neste tipo de procedimento (SYMPLICITY HTN-1

INVESTIGATORS, 2011; SYMPLICITY HTN-2 INVESTIGATORS, 2010). A

utilização de um sistema de irrigação (JAÏS et al., 2000) e o contato mais extenso

do eletrodo com a parede do vaso podem perfeitamente permitir a formação de

lesões mais extensas e profundas. Isso pode ser importante já que os nervos

67

simpáticos estão, em grande parte, localizados na camada adventícia, 1,5 a 2 mm

do lúmen da artéria renal (ATHERTON et al., 2012).

Como sugerido anteriormente (KRUM et al., 2009), a redução da PA pode

ser explicada por uma atenuação pós-procedimento dos sinais aferentes

provenientes dos rins. Os sinais aferentes de rins doentes às estruturas

integradoras no cérebro resultam na ativação de fluxo simpático, que pode ser um

dos principais contribuintes para a hipertensão neste cenário (GRASSI et al., 2012).

De fato, vários estudos indicam que em estágios iniciais da doença renal, a

ativação simpática é detectável, sendo diretamente proporcional à gravidade da

insuficiência renal tanto em condições experimentais (YE et al., 2002) quanto em

humanos (GRASSI, 2009; PARK et al., 2012; GRASSI et al., 2009; GRASSI et al.,

2011). Deve ser mencionado que a denervação renal também é sabidamente

associada ao aumento da natriurese (DIBONA & KOPP, 1997). No entanto, a

extensão da influência desse fenômeno sobre a redução da PA não pode ser

dimensionada em nosso estudo, porque não abordamos o equilíbrio de sal e água

em nossos pacientes.

O longo efeito sobre a redução da PA ainda é desconhecida, devido ao

potencial dos nervos simpáticos se recuperarem após as lesões (NORVELL et al.,

1969). Consistente com resultados anteriores, nos quais foram relatados efeitos

sustentados por até 36 meses (KRUM et al., 2014; ESLER et al., 2014), os

pacientes não apresentaram atenuação da redução da PA obtida no presente

estudo ao longo do acompanhamento. Os dados sugerem que não houve

recuperação das fibras nervosas, nem desenvolvimento de mecanismos contra-

reguladores eficazes, capazes de elevar a PA.

68

O aumento da filtração glomerular foi precoce e progressivo. Ao final do 1°

mês já era notado um aumento na TFGe de 23%, enquanto ao final do 12° mês

esse aumento era da ordem de 39%. A RAC apresentou um perfil inverso, havendo

redução progressiva, já sendo notada uma queda de 53% ao final do 1° mês e de

82% ao final do 12° mês.

O aumento da TFGe após 6 meses (KIUCHI et al., 2013) e 1 ano (KIUCHI et

al., 2014) da realização do procedimento relatado no presente estudo é um achado

único na literatura. Nossos dados aparentemente contrastam com um estudo

recente sobre pacientes com DRC em que a TFGe não mudou 12 meses pós-

procedimento (HERING et al., 2012). Entretanto, as amostras estudadas diferem

substancialmente. A maioria dos nossos pacientes pertencia ao estágio 2 da DRC

(TFGe ≥ 60 mL/min/1,73m2), em contraste com os pacientes do estudo prévio, cuja

TFGe foi < 45 mL/min/1,73m2 (estágio 3b ou mais avançado da DRC, segundo a

classificação do KDIGO).

As razões para aumento da TFGe em curto e longo prazo podem não ser as

mesmas. A mudança precoce na TFGe pode ter decorrido de alterações

hemodinâmicas. Uma preocupação inicial foi que o aumento na TFGe pudesse ser

decorrente de aumento da pressão do capilar glomerular o que, a médio prazo

poderia ser danoso para o rim. Entretanto, os pacientes que tiveram aumento na

TFG também apresentaram redução na excreção de albumina, indicando que um

aumento prejudicial da pressão glomerular não deve ter ocorrido. Em nossa visão,

uma explicação razoável para o aumento inicial da TFGe seria a redução do tônus

simpático levando a uma diminuição da resistência vascular renal e ao aumento do

fluxo sanguíneo renal, que é conhecido por ser um dos principais determinantes da

taxa de filtração glomerular (BAYLIS & BRENNER, 1978). Recentemente, um

69

estudo envolvendo 21 pacientes mostrou incremento significativo dos diâmetros

das artérias renais, 6 meses após serem submetidos à denervação simpática renal

percutânea (ARMAGANIJAN et al., 2014), corroborando nossa hipótese.

Embora alterações hemodinâmicas possam explicar o aumento precoce da

TFGe, seu aumento progressivo ao longo do tempo sugere que outros fatores

possam ter contribuído a esse achado. Deve ser comentado que o percentual de

pacientes que elevou a TFGe aumentou ao longo do tempo. É bastante plausível

que a explicação, em longo prazo, envolva alterações estruturais (remodelação

tissular). Por essa razão, procuramos avaliar os fatores associados à melhora da

TFGe aos 6 e 12 meses em modelos de regressão logística. De modo não

surpreendente, a única variável associada ao aumento da filtração glomerular aos 6

meses foi TFGe na entrada > 45 mL/min/1,73m2. Em contraste, aos 12 meses, o

único fator associado foi o efetivo controle da pressão arterial segundo o JNC8.

Nesse particular, devido ao melhor controle da PA, a retirada de

medicamentos anti-hipertensivos, especialmente os que prejudicam o sistema

renina-angiotensina (SRA) e diuréticos, teve que ser considerada para tentar

explicar as mudanças na TFGe. Este ponto específico foi cuidadosamente

abordado e os resultados obtidos com a regressão logística testando tanto para

diuréticos quanto para inibidores do SRAA não corroboram esta hipótese.

Recentemente, outro estudo mostrou redução na RAC em pacientes

portadores de hipertensão refratária e albuminúria (OTT et al., 2014), em

concordância com nossos resultados. Como demonstrado previamente

(SCHMIEDER et al., 2011), a albuminúria é um fator de risco independente

70

cardiovascular e renal. Desta forma, nossos achados sugerem uma redução do

risco cardiovascular e renal nestes pacientes.

Dados ainda não publicados do estudo “ADELAIDE-ENLIGHTN AND RENAL

BLOOD FLOW”, apresentados no “American Heart Association Scientific Sessions

2014”, mostraram aumento na TFGe e associação à redução numérica nos níveis

de proteínas urinárias e aldosterona plasmática em pacientes hipertensos

refratários e com TFGe ≥ 45 mL/min/1,73m2, seis meses após estes terem sido

submetidos à denervação renal (DELACROIX S, 2014), corroborando em parte

nossos resultados.

71

6) CONCLUSÕES

Nossos resultados indicam que o uso do CACI em uma vasta gama de

aplicações de radiofrequência para realizar a denervação simpática renal em

pacientes portadores de hipertensão refratária e DRC parece ser viável, efetivo e

seguro. O estudo proporciona uma redução altamente significativa na PA e permite

a redução substancial do número de anti-hipertensivos utilizados. Além disso,

houve associação deste fato ao aumento da TFG e diminuição da excreção de

albumina neste período de acompanhamento. Apesar de encorajadores, os nossos

dados são preliminares e precisam ser validados em um prazo e em uma

população maiores.

72

7) LIMITAÇÕES DO ESTUDO

Relativamente, a pequena amostra do estudo pode ser vista como uma

limitação. No entanto, de acordo com o nosso conhecimento, a presente série é a

maior descrita na literatura, abordando a denervação simpática das artérias renais

de forma percutânea em pacientes portadores de DRC. Contudo, dada à natureza

do estudo, que não é controlada, os nossos resultados devem ser interpretados

com cautela.

O uso do eco Doppler para avaliar os danos nas artérias renais é de alguma

forma, uma limitação. Entretanto, as complicações precoces causadas pelas

aplicações de radiofrequência foram excluídas por angiografia, realizada ao final de

cada procedimento. Qualquer outro método, como a angio tomografia

computadorizada, angio ressonância magnética, ou uma nova angiografia das

artérias renais, poderia expor o paciente a injúrias tóxicas adicionais e indesejáveis.

Angiografia usando CO2 não está disponível em nosso serviço.

Além disso, métodos mais precisos de avaliação da TFGe, como cistatina-C

ou iotalamato, devem ser utilizados em futuros estudos para confirmar nosso

achado em relação aos efeitos da denervação renal sobre a TFGe, especialmente

levando-se em consideração que apenas uma amostra de sangue para

determinação da creatinina sérica foi coletada em cada momento de avaliação do

estudo.

73

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1359.



88

9) ANEXOS

UFF – UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE – NITERÓI - RJ

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA PESQUISA

(Resolução nº 196, de 10 de outubro de 1996. Conselho Nacional de Saúde)

TITULO DO PROJETO: Denervação Renal Transcateter.

RESPONSÁVEL PELO PROJETO: Jocemir Ronaldo Lugon

RESPONSÁVEL PELA PESQUISA: Márcio Galindo Kiuchi

DEPARTAMENTO: Medicina Clínica

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE - UFF

Telefones para contato: (21) 76186910 - (21) 25405773

Nome do

voluntário:_______________________________________________________

DATA NASC: ___/___/___ RG:__________________

RESPONSÁVEL

LEGAL:__________________________________________________

R.G. Responsável legal:_____________________

89

O(A) Sr(a). está sendo convidado(a) a participar do projeto de pesquisa

“Denervação Renal Transcateter”, desenvolvido pelo Dr. Márcio Galindo Kiuchi. O

objetivo desta pesquisa é verificar o efeito da denervação renal por cateter na

pressão arterial em pacientes hipertensos portadores de doença renal crônica

estágios 2, 3 e 4.

A pressão alta não controlada pode acelerar a progressão da doença renal

crônica e precipitar a entrada dos pacientes em diálise. Muitas das vezes, os

pacientes hipertensos, especialmente os portadores de doença renal crônica, são

resistentes às medicações, mesmo com a associação de várias substâncias anti-

hipertensivas. Logo, encontrar instrumentos inovadores que facilitem o controle da

HAS e sejam capazes de mudar o curso natural da doença torna-se um desafio

para a medicina.

Recentemente, uma técnica para interromper a inervação simpática renal

não mostrou complicação grave vascular ou renal a curto ou a longo-prazo (24

meses) e foi eficaz em reduzir a pressão de pacientes com hipertensão resistente

com efeitos duradouros.

Para a pesquisa, os pacientes serão submetidos à coleta de amostras de

sangue e urina. Todos os medicamentos utilizados regularmente pelos pacientes, a

principio, serão mantidos.

O procedimento chamado de denervação renal é feito em hospital, com

internação prevista de um dia. O paciente é admitido na unidade de hemodinâmica

ou centro cirúrgico e submetido à sedação para que não sinta qualquer

desconforto. É feita uma punção da artéria femoral direita ou esquerda, sendo

introduzido um cateter de ablação na artéria renal. Lá são feitas cauterizações que

90

bloqueiam a ação dos nervos renais. O procedimento dura em média uma hora. Ao

término do procedimento são retirados os cateteres, não ficando qualquer material

no interior do corpo. É feito um curativo compressivo e o paciente é encaminhado

ao quarto. No dia seguinte o paciente tem alta hospitalar. Os exames pré-

denervação bem como a denervação e o acompanhamento posterior será realizado

em ambulatório do Hospital Universitário Antônio Pedro - da Universidade Federal

Fluminense – UFF ou em um dos consultórios do Dr. Márcio Kiuchi, sem custos

para o paciente.

O procedimento é feito sob sedação para que o paciente não sinta qualquer

desconforto e é muito seguro, com taxa de complicações inferior a 3%. As

possíveis complicações são: hematomas no local da punção femoral, pseudo-

aneurisma, dissecção e oclusão da arteira renal. Pode haver necessidade de

implante de stent ou mesmo cirurgia para corrigir tais complicações. Não foram

registradas complicações maiores que estas (óbitos) nos estudos já realizados.

Espera-se que o controle da pressão passe a ser mais fácil e que o ritmo de

progressão da doença renal diminua.

Serão fornecidos respostas ou esclarecimentos a qualquer dúvida acerca

dos procedimentos, riscos, benefícios e outros assuntos relacionados com a

pesquisa ao longo do estudo. Sua participação é voluntária e você poderá retirar

seu consentimento a qualquer momento e deixar de participar do estudo, sem que

isto traga prejuízo à continuação do seu tratamento.

As informações obtidas com o estudo serão confidenciais e utilizadas

apenas com o propósito científico.

91

Eu, _________________________________, RG n° ______________, declaro ter

sido informada e concordo em participar, como voluntária, do projeto de pesquisa

acima descrito.

Ou

Eu, _________________________________, RG n° ______________,

responsável legal por __________________________________, RG n°

________________, declaro ter sido informado e concordo com a sua participação,

como voluntário, do projeto de pesquisa acima descrito.

Niterói,_______de_________________de_________

_________________________________ _________________________________

Paciente ou responsável Médico

_________________________________ __________________________________

Testemunha Testemunha

universidade federal fluminense de doutorado_mk_ap… · jnc 8 - 2014 evidence-based guideline for...

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