universidade federal do rio de janeiro escola de...

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

ESCOLA DE QUÍMICA

LUCIANA DA SILVA MADEIRA

PROSPECÇÃO TECNOLÓGICA ATRAVÉS DE DEPÓSITOS

DE PATENTES PARA PRODUÇÃO DE PROTEÍNAS

TERAPÊUTICAS DE INTERESSE BRASILEIRO

RIO DE JANEIRO 2013

ii

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

Escola de Química

Pós-Graduação em Tecnologia de Processos Químicos e Bioquímicos

LUCIANA DA SILVA MADEIRA

PROSPECÇÃO TECNOLÓGICA ATRAVÉS DE DEPÓSITOS

DE PATENTES PARA PRODUÇÃO DE PROTEÍNAS

TERAPÊUTICAS DE INTERESSE BRASILEIRO

Tese de Doutorado apresentada ao Programa

de Pós-Graduação em Tecnologia de

Processos Químicos e Bioquímicos, Escola de

Química, Universidade Federal do Rio de

Janeiro, como requisito para a obtenção do

título de Doutor em Ciências.

Orientadores: Nei Pereira Jr, PhD

Suzana Borschiver, DSc

RIO DE JANEIRO 2013

iii

FICHA CATALOGRÁFICA

M181p Madeira, Luciana da Silva.

Prospecção tecnológica através de depósitos de patentes para produção de proteínas terapêuticas de interesse brasileiro / Luciana da Silva Madeira. – 2013.

xix, 237 f.: il.

Tese (Doutorado em Tecnologia de Processos Químicos e Bioquímicos) – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Escola de Química, Rio de Janeiro, 2013. Orientadores: Nei Pereira Jr. e Suzana Borschiver.

1. Proteínas terapêuticas. 2. Biofármacos. 3. Patentes. 4. Produção. 5. Mineração de Texto. 6. Depositantes – Teses. I. Pereira Jr., Nei (Orient.). II. Borschiver, Suzana (Orient.). III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Programa em Tecnologia de Processos Químicos e Bioquímicos, Escola de Química. VI. Título

CDD: 346.0486

v

Ao meu pai Francisco (in memoriam) que

sempre confiou e apoiou as minhas escolhas.

A minha filha Beatriz, com a sua chegada

nesse turbilhão que é um fim de tese, mas que

veio para alegrar ainda mais os meus dias.

vi

AGRADECIMENTOS

A minha mãe Maria Helena que sempre entendeu minhas ausências, às quais

permitiram a minha chegada até aqui.

Ao meu marido Antonio Carlos com o seu apoio e incentivo para a finalização

dessa etapa. Apesar de não ter participado dos outros passos acadêmicos,

compreendeu bem a importância e se empenhou nessa missão, principalmente nos

últimos meses.

A minha irmã Janaina e sobrinha Vitória pelo apoio transmitido ao longo

desses anos.

Ao meu orientador Professor Nei Pereira Jr, sem o seu incentivo não teria

retornado ao doutorado e a conclusão dessa etapa não seria concretizada.

A minha orientadora Professora Suzana Borschiver, com seu otimismo que

me animou na finalização dessa tese, principalmente após a maternidade.

Aos pesquisadores Claudia Chamas e Carlos Morel, ambos do CDTS/Fiocruz,

que gentilmente permitiram a utilização do programa VantagePoint.

A Maria de Lourdes Leal pelo companheirismo durante a nossa caminhada do

doutorado.

A equipe do LADEBIO, principalmente ao Luiz Carlos, Jorge Malheiros e

Janaina, e também a Roselee Abreu, Marlene Souza e Júlio do Carmo, da

Secretaria Acadêmica do Programa de Pós-Graduação, pelo apoio administrativo e

sempre ajudando quando assim era necessário.

Aos amigos do LATEB e DEBAC, locais de trabalho em Bio-

Manguinhos/Fiocruz nos quais muito aprendi em todas as situações vividas, além da

convivência com seus colaboradores que me trazia muito mais alegria para o dia-a-

dia.

Aos familiares e amigos que indiretamente colaboraram com a execução e a

redação dessa tese. Listar os nomes de todas as pessoas seria impossível, pois

cada uma foi importante nas diversas etapas ao longo desse caminho.

Mas, principalmente a DEUS, que nunca me desamparou, concedendo força

para finalizar essa tese em muitos momentos de desânimo.

vii

Para realizar grandes conquistas, devemos

não apenas agir, mas também sonhar; não

apenas planejar, mas também acreditar.

Anatole France

viii

RESUMO

MADEIRA, Luciana da Silva. Prospecção Tecnológica através de Depósitos de Pate ntes para Produção de Proteínas Terapêuticas de Interesse Bra sileiro . Rio de Janeiro, 2013. Tese (Doutorado em Tecnologia de Processos Químicos e Bioquímicos) – Escola de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil, 2013.

Orientadores: Nei Pereira Jr & Suzana Borschiver

Esse estudo tem como objetivo a realização de uma análise prospectiva e mercadológica do setor de proteínas terapêuticas, utilizando como metodologia a análise patentária. As moléculas foram selecionadas após avaliação de três critérios: produto estratégico obtido através de rota biológica, medicamento com aquisição centralizada pelo Ministério da Saúde e biofármaco incluído na lista de medicamentos com os maiores valores aprovados pelo Ministério da Saúde (MS) em 2007. Ao final da etapa preparatória foram selecionados os seguintes biofármacos: Betainterferona, Fator VIII, Filgrastima, Imiglucerase, Infliximabe e Somatropina, os quais não são produzidos no Brasil e possuem alto custo para o MS. Como fonte de informação foi utilizada a base para investigação de patentes Derwent Innovations Index (DII), utilizando-se como estratégia de busca palavras chaves e a Classificação Internacional de Patentes (CIP) para a área biotecnológica: A61K, A61P e C12N. Além disso, utilizou-se como ferramenta de mineração de texto (data mining), o programa VantagePoint 7.1. Foi avaliada a tendência dos depósitos, a evolução histórica dos biofármacos, perfil geográfico dos depositantes, bem como a classificação das empresas e/ou instituições depositantes de patentes (players), sendo possível identificar as detentoras de tecnologias. Os principais depositantes de patentes para as proteínas terapêuticas selecionadas foram as Big Pharma, detentoras das tecnologias consolidadas, bem como as empresas portadoras de tecnologia de futuro (empresas emergentes ou spin-offs), sendo que essas últimas estão cada vez mais disputando o mercado com as grandes corporações. Para finalizar o estudo, foram gerados mapas de conhecimento através da correlação cruzada dos 20 maiores depositantes de patentes para cada proteína terapêutica, alcançando-se 15 clusters, sendo um cluster do Fator VIII, dois clusters para Betainterferona e Infliximabe, três clusters de Imiglucerase e Somatropina, e por último quatro clusters para Filgrastima. Com o programa Aduna Cluster foi possível observar as conectividades existentes entre os depositantes, apresentando de forma clara as patentes depositadas como resultado das parcerias. No estudo da proteína Betainterferona destacou-se a divisão Merck Serono como principal ator do mercado, com o interesse no desenvolvimento da formulação, além de identificar um segundo uso no tratamento para Hepatite C. A avaliação para a proteína Fator VIII identificou a empresa Baxter como a central entre as parcerias com outras empresas, inclusive as conceituadas, demonstrando a liderança dessa empresa no mercado, com foco das patentes na composição farmacêutica de formulação líquida. A prospecção tecnológica para a proteína Filgrastima demonstrou a necessidade de um maior aprofundamento para a obtenção de informações mais consistentes, mas identificou-se à busca por compostos orgânicos como alternativa para o tratamento de algumas doenças em substituição da proteína Filgrastima, o mesmo também foi identificado para Infliximabe, sendo uma tendência apresentada por alguns depositantes. Os depósitos para a enzima Imiglucerase confirmaram que as empresas estão buscando inovação sem parcerias, mas as informações apresentadas dificultam a identificação das tendências tecnológicas, provavelmente como estratégia de proteção do desenvolvimento de um produto rentável. Porém, avaliando o mercado, identificou-se a busca por produtos não biossimilares que são capazes de serem administrados em pacientes com a doença de Gaucher. Na avaliação para a proteína Infliximabe, observou que a empresa Centocor busca a manutenção de seu monopólio no mercado, através de depósitos sem parcerias relacionados à produção e composição do medicamento. Por último, provavelmente devido à molécula Somatropina apresentar um grande número de produtos comercializados, foi relacionado um pequeno número de parcerias entre as empresas consolidadas. Conclui-se que essas empresas não necessitam de parcerias para desenvolver ou melhorar os seus produtos, pois já detêm o conhecimento tecnológico sobre a proteína Somatropina. PALAVRAS-CHAVE: Produção, biofármacos, medicamentos especializados, medicamentos estratégicos, patentes, prospecção tecnológica.

ix

ABSTRACT MADEIRA, Luciana da Silva. Technology Foresight through Deposits Patent for Production of Therapeutic Proteins of Interest Braz ilian . Rio de Janeiro, 2013. Thesis (Doctorate of Technology of Chemical and Biochemical Processes) - School of Chemistry, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil, 2013.

Supervisors: Nei Pereira Jr & Suzana Borschiver

This study aimed at carrying out a prospective and market analysis of the therapeutic protein sector, using as methodology the search of patents of this important class of biopharmaceutics. The molecules were select according to the evaluation of three criteria: strategic product obtained through biological route, medicines with acquisition centralized by the Brazilian Ministry of Health (BMH) and biopharmaceutics included in the list of essential medicines with the highest values approved by the Brazilian government in 2007. The following biopharmaceutics were select: Interferon beta, Factor VIII, Filgrastim, Imiglucerase, Infliximab and Somatropin, which are not produced in Brazil and have high cost for the BMH. As source of information, the Derwent Innovations Index (DII) was use and search for key words based on the International Patent Classification (IPC) was apply in the area of Biotechnology (A61K, A61P and C12N). The software VantagePoint 7.1 was used for data mining, being evaluated the trend of the deposit, their historical evolution and geographical profile of the depositors, as well as the classification of the enterprises and/or depositing institutions of patents (players), being possible to identify the technology holders. The main patent depositors for the selected therapeutic proteins were the Big Pharma, holders of consolidated technologies, and the future tech enterprises (emergent enterprises or spin-offs); the latter being competing more and more for the market with the great corporations. To understand more deeply the state of the art of these therapeutic molecules, maps of knowledge were generate through crossed correlations of the 20 biggest patent depositors of each therapeutic protein, resulting in 15 clusters: one for Factor VIII, two for Interferon beta and Infliximab, three for Imiglucerase and Somatropin, and four for Filgrastim. The use of the software Aduna Cluster allowed observing the connectivity among the depositors, showing clearly the patents deposited as result of partnership. In the study of the protein interferon beta highlighted the division Merck Serono as a main actor in the market, with the interest in the development of the formulation, in addition to identifying a second use in the treatment for Hepatitis C. The assessment for protein Factor VIII identified Baxter as central among the partnerships with other companies, including reputable company demonstrating leadership in this market, focusing patents in the pharmaceutical composition of the liquid formulation. Technology forecasting for protein Filgrastim demonstrated the need for further clarification for obtaining more consistent information but identified himself to the search for organic compounds as an alternative for the treatment of some diseases in protein replacement Filgrastim, it has also been identified Infliximab for being a trend displayed by some depositors. Deposits to imiglucerase enzyme confirmed that companies are seeking innovation without partnerships, but the information presented hamper the identification of technology trends, probably as a protection strategy of developing a profitable product. However, evaluating the market, we identified the search for products that are not biosimilars capable of being administered to patients with Gaucher disease. In the evaluation for protein Infliximab, Centocor noted that the company aims to maintain its monopoly in the market, through deposits without partnerships related to the production and composition of the medicine. Finally, probably due to the molecule Somatropin present a large number of products sold was relate a small number of partnerships between companies consolidated. We conclude that these companies do not require partnerships to develop or improve their products, because already has technology knowledge about protein Somatropin.

KEY WORDS: Production, biopharmaceutics, specialized medicines, strategic medicines, patents, technology foresight.

x

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 .1: Repasse de recursos para a aquisição e distribuição de medicamentos especializados conforme cada região, de 2004 a 2011

9

Figura 1.2: Evolução dos gastos do Ministério da Saúde com os medicamentos especializados entre 2003 e 2011

10

Figura 2.1: Processo típico de fermentação 32

Figura 2.2: Esquema de um processo genérico para produção de proteínas terapêuticas

34

Figura 3.1: Volume de vendas em dólares, de medicamentos químicos e biológicos, das 20 maiores empresas transnacionais mundial, no período de 2006 a 2010

47

Figura 3.2: Avaliação dos depósitos até o ano de 2012 no programa de busca de patentes Derwent Innovations Index, relacionando as empresas farmacêuticas e os biofármacos comercializados

50

Figura 3.3: Volume total de frascos de biofármacos fornecidos pela instituição Bio-Manguinhos no período de 2006 e 2011. Os dados apresentados para o ano de 2012 são relativos à quantidade solicitada pelo Ministério da Saúde

53

Figura 3.4: Número de biofármacos aprovados nos cinco maiores mercados no período de 1982 a 2009 Figura 3.5: Distribuição dos mercados das empresas líderes na produção de proteínas recombinantes com aproximadamente 57% do total do segmento biotecnológico em 2010

60

62

Figura 3.6: Seleção dos produtos de proteínas terapêuticas por classe de produto

64

Figura 3.7: Evolução da terapia com fator VIII 68

Figura 4.1: Fabricação de produtos biofarmacêuticos e fontes de variação entre fabricação de biofármacos e biossimilares inovador

72

Figura 4.2: Prospecção mundial dos gastos biológicos

74

Figura 4.3: Etapas e as barreiras necessárias para desenvolver biossimilares

75

Figura 4.4: Cadeia de pesquisa e desenvolvimento de fármacos e medicamentos

77

xi

Figura 4.5: Evolução da legislação de registro de medicamentos biológicos no Brasil Figura 4.6: Atual arcabouço normativo para o registro de produtos biológicos

85

86

Figura 5.1: Número de acessos ao Portal de Periódicos da Capes, durante o período de 2002 a 2011, relacionando pesquisas à biblioteca virtual e o acesso ao texto completo Figura 5.2: Representatividade do conteúdo do Portal de Periódicos da Capes, por área do conhecimento, com dados obtidos em Dezembro de 2010

91

91

Figura 5.3: Etapas do Sistema de Inteligência Competitiva

101

Figura 5.4: Modelagem do fluxo de conhecimento da prospectiva tecnológica

102

Figura 6.1: Estrutura química das seis proteínas selecionadas para o estudo

109

Figura 6.2: Classificação comum para documentos de patentes da CIP, com exemplo da tecnologia do DNA recombinante

113

Figura 7.1: Gastos do MS em 2009 com os biofármacos selecionados

126

Figura 7.2: Ano de expiração de patentes de produtos comerciais das proteínas terapêuticas selecionadas

134

Figura 7.3: Patentes do banco de dados Derwent Innovations Index ao longo do período de 1974 a 2011

138

Figura 7.4: Tendência histórica dos depósitos no Derwent Innovations Index ao longo do período de 1974 a 2011

140

Figura 7.5: Documentos de patentes depositadas para as seis proteínas terapêuticas selecionadas, conforme os anos de depósito entre 1982 e 2011

141

Figura 7.6: Documentos de patentes depositadas para as seis proteínas terapêuticas selecionadas, conforme os países de prioridade

142

Figura 7.7: Rede de patentes depositadas no banco de dados do USPTO, referente à proteína Infliximabe

148

xii

Figura 7.8: Distribuição das 10 classificações das patentes (CIP) de maior percentual, para as proteínas terapêuticas selecionadas para o estudo

153

Figura 7.9: Distribuição dos tipos de depositantes de patentes

161

Figura 7.10: Mapa de conhecimento dos depositantes sobre Betainterferona

164

Figura 7.11: Mapa obtido pelo Aduna Cluster – Cluster 1 e 2 sobre Betainterferona, com as patentes depositadas em conjunto

165

Figura 7.12: Mapa de conhecimento dos depositantes sobre Fator VIII

167

Figura 7.13: Mapa obtido pelo Aduna Cluster – Cluster 3 sobre Fator VIII, com as patentes depositadas em conjunto

168

Figura 7.14: Mapa de conhecimento dos depositantes sobre Filgrastima

170

Figura 7.15: Mapa obtido pelo Aduna Cluster – Cluster 4 e 5 sobre Filgrastima, com as patentes depositadas em conjunto

171

Figura 7.16: Mapa de conhecimento dos depositantes sobre Imiglucerase

175

Figura 7.17: Mapa obtido pelo Aduna Cluster – Cluster 8, 9 e 10 sobre Imiglucerase, com as patentes depositadas em conjunto

176

Figura 7.18: Mapa de conhecimento dos depositantes sobre Infliximabe

178

Figura 7.19: Mapa obtido pelo Aduna Cluster – Cluster 11 e 12 sobre Infliximabe, com as patentes depositadas em conjunto

179

Figura 7.20: Mapa de conhecimento dos depositantes sobre Somatropina

180

Figura 7.21: Mapa obtido pelo Aduna Cluster – Cluster 15 sobre Somatropina, com as patentes depositadas em conjunto

182

xiii

LISTA DE QUADROS

Quadro 1.1: Gastos diretos do Ministério da Saúde brasileiro com medicamentos e insumos, no período de 2003 a 2011

10

Quadro 2 .1: Proteínas terapêuticas produzidas pelas leveduras Saccharomyces cerevisiae e Pichia pastoris

28

Quadro 2.2: Comparação dos sistemas para produção de proteínas farmacêuticas humanas recombinantes

29

Quadro 3.1: Volume de vendas e gastos em P&D das 20 maiores empresas farmacêuticas mundial no ano de 2013

48

Quadro 3.2: Os 10 produtos biofarmacêuticos mais vendidos mundialmente no ano de 2009

65

Quadro 3.3: Novos biofármacos por categoria, segundo Gary Walsh 66

Quadro 5.1: Relação de códigos dos países ou organizações utilizados nas patentes

96

Quadro 6.1: Lista de produtos estratégicos do Ministério da Saúde 107

Quadro 6.2: Proteínas terapêuticas com aquisição centralizada pelo Ministério da Saúde brasileiro

108

Quadro 6.3: Proteínas terapêuticas que compõem a lista dos 20 medicamentos especializados com maiores valores aprovados em 2007 pelo MS

109

Quadro 7.1: Medicamentos com aquisição centralizada pelo Ministério da Saúde brasileiro Quadro 7.2: Lista dos biofármacos entre os medicamentos mais prescritos nos Estados Unidos em 2010 Quadro 8.1: Demanda do MS de anticorpos monoclonais para o ano de 2013

123

124

195

xiv

LISTA DE TABELAS

Tabela 3.1: Lista dos medicamentos comercializados da classe “Citocinas”

37

Tabela 3.2: Lista dos medicamentos comercializados da classe “Fatores de Crescimento”

39

Tabela 3.3: Lista dos medicamentos comercializados da classe “Hormônios”

41

Tabela 3.4: Lista dos medicamentos comercializados da classe “Enzimas”

42

Tabela 3.5: Lista dos medicamentos comercializados da classe “Fatores de Coagulação Sanguínea”

43

Tabela 3.6: Lista dos medicamentos comercializados da classe “Anticorpos Monoclonais”

44

Tabela 3.7: Empresas farmacêuticas e seus biofármacos comercializados, destacando suas parcerias com outras empresas

46

Tabela 6.1: Nomenclaturas existentes para as moléculas de proteínas terapêuticas

111

Tabela 6.2: Palavras-chaves utilizadas para realizar buscas nas bases de dados

112

Tabela 7.1: Proteínas terapêuticas escolhidas diante do macro universo

122

Tabela 7.2: Resumo da análise mercadológica das seis proteínas selecionadas

127

Tabela 7.3: Informações técnicas para produção das proteínas terapêuticas escolhidas

130

Tabela 7.4: Correlação das nomenclaturas de códigos de mercadorias entre a NCM e NBM, juntamente com os valores de exportação e importação no período de 10 anos (2000 - 2010)

132

Tabela 7.5: Relação dos maiores depositantes no INPI, até o ano de 2011, para cada uma das seis proteínas terapêuticas, seguido do ano de depósito

144

Tabela 7.6: Classificação dos 20 maiores depositantes de patentes

156

Tabela 7.7: Resumo dos mapas de conhecimento das seis proteínas selecionadas

183

xv

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

µ Taxa de produção específica da célula

ABRAIDI Associação Brasileira de Importadores e Distribuidores de Implantes

AHP American Home Products Corporations

ALICE-Web Sistema de Análise das Informações de Comércio Exterior

Anvisa Agência Nacional de Vigilância Sanitária

Asn Asparagina

ATC Classificação anatômica de substâncias químicas terapêuticas

(Anatomical Therapeutic Chemical)

BHK Células de rim de hamster neonato (baby hamster kidney cells)

BLA Aplicação com licença biológica

BNDES Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social

BPF Boas práticas de fabricação

BRIC Mercado de países emergentes: Brasil, Rússia, Índia e China

CAGR Taxa Composta de Crescimento Anual

Capes Coordenação de aperfeiçoamento de pessoal de nível superior

CAS Chemical Abstracts Service

CDTS Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde

CEP Comissão de Ética em Pesquisa

CGU Controladoria geral da união

CHO Células de ovário de hamster chinês (chinese hamster ovary)

CIGB Centro de Engenharia Genética e Biotecnologia de Cuba

CIM Centro de Imunologia Molecular de Cuba

CIP Classificação Internacional de Patentes

CONEP Comissão Nacional de Ética em Pesquisa

CORDIS Community Research and Development Information Service for

Science, Research and Development

CSF Fator estimulador de colônias (colony-stimulating factor)

DAF Departamento de Assistência Farmacêutica

DCB Denominação Comum Brasileira

DEPASTISnet Escritório Alemão de Patentes

DII Derwent Innovations Index

DNA Ácido desoxirribonucléico

xvi

EGF Fator de crescimento epidérmico (epidermal growth factor)

EMEA Agência européia para avaliação de produtos medicinais (European

Agency for the Evaluation of Medicinal Products)

EPO Eritropoietina (erythropoietin)

EPO Escritório Europeu de Patente (European Patent Office)

FD&C Alimentos, drogas e cosméticos

FDA Agência americana de administração de alimentos e medicamentos

(US Food and Drug Administration)

Fiocruz Fundação Oswaldo Cruz

FSH Hormônio folículo estimulante

GalNAc N-acetil-galactosamina

G-CSF Fatores estimulantes de colônia de granulócitos (granulocyte colony-

stimulating factor)

Gecis Grupo Executivo do Complexo Industrial da Saúde

GM Gabinete do ministro

GM-CSF Fatores estimulantes de colônias de granulócitos e macrófagos

(granulocyte macrophage colony-stimulating factor)

HCG Gonadotrofina coriônica

hGH Hormônio de crescimento humano

HIV vírus da imunodeficiência humana

IC Inteligência competitiva

IFA Ingrediente farmacêutico ativo

IFN Interferon (interferon)

IGF Fator de crescimento semelhante à insulina (insulin-like growth factor)

IGH-1 Fator de crescimento insulina dependente

IL Interleucina (interleukin)

INCQS Instituto Nacional de Controle de Qualidade

INPI Instituto Nacional da Propriedade Industrial

IPC International Patent Classification

JPO Escritório de Patente Japonês (Japanese Patent Office)

kD Kilodalton

MAb Anticorpos monoclonais (monoclonal antibodies)

Man3GlcNAc2 N-acetil-glicosamina

xvii

M-CSF Fatores estimulantes de colônias de macrófagos (macrophage colony-

stimulating factor)

MDIC Ministério do Desenvolvimento, Indústria e Comércio Exterior

MEC Ministério da Educação

MS Ministério da Saúde do Brasil

NBM Nomenclatura Brasileira de Mercadorias

NCM Nomenclatura Comum do Mercosul

NDA Aplicação de nova droga

NIPH Norwegian Institute of Public Health

NS0 Célula de mieloma de rato

OMC Organização Mundial do Comércio

OMS Organização Mundial de Saúde

OTC Fármacos que não necessitam de receita para ser comercializado

(Over-The-Counter)

P&D Pesquisa e desenvolvimento

P&D&I Pesquisa, desenvolvimento e inovação

PCT Tratado de Cooperação em Matéria de Patentes (Patent Cooperation

Treaty)

PDGF Fator de crescimento derivado de plaquetas (platelet-derived growth

factor)

PDP Parceria para o Desenvolvimento Produtivo

PEG Polietileno glicol

PHS Serviço público de saúde

PMSG Gonadotrofina sérica

PPP Parceria público-privada

RDC Resolução da diretoria colegiada

rDNA DNA recombinante

RNA Ácido ribonucléico

SISCOMEX Sistema Integrado de Comércio Exterior

SUS Sistema Único de Saúde

TGF Fator de transformação de crescimento (transforming growth factor)

TNF-α Fator de necrose tumoral alfa (tumor necrosis factor-alpha)

TNF-β Fator de necrose tumoral beta (tumor necrosis factor-beta)

xviii

TRIPs Acordos Comerciais Relacionados a Direitos de Propriedade Intelectual

(Agreements on Trade Related Intellectual Property Rights)

USPTO Escritório Norte Americano de Marcas e Patentes (United States Patent

and Trademark Office)

VP Programa VantagePoint

WIPO Organização Mundial da Propriedade Intelectual (World Intellectual

Property Organization)

www Rede de alcance mundial (world wide web)

xix

SUMÁRIO

CAPÍTULO 1 – APRESENTAÇÃO DO TEMA DE TESE

1

1.1 MOTIVAÇÃO PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO 6

1.2 OBJETIVOS 12

1.2.1 Objetivo Geral 12

1.2.2 Objetivos Específicos 12

1.3 JUSTIFICATIVAS 13

1.4 ESTRUTURA DO TRABALHO 13

1.5 PRODUÇÃO CIENTÍFICA 14

1.4.1 Artigos e m Periódicos 14

1.4.2 Trabalho Completo Publicado em Anais de Congresso 14

1.4.3 Apresentação de Pôster em Encontro Nac ional 14

CAPÍTULO 2 – FUNDAMENTOS TEÓRICOS E CONCEITOS PARA

BIOFÁRMACOS

15

2.1 INOVAÇÃO DA INDÚSTRIA BIOTECNOLÓGICA FOCADA EM

CIÊNCIA

16

2.2 BIOMOLÉCULAS TERAPÊUTICAS: DEFINIÇÕES E PROCESSO

DE PRODUÇÃO

19

2.2.1 Biofármacos 19

2.2.2 Proteínas Tera pêuticas 20

2.2.3 Grupos d e Proteínas Terapêuticas 20

2.2.3.1 CITOCINAS 21

2.2.3.2 FATORES DE CRESCIMENTO 21

xx

2.2.3.3 HORMÔNIOS 21

2.2.3.4 ENZIMAS 22

2.2.3.5 FATORES DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 22

2.2.3.6 ANTICORPOS MONOCLONAIS (MAb) 22

2.3 PROCESSOS TECNOLÓGICOS PARA A OBTENÇÃO DE

BIOFÁRMACOS

23

2.3.1 Produção de Proteínas Terapêuticas 24

2.3.2 Sistemas de Expressão 26

2.3.2.1 CÉLULAS MICROBIANAS 27

2.3.2.2 CÉLULAS ANIMAIS 27

2.3.2.3 CÉLULAS DE INSETOS 29

2.3.2.4 CÉLULAS VEGETAIS 29

2.3.3 Processo para Produção de Proteínas Terapêuticas 30

CAPÍTULO 3 – PRINCIPAIS ATORES NO MERCADO DE BIOFÁRMACOS 35

3.1 PANORAMA ATUAL DAS PROTEÍNAS TERAPÊUTICAS 35

3.1.1 Proteínas Terapêuticas Comercializadas Atual mente 36

3.1.1.1 CITOCINAS 36

3.1.1.2 FATORES DE CRESCIMENTO 38

3.1.1.3 HORMÔNIOS 39

3.1.1.4 ENZIMAS 40

3.1.1.5 FATORES DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 42

3.1.1.6 ANTICORPOS MONOCLONAIS 43

3.1.2 Os Principais Atores da Área de Biofármacos 45

3.1.2.1 AMGEN 50

xxi

3.1.2.2 BIO-MANGUINHOS 51

3.1.2.3 BLAU FARMACÊUTICA 54

3.1.2.4 JANSSEN BIOTECH 54

3.1.2.5 ELI LILLY & CO 55

3.1.2.6 GENENTECH 55

3.1.2.7 MERCK & CO 56

3.1.2.8 NOVARTIS 57

3.1.2.9 NOVO NORDISK 58

3.1.2.10 ROCHE 58

3.1.2.11 WYETH 59

3.1.3 Volume das Molécu las Produzidas 59

3.2 TRAJETÓRIA TECNOLÓGICA DE UM BIOFÁRMACO 66

CAPÍTULO 4 – BIOSSIMILARES E OS MARCOS REGULATÓRIOS 70

4.1 DEFINIÇÃO DE BIOSSIMILARES E TERMOS NO MUNDO 71

4.2 MERCADO DOS BIOSSIMILARES 73

4.3 CICLO PARA OBTENÇÃO DE UM MEDICAMENTO 75

4.4 HISTÓRICO DO MARCO REGULATÓRIO NO BRASIL 80

CAPÍTULO 5 – FONTES DE INFORMAÇÃO E FERRAMENTAS

UTILIZADAS PARA A PROSPECÇÃO TECNOLÓGICA

88

5.1 ARTIGOS CIENTÍFICOS E DOCUMENTOS DE PATENTES

COMO FONTE DE INFORMAÇÃO CIENTÍFICA E TECNOLÓGICA

89

5.1.1 Artigos Científicos 89

5.1.2 Patentes e seus Bancos Mundiais 92

xxii

5.1.2.1 INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE

INDUSTRIAL - INPI

93

5.1.2.2 ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA PROPRIEDADE

INTELECTUAL - WIPO

93

5.1.2.3 ESCRITÓRIO EUROPEU DE PATENTE - EPO 94

5.1.2.4 ESCRITÓRIO NORTE AMERICANO DE

MARCAS E PATENTES - USPTO

94

5.1.2.5 ESCRITÓRIO DE PATENTE JAPONÊS – JPO 94

5.1.2.6 ESCRITÓRIO ALEMÃO DE PATENTES -

DEPASTISNET

95

5.2 PROSPECÇÃO TECNOLÓGICA 97

CAPÍTULO 6 – METODOLOGIA 105

6.1 ETAPA PREPARATÓRIA 106

6.1.1 Escolha das Proteínas a serem Estudadas 107

6.2 ETAPA PRÉ-PROSPECTIVA 110

6.2.1 Coleta de Dados 111

6.3 ETAPA PROSPECTIVA 114

6.3.1 Escolha da Ferramenta de Inteligência Competitiva 115

6.3.1.1 PROCEDIMENTO DE USO DO PAJEK 1.19 115

6.3.1.2 PROCEDIMENTO DE USO DO VANTAGEPOINT

7.1

116

6.3.2 Identificação dos Tipos de Depositantes de Patentes 117

6.3.3 Geração dos Mapas de Conhecimento 118

6.3.4 Geração de Mapas através do Aduna Cluster 118

xxiii

6.4 ETAPA PÓS-PROSPECTIVA 119

CAPÍTULO 7 – RESULTADOS E DISCUSSÃO: APRESENTAÇÃO E

ANÁLISE DOS DADOS

120

7.1 ETAPA PREPARATÓRIA 121

7.2 ETAPA PRÉ-PROSPECTIVA 128

7.2.1 Expiração de Patentes para Produtos Comercializados 133

7.2.2 Levantamento de Dados no DII 137

7.2.3 Panora ma das Patentes Depositadas no INPI 141

7.2.4 Escolha dos Códigos IPC para o Estudo 144

7.3 ETAPA PROSPECTIVA 146

7.3.1 Avaliação do Programa Pajek 1.19 146

7.3.2 Avaliação do Programa VantagePoint 7.1 151

7.3.3 Análises Macro, Meso e Micro

7.3.4 Identificação dos Tipos de Depositantes de Pa tentes

152

154

7.3.5 Geração dos Mapas de Conhecimento e do Aduna

Cluster

162

7.3.5.1 BETAINTERFERONA 162

7.3.5.2 FATOR VIII 166

7.3.5.3 FILGRASTIMA 169

7.3.5.4 IMIGLUCERASE 172

7.3.5.5 INFLIXIMABE 177

7.3.5.6 SOMATROPINA 179

7.4 ETAPA PÓS-PROSPECTIVA 183

7.4.1 Betainterferona 184

xxiv

7.4.2 Fator VIII 185

7.4.3 Filgrastima 186

7.4.4 Imiglucerase 187

7.4.5 Infliximabe 188

7.4.6 Somatropina 188

7.4.7 Considerações Finais 189

CAPÍTULO 8 – CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS 190

8.1 CONCLUSÕES GERAIS 191

8.2 SUGESTÕES PARA TRABALHOS FUTUROS 194

CAPÍTULO 9 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFIC AS 197

Capítulo 1 - Apresentação do Tema de Tese 1

Capítulo 1

APRESENTAÇÃO DO TEMA DE TESE

Atualmente, as organizações devem antecipar as oportunidades e ameaças,

sendo esse o grande diferencial em atingir e/ou manter uma importante posição no

mercado. Esse diferencial de valor não é fácil adquirir, mas o domínio de certas

áreas deve ser mais valorado, tais como as patentes, know-how1, capital intelectual

e a promoção das atividades em redes. Também a assimilação do conhecimento

tácito dos seus integrantes faz parte desse diferencial, pois as decisões tomadas

pelas organizações, visando o desenvolvimento de novos produtos, baseiam-se

tipicamente na disponibilidade de recursos, competências e no retorno estimado

sobre o investimento, podendo também comprar tecnologias desenvolvidas.

Os investimentos em inovação tecnológica estão cada vez mais migrando

do setor de química fina para as áreas biotecnológica e nanotecnológica, tanto nos

países desenvolvidos como em desenvolvimento. No Brasil, mesmo com as

pesquisas avançando nessa área, ainda há muito que se fazer para o progresso da

nação, devido à fragilidade que existe na integração entre a produção científica,

1 Know-how é um conjunto de informações (normalmente não patenteáveis) com as quais se consegue fabricar um produto ou reproduzir determinado processo, ou seja, é o conhecimento de como executar alguma tarefa (WONGTSCHOWSKI, 2002).


desenvolvimento tecnológico e industrial, acarretando em uma grande desvantagem

para o país. Além disso, as políticas públicas e de regulamentação brasileira

avançam com certa dificuldade, devido principalmente ao aprendizado autônomo,

não sendo desejável que o marco regulatório sanitário dos países desenvolvidos

seja reproduzido no Brasil, para que essa fatia do mercado interno não seja

concedida para os grandes atores desse segmento (ABIFINA, 2010 [1]).

Contudo, a necessidade de realizar a produção de biofármacos no Brasil

tem sido cada vez mais importante. Essas moléculas, conhecidas também como

proteínas terapêuticas obtidas através de um bioprocesso, são ingredientes

farmacêuticos ativos (IFAs) utilizados na formulação de medicamentos denominados

especializados. Esses medicamentos biotecnológicos são normalmente bastante

custosos e adquiridos mundialmente em grandes quantidades pelo serviço

governamental de saúde pública, para o fornecimento a pessoas que não têm

acesso a eles. Hoje, o mercado mundial gasta cerca de US$ 160 bilhões, sendo R$

10 bilhões somente no Brasil e dos dez medicamentos mais vendidos mundialmente,

cinco são biotecnológicos (UNIÃO QUÍMICA, 2012). É importante ressaltar que entre

os anos de 2003 e 2011, o custo do Ministério da Saúde brasileiro (MS) para a

aquisição dos medicamentos especializados aumentou mais de seis vezes, atingindo

o valor de R$ 3 bilhões, o que demonstra a necessidade de obtenção dessas

moléculas em solo nacional, a fim de diminuir os gastos com a importação desses

produtos. Esse valor é referente a 31% do orçamento de 2011, destinado à compra

de todos os medicamentos financiados pelo MS, além dessa ser a categoria do

ministério que mais recebe recursos do governo (MOYSÉS Jr, 2011).

Porém, a produção de biofármacos requer um desafio tecnológico

extraordinário, envolvendo tecnologias complexas, passando por processos de

bioreação altamente sofisticados, sistema de purificação de alto desempenho,

controle de qualidade com metodologias altamente sensíveis, entre outras

abordagens que estão envolvidas para sua fabricação. O Brasil aos poucos está

adquirindo experiência nessa área, mas ainda encontra-se bastante atrasado em

relação aos concorrentes do BRICS, que é o mercado de países emergentes

composto por Brasil, Rússia, Índia, China e África do Sul. Existe como grande

vantagem o apoio do governo, que é consciente da importância do país em adquirir


a autossuficiência tecnológica. Como os nossos concorrentes têm no mínimo 10

anos de experiência nessa área, parcerias com diversas colaborações de grupos

internacionais bastante capacitados estão sendo desenvolvidas para que em poucos

anos o Brasil esteja no mesmo patamar de seus concorrentes (ABIFINA, 2010 [2]).

Por isso, para exemplificar a importância dessa tese para o atual contexto

da indústria nacional brasileira, é importante citar os últimos dois movimentos que

estão ocorrendo no setor e provavelmente terão grande impacto para a economia do

Brasil. O destaque se refere à criação de dois novos laboratórios nacionais para a

produção de medicamentos biológicos, com o apoio financeiro do BNDES (Banco

Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social), os quais poderão mudar o rumo

brasileiro na produção de biofármacos (VALOR ECONÔMICO, 2012 [1]).

A recém-criada empresa Bionovis é uma sociedade dos laboratórios

nacionais Aché, EMS, Hypermarcas e União Química, com aporte de capital de R$

500 milhões nos cinco anos iniciais, sendo R$ 200 milhões de investimento dos

caixas das sócias e o restante podendo ser do apoio financeiro do BNDES (UNIÃO

QUÍMICA, 2012). O início da operação da Bionovis estava previsto para os

primeiros meses de 2013 (VALOR ECONÔMICO, 2012 [1]), mas ainda não ocorreu.

Inicialmente, a joint venture Bionovis seria formada por oito laboratórios, porém os

laboratórios nacionais Biolab, Cristália e Eurofarma decidiram criar um segundo

laboratório, a Orygen Biotecnologia, por falta de afinidade com as demais empresas

farmacêuticas. A Orygen encontra-se em fase inicial de negociação, porém também

produzirá medicamentos biológicos e biossimilares, além de ter o aporte de capital

do BNDES (VALOR ECONÔMICO, 2012 [2] e FOLHA DE SÃO PAULO, 2013).

A criação dessas farmacêuticas nacionais é uma meta do governo federal

para a redução do déficit da balança da saúde desde o governo de Luiz Inácio Lula

da Silva, que em 2011 estava por volta de US$ 11 bilhões, sendo 10% referentes

aos medicamentos biológicos (VALOR ECONÔMICO, 2012 [1] e ESTADÃO, 2012).

Além disso, a estruturação da Bionovis e da Orygen foi uma ação do BNDES junto

ao empresariado.


Atualmente, a ação do governo brasileiro inaugurando o modelo competitivo

de parcerias entre as empresas públicas e privadas, as Parcerias para o

Desenvolvimento Produtivo (PDP), foi articulado pelo MS com o intuito de estimular

a nacionalização de importantes medicamentos. Durante um encontro do Grupo

Executivo do Complexo Industrial da Saúde (Gecis), em junho de 2013, foram

estabelecidas 27 PDPs, com a finalidade de produzir no Brasil 14 medicamentos

biológicos, sendo eles: trastuzumabe, cetuximabe, L-asparaginase, filgrastima,

rituximabe, adalimumabe, certolizumabe, etanercepte, infliximabe, insulina,

somatropina, bevacizumabe, cola fibrina e vacina alergênica (AGÊNCIA SAÚDE,

2013).

Mas como o estudo dessa tese de doutorado poderá cooperar para esse

momento tão importante da indústria farmacêutica brasileira? Como já foi visto, é

necessário consolidar um conhecimento técnico-científico sobre o assunto, obtendo

informações para contribuir com os grupos atuantes nessa área, proporcionando aos

profissionais o conhecimento necessário para ser empregado nessa ocasião, em

que muitos acreditam talvez seja o último momento que permitirá a entrada no “trem”

do desenvolvimento da indústria farmacêutica. O fornecimento de informações

confiáveis pode apontar para janelas de oportunidade, como exemplo o tempo de

expiração de uma patente, para avançar na produção de biofármacos, seja de forma

individual ou através das parcerias público-privadas (PPPs).

Porém é preciso adaptação das empresas interessadas nesse mercado

para ser inseridas nesse mundo de negócios, onde a economia de competição

global tem uma nova dinâmica competitiva, já que as vantagens conquistadas tem

um ciclo cada vez mais curto. Para resistir atualmente no mundo é necessário

reconhecer o ambiente de negócios, sendo necessário criar uma cultura de

valorização da pesquisa, atividades de prospecção e planejamento fundamentado

em informações. Porém, com a quantidade de informações geradas em um curto

intervalo de tempo, o que demonstra um cotidiano de mudanças constantes, é

necessário que a escolha e apresentação desses dados sejam de forma concisa e

objetiva para ser obtido o conhecimento desejado (BORSCHIVER, 2010).


Assim, é muito importante entender como é formada a cadeia de

conhecimento, começando pela obtenção da informação até a tomada de decisão,

passando pela geração de conhecimento essencial para o desenvolvimento dos

processos e a formulação das políticas estratégicas. A origem desse conhecimento é

estabelecida pela coleta ética, fora das fronteiras da empresa, sobre tendências,

eventos e atores. É um método de aquisição sistemático das informações

relevantes, transformada analiticamente em componente para utilização pelos

gestores. A agregação de valores a uma cadeia de informação resulta no produto

final de interesse dos gestores da organização (CANONGIA et al., 2004).

Contudo, um estudo de prospecção tecnológica é de grande importância

nos dias atuais para orientar os investimentos no setor de interesse em médio e/ou

longo prazo. Atualmente, líderes governamentais e empresas privadas utilizam essa

ferramenta para a fundamentação do processo de análise do futuro, para que

qualquer investimento referente à inovação tecnológica resulte em uma vantagem

competitiva e sustentável. A prospecção tecnológica é realmente uma ferramenta

poderosa, pois é capaz de projetar as necessidades do mundo no futuro, criando

condições de entendê-lo no presente, já que é respaldada em um conjunto de

informações estruturadas e em opinião qualificada (BAHRUTH, ANTUNES e

BOMTEMPO, 2006).

Nos últimos anos os estudos prospectivos, realizados principalmente na

Europa, têm como objetivo identificar as prioridades de pesquisa e inovação, sempre

baseadas em cenários futuros de desenvolvimento da ciência, tecnologia, sociedade

e economia. Assim, o órgão da União Européia, a CORDIS (Community Research

and Development Information Service for Science,Research and Development),

afirma que a Prospecção Tecnológica envolve atividades relativas a pensar, debater

e formar o futuro (BORSCHIVER, 2010).

Assim, o estudo de prospecção tecnológica pode ser realizado através de

diversas técnicas, que ao final irá analisar quatro componentes interativos: fatos,

tendências, imagens de futuro e ações. O resultado pode ser considerado como

futuro, apesar de ser um tempo que ainda não aconteceu, mas vai acontecer. Para

realizar uma prospecção, de forma resumida, devem ser coletadas as informações


através de fatos (dados) sobre o objeto de estudo, avaliar as tendências, obtendo

imagens de futuro e auxiliar nas ações que irão compor o futuro desejado

(ALENCAR, 2008).

Diante desse contexto, essa tese de doutorado teve como foco o estudo de

seis biofármacos previamente selecionados conforme o interesse direto do Brasil,

devido a sua importância médica, os quais apresentam alto custo para aquisição e

por não serem produzidos no país. Foram utilizadas técnicas de mineração de dados

(data mining) para a obtenção dos fatos disponíveis em patentes, como exemplo os

autores nos principais bancos de patentes do mundo. A análise dos dados foi um

fator importante para a avaliação das tendências e formação de imagens de futuro,

sendo nessa etapa a análise das características e atribuições dos biofármacos muito

importante para a geração do conhecimento. Esse estudo será mais detalhado no

decorrer dos capítulos dessa tese.

Para finalizar, a expectativa é que essa tese contribua para diminuição da

dependência de empresas transnacionais na aquisição de medicamentos

necessários para a saúde pública brasileira, os quais afetam a assistência médica

em todo o mundo.

1.1 MOTIVAÇÃO PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO

É primordial ressaltar que a grande motivação em obter proteínas

terapêuticas a baixo custo é devido o aumento no número de pessoas que

necessitam desses medicamentos. Além disso, o Estado deve honrar o direito

descrito na seção II, artigo 196 da Constituição Federal de 1988:

“... a saúde é direito de todos e dever do Estado, garantido mediante políticas sociais e econômicas que visem à redução do risco de doença e de outros agravos e ao acesso universal e igualitário às ações e serviços para sua promoção, proteção e recuperação...”


Diante dessa premissa, diversas pessoas e famílias que não possuem condições

financeiras para custear um tratamento medicamentoso recorrem ao direito judiciário

para fazer cumprir o princípio de que a saúde é um direito de todos e um dever do

Estado.

Por conta dessa garantia, nos últimos anos está ocorrendo uma “febre de

processos judiciais” como foi relatado pela Associação Brasileira de Importadores e

Distribuidores de Implante (ABRAIDI), ao jornal Valor Econômico em 19 de

novembro de 2008. Segundo Aureliano Biancarelli, a saúde brasileira está

ameaçada de ir à falência, pois vem crescendo o número de pacientes que recorrem

à Justiça para ter o medicamento que não consta nas listas dos órgãos do governo,

por ser mais caro ou por ainda não estar disponível no país (ABRAIDI, 2008).

Os medicamentos oferecidos pelo governo são divididos em três grupos:

� Grupo 1: medicamentos comuns ou básicos, os quais são encontrados

nas unidades de saúde e vendidos nas farmácias populares.

� Grupo 2: medicamentos que constam nas listas de remédios com

prescrição excepcional, os quais já foram denominados de dispensação

excepcional ou alto custo, mas atualmente são definidos como

medicamentos especializados. Para esse grupo, apesar do Ministério da

Saúde (MS) possuir uma lista geral, os estados mais ricos como São

Paulo têm as suas próprias listas com um número maior de drogas.

Mesmo assim, o MS destina aos Estados um valor para o apoio na

aquisição e distribuição dos medicamentos especializados, conforme

apresentado na Figura 1.1. Para a aquisição desses medicamentos

basta uma prescrição médica.

� Grupo 3: medicamentos solicitados pelo médico, mas que não constam

nas listas do Grupo 2, pois muitos deles ainda não foram aprovados pela

Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) ou ainda são

considerados experimentais, e podem ser adquiridos através de ações

judiciais.


Para exemplificar o custo com os medicamentos especializados do grupo

três, a Secretaria de Saúde do estado de São Paulo, a qual mais investe em

medicamentos, informa que foram gastos R$ 400 milhões com o cumprimento de

ações judiciais para atender cerca de 30 mil pacientes ao longo de 2007. Para ter

uma noção do custo no atendimento de pacientes, o programa de medicamentos

excepcionais (atual medicamentos especializados) custou cerca de R$ 2 bilhões no

mesmo ano, atendendo a 400 mil pessoas (Figura 1.2). Já no Rio Grande do Sul,

foram movidas 20 mil ações contra a secretaria de saúde do estado no ano de 2007.

Das 120 mil pessoas que se beneficiam dos medicamentos com prescrição

excepcional, 15% conseguiram acesso por meio de ações judiciais. Esses 15%

representam 30% do total dos recursos da secretaria e significam apenas 1% dos

habitantes do estado. Um paciente com hepatite C, por exemplo, podia receber em

2007 o Alfainterferona com um custo de R$ 1,5 mil por seis meses, mas muitos

entram na Justiça para obter o Peg-Alfainterferona, que custa R$ 40 mil pelo mesmo

período. "Para o paciente, o resultado é exatamente o mesmo", na opinião do

secretário Osmar Rota. Mas para os cofres da secretaria é um rombo (ABRAIDI,

2008).


Figura 1.1 : Repasse de recursos para a aquisição e distribuição de medicamentos especializados conforme cada região, de 2004 a 2011.

Fonte: PORTAL DA TRANSPARÊNCIA DA CONTROLADORIA-GERAL DA UNIÃO/CGU, 2012.

*Elaboração própria.


Figura 1.2 : Evolução dos gastos do Ministério da Saúde com os medicamentos especializados entre 2003 e 2011.

Fonte: Análise DECIIS/SCTIE/MS, dados SCTIE/MS, SVS/MS e DAF/SCTIE/MS apud MOYSÉS Jr. 2011.

* Elaboração própria.

De acordo com o Ministério da Saúde, os gastos com processos para

aquisição de remédios aumentaram 1920% entre o ano de 2005 e julho de 2008. De

janeiro a julho de 2008 foram 783 ações judiciais com pelo menos R$ 48 milhões em

gastos. Em 2007, foram R$ 15 milhões e em 2005, R$ 2,5 milhões. O orçamento de

2008 para medicamentos foi de R$ 7 bilhões (Quadro 1.1), o que significa cerca de

um décimo de todos os gastos do SUS. Em 2008, deste total R$ 2,3 bilhões ou 38%

estão destinados a medicamentos de prescrição excepcional e ao menos R$ 100

milhões foram estimados para gastos com ações na Justiça (ABRAIDI, 2008).


Ano 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

MS Med. Estratégico 231.584.000 790.309.000 681.000.000 690.000.000 721.050.000 125.576.948 133.981.559 150.000.000 162.000.000

MS Med. Básico 176.800.000 248.542.800 228.020.000 290.000.000 316.910.000 893.000.000 955.000.000 1.030.000.000 1.060.000.000

MS Med. Especializado s 516.000.000 813.833.000 1.147.422.000 1.355.000.000 1.956.332.706 2.307.984.000 2.645.200.000 3.277.486.000 3.052.496.999

MS Med. Aids 516.000.000 516.000.000 550.000.000 960.000.000 984.000.000 1.013.000.000 1.084.000.000 608.100.000 846.720.000

MS Coagulopatias 222.000.000 207.840.000 223.000.000 244.000.000 280.000.000 300.000.000 256.745.384 326.295.569 412.565.000

MS Farmácia Popular - - - 23.150.000 134.000.000 344.135.299 358.044.223 348.550.000 470.550.000

MS Imunobiológicos

(soros + vacinas) - 492.300.050 563.975.676 478.709.206 832.726.581 799.596.829 807.572.177 2.504.593.639 1.500.000.000

MS Oncológicos 300.000.000 320.000.000 340.000.000 370.000.000 400.000.000 450.000.000 500.000.000 1.000.000.000 1.300.000.000

Estados e Municípios 600.600.000 630.383.300 663.742.000 684.500.000 744.633.270 779.798.400 781.000.000 859.100.000 1.000.000.000

Total R$ 2.812.984.000 4.019.208.150 4.397.159.676 5.095.359.206 6.369.652.557 7.013.091.476 7.521.543.343 10.104.125.208 9.804.331.999

Quadro 1.1: Gastos diretos do Ministério da Saúde brasileiro com medicamentos e insumos, no período de 2003 a 2011.

Fonte: Elaboração da SCTIE com base nos dados do DAF, DECIIS e NIES/SVS apud MOYSÉS Jr. 2011.



Portanto, uma possível saída é incentivar a competitividade da indústria

brasileira, aumentar a participação do país no comércio internacional, acelerar o

crescimento econômico e criar novos postos de trabalho. Na prática, significa ter

foco na inovação e integração entre pesquisa e produção, buscando o

desenvolvimento de produtos e processos biotecnológicos inovadores, elevar a

eficiência produtiva, ampliar a capacidade de produção das empresas e expandir as

exportações.

1.2 OBJETIVOS

1.2.1 Objetivo Geral

O objetivo geral do estudo é realizar uma análise prospectiva e

mercadológica de proteínas terapêuticas, previamente selecionadas, utilizando como

fonte de informação as patentes depositadas em escritórios internacionais. Além

disso, uma ferramenta computacional para o tratamento dos dados e a geração de

inteligência competitiva também será utilizada nesse estudo, para a incorporação do

conhecimento tecnológico.

1.2.2 Objetivos Específicos

De forma específica busca-se:

• Identificar moléculas-alvo de interesse terapêutico;

• Selecionar proteínas terapêuticas que compõem a lista nacional de

medicamentos excepcionais, com base em três critérios: produto estratégico

obtido através de rota biológica, medicamento com aquisição centralizada pelo

Ministério da Saúde e biofármaco incluído na lista de medicamentos com os

maiores valores aprovados pelo Ministério da Saúde (MS) em 2007;

• Levantar gastos com a aquisição de medicamentos excepcionais;

• Buscar patentes em bancos mundiais para a produção de proteínas terapêuticas;


• Desenvolver uma metodologia de pesquisa, através de ferramentas

computacionais, de fácil absorção e com geração rápida de resultados;

• Gerar mapas (redes) de conhecimento, a fim de identificar tendências

tecnológicas, empresas líderes e seguidoras, capacitação científica e tecnológica

mundial.

1.3 JUSTIFICATIVA

Para justificar a importância desse estudo, baseado em dados disponíveis

pelo Ministério da Saúde, alguns valores podem ser relacionados:

• Utilização de uma parte considerável do orçamento com aquisições de

medicamentos, que podem ser produzidos em solo nacional, por empresas

públicas e privadas;

• Estímulo da capacidade produtiva de medicamentos básicos, estratégicos,

excepcionais e imunobiológicos no próprio país;

• Geração de conhecimento que poderá orientar os formuladores de políticas de

Ciência & Tecnologia no país.

1.4 ESTRUTURA DO TRABALHO

O presente documento está estruturado em nove capítulos para descrever o

cenário do tema. No Capítulo 1 é feita uma breve introdução ao tema, os principais

objetivos geral e específico, justificativa do estudo, estrutura do documento e a

produção científica obtida com o desenvolvimento da tese. A revisão bibliográfica,

que traz os fundamentos teóricos e conceitos, principais atores do mercado, marcos

regulatórios dos biofármacos, fontes de informação e ferramentas utilizadas, está

exibida nos Capítulos 2, 3, 4 e 5 . A metodologia é detalhada no Capítulo 6 e no

Capítulo 7 estão os resultados da avaliação prospectiva e as discussões em relação

às proteínas terapêuticas estudadas. O Capítulo 8 aborda as principais conclusões

detalhando os aspectos gerais, principais resultados e sugestões para novos

estudos. Ao final do documento encontra-se no Capítulo 9 às referências citadas.


1.5 PRODUÇÃO CIENTÍFICA

1.4.1 Artigos em Periódicos

MADEIRA, L. S.; BORSCHIVER, S.; PEREIRA JR., N. Prospects and Trends in the Brazilian Market for Biologically Sourced Products. Journal of Technology Management & Innovation, Volume 7, Issue 3, p. 44-56, 2012, ISSN: 0718-2724. Disponível em: http://www.jotmi.org/index.php/GT/article/view/art265/705

MADEIRA, L. S.; BORSCHIVER, S.; PEREIRA JR., N. On the Assignment of Biopharmaceutical Patents. Technological Forecasting & Social Change, Volume 80, Issue 5, pages 932-943, June 2013. Disponível em: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040162512002624

1.4.2 Trabalho Completo Publicado em Anais de Congr esso

MADEIRA, LUCIANA S.; BORSCHIVER, SUZANA; PEREIRA JR., NEI. Identificação de Biofármacos para Produção no Brasil. In: Tercera Conferencia Ibero-Americana de Ingeniería e Innovación Tecnológica: CIIIT2011, 2011, Orlando - Flórida, Estados Unidos. v.1. p. 321-326. ISBN-13:978-1-936338-39-9.

1.4.3 Apresentação de Pôster em Encontro Nacional

MADEIRA, LUCIANA S.; BORSCHIVER, SUZANA; PEREIRA JR., NEI. Potenciais Biofármacos para Produção no Brasil. In: 5º Encontro Nacional de Inovação em Fármacos e Medicamentos: 5º ENIFarMed, 2011, São Paulo, Brasil.

Capítulo 2 - Fundamentos Teóricos e Conceitos para Biofármacos 15

Capítulo 2

FUNDAMENTOS TEÓRICOS E CONCEITOS PARA

BIOFÁRMACOS

Esse Capítulo apresenta fundamentos importantes para a tese, a fim de

embasar o tema e elucidar algumas questões básicas que podem surgir no decorrer

da leitura do estudo, tais definições dos termos empregados. Além disso, um breve

relato será feito sobre a inovação da indústria biotecnológica e processos

tecnológicos para a obtenção dos biofármacos.

A indústria da Biotecnologia não somente se converteu na fonte mais

importante de novos medicamentos, mas também é um setor estratégico do ponto

de vista social e econômico. Atualmente é um dos motores de crescimento, gerador

de conhecimento e emprego da área tecnológica.

Já é sabido que a inovação é a base do progresso para diversos setores,

inclusive o de saúde. Por isso, a indústria farmacêutica investe bilhões de dólares a

cada ano na pesquisa de novos medicamentos, como é o caso dos anticorpos

monoclonais. O desenvolvimento de biofármacos tem concedido opções de

tratamento para algumas das doenças mais complexas e de grande incidência como


a esclerose múltipla, o mal de Alzheimer, os tumores cerebrais, a leucemia linfocítica

crônica, diversos tipos de câncer, entre muitas outras enfermidades que,

infelizmente, já estão presentes no dia a dia de diversas pessoas.

Diante do panorama mundial da saúde populacional, vários cientistas

buscam novas soluções e/ou o melhoramento de alternativas já encontradas. A

busca permanente em inovações nessa área existe para aumentar eficácia,

segurança do uso e redução dos efeitos colaterais no paciente. Esse processo

somente ocorre com mudanças nas características do fármaco, tornando-o mais

eficaz e provocando menos efeitos adversos ou colaterais. Outras inovações que

podem ser citadas dizem respeito a mudanças na composição, incluindo outros

componentes na formulação, que potencializem a ação do fármaco, tal como a

alteração da velocidade de liberação no organismo.

Para entender esse vasto campo que é a Biotecnologia, alguns

fundamentos teóricos serão relatados a diante.

2.1 INOVAÇÃO DA INDÚSTRIA BIOTECNOLÓGICA FOCADA EM CIÊNCIA

O conceito de inovação tecnológica está ligado à introdução de um novo

produto ou processo industrial, já que uma invenção não é desenvolvida para fins de

apropriação comercial, sendo geralmente percebida pelo mercado somente quando

ocorre a introdução do produto. Se isso não ocorrer, a invenção pode acabar sendo

esquecida e não melhorar a qualidade de vida das pessoas. Por isso é muito

importante que a invenção ocorra junto com a inovação, com a obtenção de um novo

medicamento para o tratamento de doenças.

Portanto, quando é descoberto um novo princípio ativo ou uma nova

molécula, temos a invenção de uma nova entidade química, mas somente será uma

inovação quando tiver sua eficácia comprovada no combate de uma doença e seu

consumo for viabilizado através de um novo medicamento colocado no mercado.


A necessidade contínua de inovação na indústria biotecnológica é devida ao

crescimento do mercado público, principalmente de novos produtos, como é o caso

do setor de imunobiológicos. Apesar do mercado privado também ser crescente, ele

é atendido pelas importações. Embora exista o aumento da oferta interna, a

defasagem entre a oferta interna e a demanda interna cada vez mais está

aumentando, sobretudo em valor, a qual é suprida por importações, limitando os

investimentos (TEMPORÃO, 2002).

A busca dos pesquisadores não ocorre somente por moléculas com

estruturas complexas, originadas da química orgânica, mas também por moléculas

provindas de processos baseados em fisiologia, biologia, bioquímica, biofísica,

nanotecnologia, enzimologia e biologia molecular. Herbert Boyer e Stanley Cohen,

ambos Bioquímicos, no período de 1973 e 1975 iniciaram as pesquisas na área,

combinando os seus esforços em Biotecnologia para inventar um método de

clonagem de moléculas geneticamente modificadas em células hospedeiras. As

pesquisas realizadas na Universidade da Califórnia (São Francisco/ Estados Unidos)

descobriram a ação recombinante do DNA (ácido desoxirribonucleico) ao introduzir

genes exógenos ao DNA de uma bactéria (Escherichia coli), ocasionando a

produção das proteínas correspondentes. As bactérias, que se replicam em poucos

minutos, em princípio podem ser utilizadas em grande escala para fabricar os

produtos a partir dos genes introduzidos ao DNA, os quais se reproduzem com muito

menor frequência. Assim, iniciava a expansão da área de Biotecnologia, a qual com

novas técnicas de mapeamento e sequenciamento dos genes conseguiu-se

transformar as bactérias em “fábricas” de proteínas com propriedades interessantes

(WONGTSCHOWSKI, 2002).

Após o desenvolvimento da tecnologia de DNA recombinante, outra

descoberta impulsionou a área de Biotecnologia. Em 1985, cientistas britânicos

desenvolveram a técnica de fusão de células, produzindo os anticorpos

monoclonais. Essas moléculas são utilizadas para localizar alvos específicos, tais

como tumores, carregando compostos químicos para os mesmos e podendo destruí-

los. Além disso, os avanços da biologia molecular possibilitou a caracterização de

diversos tipos de câncer e doenças virais ligadas ao DNA, incentivando diversos

cientistas, principalmente da área acadêmica, a focarem os seus esforços nesse


campo, o que levou o surgimento de centenas de pequenas empresas para a

pesquisa de novos medicamentos (WONGTSCHOWSKI, 2002). O próprio Herbert

Boyer fundou em 1976, junto com o investidor Robert A. Swanson a empresa

Genentech, empresa biotecnológica criada com o objetivo de desenvolver uma nova

geração de terapias criadas a partir de cópias geneticamente modificadas de

moléculas importantes na saúde humana e no tratamento de doenças. Em março de

2009, a Genentech tornou-se um membro do Grupo Roche, sendo parte do acordo

em que a fusão de ambas as empresas combinariam suas operações farmacêuticas

nos Estados Unidos (GENENTECH, 2012).

A inovação de desenvolver medicamentos através de processos

biotecnológicos, que ocorria em empresas de pequeno porte, as quais geralmente

eram fundadas por professores e cientistas da área acadêmica, associados a

investidores financeiros, levou as grandes indústrias farmacêuticas a crerem que as

pequenas empresas recorreriam a elas com pedidos de ajuda para o

desenvolvimento e lançamento dos medicamentos descobertos. E isso realmente

ocorreu no início dos anos 80, quando a Genentech licenciou o Humulin (primeiro

hormônio terapêutico humano - insulina) através de uma parceria com a Lilly em

1983 e depois o Roferon-A (antineoplásico interferon-A) juntamente com a Roche

em 1986. Porém, após a metade da década de 80, as empresas de Biotecnologia

começaram a lançar os seus próprios produtos, como aconteceu com o Protopin

(hormônio de crescimento humano) lançado pela Genentech em 1985 e o Epogen

(produtor de glóbulos vermelhos – eritropoietina) lançado pela Amgem em 1989


Diante das vendas anuais superiores a US$ 100 milhões, referente a esses

medicamentos, as indústrias farmacêuticas tradicionais começaram a perceber que

as drogas produzidas por processos biotecnológicos poderiam ser bastante

rentáveis e, por consequência, levar as empresas de Biotecnologia a se tornarem

fortes concorrentes. Devido a isso, as empresas farmacêuticas tradicionais

começaram a realizar acordos bilaterais, joint ventures1 e principalmente aquisições

1 Joint venture é uma associação de duas ou mais empresas, com objetivos específicos, executada pela formação de uma nova entidade juridical (WONGTSCHOWSKI, 2002).


dessas empresas biotecnológicas, visando sempre à assimilação de seu know-how


É possível afirmar, perante o atual cenário da indústria biotecnológica, que

existe uma movimentação entre as empresas com o intuito de fortalecimento

industrial e comercial, possibilitando a diminuição do surgimento ou manutenção das

empresas de Biotecnologia pura, como existia no passado.

2.2 BIOMOLÉCULAS TERAPÊUTICAS: DEFINIÇÕES E PROCESSO DE

PRODUÇÃO

2.2.1 Biofármacos

O termo biofármaco ultimamente tem sido muito utilizado, porém a que

realmente se refere? Existe um consenso geral, inicialmente formado na década de

1980, o qual descreve que os biofármacos pertencem a uma classe de produtos

terapêuticos produzidos através de técnicas da Biotecnologia, isto é pela tecnologia

de DNA recombinante ou pela tecnologia de hibridoma nos casos dos produtos

baseados nos anticorpos monoclonais murinos. Em resumo, para dizer que uma

proteína terapêutica é um biofármaco, deve-se avaliar qual foi o bioprocesso

utilizado na sua obtenção. Em contraste, estão às proteínas terapêuticas obtidas por

extração direta de uma fonte, que não são consideradas biofármacos. Como

exemplo, está a insulina extraída do tecido pancreático de animais de matadouro e

os fatores de coagulação sanguínea extraídos diretamente do sangue. Portanto,

podemos definir que um biofármaco é uma proteína ou fármaco baseado em ácido

nucléico (produto da terapia gênica), utilizado para fins terapêuticos ou para fins de

diagnóstico in vivo, e que é produzido por processos que não utilizam etapa de

extração direta de uma fonte biológica (WALSH, 2002).


2.2.2 Proteínas Terapêuticas

O mercado de proteínas terapêuticas pode ser dividido em dois segmentos:

as proteínas que não realizam modificações pós-traducionais e aquelas que

requerem modificações pós-traducionais (geralmente N-glicosilação) para realizar

uma completa atividade biológica, que é essencial para o seu uso como um

biofármaco eficaz. Proteínas não glicosiladas são tipicamente expressas em

Escherichia coli ou na levedura Saccharomyces cerevisiae, como é o caso da

insulina expressa nesses ambos os sistemas (medicamento Humulin na E.coli e

Novolog na S. cerevisiae). (GERNGROSS, 2004)

Uma característica de muitas proteínas terapêuticas é a complexidade de

sua estrutura química. As modificações pós-traducionais são geralmente

necessárias na síntese dessas moléculas, sendo a glicosilação a forma mais

reconhecida e que requer um número extenso de etapas no processamento, o qual é

realizado no retículo endoplasmático e no complexo de Golgi. Essa modificação é

realizada pelas células eucariontes, tornando-se as hospedeiras que mais são

utilizadas para a produção de biofármacos. As células que melhor apresentam essa

capacidade metabólica são as de mamíferos. Em particular, as linhagens de células

de rim de hamster neonato (BHK – baby hamster kidney cells) e células de ovário de

hamster chinês (CHO – chinese hamster ovary cells) se tornaram as células

hospedeiras preferidas na indústria biofarmacêutica, uma vez que os padrões de

glicosilação característicos dessas células são similares aos padrões humanos

equivalentes, além de serem consideradas seguras, visto que muitos dos principais

vírus que causam doenças em seres humanos não conseguem nelas se replicar

(BUTLER, 2008).

2.2.3 Grupos de Proteínas Terapêuticas

As proteínas terapêuticas podem ser classificadas em seis grupos: citocinas,

fatores de crescimento, hormônios, enzimas, fatores de coagulação sanguínea e

anticorpos monoclonais.


2.2.3.1 CITOCINAS: As citocinas são um extenso grupo de moléculas que

apresentam papel fundamental na regulação da resposta imune e

inflamatória. As citocinas apresentam diversas famílias, tais como:

interferons (IFN), interleucinas (IL), fator de necrose tumoral (TNF-α

e TNF-β), fator de transformação de crescimento (TGF), entre

outras. Os interferons foram a primeira família a ser descoberta, em

1957, sendo extremamente importante para a saúde dos animais e

seres humanos, pois o sistema do interferon apresenta resposta

imune contra agentes infecciosos (vírus, bactérias e protozoários) e

no tratamento de algumas condições auto-imune e de alguns tipos

de câncer (BORDEN et al, 2007).

2.2.3.2 FATORES DE CRESCIMENTO: Os fatores de crescimento também

são considerados citocinas, sendo a maioria de natureza protéica

que, juntamente com os hormônios e os neurotransmissores,

desempenham uma importante função na comunicação intercelular.

Os fatores de crescimento mais conhecidos são os

hematopoiéticos, que são essenciais para a formação e

diferenciação das células sanguíneas (hematopoiese). Na literatura

os mais encontrados são a eritropoietina (EPO), fatores

estimulantes de colônia de granulócitos (G-CSF), de colônias de

macrófagos (M-CSF) e colônias de granulócitos e macrófagos (GM-

CSF). Também estão presentes nessa classe os fatores de

transformação de crescimento (TGF), o fator de crescimento

derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento semelhante à

insulina (IGF) e o fator de crescimento epidérmico (EGF)

(MELLADO e CASTILHO, 2008).

2.2.3.3 HORMÔNIOS: São substâncias químicas específicas produzidas

pelo sistema endócrino ou por neurônios altamente especializados.

Essa substância é liberada em quantidades muito pequenas na

corrente sanguínea ou em outros fluídos corporais, e atuam na

regulação da produção de moléculas no organismo. Os hormônios


terapêuticos mais conhecidos são a insulina, o glucagon, o

hormônio de crescimento e as gonadotrofinas.

2.2.3.4 ENZIMAS: São substâncias orgânicas de natureza normalmente

protéica, com atividades intra ou extracelular e funções

catalisadoras. Devido a isso, as enzimas são encontradas em vários

órgãos dos mais variados seres vivos, participando de diversos

mecanismos biológicos. Várias enzimas, podem ser obtidas pela

Tecnologia de DNA recombinante, expressas em células de

mamíferos e com finalidade terapêutica, como é o exemplo da

glucocerebrosidase. Já para as asparaginases é possível encontrar

relatos de produções em bactérias, leveduras e células vegetais

(ABUD, 2005; FERRARA, 2004).

2.2.3.5 FATORES DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA: No processo de

coagulação sanguínea, que é um processo complexo no qual o

sangue forma coágulos sólidos, é possível encontrar 13 fatores

envolvidos, sendo os fatores VII, VIII e IX proteínas. Desordens na

coagulação podem levar a uma hemorragia aumentada e/ou

trombose e embolismo. A falta dessas proteínas constitui a doença

genética conhecida como hemofilia. O tratamento para os

hemofílicos no passado era a transfusão de sangue e os

preparados obtidos do plasma de doadores, que apresentavam

altos riscos de transmissão de agentes patogênicos, especialmente

de natureza viral, levando vários pacientes adquirir HIV (vírus da

imunodeficiência humana) ou hepatite. Na década de 1990 os

fatores sanguíneos começaram a ser produzidos através da

tecnologia de DNA recombinante (MELLADO e CASTILHO, 2008).

2.2.3.6 ANTICORPOS MONOCLONAIS (MAb): Os anticorpos são

moléculas secretadas por plasmócitos, células diferenciadas a partir

de linfócitos B pelo contato com o antígeno específico. Desde o

meio da década de 1990 os anticorpos monoclonais têm emergido

como uma importante classe terapêutica de novos medicamentos


(CARTER, 2006). Na década passada, os anticorpos monoclonais

purificados avançaram exponencialmente, a fim de satisfazer a

crescente demanda clínica e comercial (SOMMERFIELD e

STRUBE, 2005). As aplicações de MAb abrangem, além do

diagnóstico (in vitro e in vivo), o tratamento de tumores, doenças

cardiovasculares, asma, doenças infecciosas e auto-imune.

2.3 PROCESSOS TECNOLÓGICOS PARA A OBTENÇÃO DE BIOFÁRMACOS

Atualmente, é utilizada para a obtenção das proteínas terapêuticas a

tecnologia do DNA recombinante. Essa técnica surgida após a década de 1980 é

eficaz para a indução de proteínas específicas em organismos muito conhecidos, tal

como a Escherichia coli. O motivo da utilização dessa técnica é que a maioria das

proteínas terapêuticas não é produzida nas células que têm originalmente o gene,

muitas vezes devido a dificuldades de se induzir a expressão das proteínas, ou pelo

rendimento da produção ser muito baixo.

Essa tecnologia é conhecida classicamente como clonagem, a qual utiliza

enzimas de restrição e posterior cultura do organismo num meio seletivo. Através da

tecnologia do DNA recombinante, é possível hoje em dia cortar o DNA em pontos

específicos utilizando enzimas (clivagem), isolar seletivamente um segmento de

interesse (clonagem), unir esse segmento a outro DNA que servirá como portador

(vetor) e, finalmente, introduzir a molécula de DNA resultante dessa união em outro

organismo (transformação genética).

A produção de proteínas terapêuticas já está consolidada com as células

animais. Porém, o avanço das pesquisas com desenhos dos vetores de expressão e

com linhagens celulares específicas, têm resultado em quantidades crescentes na

produção de proteínas recombinantes, possibilitando um maior rendimento do

produto. Além disso, o progresso na otimização da composição do meio de cultivo e

nos controles de processos, levaram ao aumento dos níveis de produção das


proteínas heterólogas2, com a diminuição significativamente dos custos para a

obtenção do produto (BOLLATI-FOGOLÍN e COMINI, 2008).

2.3.1 Produção de Proteínas Terapêuticas

A produção de proteínas terapêuticas deve ser bem definida devido à sua

complexidade estrutural, que é realizada predominantemente por meio do cultivo de

células de mamíferos ou células animais “industriais”, como: CHO, BHK e NS0

(célula de mieloma de rato). Essas células são hoje em dia bem caracterizadas,

sendo a base das tecnologias maduras para a produção de proteínas recombinantes

terapêuticas e de diagnóstico. Porém, quando a N-glicosilação não é essencial para

atividade biológica, o sistema de expressão preferencial é a bactéria Escherichia

coli, apesar de que em alguns casos também são utilizadas algumas leveduras,

como Saccharomyces cerevisiae, mesmo essa sendo capaz de realizar a etapa de

glicosilação, conforme modificações das condições de cultivo.

Muitos biofármacos são produzidos como glicoproteínas secretadas no meio

de culturas de células de mamíferos. A modificação pós-traducional dessas

proteínas é essencial para assegurar a estabilidade estrutural e as atividades

biológicas e terapêuticas. A mais bem caracterizada dessas modificações é a N-

glicosilação, que conjuga uma cadeia de carboidratos a outra molécula. Em

proteínas, os glicanos podem estar ligados ao resíduo de asparagina, formando N-

glicanos, ou os resíduos de treonina ou serina, formando O-glicano.

Os N-glicanos contêm um pentassacarídeo central (estrutura central ou

core), contendo três manoses e dois resíduos de N-acetil-glicosamina

(Man3GlcNAc2), ligado através de uma ligação N-glicosídica a um resíduo de

asparagina (Asn) pertencente a uma seqüência consenso de aminoácidos (sequon).

Já os O-glicanos, a forma mais comum, são as ligações das glicoproteínas de

células de mamíferos do tipo mucina, que envolve a adição de N-acetil-

2 Proteína heteróloga é uma forma de expressão de determinada seqüência de DNA, sendo que o primeiro passo consiste em seu isolamento e/ou amplificação, a qual pode ser obtida a partir do DNA genômico (gDNA), contendo tanto as seqüencias codificantes (éxons) quanto as não codificantes (íntrons), ou do mRNA, que contém apenas os éxons.


galactosamina (GalNAc) a resíduos de serina ou treonina na proteína. O O-glicano é

adicionado após a tradução, à proteína completamente enovelada. Nenhuma

seqüência consenso foi identificada, embora a glicosilação ocorra, freqüentemente,

em uma região da proteína que contem uma alta proporção de resíduos de serina,

treonina e prolina (BUTLER, 2008).

Porém, em um processo de cultivo celular, é importante controlar as

condições da cultura, de modo a assegurar a consistência na glicosilação de

proteínas recombinantes. No entanto, isso pode não ser tão fácil, visto que a

extensão da glicosilação pode decrescer ao longo de uma cultura operada em modo

batelada. Usualmente, isso decorre do esgotamento progressivo de nutrientes,

particularmente glicose ou glutamina, e do acúmulo de subprodutos do metabolismo,

que mostraram limitar o processo de glicosilação (NYBERG et al, 2000). As

condições de cultivo tais como o conteúdo de nutrientes, pH, temperatura e

concentrações de oxigênio ou de amônia, podem ter um impacto significativo nas

estruturas de glicanos encontradas nas proteínas recombinantes resultantes.

Obviamente, esse fato é da maior relevância na produção de biofármacos, pois pode

resultar em uma grande heterogeneidade de glicoformas, resultante de processos de

glicosilação incompletos, e em uma variação significativa de lote para lote no

processo produtivo. De modo a manter a qualidade do produto, é importante

compreender quais fatores causam variações na glicosilação.

Há também um grande número de outras possíveis modificações pós-

traducionais de proteínas que podem ser caracterizadas, tais como a adição ou

remoção de pequenos resíduos orgânicos. Um exemplo é o processo de peguilação,

ou seja, a adição de grupos de polietileno glicol (PEG) que representa modificações

químicas adicionais feitas à síntese de uma proteína terapêutica para melhorar as

propriedades farmacológicas do produto. Isso pode ser importante para a integridade

estrutural da proteína e deve ser monitorado em um bioprocesso desenvolvido para

a produção de um biofármaco.


2.3.2 Sistemas de Expressão

Todo sistema de expressão é composto por um hospedeiro e um vetor de

expressão. O vetor é definido como uma molécula de DNA ou RNA, manipulada

para carrear, inserida em sua estrutura, uma molécula de DNA ou RNA exógeno. O

vetor, uma vez introduzido em uma célula hospedeira, resulta na produção de

proteínas (processo de expressão gênica) ou simplesmente de DNA (amplificação,

replicação).

Os medicamentos baseados em proteínas estão emergindo como a maior

classe das novas entidades químicas que estão sendo desenvolvidas pela indústria

farmacêutica. Ao contrário das moléculas pequenas, que normalmente são

sintetizados em meio químico, a maioria das proteínas é suficientemente complexa

para exigir a sua produção em sistemas vivos, principalmente pela tecnologia de

DNA recombinante. Como tal, a escolha dos hospedeiros para a expressão

recombinante tem sido tema de objetivo de avaliação contínua e muito esforço é

direcionado ao desenvolvimento de novos sistemas de expressão para proteínas

com características melhoradas. As cinco principais metas para avaliar os

hospedeiros para a expressão das proteínas são (GERNGROSS, 2004):

(i) O custo da produção e purificação;

(ii) A capacidade de controlar o produto final, incluindo o seu

processamento pós-traducional;

(iii) O tempo necessário do gene até a proteína purificada;

(iv) Aprovação pelas agências regulamentadoras de um medicamento

produzido no sistema de expressão;

(v) Os royalties3 globais associados com a produção de um produto

recombinante em um determinado hospedeiro.

Esses hospedeiros podem ser divididos em quatro grupos, conforme a

seguir:

3 Royalties são pagamentos por uso de uma invenção, um processo, uma patente ou uma jazida (WONGTSCHOWSKI, 2002).


2.3.2.1 CÉLULAS MICROBIANAS: as bactérias são os organismos mais

estudados para a produção de proteínas terapêuticas, mas também

encontramos sistemas de expressão de proteínas a partir de

leveduras e fungos filamentosos. Nesse grupo podemos encontrar

expressões em Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae e Pichia

pastoris. Os fungos filamentosos e leveduras têm sido largamente

utilizados para a produção de proteínas terapêuticas devido à

capacidade de obtenção em larga escala. A capacidade desses

organismos crescerem em meios quimicamente definidos, na

ausência de suplementos derivados de animais e com a secreção

de grandes quantidades de proteínas recombinantes, juntamente

com a facilidade de escalonamento, tem acarretado as células

microbianas serem escolhidas como sistemas hospedeiros

preferencial para a produção industrial de enzimas (Quadro 2.1).

2.3.2.2 CÉLULAS ANIMAIS: a produção de proteínas recombinantes que

são N-glicosiladas em seu estado nativo em muitos casos necessita

ser expressa em hospedeiro de células animais, que têm a

capacidade para mimetizar a glicosilação humana. Em particular as

células de ovário de hamster chinês (CHO) têm sido largamente

utilizadas como sistema de expressão para a produção de

glicoproteínas humanas complexas. As proteínas produzidas por

esses hospedeiros constituem aproximadamente 60% do mercado

terapêutico com uma taxa de crescimento anual de

aproximadamente 26%, em contraste com as células microbianas

que constituem aproximadamente 40% do mercado, com a taxa de

crescimento anual de aproximadamente 12% (MA, DRAKE e

CHRISTOU, 2003).


Produtos no Mercado

Nome Comercial Proteína Recombinante Indústria Farmacêutica Sistema de Expressão

Actrapid Insulina Novo Nordisk S. cerevisiae

Ambirix Antígeno superficial da Hepatite B

GlaxoSmithKline S. cerevisiae

Comvax Antígeno superficial da Hepatite B

Merck S. cerevisiae

Elitex Urate oxidase Sanofi-Synthelabo S. cerevisiae Glucagen Glucagon Novo Nordisk S. cerevisiae

HBVAXPRO Antígeno superficial da Hepatite B

Aventis Pharma S. cerevisiae

Hexavac Antígeno superficial da Hepatite B

Aventis Paster S. cerevisiae

Infanrix-Penta Antígeno superficial da Hepatite B


Leukine Fatores estimulantes de colônias de granulócitos e macrófagos

Berlex S. cerevisiae

Novolog Insulina Novo Nordisk S. cerevisiae

Pediarix Antígeno superficial da Hepatite B


Procomvax Antígeno superficial da Hepatite B

Aventis Paster S. cerevisiae

Refuldan Hirudin/ lepirudin Hoechst S. cerevisiae

Regranex rh Fator de crescimento derivado de plaquetária

Ortho-McNell Phama (US), Janssen-Cilag (EU)

S. cerevisiae

Revasc Hirudin/ lepirudin Aventis S. cerevisiae

Twinrix Antígeno superficial da Hepatite B


Produtos em Desenvolvimento Proteína

Recombinante Indicação Indústria Farmacêutica Sistema de Expressão

Angiostatin Fator antiangiogênico EntreMed P. pastoris Inibidor Elastase Fibrose cística Dyax P. pastoris Endostatin Fator antiangiogênico EntreMed P. pastoris Análogo do fator de crescimento epidermico

Diabetes Transition Therapeutics P. pastoris

Insulina como fator de crescimento-1

Deficiência de insulina como fator de crescimento-1

Cephalon P. pastoris

Albumina de soro humano

Estabilizante do volume sanguíneo em queimaduras ou choques

Mitsubishi Pharma (anteriormente Welfide)

P. pastoris

Inibidor Kallikrein Angiodema hereditário Dyax P. pastoris

Quadro 2.1 : Proteínas terapêuticas produzidas pelas leveduras Saccharomyces cerevisiae e Pichia pastoris.

Fonte: MA, DRAKE e CHRISTOU, 2003.


2.3.2.3 CÉLULAS DE INSETOS: por ser um sistema superior eucarionte de

expressão de proteínas, as células de insetos também oferecem

sistemas de modificações pós-transcricionais e pós-traducionais de

eucariontes superiores. Com a utilização de um sistema baseado

em baculovírus como vetores, que pode ser propagado a níveis

bem elevados, tornam-se mais fácil a produção de proteínas

terapêuticas. Uma das limitações da utilização de células de inseto

mediadas por baculovírus é a rota metabólica da N-glicosilação ser

diferente da encontrada em mamíferos.

2.3.2.4 CÉLULAS VEGETAIS: as plantas apresentam muitas vantagens

comparadas aos dos sistemas tradicionais para a produção de

proteínas terapêuticas. Isso inclui o baixo custo de produção, rápido

escalonamento, ausência de patogênicos humanos e a capacidade

de produzir proteínas complexas com segurança. Estudos mostram

que os “Cultivos Moleculares” em plantas têm sido bastante

praticado, com vantagens econômicas e de segurança quando

comparados com os sistemas mais convencionais, sendo também

localizado a utilização de plataformas vegetais para processos de

síntese proteica em larga escala (Quadro 2.2).

Sistema Custo Tempo

de Produção

Capacidade de

Escalonamento

Qualidade do

Produto Glicosilação

Riscos de

Contaminação

Custo do

Armazenamento Bactéria Baixo Curto Alta Baixa Não tem Endotoxinas Moderado Levedura Médio Médio Alta Média Incorreta Baixo risco Moderado Cultura de Células de Animais

Alto Longo Muito baixa Muito alta Correta Vírus, príons4 e DNA oncogênico

Caro

Animais Transgênicos Alto Muito

Longo Baixa Muito alta Correta Vírus, príons e DNA oncogênico

Caro

Cultura de Células de Plantas

Médio Médio Médio Alta Diferenças mínimas Baixo risco Moderado

Plantas Transgênicas

Muito baixo Longo Muito alta Alta Diferenças

mínimas Baixo risco Sem custo

Quadro 2.2: Comparação dos sistemas para produção de proteínas farmacêuticas humanas recombinantes.

Fonte: MA, DRAKE e CHRISTOU, 2003.

4 Um príon ou prião é um agregado supramolecular acelular, composto por proteínas com capacidade de modificar outras proteínas, tornando-as cópias das proteínas que o compõem.


Os hospedeiros de plantas são o tabaco que já tem o sistema estabelecido

desde a produção de hormônio de crescimento humano em 1986 (BARLA et al,1986

apud FISCHER e EMANS, 2000), cereais, legumes, frutas e vegetais. O sucesso

comercial de um derivado de planta é a Avidin e a β-glucuronidase com a produção

realizada a partir de milho (MA, DRAKE e CHRISTOU, 2003).

2.3.3 Processo para Produção de Proteínas Terapêuti cas

Na tentativa de reprodução do organismo humano, diversos biorreatores

foram desenvolvidos na última década, o que alavancou diversos estudos para a

definição de condições ambientais necessárias para o cultivo das células in vitro.

Além do desenvolvimento de meios de cultivos quimicamente definidos, os estudos

avançaram também para a definição de condições físico-químicas essenciais, tais

como: pH, temperatura, teor de oxigênio (O2) dissolvido no meio, teor de dióxido de

carbono (CO2), entre outras.

Para um cultivo celular com fins tecnológicos, deve ser garantido o melhor

desempenho dos fenômenos de proliferação das células no biorreator, a fim de obter

o produto de interesse, no caso as proteínas terapêuticas. Além disso, é muito

importante que o processo ocorra em um meio estéril, pois assim evitará a

contaminação indesejável de microrganismos, vírus ou outras células.

Atualmente, vários controles nos biorreatores são realizados através de

sensores, podendo assim haver a manutenção de diversas condições em níveis

adequados. É necessário garantir que o ambiente físico químico seja homogêneo

durante todo o processo, evitando assim a existência de drásticos gradientes ou

regiões inadequadas para o cultivo, levando a morte da população celular.

É necessário garantir que o processo de produção seja idêntico em qualquer

período que seja realizado. Por isso é produzido um banco celular com uma grande

quantidade, a qual seja suficiente para garantir que essas células não sofram no

decorrer do tempo mutações que venham alterar suas características. A metodologia


mais empregada é a manutenção das células em ambiente de criopreservação, no

qual é utilizado nitrogênio líquido que é capaz de atingir a temperatura de -196ºC.

Para iniciar o processo de produção, uma ampola (ou criotubo) é retirada da

criopreservação e tem o seu descongelamento realizado vagarosamente, a fim de

manter a maior quantidade de células viáveis. Na sequência, as células são

suspensas em apropriado meio de cultura fresco, sendo incubadas por um período

pré-definido para que ocorra a sua propagação em frascos estacionários. Esse

processo é conhecido como inóculo. Em seguida, as células são propagadas em

maiores volumes de meio, contidos em pequenos biorreatores (frascos, garrafas ou

erlenmeyers) que não possuem um sistema de monitoramento e controle muito

refinado, como por exemplo, a transferência de O2 que é realizada através da

interface gás-líquido nos sistemas mais robustos. A quantidade de biorreatores

intermediários e de etapas de propagação requeridas é função da capacidade do

biorreator de produção final (CHICO, RODRÍGUES e FIGUEREDO, 2008).

A Figura 2.1 apresenta as típicas classes de substâncias que são utilizadas

na fermentação e quais são os produtos desse processo que devem ser separados

na etapa de processo à montante ou downstream5. A composição do meio de cultura

é muito complexa já que as células necessitam estar permanentemente em contato

com certas substâncias para a manutenção do maquinário biológico. Apesar de a

figura apresentar como suplemento do meio as proteínas de soro bovino, atualmente

a substituição desse complemento está sendo realizada por substâncias não

provenientes de animais, a fim de diminuir os contaminantes, tais como vírus. Outra

desvantagem em utilizar o suplemento de soro animal é a variabilidade de lote a lote,

pois a composição não é garantida, além de que o alto conteúdo de proteínas

necessitará de uma purificação mais complexa (SOMMERFELD e STRUBE, 2005).

5 Downstream é o processo realizado após a fermentação quando o produto é separado e purificado.


Figura 2.1 : Processo típico de fermentação.

Fonte: SOMMERFELD e STRUBE, 2005.

Para não utilizar soro animal, um meio quimicamente bem definido deve ser

encontrado, consistindo de aminoácidos, D-glicose, traços de alguns elementos

inorgânicos essenciais, proteínas, vitaminas entre outros. Para isso é requerida a

adaptação das células nessa nova condição, a qual representa um processo intenso

e longo. Entretanto, a adaptação de um meio fermentativo isento de soro bovino

muitas vezes é dificultado devido ao impacto na taxa específica de crescimento das

células (µ).

Durante o processo de bioreação, o produto é disponibilizado no meio

fermentativo e deve ser separado a partir dessa mistura complexa de diferentes

substâncias. Além das proteínas do suplemento de soro animal adicionado, outro

problema da bioreação com células são os vírus e lipídios que podem ser

adicionados ao meio fermentativo quando as células são rompidas ou lisadas

Meio de Cultura Celular

Suplementos do Meio

Células

Produto

Fermentação

Endotoxinas

Meio de Cultura Celular

Aminoácidos Sais inorgânicos

Vitaminas D-Glicose

Outros orgânicos

Suplementos do Meio

Proteínas do soro bovino

Células Células intactas “Debris” celular

Proteínas das células do hospedeiro

Vírus DNA

Lípidios


durante o processo de produção. O ideal é que o produto seja extracelular, ou seja,

secretado no meio fermentativo, e não intracelular que é aquele que se encontra no

interior da célula e necessita que seja expelido por algum processo químico (ex.

adição de detergentes), físico (ex. choque osmótico), mecânico (ex. processo de

cisalhamento) ou enzimático (ex. lise enzimática).

A Figura 2.2 apresenta um esquema para ilustrar o processo produtivo

genérico da obtenção de uma proteína terapêutica, desde o inóculo até a obtenção

do produto final. O processo pode ser dividido em duas etapas: a primeira é o

processo à montante ou upstream6, sendo a bioreação e a preparação do meio as

etapas mais importantes dessa etapa. A segunda é o downstream sendo realizado o

importante processo de purificação para obtenção da pureza e qualidade requerida

do produto.

Nessa segunda etapa, algumas operações são comumente requeridas, tais

como: cromatografia de afinidade para a purificação do produto, cromatografia de

troca iônica para a remoção de impurezas, cromatografia de interação hidrofóbica o

qual é utilizada para separar proteínas de bases diferentes (polar e não-polar),

cromatografia de exclusão utilizada para separar impurezas com diferentes

tamanhos moleculares, filtração utilizada para a clarificação do meio fermentativo,

podendo o processo ser de microfiltração (células dos debris de células),

ultrafiltração (para separar as proteínas do meio de fermentação) e diafiltração (para

aumentar a pureza ou rendimento), dependendo do objetivo a ser alcançado. Além

disso, também encontramos a etapa de remoção e inativação do vírus, utilizada para

que não ocorra transmissão viral no consumo do biofármaco (SOMMERFELD e

STRUBE, 2005). O perfil de risco viral de qualquer biológico depende de uma

variedade de fatores, tal como: a fonte de matérias-primas, agente biológico

utilizado, sistemas de produção, purificação de reagentes e excipientes. Uma única

alterações pode ter um efeito cascata, com impacto sobre a qualidade, segurança e

eficácia do biológico (ARANHA, 2011).

6 Upstream é o processo realizado para obtenção do produto, desde o inóculo até a fermentação.


Figura 2.2 : Esquema de um processo genérico para produção de proteínas terapêuticas.

Fonte: SOMMERFELD e STRUBE, 2005.

O Capítulo 3 abordará o aspecto mercadológico do tema identificando as

proteínas terapêuticas comercializadas atualmente, os principais atores da área de

biofármacos e suas posições estratégicas, o volume das moléculas produzidas e a

trajetória tecnológica de um biofármaco.

Inóculo

Fermentação A Fermentação B Fermentação C

Preparo do Tampão

Preparo do Meio

Centrífuga Microfiltração Tanque de Estocagem

Ultrafiltração Cromatografia de Proteína A

Inativação de vírus

Cromatografia de Troca Iônica

Tanque de Estocagem

Filtração de vírus

Cromatografia de Interação hidrofóbica

Tanque de Estocagem

Diafiltração Filtração Estéril

Produto

Capítulo 3 – Principais Atores no Mercado de Biofármacos

35

Capítulo 3

PRINCIPAIS ATORES NO MERCADO DE

BIOFÁRMACOS

A avaliação dos principais atores atuantes no mercado produtivo de

biofármacos é muito importante para colaborar na identificação das tecnologias

emergentes e na incorporação de informações que contribuam com as metas

estabelecidas do setor, sendo um alicerce para obtenção de maiores benefícios

econômicos e sociais. Assim, observar os aspectos econômicos do mercado

farmacêutico mundial é essencial para o entendimento do assunto que ultimamente

está sendo amplamente debatido no meio acadêmico e produtor.

3.1 PANORAMA ATUAL DAS PROTEÍNAS TERAPÊUTICAS

Os gastos com medicamentos produzidos por Biotecnologia têm

aumentado, previsto ser mais de um quarto de todos os gastos com medicamentos

prescritos até o ano de 2010. Alguns destes medicamentos custam de 10 a 20 vezes


36

mais que a dose diária dos medicamentos de pequenas moléculas. O aumento das

despesas e dos elevados preços de alguns produtos, provenientes de processos

biotecnológicos, é destacado como motivo do alto custo para produção dos

substitutos dessas drogas - geralmente chamados de biossimilares (follow-on1) dos

produtos protéicos (LANTHIER, BEHRMAN e NARDINELLI, 2008).

3.1.1 Proteínas Terapêuticas Comercializadas Atualm ente

A distribuição de produtos protêicos por vendas ocorre por agrupamentos de

produtos que apresentam uso terapêutico similar ou semelhança estrutural. A

maioria dos produtos com vendas anuais superiores a US$ 250 milhões está entre

um dos seis grupos de proteína definido no Capítulo 2: citocinas, fatores de

crescimento, hormônios, enzimas, fatores de coagulação sanguínea e anticorpos

monoclonais. A seguir será descrito o mercado de cada uma dessas classes

protêicas.

3.1.1.1 CITOCINAS: O grupo mais importante dessa classe são as

interferonas. Os produtos mais comercializados nesse mercado

são para esclerose múltipla - Betaferon/ betainterferona 1b (Bayer

Schering Pharma), Avonex e Rebif/ betainterferona 1a (Biogen

Idec e Serono) e para hepatites C crônica – Pegasys/ peg-

alfainterferona 2a (Roche) e PegIntron/ peg-alfainterferona 2b

(Schering-Plough). Ressalta-se que apenas o Interferon/

alfainterferona 2b (3MUI, 5MUI e 10MUI) é produzido no país pelo

Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos/ Bio-Manguinhos da

Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), e é distribuído gratuitamente

pelo Sistema Único de Saúde (SUS).

1 Follow-on são produtos protêicos referente a proteínas e peptídeos, que se destinam ser suficientemente similares a um produto aprovado, e que requer certos conhecimentos científicos existentes sobre a segurança e a eficácia do produto proteína aprovado. Também conhecidos como ‘biosimilar’, pois são produtos que não apresentam inovação (ROCHE, 2007).


37

Esse produto apresenta perfis de segurança e eficácia comparáveis aos

relatados na literatura internacional para outros produtos de alfainterferona. Os

medicamentos comercializados mundialmente estão descritos na Tabela 3.1.

Tabela 3.1 : Lista dos medicamentos comercializados da classe “Citocinas”.

Nome Comercial Proteína Empresa Farmacêutica Citocinas

Proleukin Aldesleucina Novartis Enbrel Etanercepte Amgen e Wyeth Roferon A Alfainterferona 2a Roche/ Genentech2 Alfainterferona 2A Alfainterferona 2a Blau Farmacêutica Intron Alfainterferona 2b Schering-Plough Blauferon A Alfainterferona 2a Blau Farmacêutica Blauferon B Alfainterferona 2b Blau Farmacêutica Interferon Alfainterferona 2b Bio-Manguinhos/ Fiocruz Alfatronol Alfainterferona 2b Schering-Plough Avonex Betainterferona 1a Biogen Idec Rebif Betainterferona 1a Serono Extavia Betainterferona 1b Novartis Betaferon/ Betaseron Betainterferona 1b Bayer Schering Pharma Pegasys Peg-alfainterferona 2a Roche/ Genentech PegIntron Peg-alfainterferona 2b Schering-Plough

Fonte: Sítio eletrônico das empresas farmacêuticas mundiais e WALSH, 2010.


A unidade Bio-Manguinhos/ Fiocruz atualmente importa o ingrediente

farmacêutico ativo (IFA) do Centro de Engenharia Genética e Biotecnologia (CIGB)

de Cuba, realiza o processamento final da alfainterferona 2b e, assim, atende à

demanda nacional para essa citocina.

Outra empresa que comercializa o alfainterferona no mercado nacional é a

Blau Farmacêutica que apresenta no seu portfólio as citocinas alfainterferona 2a

(Alfainterferona 2a e Blauferon A) e alfainterferona 2b (Blauferon B).

2 Em março de 2009 a Genentech tornou-se membro integral do grupo Roche e agora atua como sede para todas as operações farmacêuticas da Roche nos Estados Unidos. Os produtos que antes eram comercializados como produtos da Roche, já estão sendo comercializados pela Genentech nos Estados Unidos. Informação obtida no site da Genentech.


38

3.1.1.2 FATORES DE CRESCIMENTO: Seguindo a mesma linha

tecnológica das interferonas está a filgrastima, proteína do grupo

de fatores estimulantes de colônia de granulócitos (G-CSF). O

medicamento Neulasta/ peg-filgrastima (Amgen), indicado para

neutropenia que é a diminuição no número de neutrófilos

circulantes inferior a 1500/mm3 (em adultos), perde somente em

volume de vendas para o Epogen/ alfaepoetina (Amgen) líder de

vendas dessa empresa farmacêutica, com faturamento em 2008

de $ 2,45 bilhões de dólares (THE PHARMA REPORT, 2009). A

Tabela 3.2 demonstra a lista de medicamentos comercializados

no mercado farmacêutico.

Pode-se observar que a Alfaepoetina Humana Recombinante/ Epoetina α

(2000UI e 4000UI) já é comercializada no Brasil pelo Instituto de Tecnologia em

Imunobiológicos/ Bio-Manguinhos da Fiocruz. A implantação total para produção

desse produto, ou seja desde a obtenção da IFA até a formulação do medicamento,

encontra-se em processo, pois é uma das etapas do acordo de transferência de

tecnologia com o Centro de Imunologia Molecular (CIM) de Cuba, no qual,

atualmente, o IFA é importado e o seu processamento final é realizado no Instituto

(BIO-MANGUINHOS, 2011). Esse medicamento, que é destinado ao combate da

anemia, faz parte, junto com a alfainterferona 2b, da decisão do governo brasileiro

de tornar o país tecnologicamente capacitado na produção de insumos estratégicos

para a saúde (BIO-MANGUINHOS, 2010).

A empresa brasileira Blau Farmacêutica aparece novamente atuante no

mercado de comercialização da proteína alfaepoetina (Alfaepoetina e Eritromax),

molgramostima (Leucocetin) e filgrastima (Filgrastine).


39

Tabela 3.2 : Lista dos medicamentos comercializados da classe “Fatores de Crescimento”.

Nome Comercial Proteína Empresa Farmacêutica Fatores de Crescimento

Aranesp Darbepoetina α Amgen Nespo Darbepoetina α Dompé Biotec Epogen Alfaepoetina Amgen Procrit/ Eprex Alfaepoetina Janssen Biotech/ Janssen-Cilag Alfaepoetina Alfaepoetina Bio-Manguinhos/ Fiocruz Alfaepoetina Alfaepoetina Blau Farmacêutica Eritromax Alfaepoetina Blau Farmacêutica Abseamed Alfaepoetina Medice Arzneimittel Putter Binocrit Alfaepoetina Sandoz Epoetin-α-hexal Alfaepoetina Hexal Neorecormon Betaepoetina Roche Biopoin Tetaepoetina CT Arzneimittel Eporatio Tetaepoetina Ratiopharm Granocyte 34 Lenograstima Aventis Graslopin Lenograstima Ligand Pharmaceuticals Leucocetin Molgramostima Blau Farmacêutica Filgrastine Filgrastima Blau Farmacêutica Biograstim Filgrastima CT Arzneimittel Neupogen Filgrastima Amgen/ Roche TevaGrastim Filgrastima Teva Pharmaceuticals Filgrastim ratiopharm Filgrastima Hexal Neulasta Peg-filgrastima Amgen



3.1.1.3 HORMÔNIOS: Sem dúvida, o maior grupo dessa classe são as

insulinas. Essa proteína empregada no tratamento de diabetes foi

a pioneira no mercado biotecnológico terapêutico. Atualmente,

também são comercializados os medicamentos análogos de

insulina, que não são propriamente a insulina em si, mas

moléculas de insulina modificadas em laboratório, que executam a

mesma função regulatória da insulina humana em termos de

controle glicêmico, porém, incorporando vantagens no tratamento.


40

Exemplos destes medicamentos são a insulina aspart3/

NovoLog®, insulina glargina4/ Lantus® e insulina lispro5/

Humalog®.

Outro hormônio produzido por várias empresas farmacêuticas é a

somatropina, biofármaco que estimula o crescimento e a reprodução celular em

humanos. É elevada a quantidade de empresas que comercializam essa proteína,

também conhecida no mercado como hormônio de crescimento humano (hGH). Na

Tabela 3.3 encontram-se os hormônios comercializados atualmente no mundo com

os seus respectivos nomes comerciais e a empresa produtora.

3.1.1.4 ENZIMAS: Nessa classe, a enzima terapêutica que mais se

destaca é a imiglucerase/ Cerezyme. A empresa Genzyme

monopolizou até pouco tempo o mercado de distribuição desse

medicamento no mundo, que é utilizado no tratamento de longo

prazo em pacientes com doença de Gaucher.

Além da imiglucerase, também é possível se obter enzimas terapêuticas a

base de asparaginase (Elspar) e alfadornase (Pulmozyme), conforme descrito na

Tabela 3.4.

3 A insulina aspart é homológa à insulina humana, com exceção a uma única substituição do aminoácido prolina por ácido aspártico na posição B28, sendo produzida por tecnologia DNA recombinante utilizando o fungo Saccharomyces cerevisiae. A insulina aspart tem a fórmula empírica C256H381N65O79S6 e uma massa molecular de 5825,3 Da (Fonte: NOVOLOG, 2013). 4 A insulina glargina é análoga à insulina humana, que possue uma longa duração de até 24 horas de ação, produzida pela tecnologia de DNA recombinate, utilizando a bactéria Escherichia coli como microrganismo para sua produção. A insulina glargina difere da insulina humana na posição de aminoácido A21 no qual a asparagina é substituída por glicina e duas argininas são adicionadas ao C-terminal da cadeia-B. Quimicamente, é a insulina glargina 21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-insulina humana e tem a fórmula empírica C267H404N72O78S6 e uma massa molecular de 6063 Da (Fonte: LANTUS, 2013). 5 A insulina lispro é produzida por tecnologia DNA recombinante utilizando a bactéria não patogênica Escherichia coli. A insulina lispro difere da insulina humana na posição B28 onde o aminoácido prolina é substituído por lisina, e na posição B29 onde a lisina é substituída por prolina. Químicamente a insulina lispro é análogo à insulina huma é tem a fórmula empírica C257H383N65O77S6 e uma massa molecular de 5808 Da (Fonte: HUMALOG, 2013).


41

Tabela 3.3 : Lista dos medicamentos comercializados da classe “Hormônios”.

Nome Comercial Proteína Empresa Farmacêutica Hormônios

Elonva Corifollitropina α N. V. Organon Xigris Drotrecogin Eli Lilly Byetta Exenatide Eli Lilly e Amylin Follistim Follitropin beta Merck Fertavid Follitropin beta Schering-Plough e Merck Serono Glucagen Glucagon Novo Nordisk Glucagon Glucagon Eli Lilly Insulatard Insulina Novo Nordisk NovoLog Insulina aspart Novo Nordisk Lantus Insulina glargina Sanofi Aventis Apidra Insulina glulisine Aventis Humulin Insulina humana Eli Lilly Actrapid Insulina humana Novo Nordisk Novolin Insulina humana Novo Nordisk Humalog Insulina lispro Eli Lilly Exubera Insulina Nektar/ Pfizer Actraphane Insulina Novo Nordisk Protropin Somatrem Genentech Genotropin Somatropina Pfizer Humatrope Somatropina Eli Lilly Norditropin Somatropina Novo Nordisk Omnitrope Somatropina Sandoz Nutropin Somatropina Genentech Saizen Somatropina Merck Serono Hypertropin Somatropina NeoGenica Bioscience Serostim Somatropina Serono Jintropin Somatropina GeneScience Pharmaceuticals Accretropin Somatropina Cangene Corporation Zomacton Somatropina Ferring Pharmaceuticals Forteo Teriparatide Eli Lilly




42

Tabela 3.4 : Lista dos medicamentos comercializados da classe “Enzimas”.

Nome Comercial Proteína Empresas Farmacêutica s Enzimas

Fabrazyme Betaagalsidase Genzyme Myozyme Alglucosidase α Genzyme Activase Alteplase Genentech Elspar Asparaginase Merck Pulmozyme Alfadornase Roche Elaprase Idursulfase Shire Cerezyme Imiglucerase Genzyme Aldurazyme laronidase Genzyme e Biomarin Pharmaceuticals Uplyso/ Elelyso Taliglucerase Protalix e Pfizer Metalyse Tenecteplase Boehringer Ingelheim TNKase Tenecteplase Genentech



3.1.1.5 FATORES DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA: nesse grupo, a

glicoproteína fator VIII é a proteína mais importante produzida

pelas indústrias farmacêuticas, indicada para pacientes com

hemofilia A. Porém, nesse mercado já são comercializadas

proteínas de terceira geração, como é o caso do Advate (Baxter).

Em 1992, na primeira geração, o meio de cultura utilizado

continha proteínas derivadas do plasma (albumina) para a

produção do Recombinate (Baxter). Porém, para eliminar o risco

potencial de transmissão de vírus através dos aditivos de base

sanguínea, em 2003 a empresa Baxter iniciou a utilização do meio

de cultura com proteínas não derivadas do plasma, denominando,

assim, de fator VIII de terceira geração (ADVATE, 2010). A

mesma diferença acontece com o Kogenate (Bayer HealthCare) e

Helixate (CSL Behring), pois ambos não utilizam a albumina.

Outros dois fatores de coagulação sanguínea são


43

comercializados: o fator IX (BeneFIX) e fator VII (NovoSeven),

conforme apresentado na Tabela 3.5.

Tabela 3.5 : Lista dos medicamentos comercializados da classe “Fatores de Coagulação Sanguínea”.

Nome Comercial Proteína Empresa Farmacêutica Fatores de Coagulação Sanguínea

Atryn Anticoagulante produzido a partir de leite de cabra transgênico

Lundbeck Inc, LeoPharma, GTC Biotherapeutics

BeneFIX Fator IX Wyeth NovoSeven Fator VII Novo Nordisk Advate Fator VIII Baxter Helixate Fator VIII Bayer Kogenate Fator VIII Bayer Recombinate Fator VIII Baxter Refacto Fator VIII Wyeth Xyntha Fator VIII Wyeth Increlex Mecaserium Tercica



3.1.1.6 ANTICORPOS MONOCLONAIS: Atualmente, o grande mercado

das proteínas terapêuticas são os anticorpos monoclonais. Com

várias indústrias farmacêuticas produzindo esses medicamentos

bastante específicos, essa classe tornou-se a mais atraente

comercialmente no grupo das proteínas terapêuticas. A Tabela 3.6

apresenta o levantamento com 29 anticorpos monoclonais

produzidos.


44

Tabela 3.6 : Lista dos medicamentos comercializados da classe “Anticorpos Monoclonais”.

Nome Comercial Proteína Empresa Farmacêutica Anticorpos Monoclonais

Orencia Abatacepte Bristol-Myers Squibb ReoPro Abciximabe Eli Lilly e Janssen Biotech Humira Adalimumabe Abbott Amevive Alefacepte Astellas Mabcampath Alemtuzumabe Genzyme Simulect Basiliximabe Novartis Avastin Bevacizumabe Genentech/ Roche Ilaris Canakinumabe Novartis Removab Catumaxomabe Trion Pharma e Fresenius Biotech Cimzia Certolizumabe pegol UCB

Erbitux Cetuximabe Bristol-Myers Squibb/ Merck Serono/ Merck/ Eli Lilly

Cimzia Certolizumabe pegol UCB Zenapax Daclizumabe Roche Soliris Eculizumabe Alexion Pharmaceuticals Panorex Edrecolomabe GlaxoSmithKline Raptiva Efalizumabe Genentech Mylotarg Gemtuzumabe Wyeth Simponi Golimumabe Janssen Biotech Zevalin Ibritumomabe tiuxetan Spectrum Pharmaceuticals Remicade Infliximabe Janssen Biotech/ Merck & Co Orthoclone OKT3 Muromonabe-CD3 Janssen Biotech Tysabri Natalizumabe Biogen Idec TheraCIM Nimotuzumabe Innogene Kalbiotech Arzerra Ofatumumabe GlaxoSmithKline Xolair Omalizumabe Genentech/ Novartis

Synagis Palivizumabe MedImmune (produzido pela Boehringer Ingelheim e distribuido pela Abbott)

Vectibix Panitumumabe Amgen e Takeda Perjeta Pertuzumabe Genentech Lucentis Ranibizumabe Genentech/ Novartis Arcalyst Rilonacepte Regeneron

Rituxan Rituximabe Biogen Idec e Genentech (EUA)/ Roche/ Genentech

Actemra Tocilizumabe Roche Bexxar Tositumomabe GlaxoSmithKline Herceptin Trastuzumabe Roche/ Genentech Stelara Ustekinumabe Janssen Biotech




45

3.1.2 Os Principais Atores da Área de Biofármacos

Sintetizando as Tabelas 3.1 a 3.6, elaboradas com dados provenientes

pelos atores do mercado, pode-se observar que algumas empresas multinacionais

destacam-se nesse setor, como é o caso da Amgen, Janssen Biotech, Eli Lilly,

Genentech, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Roche e Wyeth. Essas empresas

farmacêuticas são bastante atuantes e, conforme apresentado na Tabela 7,

produzem no mínimo três biofármacos comercializados atualmente. Além disso,

pode-se observar parcerias, inclusive entre essas empresas, as quais estão

destacadas também na Tabela 3.7. O Brasil apresenta duas empresas: Bio-

Manguinhos (Fundação Pública) e a Blau Farmacêutica (empresa farmacêutica

privada), porém nenhuma das duas produz biofármacos a partir do cultivo celular.

Outra análise para os atores do mercado farmacêutico (medicamentos

sintéticos e biotecnológicos) é possível ser realizada através da Figura 3.1 6,

composta com dados da IMS Health (PHARMA REPORT, 2007; PHARMA REPORT,

2008; PHARMA REPORT, 2009; PHARMA REPORT, 2010 e PHARMA REPORT,

2011), um instituto mundial de pesquisa e empresa de consultoria que fornece

informação global para a inteligência de mercado do setor farmacêutico, o qual

apresenta as tendências, perspectivas e previsões das Big Pharmas7 (Pfizer, Glaxo

SmithKline, Merck, Hoffmann-La Roche, entre outras). Analisando-se os relatórios

dos anos de 2006 a 2010, os quais contêm dados das 20 maiores empresas

farmacêuticas do período, pode-se concluir que as Big Pharmas continuam presente

nesse mercado, mesmo após o surgimento das empresas biotecnológicas, como

exemplo Amgen, Genentech e Wyeth. O fortalecimento das Big Pharmas tem se

dado principalmente através de processos de aquisição de moléculas através de

novas fusões, aquisições e joint ventures8.

6 Algumas aquisições ocorridas justificam a falta de dados na Figura 3.1, como ocorreu com a empresa Genentech adquirida pela Roche em 2008, a Wyeth pela empresa Pfizer em 2009 e a Schering-Plough pela empresa farmacêutica Merck & Co no mesmo ano (2009). 7 Big Pharmas é a denominação frequentemente utilizada para as atuais empresas transnacionais que já existiam na década de 1940, mas tinham portes bem menores, as quais aproveitaram as oportunidades abertas pelo avanço do conhecimento em síntese química e sua aplicação para fins medicinais para crescerem aceleradamente (PALMEIRA FILHO e PAN, 2003). 8 Joint venture é a associação de duas ou mais empresas, com objetivos específicos, executada pela formação de uma nova entidade jurídica (WONGTSCHOWSKI, 2002).


46

Tabela 3.7 : Empresas farmacêuticas e seus biofármacos comercializados, destacando suas parcerias com outras empresas.

Empresa Farmacêutica Biofármacos Comercializados

Abbott Humira Alexion Pharmaceuticals Soliris Amgen Aranesp, Epogen, Neupogen, Neulasta Amgen e Wyeth Enbrel Amgen e Takeda Pharmaceutical Vectibix Amylin Byetta Astellas Amevive Aventis Granocyte 34 Baxter Advate, Recombinate Bayer Schering Pharma Betaferon/ Betaseron, Kogenate Boehringer Ingelheim Metalyse Biogen Idec Avonex, Tysabri Biogen Idec e Genentech (EUA)/ Roche/ Genentech Rituxan Biomanguinhos/Fiocruz Alfainterferona 2b, Alfaepoetina

Blau Farmacêutica Alfaepoetina , Alfainterferona 2A, Blauferon A, Blauferon B, Eritromax, Leucocetin e Filgrastine

Bristol-Myers Squibb Orencia Cangene Corporation Accretropin CSL Behring Helixate Dompé Biotec Nespo

Eli Lilly Xigris, Byetta, Humulin, Humalog, Humatrope, Forteo, Glucagon

Eli Lilly e Janssen Biotech ReoPro Ferring Pharmaceuticals Zomacton

Genentech Activase, Nutropin, Raptiva, Protropin, TNKase, Perjeta, Cathflo Activase

Genentech e Novartis Xolair, Lucentis GeneScience Pharmaceuticals Jintropin Genzyme Cerezyme, Mabcampath GlaxoSmithKline Panorex, Bexxar, Arzerra Bristol-Myers Squibb, Merck Serono, Merck e Eli Lilly Erbitux Innogene Kalbiotech TheraCIM Janssen Biotech (subsidiária da Johnson & Johnson) Procrit, Stelara, Simponi, Orthoclone-OKT3 (muromonab-CD3) Janssen-Cilag Eprex Janssen Biotech e Merck & Co Remicade Ligand Pharmaceuticals Graslopin MedImmune (produzido pela Boehringer Ingelheim e distribuído pela Abbott) Synagis

Merck Follistim, Elspar Merck e Serono Saizen Nektar e Pfizer Exubera NeoGenica Bioscience Hypertropin Novartis Proleukin, Extavia, Simulect Novo Nordisk Glucagen, Novolog, Actrapid, Novolin, Norditropin, NovoSeven Pfizer Genotropin Regeneron Arcalyst Roche Neorecormon, Pulmozyme, Zenapax, Actemra Roche e Amgen Neupogen Roche e Genentech Roferon A, Pegasys, Herceptin, Avastin Sandoz Omnitrope Sanofi Aventis Lantus Schering-Plough Intron, PegIntron Serono Rebif, Serostim Spectrum Pharmaceuticals Zevalin Teva Pharmaceutical TevaGrastim Trion Pharma e Fresenius Biotech Removab UCB Cimzia Wyeth BeneFIX, Refacto, Mylotarg Fonte: Sítio eletrônico das empresas farmacêuticas mundiais e WALSH, 2010. * Elaboração própria.


47

Figura 3.1: Volume de vendas em dólares, de medicamentos químicos e biológicos, das 20 maiores empresas transnacionais mundial, no período de 2006 a 2010.

Fonte: PHARMA REPORT, 2007; PHARMA REPORT, 2008; PHARMA REPORT, 2009; PHARMA REPORT, 2010 e PHARMA REPORT, 2011.

*Elaboração própria.

0 10 20 30

Pfizer

GlaxoSmithKline

Merck & Co

Johnson & Johnson

AstraZeneca

Amgen Corporation

Novartis

Sanofi-Aventis

Eli Lilly & Co

Abbott Laboratories

Genentech

Wyeth

Teva Pharmaceuticals

Bristol-Myers Squibb

Boehringer Ingelheim

Schering-Plough

TAP Pharmaceutical

Forest Laboratories

Hoffman-LaRoche

Takeda Pharmaceutical

Vendas em US$ (bilhões)

Em

pres

a T

rans

naci

onal

2005 2006 2007 2008 2009 2010


48

Analisando em conjunto a Tabela 3.7 e a Figura 3.1 é possível observar que

entre as 20 maiores empresas trasnacionais, somente a Astra Zeneca, Forest

Laboratories e TAP Pharmaceutical não trabalham com proteínas terapêuticas, ou

seja 15% das empresas apresentadas na Figura 3.1. Considerando que a empresa

TAP Pharmaceutical foi adquirida em março de 2008 pela empresa Takeda

Pharmaceutical, esse percentual diminui para 10%. O Quadro 3.1 apresenta dados

atualizados com o volume de vendas em dólares para as empresas farmacêuticas.

Observa-se que o mercado farmacêutico está em constante movimentação e o

investimento em Pesquisa e Desenvolvimento (P&D) é extremamente importante

para o setor.

Posição em 2013

Empresa Farmacêutica

Vendas em 2012 (US$ bilhões)

Gastos em P&D (2012)

1 Pfizer $47.404 $7,046 2 Novartis $45.418 $8,831 3 Merck $41.143 $7,911 4 Sanofi $38.370 $6,117.8 5 Roche $37.542 $8,032.2 6 GlaxoSmithKline $33.107 $5,255.7 7 AstraZeneca $27.064 $4,452 8 Johnson & Johnson $23.491 $5,362 9 Abbott $23.119 $2,900

10 Eli Lilly $18.509 $5,074.5 11 Teva $17.681 $1,283 12 Amgen $16.639 $3.318 13 Takeda $15.173 $3,720.5 14 Bayer $14.734 $2,522.7 15 Boehringer Ingelheim $13.686 $3,012 16 Novo Nordisk $13.478 $1,882.3 17 Bristol-Myers Squibb $13.155 $3,715 18 Dallchi Sankyo $11.019 $2,287.2 19 Astellas Pharma $10.835 $2,224.3 20 Gilead Sciences $9.398 $1,682.7

Quadro 3.1 : Volume de vendas e gastos em P&D das 20 maiores empresas farmacêuticas mundial no ano de 2013. Fonte: TOPFOREINGSTOCKS.COM, 2013

Porém, após a metade da década de 80, essas empresas biotecnológicas

iniciaram os lançamentos de seus produtos individualmente. A Genentech iniciou

essa nova etapa com o Protopin (hormônio de crescimento humano) em 1985 e o

Activase (ativador do plasminogênio do tipo tecidual-tPA). Seguindo pelo mesmo


49

caminho, a empresa Amgen lançou em 1989 o medicamento Epogen (produtor de

glóbulos vermelhos eritropoietina). Esses medicamentos provenientes somente de

empresas tipicamente biotecnológicas apresentavam vendas superiores a US$ 100

milhões, o que ressaltou para as grandes empresas farmacêuticas que essas drogas

produzidas por Biotecnologia poderiam ser muito rentáveis, acarretando o possível

surgimento de grandes concorrentes. Devido a isso, as Big Pharmas com o intuito de

assimilar o know-how dessas empresas biotecnológicas, iniciaram os acordos

bilaterais, joint ventures e até aquisições dessas empresas (WONGTSCHOWSKI,

2002).

Analisando os depósitos de patentes levantados no Derwent Innovations

Index entre as principais empresas farmacêuticas nacionais/mundiais e os

biofármacos comercializados, conforme Tabela 3.7, foi possível observar que os

depósitos de patentes dos produtos biotecnológicos não são majoritários (Figura

3.2). Esse diagnóstico pode ser explicado por diversos motivos, tal como: não ser

uma empresa tradicionalmente biotecnológica (exemplo: Hoffmann La Roche & Co);

a empresa não desenvolver todos os seus produtos comercializados; as patentes

depositadas serem majoritariamente de produtos ainda em desenvolvimento; ou

então as principais empresas farmacêuticas terem adquirido as empresas

responsáveis pelo desenvolvimento desses produtos.


50

Figura 3.2: Avaliação dos depósitos até o ano de 2012 no programa de busca de patentes Derwent Innovations Index, relacionando as empresas farmacêuticas e os biofármacos comercializados.

Legenda das empresas (Assigne Code): AMGE = Amgen/ BIOM = Bio-Manguinhos/ BLAU = Blau Farmacêutica ou Blausiegel/ JANS = Janssen Biotech/ ELIL = Eli Lilly ou Lilly & Co Eli/ GETH = Genentech/ MERI = Merck / NOVS = Novartis/ NOVO = Novo Nordisk/ HOFF = Roche ou Hoffmann La Roche & Co/ AMHP = Wyeth.


Os itens a seguir apresentam um resumo, por ordem alfabética, dessas

principais empresas que apresentaram, nos últimos anos, movimentos no mercado

biofarmacêutico nacional ou mundial, após a análise da Tabela 3.7:

3.1.2.1 AMGEN: empresa com grande importância na produção de

medicamentos biotecnológicos, com sede localizada em

Thousand Oaks – Califórnia/Estados Unidos (BIOPORTFOLIO,

2012). Os produtos da empresa no mercado, Epogen e

Neupogen, foram os biofarmacêuticos de maior sucesso no

momento de seus lançamentos.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Total de Depósitos Depósitos de Proteínas Terapêuticas


51

Além de ser a maior empresa mundial independente na área de

Biotecnologia, tem vários acordos de colaboração com a Pfizer Inc.,

GlaxoSmithKline, Takeda Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Daichi Sankyo e

BioPharma Array. A empresa realizou algumas aquisições como, por exemplo, em

2011, o Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda (AMGEN, 2013).

Atuante no Brasil desde 2011, a empresa Amgen tem como objetivo traçar

uma trajetória de expansão em toda a América Latina (AMGEN BRASIL, 2012).

Anteriormente, o direito de compra de alguns produtos estava cedido a Mantecorp

(adquirida pela Hypermarcas em 2010). Em um acordo, houve a recuperação dos

direitos no Brasil para alguns de seus medicamentos inovadores: Vectibix®

(panitumumabe), Mimpara® (cinacalcete) e Nplate® (romiplostim) (INTERFARMA,

2012). Atualmente, a empresa estuda parceria com a Tecpar (Instituto de Tecnologia

do Paraná) para a produção de medicamentos biológicos (TECPAR, 2012).

Os principais produtos comercializados pela empresa Amgen, nas vendas

globais de 2010 foram: Neulasta/Neupogen (US$ 4,8 bilhões), Enbrel (US$ 3,5

bilhões), Epogen (US$ 2,5 bilhões), Aranesp (US$ 2,4 bilhões) e Sensipar/Mimpara

(US$ 714 milhões) (PHARMA REPORT, 2011). Em Fevereiro de 2012 a empresa

Amgen possuía 18 produtos em Fase I9, 13 produtos na Fase II10 e 12 produtos na

Fase III11, sendo nas modalidades anticorpos, imunoterápico para câncer, moléculas

pequenas (orais) e proteínas/pepticorpo (AMGEN, 2012).

3.1.2.2 BIO-MANGUINHOS: o Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos

é uma unidade da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), instituição

brasileira dedicada à saúde pública, localizada em Manguinhos -

9 Fase 1 - ensaios clínicos para investigar a segurança e as gamas de dosagem adequadas de um produto candidato em um pequeno número de sujeitos humanos. 10 Fase 2 - ensaios clínicos para investigar os perfis de efeitos colaterais e a eficácia de um produto candidato em um grande número de pacientes que têm a doença ou condição a ser estudada. 11 Fase 3 - testes clínicos para investigar a segurança e eficácia de um produto candidato em um grande número de pacientes que têm a doença ou condição a ser estudada.


52

Rio de Janeiro/ Brasil. Bio-manguinhos é o maior laboratório

público federal, o qual possui a responsabilidade pelo

desenvolvimento tecnológico e produção de vacinas, reativos e

biofármacos.

A instituição fornece através do SUS, desde 2006, dois biofármacos para a

população brasileira: a alfaepoetina e alfainterferona 2b, os quais foram frutos de

acordos de transferência de tecnológica com instituições cubanas (BIO-

MANGUINHOS [1], 2012; BIO-MANGUINHOS, 2011).

Atualmente, o Instituto ainda não está produzindo esses dois biofármacos, já

que os Ingredientes Farmacêuticos Ativos são importados de Cuba, mas as etapas

de processamento final são realizada em Bio-Manguinhos (BIO-MANGUINHOS,

2011). A previsão obtida é que a produção total desses medicamentos ocorra em

201512, após a finalização das obras do Centro Integrado de Protótipos, Biofármacos

e Reativos para Diagnóstico (CIPBR). Apesar desse fato, Bio-Manguinhos está

suprindo a demanda nacional que vem aumentando a cada ano, conforme

apresentado a seguir na Figura 3.3:

12 Dados obtidos através de mensagem eletrônica com o Vice Diretor de Produção de Bio-Manguinhos, Antonio de Pádua Risolia Barbosa.


53

Figura 3.3: Volume total de frascos de biofármacos fornecidos pela instituição Bio-Manguinhos no período de 2006 e 2011. Os dados apresentados para o ano de 2012 são relativos à quantidade solicitada pelo Ministério da Saúde.

Fonte: dados fornecidos pelo Departamento de Relações com o Mercado/ DEREM de Bio-Manguinhos.

Apesar de não ter expressão mundial na área de biofármacos, já que ainda

não possui produção desde a primeira etapa do processo, como acontece com

algumas das Big Pharmas, o Instituto Bio-Manguinhos exerce um papel muito

importante para a melhoria da saúde pública do Brasil. Embora a tradição dessa

0

50.000

100.000

150.000

200.000

250.000

300.000

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Núm

ero

de F

rasc

os

Ano

Alfainterferona 2b (IFN)

0

2.000.000

4.000.000

6.000.000

8.000.000

10.000.000

12.000.000

14.000.000

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Núm

ero

de F

rasc

os

Ano

Alfaepoetina (EPO) Total (IFN e EPO)


54

unidade da Fiocruz seja na produção de imunobiológicos (vacinas), a instituição

realiza investimentos contínuos para o desenvolvimento tecnológico e inovação em

outras áreas, tais como reativos para diagnóstico e biofármacos. Além disso, alguns

projetos desenvolvidos com parceiros nacionais e internacionais garantem acordos

de transferência de tecnologia e de desenvolvimento tecnológico, contribuindo para

o desenvolvimento de competências e a evolução de outros projetos do Instituto

(BIO-MANGUINHOS [1], 2012 e BIO-MANGUINHOS [2], 2012).

3.1.2.3 BLAU FARMACÊUTICA: a empresa já foi denominada como

Blaüsiegel e iniciou as suas atividades em 1987 como importadora

de preservativos. Essa empresa farmacêutica brasileira,

localizada em Cotia – São Paulo/ Brasil, é 100% nacional e atua

nas áreas hospitalar, farmacêutica, vacinas e Biotecnologia, como

uma grande exportadora para diversos países.

Atualmente, a empresa possui 3 fábricas, 5 filiais e representantes em todo

o país, com sua carteira de produtos possuindo 7 biofármacos comercializados

(BLAU FARMACÊUTICA, 2012). Esses medicamentos biológicos não produzidos no

Brasil, sendo importados e envasados pela empresa.

3.1.2.4 JANSSEN BIOTECH: empresa farmacêutica subsidiária13 da

Johnson & Johnson, denominada no passado como Centocor e

Centocor Ortho Biotech, passou por algumas fusões, aquisições e

compras de empresas para se estabelecer no mercado e tem

sede em Horsham – Pennsylvania/ Estados Unidos (JANSSEN

BIOTECH, 2013). A maior movimentação econômica ocorreu em

1999 quando foi adquirida pela empresa farmacêutica Johnson &

Johnson e teve as suas vendas anuais e investimentos em

desenvolvimento aumentado (WONGTSCHOWSKI, 2002). 13 Subsidiária é uma empresa de menor divisão que terá que se encarregar de uma tarefa mais específica dentro do ramo de atividade da empresa à qual faz parte e à qual é subordinada (INÁCIO, 2008).


55

Entre os principais produtos comercializados pela empresa Johnson &

Johnson, encontramos o Remicade (US$ 4,6 bilhões proveniente da parceria com a

empresa Merck & Co) comercializado pela empresa nos Estados Unidos e o

Procrit/Eprex (US$ 1,9 bilhões) entre os produtos mais vendidos no mundo no ano

de 2010 (PHARMA REPORT, 2011), sendo importantes biofármacos do mercado

farmacêutico provenientes da empresa Centocor. Com exceção do biofármaco

Procrit, a empresa Janssen Biotech apresenta foco na comercialização de produtos

biotecnológicos da classe protéica anticorpos monoclonais, como pode ser

constatado nas Tabelas 3.6 e 3.7.

3.1.2.5 ELI LILLY & CO: empresa farmacêutica fundada em 1876, com

sede em Indianapolis – Indiana/ Estados Unidos (LILLY, 2012).

Possui a característica de fazer alianças produtivas e parcerias

para o desenvolvimento de medicamentos inovadores a custos

mais baixos, desde a sua fundação (LILLY, 2012). Tem sede no

Brasil (São Paulo), porém somente são produzidos em solo

nacional medicamentos em comprimidos e cápsulas, nos quais

não se encaixam os biofármacos.

Apesar da Eli Lilly atualmente encontrar-se entre as vinte maiores empresas

farmacêuticas (Figura 3.1), além de apresentar nove biofármacos comercializados

(quadro 3.7), essa empresa possui somente o medicamento biotecnológico Humalog

(US$ 2,1 bilhões) entre os principais produtos mais vendidos no mundo para o ano

de 2010 (PHARMA REPORT, 2011).

3.1.2.6 GENENTECH: empresa considerada como fundadora do conceito

de “empresa biotecnológica”. Fundada em 1976, pelo capitalista

Robert Swanson e pelo bioquímico Herbert Boyer, o mesmo

pesquisador que, junto ao geneticista Stanley Cohen, foi pioneiro


56

do novo campo científico conhecido como tecnologia de DNA

recombinante (WONGTSCHOWSKI, 2002).

O grande diferencial dessa empresa foi que logo no início de sua vida

empresarial os cientistas da Genentech demonstraram à comunidade acadêmica

que era possível obter medicamentos para serem utilizados em terapias, a partir de

cópias geneticamente modificadas de moléculas importantes para a saúde humana

(GENENTECH, 2012).

Através de parcerias com grandes empresas farmacêuticas, a Genentech

iniciou o lançamento de medicamentos descobertos no início dos anos 80, como

aconteceu com a Eli Lilly (Humulin) e com a Roche (Roferon-A). Após esse período

a empresa iniciou o licenciamento de seus próprios produtos sem parceria


Como os produtos biotecnológicos apresentaram-se como medicamentos

altamente rentáveis, a tradicional empresa farmacêutica Roche, que já detinha 40%

do capital da empresa, firmou um acordo de fusão com a Genentech em 2009,

tornando-se parte do grupo Roche. Com sede no sul de São Francisco – Califórnia/

Estados Unidos, o campus da empresa atualmente também serve de sede para as

operações farmacêuticas da Roche nos Estados Unidos (GENENTECH, 2012).

Os principais produtos comercializados pela empresa Roche em suas

vendas globais de 2010 foram provenientes da fusão com a Genentech, tal como:

Avastin (US$ 7,2 bilhões), Rituxan (US$ 7,1 bilhões), Herceptin (US$ 6,1 bilhões) e

Lucentis (US$ 1,5 bilhões) (PHARMA REPORT, 2011), o que só confirma o grande

negócio realizado pela tradicional empresa farmacêutica.

3.1.2.7 MERCK & CO: considerada uma das maiores empresas

farmacêuticas do mundo, com sede em Whitehouse Station – New

Jersey/ Estados Unidos. Foi criada em 1891 como subsidiária nos


57

Estados Unidos da empresa alemã, conhecida atualmente como

Merck KGaA, da qual foi confiscada pelo governo americano

durante a 1ª Guerra Mundial e, em seguida, estabelecida como

uma empresa independente americana (MERCK, 2012).

Entre os produtos mais rentáveis comercializados pela empresa Merck & Co

em 2010, encontra-se o biofármaco Remicade (US$ 2,7 bilhões proveniente da

parceria com a empresa Janssen Biotech), que foi inserido na carteira de produtos

da empresa após a aquisição da Schering-Plough em 2009 (PHARMA REPORT,

2011). Este medicamento da empresa Merck é comercializado em diversos países,

com exceção dos Estados Unidos (comercializado pela Janssen Biotech), no Japão

(vendido pela empresa Tanabe Pharma Mitsubishi) e na China (distribuído pela

Janssen Xian).

3.1.2.8 NOVARTIS: a empresa foi criada em 1996 após a fusão da Ciba-

Geigy e da Sandoz, empresas com tradição no desenvolvimento

de diversos produtos inovadores. Com sede em Basiléia/ Suíça,

no Brasil possui 15 localizações, dependendo do segmento, tal

como: farmacêutico, OTC (Over-The-Counter, ou seja, fármacos

que não necessitam de receita para ser comercializado, ex.

aspirina), Vacinas e Diagnósticos, saúde animal e outros

(NOVARTIS, 2012).

Outro caso de divisão de direitos para comercialização de um produto

acontece com o medicamento Lucentis. Esse biofármaco foi desenvolvido pela

Genetech e Novartis, porém a comercialização nos Estados Unidos é de direito da

Genentech, enquanto no resto do mundo passa a ser da Novartis (NOVARTIS,

2012). Assim, o Lucentis está como um dos produtos mais rentáveis da empresa

suíça no ano de 2010, com venda de US$ 1,5 bilhões (PHARMA REPORT, 2011).


58

3.1.2.9 NOVO NORDISK: Apesar de não estar entre as 20 maiores

empresas farmacêuticas mundiais, a empresa Novo Nordisk

possui uma grande expressão no ramo de biotecnológicos. Criada

em 1989 através da fusão de duas empresas dinamarquesas, a

Nordisk Insulinlaboratorium e a Novo Terapeutisk Laboratorium,

as quais iniciaram com a produção de insulina, sempre tiveram

como foco o desenvolvimento de produtos para beneficiar

pessoas com diabetes.

A Novo Nordisk tem sede em Bagsværd / Dinamarca, porém está presente

no Brasil desde 1990, consolidando a sua atuação no país ao adquirir o laboratório

Biobrás. No Brasil inaugurou uma fábrica de insulinas, em Montes Claros - Minas

Gerais, sendo a maior da América Latina (NOVO NORDISK, 2012).

3.1.2.10 ROCHE: a denominação correta dessa empresa é F. Hoffmann-La

Roche é foi fundada em 1896, no período da revolução industrial

na Europa. O objetivo dessa empresa foi desde o início

desenvolver e fabricar novos medicamentos, e assim distribui-los

para o mundo. Possui em todo mundo duas divisões, produtos

farmacêuticos e diagnósticos, com sede em Basiléia/ Suíça e

diversas filiais inclusive no Rio de Janeiro/ Brasil (ROCHE, 2012).

Com foco em inovação na área biotecnológica, a Roche adquiriu a empresa

americana Genentech em 2009. No ano de 2010, entre os principais produtos com

venda global da Roche está o Avastin (US$ 7,2 bilhões), MabThera/Rituxan (US$ 7,1

bilhões), Herceptin (US$ 6,1 bilhões) e Lucentis no Estados Unidos (US$ 1,5

bilhões), todos produtos biotecnológicos provenientes da parceria com a Genentech.

Além desses produtos, também é bastante rentável o Pegasys (US$ 1,8 bilhões)

originalmente da Roche (PHARMA REPORT, 2011).


59

3.1.2.11 WYETH: a empresa foi propriedade da American Home Products

Corporations (AHP), com sede em Madison – New Jersey/

Estados Unidos, eram conhecidos por produzir alguns OTC

bastante comercializados nos Estados Unidos, tal como Advil

(ibuprofeno) e Stresstabs (polivitamínico e poliminerais) (PFIZER

[1], 2012). Porém, em 2009 foi adquirida pela empresa americana

Pfizer, a qual tinha a intenção de diversificar o seu negócio

através de parcerias estratégicas (PFIZER [2], 2012).

Essa aquisição resultou em 2010 para a Pfizer a comercialização do

segundo produto mais rentável da empresa, o Enbrel (US$ 3,2 bilhões), o qual é

comercializado na América do Norte juntamente com a Amgen e nos demais países

do mundo pela Wyeth, com exceção do Japão no qual os direitos de venda são da

Takeda Pharmaceuticals (PHARMA REPORT, 2011).

3.1.3 Volume das Moléculas Produzidas

Como inovar é fundamental para progredir no setor da saúde, e para isso

ocorrer é necessário recurso financeiro, os Estados Unidos para o ano de 2010

investiu no mercado farmacêutico US$ 312,2 bilhões, enquanto o Brasil empregou o

valor de US$ 22,1 bilhões, ocupando assim a 8ª posição do ranking mundial desse

mercado industrial (BORSCHIVER, 2011).

Segundo Gary Walsh (2006), o período dos anos de 2003 a 2006 foi muito

interessante para a empresa farmacêutica. O primeiro produto biossimilar

(Omnitrope - hormônio de crescimento humano recombinante/somatropina) foi

aprovado nos Estados Unidos, apesar de que até hoje esse país não possui uma

regulação para biossimilares, e na Europa. Walsh estimou para 2009 o valor de

aproximadamente US$ 10 bilhões relativo aos biofármacos que perderam a proteção

de patente. Alguns analistas têm sugerido que o quantitativo de até 75 das proteínas

terapêuticas aprovadas atualmente, eventualmente irão se tornar alvos para a

produção de biossimilares. A aprovação do Omnitrope na Austrália em 2005 e,


60

posteriormente, na Europa e nos Estados Unidos em 2006 representa um marco

fundamental nesta área. A sua aprovação foi, no entanto, revestida de controvérsia.

Em outro estudo de Walsh (WALSH, 2010), o pesquisador apresentou

algumas tendências interessantes para o período de 2006 a 2009 (Figura 3.4). Dos

produtos aprovados durante esse período nos Estados Unidos e na Europa, a

categoria “Câncer” foi a que apresentou maior aprovação, com 4 medicamentos da

classe de anticorpos monoclonais e 2 para tratamento de câncer. Porém, com

exceção do mercado de Câncer e Hepatites, as outras categorias mantiveram ou

diminuíram a aprovação do período anterior (2003 a 2006).Dados apresentados por

Borschiver (BORSCHIVER, 2012) corroboram com os apresentados por Walsh,

citando as categorias com maior número de medicamentos em desenvolvimento em

2010 em ordem decrescente: Câncer (878), Doenças Respiratórias (334), Doenças

Raras (303), Transtornos Mentais e Comportamentais (252), Doenças

Cardiovasculares (237), Diabetes Mellitus (193), entre outros.

Figura 3.4 : Número de biofármacos aprovados nos cinco maiores mercados no período de 1982 a 2009. Fonte: WALSH, 2010

11

6

8

4

16

56

23

10

43

4

10

6

34

1 1

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Cancer Diabetes Distúrbios deCrescimento

Hemofilia Hepatites

1982-20002000-20032003-20062006-2009


61

Na Figura 3.5 pode-se observar uma série histórica do mercado global de

2004 a 2010, elaborada por Pavlou e Reichert (Pavlou e Reichert, 2004). O artigo

mostra que o futuro crescimento para o mercado de rDNA (DNA recombinante) seria

o contribuinte principal para a prosperidade econômica da indústria global. Assim,

como descrito no artigo, as empresas farmacêuticas líderes no mercado desses 12

medicamentos, apresentados na figura 3.5 a seguir, aguardavam um crescimento de

US$ 19,7 milhões em 2004 para US$ 29,7 milhões em 2010, absorvendo 57% do

tamanho total do mercado biotecnológico. Baseado nos valores de vendas já

expostos, é possível afirmar que esses dados de Pavlou e Reichert não foram os

obtidos, pois somente para o produto Enbrel o valor atingido foi de US$ 3,5 bilhões

de vendas globais no ano de 2010.


62

Figura 3.5 : Distribuição dos mercados das empresas líderes na produção de proteínas recombinantes com aproximadamente 57% do total do segmento biotecnológico em 2010. Fonte: PAVLOU e REICHERT, 2004.

A seguir, a Figura 3.6 origina-se do trabalho de Lanthier e colaboradores

(LANTHIER et al, 2008). Nesse trabalho relacionou-se o aumento da massa

molecular das proteínas terapêuticas com a complexidade do produto, assim como

pode ser previsto. Produtos com menores massas moleculares são muitas vezes

proteínas terapêuticas não glicosiladas e os de maiores massas são representados

principalmente por anticorpos monoclonais complexos. Embora não se possa

relacionar a massa molecular com a complexidade de uma proteína, pode ser um


63

artifício quantificável adotado para refletir aspectos fundamentais de complexidade.

Assim, com essa medida simples podemos ao menos fazer comparações iniciais

entre os produtos e classes de produtos. Relacionar o produto com a sua massa

molecular poderá direcionar o processo em que será empregado na produção de um

biofármaco, principalmente em relação ao processo downstream.

Para distribuir os produtos protéicos relacionando total de vendas e a massa

molecular, foram agrupadas as proteínas conforme a semelhança do uso terapêutico

ou estrutura similar. Pode-se observar na Figura 3.6 (A), para o ano de 2006, que os

produtos excedentes a US$ 250 milhões em vendas estão entre as sete classes de

produtos selecionados: eritropoeitina, fatores estimulantes de colônia de granulócitos

(G-CSFs), insulina, betainterferona, hormônio de crescimento humano (hGH,

somatropina), alfainterferona e anticorpos monoclonais. A Figura 3.6 (B) mostra que

mais de 80% dos produtos terapêuticos comercializados em 2006 foram os produtos

destas sete classes.

Observamos também na Figura 3.6 (A) que a classe das eritropoeitinas está

entre aquelas que geraram a maior receita no ano de 2006, sendo os produtos

alfaepoetina (produto comercial Epogen da empresa Amgem e Procrit da empresa

Janssen do grupo Johnson & Johnson) e a alfadarboepoetina (produto comercial

Aranesp da empresa Amgem) os mais rentáveis, corroborando quanto à importância

da empresa Amgen no mercado de biotecnológicos.


64

Figura 3.6 : Seleção dos produtos de proteínas terapêuticas por classe de produto: (A) Produtos selecionados com vendas anuais excedidas de US$ 250 milhões apresentados de acordo com vendas no EUA e massa molecular, (B) Vendas por classe de produto e com uma fração total das drogas prescritas nos EUA. BLA=aplicação com licença biológica; FD&C=alimentos, drogas e cosméticos; NDA=aplicação de nova droga; PHS=serviço público de saúde. Fonte: LANTHIER, BEHRMAN e NARDINELLI, 2008.

De acordo com os últimos dados obtidos em 2010, existem no mercado um

pouco mais de 200 produtos biofarmacêuticos (proteínas recombinantes, anticorpos

monoclonais, drogas baseadas em ácidos nucléicos, biossimilares e produtos me-


65

too14) que já obtiveram aprovação pela Agência americana de administração de

alimentos e medicamentos (FDA), com um mercado de US$ 99 bilhões em 2009

(WALSH, 2010). Neste contexto, a eritropoetina (EPO) liderou o campo de vendas

das EPO recombinantes em 2005 atingindo US$ 10,7 bilhões (WALSH, 2006),

porém não manteve o posto no ano de 2009 (Quadro 3.2), apesar de que dados

relatam que entre os vinte medicamentos mais prescritos nos Estados Unidos no

ano de 2010, o medicamento Epogen (eritropoietina) da empresa Amgen foi o

biofármaco mais rentável para o Estados Unidos (US$ 3,3 bilhões), mesmo

ocupando a 10ª posição dessa listagem dos vinte medicamentos, químicos e

biológicos, prescritos no país (PHARMA REPORT, 2011).

Produto Valor de Venda (US$ bilhões) Empresa Farmacêutica

Enbrel (etanercepte) 6,58 Amgen, Wyeth, Takeda Pharmaceuticals

Remicade (infliximabe) 5,93 Centocor (Johnson & Johnson), Schering-Plough, Mitsubishi Tanabe Pharma

Avastin (bevacizumabe) 5,77 Genentech, Roche, Chugai Rituxan/ MasThera (rituximabe) 5,65 Genentech, Biogen-IDEC, Roche

Humira (adalimumabe) 5,48 Abbott, Eisai Epogen/ Procrit/ Eprex/ ESPO (alfaepoetina) 5,03 Amgen, Ortho, Janssen-Cilag, Kyowa

Hakko Kirin Herceptin (trastuzumabe) 4,89 Genentech, Chugai, Roche Lantus (insulina glargine) 4,18 Sanofi-Aventis Neulasta (pegfilgrastima) 3,35 Amgen Aranesp/ Nespo (alfa darbepoetina) 2,65 Amgen, Kyowa Hakko Kirin

Quadro 3.2 : Os 10 produtos biofarmacêuticos mais vendidos mundialmente no ano de 2009. Fonte: LaMerie Business Intelligence, Barcelona apud WALSH, 2010

Além desses indícios sobre as classes do mercado da indústria

biofarmacêutica, o Quadro 3.3 apresenta algumas categorias de biofármacos que

estão crescendo no mercado de biotecnológicos. O pesquisador Walsh destacou a

14 Me-too é o termo utilizado para produtos já existentes que são reformulados ou conhecidos como equivalente genérico, já que a legislação brasileira de medicamentos genéricos não regulamentou o registro dos similares inovativos, sendo mantido através da lei as categorias do medicamento de referência (líder ou patenteado) e do equivalente genérico (FACTO ABIFINA, 2006).


66

tendência dessa área, citando, como exemplo, o fracassado produto comercial

Exubera, insulina em pó inalável, lançado como primeira alternativa para as pessoas

que sofrem de diabetes em substituição do método tradicional por meio de injeções

(WALSH, 2010). Apesar de esse produto parecer revolucionário, o Exubera foi

retirado do mercado pela empresa responsável por seu licenciamento, a Pfizer,

justificando que não teve boa aceitação entre os usuários. A comunidade médica

acredita que o fato ocorrido deve-se às dimensões do inalador, já que era muito

grande e grosso, eliminando a discrição no momento da aplicação do medicamento

pelo paciente, pois era eficaz e tinha uma boa ação (FOLHA DE SÃO PAULO,

2007). Mesmo ocorrido esse episódio, fica evidente que as empresas já estão se

preocupando com mudanças na formulação e administração dos biofármacos,

podendo ser esse o futuro para os produtos biotecnológicos.

Categoria Produtos

Novos biofármacos

Actemra/RoActemra, Arcalyst, Arzerra, Atryn, Cervarix, Cimzia, Elaprase, Elonva, Gardasil/Silgard, Ilaris, Kalbitor, Lucentis, Myozyme, Nplate, Preotach, Prolia, Provenge, Recothrom, Removab, Scintimun, Simponi, Soliris, Stelara, Vectibix e Victoza

Biossimilares Abseamed, Binocrit, Biograstim, Epoetin-α hexal, Filgrastim hexal, Filgrastim ratiopharm, Nivestim, Omnitrope, Ratiograstim, Retacrit, Silapo, Tevagrastim, Valtropin e Zarzio

Reformulados me too e relacionados

Accretropin, Biopoin, Eporatio, Extavia, Exubera, Fertavid, Lumizyme, Mircera, Novolog mix, PEGintron/ribetol combo, Pergoveris, Opgenra, Vpriv e Xyntha

Previamente aprovado em 2006 nos Estados Unidos

Increlex, Macugen, Naglazyme, Orencia e Tysabri

Quadro 3.3: Novos biofármacos por categoria, segundo Gary Walsh. Fonte: WALSH, 2010

3.2 TRAJETÓRIA TECNOLÓGICA DE UM BIOFÁRMACO

A trajetória tecnológica de um biofármaco está diretamente relacionada ao

início da tecnologia DNA recombinante. A descoberta da estrutura do DNA em 1953

por Francis Crick e James Watson marcou o início do desenvolvimento de uma nova


67

geração de medicamentos, os biofármacos, que são originados de processos

biológicos e utilizam técnicas de engenharia genética, conforme detalhado no

Capítulo 2. Na década de 1980, o fato mais marcante para a empresa farmacêutica

foi o surgimento da Biotecnologia moderna, com a procura não mais de moléculas

com estruturas interessantes, provindas da química orgânica, mas de moléculas

geradas por processos derivados da fisiologia, biologia, bioquímica, biofísica,

enzimologia e biologia molecular. Foi entre 1973 e 1975 que Herbert Boyer e Stanley

Cohen, em trabalhos realizados na Universidade da Califórnia, em São Francisco,

descobriram a ação recombinante do DNA, quando introduziram genes estranhos no

DNA de uma bactéria, ocasionando a produção das correspondentes proteínas.

Estava aberto o caminho para a produção de proteínas com propriedades

interessantes, utilizando-se como “fábricas” as bactérias; mas, sobretudo, poder-se-

ia estudar a relação entre a estrutura individual dos genes e as proteínas por eles

produzidas (WONGTSCHOWSKI, 2002).

Outra descoberta muito importante ocorreu em 1985, quando cientistas

britânicos desenvolveram a técnica de fusão de células, produzindo anticorpos

monoclonais. Estes anticorpos eram usados para localizar alvos específicos, como

tumores, carregando compostos químicos para os mesmos e podendo destruí-los.

Os avanços de biologia molecular, caracterizando o câncer e as doenças virais como

ligados ao DNA levaram um grande número de cientistas, sobretudo da área

acadêmica, a aprofundar-se nesse assunto, surgindo assim centenas de pequenas

empresas para a pesquisa de novos medicamentos.

Assim, alguns medicamentos são tão lucrativos para as empresas

farmacêuticas que são conhecidos como blockbusters, pois rendem bilhões de

dólares aos fabricantes. A maioria desses medicamentos estão perdendo ou já

perderam suas patentes e, em muitos casos não se encontraram substitutos que

representassem um avanço financeiro em relação a eles. Por isso, manter uma

trajetória tecnológica rentável para um biofármaco é muito importante para a

empresa farmacêutica detentora desse produto, muitas vezes um blockbuster.


68

Terceira

Geração

ADVATE

Fator VIII obtido diretamente do sangue humano

Primeira

Geração

Segunda

Geração

Para exemplificar como ocorre a trajetória tecnológica de um medicamento,

será apresentado a evolução da terapia com fator VIII, um fator de coagulação

sanguínea (Figura 3.7). Na década de 1980, todos os fatores de coagulação eram

obtidos diretamente do sangue humano, porém em meados da mesma década

surgiu a preocupação de controlar e reduzir o risco de transmissão de patógenos.

Em 1992, o produto Recombinate (fator anti-hemofílico recombinante) foi

disponibilizado, sendo a primeira geração do Fator VIII; mas em várias etapas do

processamento eram utilizados componentes sanguíneos, como proteínas do

plasma. Alguns anos mais tarde, a quantidade de componentes do sangue utilizado

no processamento foi reduzida, embora alguns ainda permanecessem no processo.

Especificamente, as proteínas do plasma eram ainda usadas na fase de crescimento

celular e vestígios podiam permanecer na formulação final da segunda geração

desse fator de coagulação sanguínea. Em 2003, Advate (terceira geração) foi

introduzido como o primeiro biofármaco de Fator VIII livre de aditivos provenientes

do sangue. Nenhuma proteína plasmática é adicionada em qualquer fase do

processamento (ADVATE, 2010).

Figura 3.7 : Evolução da terapia com Fator VIII. Fonte: ADVATE, 2010

Porém, atualmente, as empresas farmacêuticas não estão somente

modificando o processo de obtenção do biofármacos, elas também estão atuando

em outras etapas da produção do medicamento. Para exemplificar essa nova

tendência, está o caso do Herceptin, um anticorpo monoclonal da farmacêutica


69

Roche indicado para câncer de mama tipo Her2, com o qual estão sendo

pesquisadas novas formas de administração para medicamentos já consolidados em

pacientes, mas com a manutenção da eficácia do tratamento.

Como relatado anteriormente, o Exubera também é um caso de mudança na

administração do medicamento, para o Herceptin a alteração é da aplicação

intravenosa para subcutânea. Essa mudança é vantajosa em relação ao tempo de

administração, o qual pode passar de entre 30 a 90 minutos da intravenosa

(dependendo do estágio do tratamento) para em média 5 minutos para subcutânea,

sendo menos invasivo e, assim, reduzindo custos do tratamento. Além disso, com

esse tipo de administração não é necessário realizar o ajuste da dose em relação ao

peso do paciente. Esse estudo encontra-se em fase III da pesquisa e até o momento

foi relatado a mesma eficácia na erradicação das células tumorais da mama,

conhecida, também, como resposta patológica completa (INTERFARMA, 2012).

Ao final desse Capítulo é possível dimensionar a importância da produção

de biofármacos para a indústria farmacêutica. Isso fica bastante claro quando é

relatado que as grandes empresas farmacêuticas estão investindo na área de

Biotecnologia, seja desenvolvendo um produto em parceria com uma empresa

tradicionalmente biotecnológica ou adquirindo esse tipo de empresa.

A seguir, no Capítulo 4, será abordado o assunto biossimilares,

apresentando a definição do tema, os termos utilizados mundialmente, mercado

econômico, ciclo para obtenção de um medicamento e o histórico dos seus marcos

regulatórios no Brasil.

Capítulo 4 - Biossimilares e os Marcos Regulatórios 70

Capítulo 4

BIOSSIMILARES E OS MARCOS REGULATÓRIOS

Como apresentado no Capítulo 3, existe um número razoável de

biofármacos no mercado, o que demonstra que houve nos últimos anos um

crescimento bastante promissor desse tipo de produto dentro das empresas

farmacêuticas tradicionais e das biofarmacêuticas. Por causa disso, o mercado

de medicamentos biológicos tornou-se bastante atrativo ao setor econômico, o

que causou novas movimentações nesse mercado.

Em um cenário no qual os produtos biológicos inovadores, conhecidos

também como biofármacos, encontram-se em período de expiração das

patentes, a indústria farmacêutica deparou-se com a possibilidade de obter um

similar dos produtos biológicos com patentes vencidas. Esses produtos

biofarmacêuticos, os quais são cópias não idênticas dos biofármacos, são

conhecidos como biossimilares. Mas, para haver a produção desses

medicamentos é obrigatório que o produto ofereça a mesma qualidade,

segurança e eficácia do produto referência, porém com preço final mais

acessível. Além disso, para essa réplica entrar no mercado, o produto deve ser

submetido à aprovação do órgão regulador da área de saúde no país no qual o


produto será comercializado, como Anvisa (Brasil), EMEA (Europa) e FDA

(Estados Unidos).

Diante desse panorama, iniciou-se a discussão entre diversos setores

envolvidos na comercialização mundial dos biofármacos, a fim de regulamentar

essa nova vertente da produção dos produtos biológicos. No entanto, para

compreensão do tema, é necessário aprofundar algumas questões sobre o

tema.

4.1 DEFINIÇÃO DE BIOSSIMILARES E TERMOS NO MUNDO

Conforme já foi apresentado em um parágrafo anterior, biossimilares

são aqueles produtos biológicos produzidos com base nos biofármacos

inovadores, que foram desenvolvidos e registrado em órgãos reguladores.

O mesmo significado do termo biossimilar tem sido empregado em

diversas partes do mundo com outras nomenclaturas. No Brasil a Anvisa utiliza

medicamento biológico, mas como relatado por FERMAN em 2010, apud

PERES em 2009, biossimilar deriva-se da tradução da palavra biosimilar que é

a redução do termo similar biological medicinal product utilizado pelo EMEA.

Outras terminologias são empregadas em distintos países: follow-on protein

products (Estados Unidos), follow-on biologicals (Japão), subsequente entry

biologics (Canadá) e biogenerics (Índia).

Apesar da indicação do termo biogenerics que é empregado na Índia,

os biossimilares não são considerados genéricos, como acontece com os

medicamentos obtidos por síntese orgânica, devido à complexidade estrutural

de um produto biológico. Devido a diversos procedimentos que podem ser

empregados durante as diferentes etapas de produção de um biofármaco e

biossimilares, é possível obter um medicamento com a mesma eficácia, porém

com uma estrutura química diferenciada.


Fabricação de um Biofármaco

Clonagem da

sequência do gene

específico no vetor

Fontes de variação entre fabricação de biofármacos inovador e biossimilares

Transfe-rência

para célula hospedeir

a de expressão

Expansão das

células

Produção da

proteína

Recupera-ção da

proteína por

filtração e centrifuga-

ção

Purificação da

proteína por

cromato-grafia

Caracteri-zação e

estabilida-de da

proteína

Uso de vetor

diferente

Sistema de

expressão celular

diferente

Diferente linhagem celular, meio de

crescimen-to e

método de expansão

Diferentes condições

de operação

Diferentes ligações e condições de eluição

Diferentes métodos,

reagentes, padrões

de referência

A Figura 4.1 apresenta as etapas que podem ser modificadas durante

o processo de fabricação de um biossimilar, o que caracteriza esse produto

como uma cópia do biofármaco patenteado. Como pode ser observado,

qualquer modificação desde o upstream até o downstream pode ter um impacto

significativo na estrutura química do produto final. Conforme já foi esclarecido

no Capítulo 2, os controles das etapas de produção de um medicamento

biológico são fundamentais para garantir que ao final do processo o produto

obtido seja sempre idêntico, ou seja com a mesma estrutura química, em

qualquer período que ocorra.

Figura 4.1 : Fabricação de produtos biofarmacêuticos e fontes de variação entre fabricação de biofármacos e biossimilares inovador.

Fonte: MISRA, 2012.

Analisando a Figura 4.1, é possível observar alguns detalhes como

fontes de variação entre o biofármaco original e um biossimilar. Com o avanço


da biologia molecular, a utilização de um vetor, sistema de expressão ou até

mesmo uma linhagem celular poderá alterar a classificação de um produto para

biossimilar. Além disso, outras etapas do processo, como meio de crescimento

e metodologia de purificação também participam dessa mudança de

classificação. Essa alteração ocorre devido às modificações que poderão

ocorrer na molécula, durante a sua etapa de obtenção, o que poderá

comprometer a finalidade de utilização do medicamento, e sendo assim um

estudo específico deverá ser realizado para comprovar a eficácia do produto.

4.2 MERCADO DOS BIOSSIMILARES

Apesar da ascensão dos biossimilares no portfólio da empresa

farmacêutica, é visível que ainda corresponde a uma pequena fatia do mercado

de medicamentos biológicos conforme pode ser observado na Figura 4.2.

Mundialmente, os gastos com produtos biológicos para o ano de 2010 foi de

$138 billhões de dólares, comparado com $ 311 milhões de dólares para os

biossimilares.

Grande parte das despesas com medicamentos biológicos está

concentrada na Alemanha e em outros mercados europeus que já adotaram a

aprovação dos biossimilares e por isso são responsáveis por 80% dos gastos

mundial.

Uma prospecção desse mercado pode ser realizada baseada nas

aprovações de biossimilares para os anticorpos monoclonais que estão em

andamento na Europa, o que irá adicionar novas moléculas para o espaço

competitivo até 2015. Além disso, apesar da concessão nos Estados Unidos de

12 anos de exclusividade para os biofármacos originais, está sendo esperada a

introdução de novos biossimilares no mercado americano em 2014, incluindo

alfaepoetina e filgrastima, já que essas proteínas terapêuticas já são aprovadas

em outros países (IMS INSTITUTE, 2011).


Figura 4.2 : Prospecção mundial dos gastos biológicos. (CAGR: Taxa Composta de Crescimento Anual).

Fonte: IMS INSTITUTE, 2011.

Porém, para entrar no mercado de biossimilares é necessário percorrer

algumas etapas até conseguir a aprovação do órgão regulador. Atualmente a

Agência europeia para avaliação de produtos medicinais, o EMEA, é o órgão

regulador considerado como padrão mundial para assuntos referentes a

biossimilares. A Figura 4.3 apresenta algumas etapas necessárias para

percorrer esse caminho, tais como o controle de custo da produção para obter

um produto com valor mais baixo que o biofármaco original e profissionais com

especialidade em Biotecnologia para obter o biossimilar logo após o término do

período de exclusividade da patente do produto inovador.

Esses são os atuais desafios que a indústria farmacêutica necessita

superar para entrar no promissor mercado dos biossimilares, barreiras bem

Prospecção Mundial de Gastos Biológicos

Biossimilares $311 milhões

Biossimilares $2 – 2,5 bilhões

$138 bilhões

$190-200 bilhões

Alfaepoetina

Somatropina

Filgrastima

Novos biossimilares

Biossimilares

Biofármacos

Fonte: IMS Institute for Healthcare Informatics; MIDAS Dezembro, 2010


maiores do que as encontradas no mercado de genéricos para pequenas

moléculas (BELSEY et al., 2006). Por isso, entender o ciclo para a obtenção de

um medicamento é um conhecimento necessário não só para adquirir um

biofármaco inovador, mas também para a produção de um biossimilar e outros

produtos.

Figura 4.3 : Etapas e as barreiras necessárias para desenvolver biossimilares.

Fonte: BELSEY et al., 2006.

4.3 CICLO PARA OBTENÇÃO DE UM MEDICAMENTO

Como já foi dito anteriormente, o desenvolvimento de um produto é a

inovação mais importante no setor de saúde, e é por isso que existe uma busca

permanente para aumentar a eficácia, segurança do uso e redução dos efeitos

colaterais dos medicamentos. Esse desenvolvimento somente ocorre com

mudanças nas características do fármaco, tornando-o mais eficaz e levando-o

a provocar menos efeitos adversos ou colaterais. Outra maneira são as

mudanças na composição, incluindo outros componentes na formulação, que

potencialize a ação do fármaco, tal como a alteração da velocidade de

liberação no organismo.

Novos desafios representando aumento de

barreiras à entrada do biossimilar

Controlar o custo da produção

Especiali-dade em patentes

Experiên-cia

regulatória

Estudos em

Farmaco-vigilância

Especia-lidade em Biotecno-

logia

Propa-ganda

especia-lizada

Requisi-tos de

Ensaios Clínicos

Investi-mento com

visão de futuro

Habilidades necessárias em um modelo tradicional de negócio genérico


Assim, as principais áreas na evolução dos medicamentos são

baseadas na química, a qual permite modificar a estrutura das moléculas

utilizadas como fármacos, e na farmacologia, por que estuda como atuam as

substâncias químicas nos organismos vivos. Então, para obter o

desenvolvimento de um fármaco, a formação do recurso humano técnico capaz

de alterar de forma controlada a estrutura química das substâncias e o

aumento de conhecimento sobre a relação entre essa estrutura e a sua

atividade biológica, é necessária para gerar o avanço tecnológico na área de

medicamentos. A trajetória da origem dos medicamentos teve até 1930

fármacos predominantemente de procedência natural, porém esse cenário foi

modificado com a inserção dos medicamentos obtidos por síntese química,

que, atualmente, são a maioria. Com o avanço dos processos biotecnológicos,

desde a década de 1980, diversos produtos, como biomoléculas terapêuticas,

têm sido injetados no mercado farmacêutico, os quais utilizam princípios da

engenharia genética, tais como fermentações com microorganismos

geneticamente modificados e cultura de células de mamíferos (PALMEIRA

FILHO e PAN, 2003).

Para detalhar o ciclo do medicamento inovador, a Figura 4.4 apresenta

cinco etapas necessárias: 1) a pesquisa básica, 2) o desenvolvimento da

função técnica ou farmacêutica, que compreende a pesquisa toxicológica

também chamada pré-clínica, a farmacológica ou galênica, e a pesquisa

clínica, 3) a produção do medicamento, desenvolvimento em escala piloto e

industrial; 4) a realização das etapas regulatórias e 5) as fases de marketing e

comercial.


Descoberta Pesquisa Básica

Fase Pré-Clínica

Fase Clínica

Comercial

Identifi-cação do alvo

Valida-ção do

alvo

Ens

aios

Sel

eção

Otim

iza-

ção

quím

ica

Biodisponibilidade Toxidade

Desenvolvimento pré-lançamento

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

Lança-mento

Mar-keting

Química/ desenvolvimento de processos/ manufatura

Figura 4.4 : Cadeia de pesquisa e desenvolvimento de fármacos e medicamentos.

Fonte: VIEIRA e OHAYON, 2006.

A comercialização de um novo produto é um processo longo e caro.

Inicia-se com a pesquisa básica de uma nova molécula com efeito terapêutico,

sendo muitas vezes necessário centenas de tentativas até alcançar um

princípio ativo para continuação da pesquisa. Já na descoberta, que ocorre

após eleger uma doença-alvo com mercado atrativo para um novo

medicamento, iniciam-se as atividades com o seleção (screening) de novas

moléculas. Nessa etapa fica claro porque grande parte dos gastos em P&D&I

(Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação) é empregada para avaliar e testar

substâncias que, no final das contas serão descartadas. Porém, se for bem

conduzido o desenvolvimento do medicamento, a empresa poderá obter lucros

extraordinários, superando largamente todos os investimentos realizados.


Um conjunto de procedimentos padronizados pelo FDA (Food and

Drug Administration), autoridade regulatória americana, orientam no processo

de desenvolvimento de um medicamento, devido a exigência de pesquisa

clínica para aprovar um produto inovador. Por isso, após a etapa de obtenção e

purificação da nova substância, são realizados testes pré-clínicos, com

técnicas laboratoriais e a utilização de animais tais como ratos. Após os testes

pré-clínicos, os experimentos são seguidos em humanos, os quais só podem

ser realizados mediante autorização da agência regulatória nacional e sob os

padrões determinados pelas Comissões de Ética (no Brasil, CEP – Comitê de

Ética em Pesquisa local e CONEP – Comissão Nacional de Ética em Pesquisa,

no caso brasileiro). A pesquisa em laboratórios para a formulação de novos

medicamentos é focada no desenvolvimento de formulações que devem ser

compatíveis com as propriedades químicas da nova droga, servindo

posteriormente como meta de formulação as indicações da droga, tal como ser

mais fácil de usar e ministrar, tanto da perspectiva do paciente quanto do

médico.

A demora que ocorre no lançamento de um produto farmacêutico está

atrelada à pesquisa clínica, não pela complexidade tecnológica, mas pelos

longos tempos e custos. Inicialmente devem ser realizados os experimentos

em seres humanos somente após a autorização da agência regulatória

nacional. Para se ter uma noção de como o tempo de aprovação de um novo

medicamento é longo, em cada uma das três fases que compõem os testes

clínicos, observa-se a seguinte média de meses para aprovação (SCHERER,

2000 apud VIEIRA e OHAYON, 2006):

(i) 15,5 meses para a Fase I: administração em pequeno número de

voluntários saudáveis para testar a absorção, metabolismo e sob

variadas dosagens, a toxidade;

(ii) 24,3 meses para a Fase II: administração de uns poucos a dezenas

de pacientes com a doença para serem tratados;

(iii) 36 meses para a Fase III: a droga é administrada em testes duplos

cegos em finalmente duas grandes amostras de pacientes com a


doença. Os testes de toxicidade de longo prazo são conduzidos em

paralelo.

A relação do P&D&I com a produção industrial tem como objetivo a

obtenção de processos produtivos em escala industrial, com foco em aumentar

o rendimento do produto. A otimização do processo de obtenção do produto

ocorre através das etapas de pesquisa experimental, bancada laboratorial,

seguindo a utilização de planta-piloto (Fase I) até conseguir elevar os níveis de

produção para a escala industrial, processo conhecido como scale-up e a

assim realizar a construção da planta de produção (Fase II), sendo

indispensável analisar, além dos aspectos técnicos, os referentes à

exequibilidade econômica da produção, com base nas necessidades das

diferentes substâncias que vão entrar na produção de medicamentos para uso

humano.

Os investimentos são mais elevados à medida que se caminha da

pesquisa básica para as etapas de ensaios clínicos Fases I, II e III. Na etapa da

produção de fármacos são exigidos altos investimentos em tecnologia em

instalações, sofisticadas plantas-pilotos e em recursos humanos altamente

qualificados. Já a produção de medicamentos consiste em atividades típicas de

transformação, ou seja, elaboração de produtos em suas diversas formas

farmacêuticas (comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, suspensões,

injeções, soluções parentais, supositórios, etc). O nível de complexidade que

esta atividade requer é inferior às etapas anteriores (VIEIRA e OHAYON,

2006).

O último estágio tecnológico consiste nas atividades de marketing e

comercialização. É considerado como o mais caro devido às características

especiais que adquire a propaganda de especialidades farmacêuticas, e por

precisar de recursos com linguagem técnica diferenciada (BERMUDEZ, 1995

apud VIEIRA e OHAYON, 2006). Essas dificuldades fazem com que a

propaganda seja elaborada não por agências de publicidade, mas por

departamentos das próprias empresas. Por outro lado, tendo em vista o

contingente de pessoal alocado nesta atividade e o custo comprometido, este


estágio é considerado como o mais importante em termos competitivos no

mercado de vendas para a empresa farmacêutica. Os investimentos são

relativamente altos se comparados aos estágios anteriores, mesmo que nas

fases anteriores incorra em grandes gastos com recursos humanos,

equipamentos de última geração e custos da experimentação.

Os países que dominam os estágios de P&D&I e produção de

farmoquímicos são os que estão na vanguarda da investigação química e

farmacológica e que lograram um amadurecimento tanto na investigação

acadêmica, como no aparelho regulatório estatal, como é o caso dos Estados

Unidos, do Reino Unido e da Alemanha. A incorporação de cada um desses

estágios implica na transposição de significativas barreiras, tanto econômicas

como institucionais, necessitando o apoio de políticas de médio e longo prazo,

governamentais e empresarias (FRENKEL 2002 apud VIEIRA e OHAYON,

2006).

4.4 HISTÓRICO DO MARCO REGULATÓRIO NO BRASIL

Devido à complexidade estrutural apresentada pelos medicamentos

biológicos, sejam eles inovadores ou biossimilares, é fácil compreender que

existe a necessidade de uma legislação diferenciada frente a já existente para

os medicamentos químicos. Essa é uma discussão mundial, que começou,

principalmente, depois da possibilidade das indústrias farmacêuticas

produzirem biossimilares após iniciar o período posterior ao término de vigência

das primeiras patentes dos biofármacos.

Essa linha de pensamento é reforçada pela Organização Mundial de

Saúde (OMS), a qual enfatiza a necessidade de informações complementares,

provenientes de estudos clínicos ou não clínicos para o registro de um

biomedicamento similar (FERMAN, 2010).


Por isso, a Anvisa iniciou a regulamentação da legislação em 2002,

com a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) número 80, considerando a

necessidade de regulamentar os procedimentos de registro e pós-registro de

produtos biológicos, ou seja, as vacinas, soros hiperimunes, hemoderivados,

biomedicamentos (medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de

tecidos de origem vegetal, por procedimentos biotecnológicos e anticorpos

monoclonais) e alergênicos.

Também na RDC nº80/2002 empregou-se o termo produto biológico

novo para descrever um medicamento biológico contendo molécula com nova

atividade biológica e com proteção patentária, além de apresentar nova

indicação terapêutica, sendo esse mesmo produto intitulado nessa tese como

biofármaco. Já o produto biológico que não é protegido por patente é

considerado um similar por essa RDC.

Ainda baseado na RDC nº80/2002 somente poderá ser comercializado,

distribuído e utilizado no Brasil o produto biológico que é registrado na Anvisa,

sendo esse fabricado ou importado por estabelecimentos devidamente

autorizados pelo governo federal e licenciados pelo governo estadual. Para os

produtos fabricados em outros países somente terá o registro concedido no

país se o mesmo estiver registrado e liberado para uso no seu país de origem

e/ou fabricação.

A respeito das informações complementares que são necessárias para

o registro de um produto biológico, a RDC nº80/2002 enfatiza a necessidade do

Certificado de Boas Práticas de Fabricação (BPF), ou documento equivalente

caso o produto seja fabricado em outro país e expedido pelo órgão

regulamentador da região. Também existe a possibilidade de substituição dos

estudos clínicos Fase II e III por documentos comprobatórios de sua segurança

e eficácia clínica, sendo que esses quesitos serão monitorados continuamente

no país pelo sistema de Farmacovigilância.

Também é necessário protocolar na solicitação de registro de produto

biológico a documentação referente à fabricação e ao controle de qualidade de


três lotes consecutivos do produto a registrar. Assim, no momento da análise

dos documentos do dossiê, poderá ser solicitada a submissão do controle

analítico, no Instituto Nacional de Controle de Qualidade (INCQS)/ Fiocruz, dos

três lotes cuja documentação foi entregue junto com o pedido de registro.

A RDC nº 80/2002 foi um importante passo dado pela Anvisa, mas

como havia necessidade de ajustes em 2005 houve a publicação da RDC

nº315/2005, alterando o pós-registro e a revalidação de registro dos produtos

biológicos terminados. Nesse regulamento foram considerados como

medicamentos biológicos os mesmos produtos da RDC nº80/2002, além da

inclusão dos medicamentos contendo microorganismos (vivos, atenuados ou

mortos), probióticos, além de não mais considerar os anticorpos monoclonais

como uma classe diferente dos biomedicamentos. Também ficou bem claro

que este regulamento não inclui os antibióticos e estrógenos conjugados semi-

sintéticos (anovulatórios).

A RDC nº315/2005 esclareceu os procedimentos com muito mais

detalhes para o registro dos produtos biológicos em relação à RDC nº80/2002.

Como exemplo está à adição de um item muito importante em relação à

solicitação do registro de um produto biológico terminado, caso o solicitante

não seja o fabricante do princípio ativo. Passa a ser necessário entregar a

documentação referente à fabricação e ao controle de qualidade de pelo

menos um lote do princípio ativo do medicamento biológico novo (biofármaco)

e de três lotes consecutivos do princípio ativo do medicamento biológico

(biossimilar). Além disso, se no decorrer da comercialização for alterado o

fabricante do princípio ativo, deverá ser solicitado um novo registro do produto

biológico e não poderá utilizar o mesmo nome de marca do produto

anteriormente registrado. Isso é necessário para que se possa realizar a

rastreabilidade do processo de um produto biológico.

Outro importante ponto abordado na RDC nº315/2005 foi para o caso

do solicitante do registro do produto biológico terminado não ser o fabricante do

produto biológico a granel. Caso exista uma transferência tecnológica em

andamento essa deve ser devidamente comprovada através do contrato entre


as empresas envolvidas, e assim devem ser evidenciadas mediante estudos

comparativos as propriedades do produto biológico terminado a granel, ou seja,

a segurança e a atividade não devem ser alteradas após a troca da empresa

fabricante.

Também é interessante observar na RDC nº315/2005 a descrição mais

detalhada sobre o que é um medicamento biológico, não somente se referindo

a uma molécula com atividade biológica como apresentado na RDC nº80/2002.

No Glossário (capítulo I) são abordadas todas as etapas de fabricação

(formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem, armazenamento,

controle de qualidade e liberação do lote para uso), apesar de somente ser

claro na descrição do que é fabricação as outras etapas do processo,

envolvendo as operações de aquisição de materiais, todas as etapas de

produção, controle de qualidade, liberação, estocagem, expedição e os

controles relacionados.

Mas como a legislação encontra-se em permanente atualização para

melhorar a sua eficácia e, também com o melhor entendimento sobre o

assunto, a Anvisa publicou a atual legislação para os produtos biológicos, a

RDC nº55/2010. Essa nova resolução tem como finalidade estabelecer os

requisitos mínimos para o registro de produtos biológicos, tendo como objetivo

garantir a qualidade, segurança e eficácia desses medicamentos.

Na RDC nº55/2010 são considerados como produtos biológicos os

mesmos da RDC nº315/2005. Mas um importante ponto está descrito na seção

II, quando se refere à definição de um dossiê completo:

“ VII – dossiê completo: é um conjunto total de documentos apresentados à Anvisa para demonstração dos atributos de qualidade, segurança e eficácia de um produto biológico. Esse dossiê é composto pela caracterização completa do produto e descrição detalhada do processo produtivo, demonstrando a consistência na manufatura do medicamento, além de substanciais evidências de segurança e eficácia clínicas, demonstradas por meio de estudos não-clínicos e clínicos de fases I, II e III; ”


Essa descrição a respeito do dossiê completo transmite uma maior segurança

em relação à autorização do governo federal para a comercialização e

distribuição no país de produtos biológicos.

O termo produto biológico intermediário foi apresentado na RDC

nº55/2010, definindo assim o produto biológico parcialmente processado, que

ainda será submetido a etapas de fabricação, antes de se tornar um produto

biológico a granel, ou seja, em sua forma farmacêutica final contida em um

único recipiente, e estéril quando aplicável.

O artigo 14 do capítulo II (Disposições Gerais) demonstra o

amadurecimento do órgão regulador quando esclarece que a qualquer

momento a Anvisa poderá exigir provas adicionais em relação a qualidade ou

estudos para comprovar a eficácia e segurança clínica do produto, mesmo

após a concessão do registro. Alguns pontos são abordados na RDC

nº55/2010, ainda no capítulo II, corroborando com a maturidade da Agência no

assunto, tais como:

• Registro excepcional para um produto biológico, mesmo sem estar

registrado no país de fabricação, mas registrado em outro país por

necessidade epidemiológica. Porém, para isso é necessário comprovar

o impacto epidemiológico de sua utilização no Brasil;

• Requisição excepcional do registro de produto biológico novo, com

estudos clínicos de fase II concluído, porém com os estudos de fase III

em andamento, sendo somente possível para produto utilizado no

tratamento ou prevenção de doenças graves e/ou de alta mortalidade. É

necessário que o produto apresente uma alta eficácia terapêutica ou

preventiva e/ou a inexistência de outra terapia ou droga alternativa para

o estágio da doença;

• O registro do produto biológico poderá ser obtido através da via de

desenvolvimento individual, como ocorre com o produto biológico novo,


ou por desenvolvimento por comparabilidade com o produto biológico já

registrado na Anvisa e que tenha sido comercializado no país;

• Independente da via de desenvolvimento utilizada, a empresa solicitante

do registro deverá apresentar um relatório do estudo de

imunogenicidade10, um plano de fármacovigilância e de minimização de

risco de acordo com a legislação sanitária vigente.

Sendo assim, de forma bem simplória, está apresentada na Figura 4.5

a evolução da legislação para o registro de medicamentos biológicos no Brasil,

apresentado por Valente em 2011. Com esse progresso foi possível observar

que as resoluções foram modificadas para aumentar a garantia da qualidade

do produto, e isso ocorreu principalmente com o entendimento do órgão

regulamentador, no caso do Brasil a Anvisa, a respeito do assunto que é

complexo como podemos observar na redação dessa tese.

Figura 4.5 : Evolução da legislação de registro de medicamentos biológicos no Brasil.

Fonte: VALENTE, 2011.

10 Imunogenicidade é a habilidade de uma substância ativar uma resposta ou reação imune, tais como o desenvolvimento de anticorpos específicos, respostas de células T, reações alérgicas ou anafiláticas (Resolução da Diretoria Colegiada – RDC – 55/2010 da Anvisa).

RDC 80/2002

•Produtos Biológicos•Primeiro marco normativo

RDC 315/2005

•Produtos Biológicos Terminados•Segundo marco normativo

RDC 55/2010

•Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos•Resolução vigente


Valente também apresentou em 2011 um arcabouço normativo para o

registro de um produto biológico, o qual contempla todas as etapas do

processo, como apresentado na Figura 4.6. Alguns produtos têm as resoluções

apresentadas nessa estrutura normativa, com o intuito de orientar o profissional

interessado no assunto.

Figura 4.6 : Atual arcabouço normativo para o registro de produtos biológicos. Fonte: VALENTE, 2011.

Um acréscimo a Figura 4.6 é necessário, após a aprovação da RDC

50/12 em setembro de 2012, sendo essa a resolução que estabelece

procedimentos para registro de produtos em processo de desenvolvimento ou

RDC 55/10 Registro

RDC 315/05 Pós-registro

RDC 47/09 Bulas

RDC 17/10 Boas Práticas de

Fabricação

Portaria 174/96 Soros – Antiveneno,

antitóxicos e antirábicos

RDC 274/04 Gangliosídeos

RDC 323/03 Probióticos

RDC 233/05 Alergênicos

RDC 46/00 Hemoderivados

RDC 71/09 Rotulagens

RDC 81/08 Importação

RDC 234/05 Controle de Qualidade

Lei 6360/76 Dec. 79094/77


de transferência de tecnologias de PDPs público-público ou público-privado de

interesse do SUS.

Para complementar, buscar informações sobre os atores e os produtos

do mercado de biofármacos é uma etapa muito importante para o estudo. No

Capítulo 5 serão apresentadas as fontes de informação e as ferramentas

utilizadas atualmente.

Capítulo 5 – Fontes de Informação e Ferramentas utilizadas para a Prospecção Tecnológica 88

Capítulo 5

FONTES DE INFORMAÇÃO E FERRAMENTAS

UTILIZADAS PARA A PROSPECÇÃO TECNOLÓGICA

Esse Capítulo tem como objetivo apresentar a importância de coleta e

análise de informações para a produção científica e tecnológica. O início de qualquer

estudo referente ao desenvolvimento de uma pesquisa, seja ela acadêmica ou

corporativa, é a busca por informações que cercam o assunto de interesse. Essa

pesquisa informacional deve ser realizada a partir de fontes consistentes, oriundas

de produção científica (artigos científicos, dissertações de Mestrado e teses de

Doutorado) e tecnológica (patentes depositadas nos bancos mundiais). Além disso,

com a atual facilidade de obter-se informações através da World Wide Web (sigla

www - em português ‘Rede de Alcance Mundial’, conhecida também como internet),

buscas através de portais do governo, de Centros de Pesquisas Nacionais e

Internacionais, de Agências Reguladoras Nacional e Internacionais, bases de dados

e da legislação corrente tem sido muito importantes para o levantamento

bibliográfico.

A seguir, será relatado um breve detalhamento dessas fontes de informação

que auxiliaram no levantamento bibliográfico do assunto de interesse dessa tese.


5.1 ARTIGOS CIENTÍFICOS E DOCUMENTOS DE PATENTES COMO FONTE DE

INFORMAÇÃO CIENTÍFICA E TECNOLÓGICA

Anteriormente ao acesso à rede de alcance mundial, iniciado em 1990, os

pesquisadores realizavam suas pesquisas bibliográficas em bibliotecas de

Universidades, Centros de Pesquisas ou órgãos que detinham as informações

técnicas. Essas pesquisas demoravam meses, e muitas vezes não conseguiam

transmitir uma visão geral sobre o assunto, pois dependia de muito esforço físico dos

pesquisadores para ir à busca da informação.

Com o advento da internet essas buscas pela informação passaram a ser

mais rotineiras e com menor demanda de tempo, desde que fossem realizadas

através de sítios eletrônicos (ou sites) de buscas especializadas, conforme alguns

descritos a seguir:

5.1.1 Artigos Científicos

Os artigos científicos constituem uma importante fonte de informação na

qual se descreve pesquisas que estão sendo realizadas sobre um determinado

assunto. Nesses documentos podem ser encontrados resultados sucintos de um

trabalho acadêmico, o qual foi submetido a um grupo de cientistas da mesma área

de tema do trabalho, anteriormente a sua publicação.

Antes da internet, esses documentos eram a forma de divulgação mais

utilizada para um trabalho científico, o que ocorria em revistas especializadas em

diversos assuntos, através da submissão direta à editora do periódico ou pelo envio

do trabalho a um evento científico (Congressos, Simpósios, Reuniões ou Encontros

Científicos).

Os artigos científicos possuem uma forma frequente de apresentação, o

qual é definido pela editora da revista, contendo geralmente um resumo, palavras-

chaves, introdução, objetivos, metodologia, resultados, discussões, conclusões e

referências bibliográficas do trabalho. Pode ser originado de um estudo inédito,


continuação de uma pesquisa já publicada, revisão, visão teórica, análise ou a

classificação do assunto abordado.

Além das tradicionais bibliotecas que possuem as publicações

disponibilizadas para consulta da comunidade científica, atualmente o acesso a

essas informações pode ser realizado através das próprias editoras das revistas ou

de portais científicos, também conhecidos como bibliotecas virtuais, tal como a base

de dados multidisciplinar Web of Science que está integrada à base ISI Web of

Knowledge do conglomerado privado Thomson Reuters (PORTAL CAPES, 2012).

No Brasil, o acesso mais utilizado é o do Portal de Periódicos da

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, também conhecido

como Portal Capes (Figura 5.1), que disponibiliza para instituições de ensino e

pesquisa no Brasil a produção científica internacional. O acervo é composto

atualmente com mais de 30 mil periódicos contendo texto completo, 130 bases

referenciais, dez bases dedicadas exclusivamente a patentes, além de livros,

enciclopédias e obras de referência, normas técnicas, estatísticas e conteúdo

audiovisual (PORTAL CAPES, 2012).

O Portal de Periódicos da Capes é muito importante principalmente por

abranger diversas áreas de conhecimento. Na busca por referências bibliográficas

nessa biblioteca virtual, existe a opção de selecionar a área e obter como resultado

uma pesquisa mais focada para o interesse da busca. A Figura 5.2 apresenta a

representatividade do conteúdo, em relação às áreas de conhecimento na qual são

alocadas as publicações.


Figura 5.1 : Número de acessos ao Portal de Periódicos da Capes, durante o período de 2002 a 2011, relacionando pesquisas à biblioteca virtual e o acesso ao texto completo. Fonte: PORTAL CAPES, 2012.

Figura 5.2 : Representatividade do conteúdo do Portal de Periódicos da Capes, por área do conhecimento, com dados obtidos em Dezembro de 2010. Fonte: PORTAL CAPES, 2012.


5.1.2 Patentes e seus Bancos Mundiais

Atualmente, para manter-se no mercado biotecnológico, é necessário

realizar grandes investimentos nas áreas de pesquisa, desenvolvimento, inovação e

marketing para a elaboração de um novo produto. Por isso, proteger esse produto

por meio de uma patente significa impedir que os competidores do mercado copiem

e vendam esse produto a um preço mais baixo, já que eles não foram onerados com

o custo para a obtenção do produto. Portanto, a proteção conferida pela patente é

um instrumento muito valioso e imprescindível para que a invenção e a criação

industrial se tornem um investimento rentável.

O sistema de propriedade industrial tem duas funções principais: de

EXCLUSIVIDADE e de INFORMAÇÃO. O fato é que uma patente dá ao inventor um

direito exclusivo em um conhecimento específico e fazendo assim, limita as

possibilidades de acesso a esta tecnologia especial por outras empresas, que é

compensada pela obrigação do inventor em divulgar a informação, sobre a

tecnologia recentemente desenvolvida, para o acesso público. Esta segunda função

do sistema de Propriedade Intelectual, referida como a função de informação, é

muito importante para o desenvolvimento contínuo da tecnologia (PEREIRA,

BUFREM e ZANON, 2004).

A patente é um acordo entre o autor e um país. Esse é um título de

propriedade temporária sobre uma invenção, outorgada pelo Estado aos inventores,

autores ou outras pessoas físicas ou jurídicas detentoras de direitos sobre a

invenção. Em contrapartida, o inventor se obriga a revelar detalhadamente todo o

conteúdo técnico da matéria protegida pela patente. Durante o prazo de vigência da

patente, o titular tem o direito de excluir terceiros, sem sua prévia autorização, de

atos relativos à matéria protegida, tais como fabricação, comercialização,

importação, uso, venda e entre outros (LEI DE PROPRIEDADE INDUSTRIAL, 1996).

Para requisitar uma patente, a invenção deve atender a três requisitos

simultaneamente: NOVIDADE, ATIVIDADE INVENTIVA e APLICAÇÃO

INDUSTRIAL (GESTEC-NIT, 2009). Além disso, é importante dizer que apesar da

mesma patente pode ser depositada em vários países, na verdade devem ser


depositadas nos países mais ameaçadores da sua invenção, essas são comumente

identificadas como equivalentes de patentes. Devemos lembrar que as invenções

não são equivalentes verdadeiros, pois cada concessão de patentes pode ter

regulamentos diferentes para o depósito e uma interpretação diferente da invenção.

Sendo assim, um grupo de equivalentes de patentes constitui uma família de

patentes e os seus membros que estão intimamente relacionados, tem um número e

uma data de pedido de prioridade comum.

Como uma alternativa de realizar múltiplos depósitos nos escritórios de

patentes, os depositantes que procuram proteção internacional podem fazer um

único depósito inicial em uma ou em ambas as organizações a seguir: Organização

Mundial da Propriedade Intelectual (WIPO) e/ou Escritório Europeu de Patente

(EPO). Assim, para cada um desses depósitos o depositante deve indicar quais os

países membros ele deseja para a proteção, o que gerará um custo adicional por

país. Por isso é importante conhecer os principais bancos de patentes mundiais com

acesso gratuito, listados a seguir:

5.1.2.1 INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL – INPI

(página eletrônica de acesso para busca de patentes:

http://www.inpi.gov.br/): a base de dados brasileira do INPI possui

documentos publicados desde 1992, apesar de que já é possível

encontrar alguns documentos anteriores a essa data. Além disso,

apresenta links (ligações) para outros escritórios oficiais de

propriedade industrial da América do Norte, da América Latina, do

Caribe, da Ásia e da Oceania (FIOCRUZ, 2008).

5.1.2.2 ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA PROPRIEDADE INTELECTUAL –

WIPO (página eletrônica de acesso para busca de patentes:

http://www.wipo.int/): administradora do ‘Tratado de Cooperação

em Matéria de Patentes’ (PCT) tem a aderência de mais de 100

países e está situada em Genebra na Suíça. Possui um processo

simplificado, pois um único pedido ao PCT é realizado, porém isso

não significa que será obtida uma única patente internacional.

Mas a vantagem é que após o depósito do pedido, no período de


um ano da data da prioridade, é adiadas as decisões finais de

depósito nos Estados em até 30 meses, com as traduções nas

línguas oficiais do país (WIPO, 2009).

5.1.2.3 ESCRITÓRIO EUROPEU DE PATENTE - EPO (página eletrônica

de acesso para busca de patentes: http://www.epo.org/): essa

base de dados, com sede em Munique – Alemanha, permite

também acesso as bases dos escritórios de propriedade industrial

dos países membros e foi constituída em 1978 como resultados

da ‘Convenção Européia da Patente’. Através desse escritório é

possível realizar um único pedido europeu designando os países

para que a sua proteção seja desejada. Por ele é possível ter

acesso a um acervo de documentos europeus de 20 membros

contratados do EPO e seis Estados de extensão (EPO, 2009).

5.1.2.4 ESCRITÓRIO NORTE AMERICANO DE MARCAS E PATENTES

- USPTO (página eletrônica de acesso para busca de patentes

concedidas: http://patft.uspto.gov/netahtml/PTO/search-adv.htm):

é a base de dados que disponibiliza as patentes dos Estados

Unidos concedidas a partir de 1976. Os documentos podem ser

identificados pelo sistema booleano (operadores de pesquisa) ou

pelo fornecimento do número do documento (FIOCRUZ, 2008). O

interessante é que o escritório possui duas bases de dados, uma

das patentes concedidas desde 1790 e a outra das que foram

solicitadas desde 2001 (página eletrônica de acesso para busca

de patentes solicitadas:

http://appft1.uspto.gov/netahtml/PTO/search-adv.html).

5.1.2.5 ESCRITÓRIO DE PATENTE JAPONÊS - JPO (página eletrônica

de acesso para busca de patentes:

http://www4.ipdl.inpit.go.jp/Tokujitu/tjftermena.ipdl?N0000=114):

nesse banco de dados as informações fornecidas estão presentes

nas folhas de rosto dos pedidos via tratado PCT, tais como dados

bibliográficos, resumos e figuras (FIOCRUZ, 2008).


5.1.2.6 ESCRITÓRIO ALEMÃO DE PATENTES - DEPASTISNET (página

eletrônica de acesso:

http://depatisnet.dpma.de/DepatisNet/depatisnet?window=1&spac

e=main&content=recherche&action=einsteiger): a base de dados

alemã também apresenta um acervo relativo a diversos países e

permite a visualização (e a impressão) integral da maioria dos

documentos (Moreira, 2005 apud GESTEC-NIT, 2009).

Além das pesquisas gratuitas que podem ser realizadas nas páginas

eletrônicas dos bancos de patentes, também é possível realizar a busca no

programa pago Derwent Innovations Index através do site da Web of Knowledge

(WEB OF KNOWLEDGE, 2007), disponibilizado no Portal Capes do Ministério de

Educação (MEC), o qual é atualizado semanalmente e contém documentos desde

1963 até os dias de hoje. Esse programa indexa as patentes citadas por

examinadores de seis autoridades emissoras de patentes: Estados Unidos, Japão,

WIPO (PCT), EPO, Alemanha e Grã-Bretanha.

Uma consideração que deve ser observada é que quando se realiza uma

pesquisa de patentes, os documentos disponibilizados nos bancos de dados já

passaram pela fase de sigilo do documento, a qual consiste em um período de 18

meses após o depósito do pedido de patente, sendo que o documento somente se

tornará parte do estado da técnica após esse tempo ter transcorrido. Portanto,

qualquer ferramenta de busca utilizada não irá recuperar documentos que estejam

em sigilo, e sim apenas documentos que já tenham sido publicados, seja nas bases

de dados públicas ou pagas e/ou nas Revistas de Propriedade Industrial (GESTEC-

NIT, 2009).

Outra informação importante é que a rastreabilidade do local onde o pedido

de patente foi requerido, ou concedido, pode ser realizada diante da descrição

definida pelos escritórios, através de códigos referentes aos países ou organizações,

conforme relacionado no Quadro 5.1. Esses códigos são grupos de duas letras,

descritos no início da identificação. O quadro a seguir mostra a lista dos países

cobertos pelo Escritório Europeu de Patentes.


Código País ou Organização Código País ou Organização

AP Organização Regional Africana da Propriedade Industrial (ARIPO) KR República da Coréia

AR Argentina LT Lituânia AT Áustria LU Luxemburgo AU Austrália LV Letônia BA Bósnia e Herzegovina MC Mônaco BE Bélgica MD República da Moldávia BG Bulgária MN Mongólia BR Brasil MT Malta CA Canadá MW Malawi CH Suíça MX México CN China MY Malásia CS Checoeslováquia (até 1993) NC Nova Caledónia CU Cuba NL Holanda CY Chipre NO Noruega CZ República Checa NZ Nova Zelândia

DD Alemanha, excluindo o território que, antes de 3 de Outubro de 1990, constituía a República Federal da Alemanha

OA Organização Africana da Propriedade Intelectual (OAPI)

DE Alemanha PH Filipinas DK Dinamarca PL Polónia DZ Argélia PT Portugal

EA Organização Euroasiática de Patentes RO Roménia

EE Estônia RU Federação Russa EG Egipto SE Suécia

EP Organização Europeia de Patentes (OPE/EPO) SG Singapura

ES Espanha SI Eslovénia FI Finlândia SK Eslováquia

FR França SU União das Repúblicas Socialistas Soviéticas (URSS)

GB Reino Unido TJ Tadjiquistão GR Grécia TR Turquia HK Hong Kong TT Trindade e Tobago HR Croácia TW Taiwan HU Hungria US Estados Unidos da América IE Irlanda VN Vietname

IL Israel WO Organização Mundial da Propriedade Intelectual (OMPI/WIPO)

IN Índia YU Jugoslávia IT Itália ZA África do Sul JP Japão ZM Zâmbia KE Quênia ZW Zimbabwe

Quadro 5.1: Relação de códigos dos países ou organizações utilizados nas patentes. Fonte: ESPACENET, 2008.


5.2 PROSPECÇÃO TECNOLÓGICA

A prospecção tecnológica é uma ferramenta muito utilizada nos dias atuais

para a aceleração da capacitação tecnológica de uma empresa. Atualmente, é

preciso inovar para se manter competitivo e independente no mercado. Essa

inovação não é limitada apenas a um novo produto, pois existe uma busca por

processos menos onerosos e/ou mais eficazes, sendo indispensável também para a

saúde pública. Porém, para inovar é preciso competências em diferentes áreas de

conhecimento, como o aumento da capacidade interna de produção, com qualidade

e segurança, e estar sempre em busca por maior competitividade e inserção no

mercado global de produtos.

Na contextualização do assunto foi possível encontrar vários termos

utilizados como sinônimos para prospecção tecnológica, tais como os citados por

Mayerhoff em 2008: forecasting, foresight, future studies (estudo de futuro),

futuribles, technology watch, vigilância tecnológica, prospectiva e technology

assessment. Borschiver em 2010 complementou essa lista com as seguintes

diferentes denominações para grupos e estruturas conceituais, tais como:

technology forecast, technology foresight, social foresight, monitoring (environmental

scanning, veille technologique, vigilância tecnológica), prospective studies,

roadmapping, scenarios studies, multicriteria decision analysis e competitive

intelligence. Apesar de esses termos terem definições sutilmente diferentes,

podemos usá-los para obter informações sobre o assunto.

Além disso, os métodos e as técnicas diferem as abordagens e habilidades

requeridas, podendo ser classificados como hard (quantitativos, empíricos,

numéricos) ou soft (qualitativos baseados em julgamentos ou refletindo

conhecimentos tácitos). Também é possível encontrar atualmente muitos métodos e

técnicas sendo utilizadas com originárias de outros campos do conhecimento, como

modelagens e simulações, além das facilidades surgidas pela tecnologia da

informação, com a coleta e tratamento de grandes quantidades dos dados

disponíveis eletronicamente, identificando tendências através de processos de

"mineração de dados" (CGEE, 2004).


Mas qual é o motivo do crescimento dos estudos de prospecção

tecnológica? Os pesquisadores Martin e Johnston (1999) consideraram os seguintes

motivos:

• O aumento da concorrência comercial e econômica, resultado do

processo de globalização, ocasionou o foco na inovação de produtos e

de processos, proporcionando serviços baseados em conhecimento;

• Cada vez mais ocorre a contenção dos gastos públicos, portanto a

necessidade em priorizar os investimentos induzem os governos a

buscar o que realmente é de interesse para o país;

• A descentralização do comando, como resultado de mudança no

modelo de produção industrial, ligada à necessidade de aproximação

entre atores de uma cadeia produtiva, junto com a formação de

parcerias estratégicas e de redes de cooperação, tem mudado os

conceitos das empresas e organizações. Essas estão tendendo a

buscar processos de conhecimento e aprendizagem, levando a ter uma

maior preocupação em relação ao planejamento de longo prazo,

relacionado às demandas futuras;

• Alteração no escopo e no processo de geração do conhecimento,

sendo produzida através da comunicação, parcerias, cooperação entre

pesquisadores e usuários, além de redes de inter-relacionamento.

Com base no que foi visto até então, é possível afirmar que as decisões

relacionadas à tecnologia são determinações de negócios, as quais devem ser

gerenciadas como tais. É claro que os tomadores de decisão estão preocupados

com o impacto da tecnologia em relação aos rumos do negócio, com visão no futuro,

e não com a evolução da tecnologia. Sendo assim, os estudiosos e gerentes de

tecnologia devem procurar desenvolver e empregar as ferramentas com o efeito


dinâmico para as mudanças tecnológicas no “chão-de-fábrica” de suas empresas ou

organizações.

Na tese de doutorado de Alencar (2008), a autora apresenta uma revisão de

literatura muito interessante sobre o assunto. A afirmação de que essa ferramenta

abrange as atividades referentes a PENSAR, DEBATER e FORMAR O FUTURO

ajudou a definir esse atual instrumento, tal como o significado a seguir apresentado:

“... A identificação de futuros possíveis, imaginação de futuros

desejáveis e a definição de estratégias são objetivos da prospecção

tecnológica. Os resultados são geralmente utilizados como subsídios

para tomada de decisão de políticas públicas, mas também auxilia aos

participantes a desenvolver ou ajustar suas próprias estratégias.”

Assim, a utilização desse tipo de estudo tem como finalidade principal o

apoio ao processo decisório, podendo ser aplicado para diversos fins, tais como

(CTPETRO, 2003):

• Ampliar os ganhos e diminuir perdas relativas a ações internas ou

externas à organização;

• Nortear a alocação de recursos, como o planejamento pessoal, de

infraestrutura ou recursos financeiros;

• Definir e medir as oportunidades ou ameaças no mercado;

• Desenvolver planos administrativos, estratégicos ou políticos, além da

análise de risco;

• Auxiliar a gestão de Pesquisa e Desenvolvimento (P&D);

• Avaliar novos processos ou produtos.

Portanto, fica bastante visível que antes de iniciar um estudo de prospecção

tecnológica deve-se ter bem definido o que se pretende responder ao final do

trabalho. A busca da resposta é que vai definir o tipo de metodologia que será

empregada nesse estudo. Alguns tipos de levantamento são possíveis no decorrer

desse trabalho (MAYERHOFF, 2008):


• Mapeamento da evolução de tecnologias;

• Identificação de novos mercados;

• Identificação de tecnologias emergentes;

• Previsão de novos produtos;

• Definição de potenciais rotas para aperfeiçoamentos em produtos e

processos existentes;

• Rastreamento de capacitação tecnológica;

• Monitoramento de concorrentes;

• Identificação de fontes de licenciamento, etc.

Porém, como não existe uma única metodologia para a realização de um

estudo prospectivo, é importante citar os diferentes procedimentos que podem ser

adotados para obter uma prospecção tecnológica, baseado no Projeto CTPETRO de

Tendências Tecnológicas o qual aborda detalhadamente todas metodologias a

seguir (CTPETRO, 2003):

• Monitoramento e Sistema de Inteligência (Inteligência Competitiva

Tecnológica);

• Análise de tendências (regressão, curvas S, Equações de Lotka-

Volterra);

• Opinião de especialistas (Delphi, Painel de especialistas, Tecnologias

Críticas, Surveys, avaliação individual, comitês, seminários,

conferências, workshops);

• Cenários (Godet e La Prospective, GBN, SWOT);

• Métodos Computacionais e ferramentas analíticas (modelagem,

simulação, análises multicritérios, data mining, text mining,

cientometria, bibliometria);

• Criatividade (análise morfológica, análise de impacto, brainstorming,

focus group, metáforas e analogias, ficção científica);

• Utilização de métodos, técnicas e ferramentas emergentes (ex.

scenario management, TRIZ).


Para ilustrar um dos tipos de metodologias utilizadas para a obtenção da

prospecção tecnológica, a Figura 5.3 apresenta as etapas do Sistema de Inteligência

Competitiva (IC). As diversas fases que são percorridas durante esse estudo podem

ser efetuadas por uma equipe multidisciplinar ou por profissionais especializados em

cada etapa, como por exemplo, o da coleta de informações.

Figura 5.3 : Etapas do Sistema de Inteligência Competitiva. Fonte: CTPETRO, 2003.

Para consolidar ainda mais o assunto, Bahruth em 2004 descreveu algumas

etapas usualmente adotadas para o estudo de prospecção tecnológica, com o intuito

de orientar e sistematizar o entendimento do assunto. Essas etapas são facilmente

identificadas nas metodologias empregadas pelos estudiosos, conforme o fluxo de

conhecimento da prospecção tecnológica apresentado na Figura 5.4.


Figura 5.4 : Modelagem do fluxo de conhecimento da prospectiva tecnológica. Fonte: BAHRUTH, 2004.

Porém, ultimamente, os pesquisadores têm cada vez mais utilizado

ferramentas computacionais para acelerar a finalização do estudo, principalmente na

etapa do tratamento de informações extraídas de documentos (artigos e/ou

patentes), devido à quantidade de dados obtidos, conforme a qualidade dos

documentos e da acessibilidade da informação tecnológica que são possíveis ser

alcançados na era da informação.

As ferramentas analíticas mais utilizadas para a realização da mineração de

texto (data mining) são as seguintes, com suas devidas características

(MAYERHOFF, 2008):

• MATHEO ANALYZER: utiliza o USPTO e o European Patent Office

(ESPACENET) para importar informações bibliográficas de

Fase Pré-Prospectiva

Fase Prospectiva

Fase Pós-Prospectiva

Dados

Informação + fatos

Conhecimento

Significado

+ relevância + propósito

+ intuição

Filosofia

Sabedoria

+ dinâmica

+ visão + missão União

+ visão temporal


documentos de patentes. O acesso é através de licença concedida

pela empresa Matheo Software;

• VANTAGEPOINT: realiza estudos estatísticos com informações obtidas

em diversas bases de dados, fornecendo os resultados em formato

gráfico, como mapas e redes de relacionamento. Acesso através de

licença concedida pelo grupo da Georgia Technology Institute;

• PATENTLAB II: elabora listas de frequência, gráficos e redes de

relacionamento, utilizando bases de patentes gratuitas ou

disponibilizadas pelo Derwent. Acesso gratuito para usuários

assinantes do Delphion Research, sendo o programa desenvolvido

pela empresa Wisdomain;

• AUREKA: analisa patente e ilustra através de árvores de citações,

mapas por assunto, representa as redes de relacionamento por vales e

montanhas, através de dados obtidos pelo Derwent. O acesso é

concedido através de assinatura do serviço Micropat disponibilizado

pela empresa Thomson Corporation.

• FOCUST: avalia as informações obtidas de patente após transportar os

dados para uma plataforma de trabalho, elaborando gráficos e

mapeamento das redes de relacionamentos por assunto, tecnologia,

depositante, entre outras informações. O acesso é realizado após uma

assinatura anual ao serviço Focust, disponibilizado pela empresa

Wisdomain.

• PAJEK: esse programa é voltado à análise e, permite realizar uma

visualização de grandes redes (sociais, coautoria, cocitação, entre

outras), com um conjunto muito extenso de aplicabilidades. A rede

social é composta por um conjunto de vértices e arcos, podendo ser

relacionado às redes de citação. Foi desenvolvido em 1996 por

Vladimir Batagelj e Andrej Mrvar, ambos professores da Universidade


de Ljubljana na Eslovênia, sendo que nesse país Pajek significa

“aranha”.

Dentre as ferramentas analíticas descritas acima, nessa tese serão

utilizados os programas Pajek versão 1.19, o qual foi facilmente adquirido pela

internet, além do programa VantagePoint versão 7.1, gentilmente cedido pela Dra.

Claudia Chamas e o Dr. Carlos Morel do Centro de Desenvolvimento Tecnológico

em Saúde (CDTS) da Fiocruz para o desenvolvimento desse estudo, além da

formação de recursos humanos dentro da Fundação. A utilização dessas

ferramentas será mais detalhada adiante no Capítulo 7.

Por fim, após a finalização dessa etapa de fundamento teórico sobre o tema

alvo dessa tese, será apresentada a seguir no Capítulo 6 a metodologia utilizada

para o desenvolvimento desse estudo.

Capítulo 6 – Metodologia 105

Capítulo 6

METODOLOGIA

Esse Capítulo tem como objetivo apresentar a metodologia utilizada

para o desenvolvimento desse estudo, que teve como principal finalidade a

análise prospectiva e mercadológica do setor de proteínas terapêuticas.

A proposta desse trabalho foi utilizar como metodologia a análise

patentária para a realização de um estudo prospectivo, com o monitoramento

de algumas moléculas previamente escolhidas com base em três critérios

apresentados no decorrer desse capítulo, e a obtenção de mapas de

conhecimento com foco um sistema de inteligência competitiva através do

auxílio de um programa como ferramenta computacional (VantagePoint ou

Pajek). Sendo assim, será possível identificar novos rumos do setor de

proteínas terapêuticas pela análise de patentes em determinados campos

tecnológicos.

Além da Etapa Preparatória adotada para o desenvolvimento desse

estudo, as demais etapas utilizadas nessa tese foram baseadas no fluxo de


conhecimento conforme apresentado na Figura 5.4 do Capítulo 5 (BAHRUTH,

2004), as quais são divididas nas seguintes fases: Pré-Prospectiva,

Prospectiva e Pós-Prospectiva.

6.1 ETAPA PREPARATÓRIA

O início desse estudo foi realizado através do processo de

incorporação de informações, a partir de fontes confiáveis, para a construção

de uma visão técnica sobre o assunto, a fim de proporcionar embasamento

teórico às questões levantadas. As fontes de informações utilizadas para a

realização dessa etapa preparatória foram às seguintes:

• Artigos científicos e livros técnicos;

• Dissertações de Mestrado e Teses de Doutorado;

• Portal do Ministério da Saúde do Brasil;

• Sítios eletrônicos de Centros de Pesquisas Nacionais e

Internacionais;

• Documentos da Agência Reguladora Nacional e Internacional;

• Legislação corrente no Brasil;

• Portal da Organização Mundial da Saúde (OMS);

• Sítios eletrônicos das empresas produtoras ou comercializadoras de

proteínas farmacêuticas;

• Prescrições das características dos medicamentos fornecidas pelas

empresas farmacêuticas;

• Documentações disponíveis na Internet de pesquisadores do

assunto.

Após a avaliação preliminar desses documentos algumas perguntas

levantadas sobre o assunto já puderam ser respondidas, tais como nome

comercial e fornecedores para uma determinada proteína farmacêutica,

conforme apresentado no Capítulo 3. Porém, outras questões precisam de uma

análise crítica e reflexiva para serem elucidadas. O mais importante nessa

etapa preparatória é que ao final o conjunto de moléculas a ser estudado foi

definido, conforme melhor detalhado no item 6.1.1 a seguir, sendo assim o


estudo focado nessas proteínas para que seja dado prosseguimento ao

trabalho.

6.1.1 Escolha das Proteínas a serem Estudadas

A seleção das proteínas farmacêuticas foi realizada após a análise de

três critérios. O primeiro critério para a escolha das moléculas de interesse foi

baseado na Lista de Produtos Estratégicos, especificamente do Grupo 4, o qual

é composto por produtos obtidos através de rota biológica conforme exposto no

Quadro 6.1 (Portaria GM/ MS nº 1.284/2010).

Grupo Destinação Terapêutica ou Rota de Produç ão

4 Produtos obtidos por Rotas Biol ógicas 4.1 AnticorposMonoclonais

4.1.1 Adalimumabe 4.1.2 Dasatinibe 4.1.3 Imatinibe 4.1.4 Infliximabe 4.1.5 Nilotinibe 4.1.6 Rituximabe 4.1.7 Trastuzumabe 4.1.8 Outros 4.2 Enzimas

4.2.1 Alfadornase 4.2.2 Glucocerebrosidase 4.2.3 Outras 4.3 Hormônios

4.3.1 Fator de crescimento insulina dependente (IGH-1) 4.3.2 Filgrastina 4.3.3 Gonadotrofina coriônica (HCG) e sérica (PMSG) 4.3.4 Gosserelina 4.3.5 Glucagon 4.3.6 Hormônio Folículo Estimulante (FSH) 4.3.7 Insulina 4.3.8 Leuprorrelina 4.3.9 Somatotropina 4.3.10 Outros

4.4 Proteínas 4.4.1 Etanercepte 4.4.2 Fatores procoagulantes 4.4.3 Interferonas 4.4.4 Octreotida 4.4.5 Toxina botulínica 4.4.6 Outras

Quadro 6.1 : Lista de produtos estratégicos do Ministério da Saúde. Fonte: Portaria GM/ MS nº 1.284/2010.


Dando continuidade a seleção, foram analisados os medicamentos que

possuem aquisição centralizada pelo Ministério da Saúde, sendo 100%

financiados pelo governo federal (Portaria GM/ MS n º 2.981/2009).

Atualmente, esses produtos são adquiridos e distribuídos pelo MS para todos

os Estados que apresentarem demanda. Assim, o segundo critério de escolha

das proteínas terapêuticas foi baseado nos biofármacos contidos no Quadro

6.2, os quais não são distribuídos por produtores brasileiros. É importante

ressaltar que o Quadro a seguir apresenta como informação as dosagens

disponíveis para cada proteína terapêutica, mesmo não sendo utilizadas como

critério de seleção.

ProteínaTerapêutica Dosagem

Adalimumabe 40 mg Alfaepoetina 2.000 UI / 4.000 UI Alfainterferona 2b 3.000.000 UI/ 5.000.000 UI/ 10.000.000 UI Peg-alfainterferona 2a 180 mcg Peg-alfainterferona 2b 80 mcg/ 100 mcg/ 120 mcg

Betainterferona 1a 6.000.000 UI (22 mcg)/6.000.000 UI (30 mcg)/ 2.000.000 UI (44 mcg)

Betainterferona 1b 9.600.000 UI (300 mcg) Etanercepte 25 mg/ 50 mg Imiglucerase 200 UI Imunoglobulina anti-hepatite b 100 UI/ 500 UI/ 600 UI Infliximabe 10 mg/mL

Quadro 6.2 : Proteínas terapêuticas com aquisição centralizada pelo Ministério da Saúde brasileiro. Fonte: Portaria GM/ MS nº 2.981/2009.

O terceiro e último critério utilizado foi à inclusão dos biofármacos, a

partir da lista dos 20 medicamentos com os maiores valores aprovados pelo

MS em 200711. Esses dados foram obtidos de uma apresentação de Dirceu

Barbano em 2008, atual Diretor-Presidente da Anvisa. Na época, Barbano que

exercia a função de Diretor do Departamento de Assistência Farmacêutica

(DAF) do MS, apresentou as proteínas terapêuticas que compunham a

listagem dos 20 medicamentos com maiores valores aprovados no ano de

2007, conforme o Quadro 6.3.

11 Esses valores atenderam a seleção das proteínas terapêuticas, etapa realizada no início do estudo no ano de 2008.


Posição Proteína

Terapêutica Distribuidor

Valor Aprovado

em 2007 (R$) 1o Betainterferona Schering do Brasil 153.472.269,50 4o Infliximabe Mantecorp 87.252.270,00

11o Somatropina Dismédica, Pfizer, Pharmacia Brasil, Biossintética, Serono, Pradatti, Novo

Nordisk 33.146.429,20

18o Toxina Botulínica Allergan, Cristália, Biossintética 23.518.220,50

Quadro 6.3 : Proteínas terapêuticas que compõem a lista dos 20 medicamentos especializados com maiores valores aprovados em 2007 pelo MS. Fonte: BARBANO, 2008.

Portanto, com base nesse conjunto de informações, foram

selecionadas seis proteínas terapêuticas, uma de cada classe protêica, as

quais se encaixavam em pelo menos um critério selecionado, ou seja: obtidas

através de rota biológica, produzidas no exterior e com alto valor em 2007 para

aquisição pelo Ministério da Saúde. Cada uma dessas seis proteínas

selecionadas aloca-se em uma classe protéica, conforme definido no Capítulo

2. As proteínas selecionadas foram as seguintes: BETAINTERFERONA,

FATOR VIII, FILGRASTIMA, IMIGLUCERASE, INFLIXIMABE e

SOMATROPINA (Figura 6.1).

Figura 6.1 : Estrutura química das seis proteínas selecionadas para o estudo. Fonte: DRUG BANK (2013).


6.2 ETAPA PRÉ-PROSPECTIVA

O detalhamento da abordagem metodológica selecionada é

fundamental nesta etapa. Como algumas informações e competências já foram

levantadas na fase preparatória, o intuito dessa etapa foi aumentar o volume de

informações que serão utilizados posteriormente no embasamento das

discussões.

Algumas identificações das proteínas terapêuticas comercializadas

necessitam ser obtidas. Identificar as nomenclaturas existentes das moléculas

é muito importante para a obtenção dos dados desse estudo, os quais podem

estar pulverizados em diversas fontes com nomenclaturas sinônimas, além de

ser utilizadas para a comercialização e aquisição quando for necessário. As

terminologias a seguir foram identificadas para auxiliar na busca de

informações: Denominação Comum Brasileira (DCB), número Chemical

Abstracts Service (CAS)12 e a Classificação Anatômica de Substâncias

Químicas (ATC)13.

A Tabela 6.1 apresenta essas três nomenclaturas, sendo a mais

tradicional o número CAS, o qual é amplamente utilizado para qualquer tipo de

substância química. A ATC é uma classificação utilizada para substâncias

terapêuticas, adotada pela OMS utilizando somente a nomenclatura em inglês

(WHO, 2010). Por último, foi também localizado a DCB, nomenclatura oficial de

fármacos e princípios ativos que foi aprovada pela Anvisa e é utilizada no

Brasil, tendo como objetivo harmonizar os nomes dos fármacos.

12 O número Chemical Abstracts Service (CAS) ou registro CAS (CAS number ou CAS registry, na língua inglesa) compõe o banco de dados do Chemical Abstracts Service (CAS), uma divisão da Chemical American Society, que é a coleção mais autorizada de informações divulgadas sobre substâncias químicas, contendo mais de 71 milhões de substâncias orgânicas e inorgânicas, além de 64 milhões de sequências. O CAS registry engloba substâncias identificadas na literatura científica desde 1957 até o presente, com substâncias adicionais desde o ano 1900. Fonte: CAS, 2013. 13 No sistema de classificação Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) as substâncias com ação terapêuticas são divididas em grupos de acordo com órgão ou sistema no qual agem e as suas propriedades terapêuticas, farmacológicas e químicas. Drogas são classificados em grupos de cinco níveis diferentes. Os medicamentos são divididos em 14 principais grupos no 1º nível, os subgrupos farmacológicos/ terapêuticos no 2º nível. Os níveis 3 e 4 são subgrupos químicos/ farmacológico/ terapêutico e o nível 5 é a substância química. Os níveis 2, 3 e 4 são muitas vezes utilizados para identificar subgrupos farmacológicos quando isso for considerado mais adequado do que os subgrupos terapêutico ou químico. Fonte: WHOCC, 2013.


Tabela 6.1: Nomenclaturas existentes para as moléculas de proteínas terapêuticas.

Proteína Terapêutica DCB1 Número CAS 2 ATC3

Betainterferona 1205 74899-71-1 L03AB02 Betainterferona 1a 9361 145258-61-3 L03AB07 Betainterferona 1b 1206 145155-23-3 L03AB08

Fator VIII 3809 9001-27-8 B02BD02 Filgrastima 4052 121181-53-1 L03AA02

Imiglucerase 4831 154248-97-2 A16AB02 Infliximabe 4899 170277-31-3 L04AB02

Somatropina 8047 12629-01-5 H01AC01

Legenda: 1 DCB = denominação comum brasileira; 2 CAS = Chemical Abstracts Service; 3 ATC = classificação anatômica de substâncias químicas * Elaboração própria.

6.2.1 Coleta de Dados

Para realizar a avaliação prospectiva escolheu-se como fonte de

informação as patentes. Inicialmente, como treinamento da pesquisadora nas

diversas bases de patentes, realizou-se uma avaliação preliminar nos vários

bancos mundiais de patentes (INPI, USPTO, EPO, JPO, WIPO e

DEPASTISnet), utilizando como palavra-chave o nome das proteínas

selecionadas. Porém, devido ao acesso permitido à Universidade Federal do

Rio de Janeiro, para esse estudo foi escolhida como base para busca de

patentes o programa Derwent Innovations Index (DII), pois em somente uma

pesquisa é possível obter o resultado de todos esses bancos mundiais de

patentes, conforme abordado no Capítulo 5.

Entretanto, além da pesquisa no DII, realizaram-se pesquisas na base

de dados do escritório brasileiro de patentes, o INPI, com o objetivo de analisar

como os países produtores enxergam o Brasil, como um consumidor de

medicamentos e futuro detentor de tecnologias. A pesquisa foi realizada

utilizando o campo “pesquisa básica” e as palavras-chaves em português no

campo “título” ou “resumo” (Tabela 6.2).


Tabela 6.2 - Palavras-chaves utilizadas para realizar buscas nas bases de dados.

Palavras -Chaves Português Inglês

Betainterferona Betainterferon

Interferona beta Interfero beta

Interferon beta

Fator VIII Factor VIII Filgrastima Filgrastim Filgrastim

Imiglucerase Glucocerebrosidase

Imiglucerase Glucocerebrosidase

Infliximabe Infliximab Infliximab

Somatropina Somatropin

Somatotropina Somatotropin

Somatropin

Como estratégia de busca em todas as bases de dados utilizou-se as

palavras chaves da Tabela 6.2, sendo no idioma português para o banco de

dados do INPI e em inglês para as bases DII. Os sinônimos foram

determinados através do programa Scifinder, uma ferramenta do Chemical

Abstract Service (CAS), desenvolvido para uso de pesquisadores em ciências

da vida e ciências de materiais.

Todas as pesquisas de patentes foram realizadas através das páginas

eletrônicas dos bancos de dados, utilizando até 31/12/2011 (base INPI) ou ano

de 2011 (base Derwent Innovations Index) como data limite da pesquisa.

Como já foi mencionado, os dados selecionados no DII serviram como

base para o estudo prospectivo que foi realizado na etapa metodológica

descrita adiante (etapa prospectiva).

Para focar a pesquisa no DII conforme o interesse dessa tese, foi

utilizada a Classificação Internacional de Patentes (CIP) ou International Patent

Classification (IPC) na língua inglesa, a qual estabelece uma classificação

comum para documentos de patentes, como apresentado na Figura 6.2, com o

principal objetivo de constituir uma ferramenta de busca eficaz para a


recuperação desses documentos (IPC, 2012). Para a classificação de patentes

da área de Biotecnologia foram utilizadas as palavras chaves da Tabela 6.2,

em conjunto com os seguintes códigos de CIP: A61K (Preparações para

Finalidades Médicas, Odontológicas ou Higiênicas), A61P (Atividade

Terapêutica Específica de Compostos Químicos ou Preparações Medicinais) e

C12N (Micro-organismos ou Enzimas; suas Composições; Propagação,

Conservação, ou Manutenção de Micro-Organismos; Engenharia Genética ou

de Mutações; Meios de Cultura). Porém, para complementar a avaliação de

produção tecnológica, o estudo foi fundamentado com a busca por patentes na

janela “search”, utilizando na opção “topic” o nome do produto biológico

selecionado ou de seus sinônimos, além da opção “Int. Patent Classification” os

códigos A61K*, A61P* ou C12N* e selecionando o período de 1963-

2011(timespan).

Seção: C – Química; Metalurgia

Subseção: Química

Classe: C12 – Bioquímica; Cerveja; Álcool; Vinho; Vinagre; Microbiologia; Enzimologia; Engenharia Genética ou de Mutação

Subclasse: C12N – Micro-organismos ou Enzimas; suas Composições; Propagação, Conservação, ou Manutenção de Micro-organismos; Engenharia Genética ou de Mutações; Meio de Cultura

Grupo: C12N 15/00 – Mutação ou engenharia genética; DNA ou RNA concernentes à engenharia genética, vetores, p. ex., plasmídeos ou seu isolamento, preparação ou purificação; Uso de seus hospedeiros.

Subgrupo: C12N 15/09 - · Tecnologia do DNA recombinante

Figura 6.2 : Classificação comum para documentos de patentes da CIP, com exemplo da tecnologia do DNA recombinante. Fonte: Adaptado de Britto et al. (2008).


6.3 ETAPA PROSPECTIVA

É nessa etapa que o conhecimento do assunto é gerado. Com a coleta

dos dados já realizada, a análise das patentes e a consolidação das

informações resultaram na prospecção sobre as proteínas terapêuticas. Os

documentos de patente selecionados tiveram as informações analisadas em

três grandes conjuntos. No conjunto macro é observado o ano de depósito, a

análise geográfica e os maiores depositantes de patentes. Na análise meso

são classificadas as aplicações das proteínas terapêuticas estudadas na área

de Biotecnologia conforme os códigos de Classificação Internacional de

Patentes (CIP), localizados na folha de rosto de cada patente. E, por último, a

análise micro de cada patente foi realizada através de uma criteriosa leitura do

quadro reivindicatório e do relatório descritivo das patentes de interesse que

foram selecionadas.

Porém, com o elevado número de patentes que foram coletadas

(17.024 patentes), recorreu-se a uma ferramenta computacional para facilitar

essa análise. Assim, o tratamento das informações extraídas do documento de

patente teve como finalidade a obtenção de uma abordagem qualitativa e

quantitativa. Mas antes da realização dessa etapa facilitadora, dois programas

foram avaliados para execução desse passo.

Conforme os programas descritos no item 5.2 (Capítulo 5), somente o

Pajek é gratuito. Os demais programas são pagos e geralmente possuem uma

anuidade para a manutenção de sua utilização. Devido a isso, testar cada um

dos programas não foi possível, devido à indisponibilidade de recursos para

esse estudo. Porém, a participação no grupo de pesquisa “Inovação em

Doenças Negligenciadas” do Centro de Desenvolvimento Tecnológico em

Saúde (CDTS) da Fiocruz, permitiu a utilização do programa VantagePoint.

Assim, foram utilizados para seleção da ferramenta de inteligência competitiva,

com a finalidade de teste, os programas Pajek versão 1.19 de 2007 e o

VantagePoint (VP) versão 7.1 de 2011.


6.3.1 Escolha da Ferramenta de Inteligência Competi tiva

O resultado da avaliação entre os programas VantagePoint e Pajek foi

determinante para a escolha daquele a ser utilizado para a continuidade do

estudo, sendo dependente de alguns fatores muito importantes, tais como:

facilidade na utilização, disponibilidade do programa e resposta dos dados

após o tratamento computacional. Portanto, o relato da metodologia para a

utilização dos programas testados foi fundamental para a escolha da

ferramenta computacional.

6.3.1.1 PROCEDIMENTO DE USO DO PAJEK 1.19: Para avaliar

a facilidade na utilização do programa Pajek e a resposta

dos dados com o tratamento computacional, escolheu-se

aleatoriamente a proteína Infliximabe para realizar essa

avaliação. Para esse estudo, foram obtidas as patentes

referentes à proteína Infliximabe através do banco de

patentes do USPTO utilizando-se as patentes concedidas

(Patent Full-Text and Image Database - PatFt).

Para obter a rede e avaliar os dados das principais patentes, as

informações devem ser codificadas para que o programa Pajek 1.19 possa

convertê-los em rede social. Para a realização dessa codificação é necessário

fazer esse procedimento manualmente, com o auxílio do programa Excel do

pacote Microsoft Office, sendo necessário executar os seguintes passos:

a. Realizar a obtenção no mínimo dos seguintes dados: número da

patente, depositante signatário e número individual das patentes citadas;

b. Eliminar manualmente as patentes duplicadas;

c. Designar uma nomenclatura para cada patente (citante e citada).

Exemplo: a patente “US 5,345,234” recebe a nomenclatura “1”;

d. Relacionar a patente citante com a patente citada, sendo que neste

momento deve ser utilizada a nomenclatura designada na etapa anterior;


e. Elaborar um relatório no editor de texto WordPad do sistema operacional

da Microsoft, baseado no seguinte formato como exemplo:

*Vertices 3 1 “US 5,345,234” 2 “EP 0 585 287” 3 “BR 0109131-0” *Arcs 1 2 1 3 2 1 3 1

f. Converter o arquivo em .net

É muito importante que o relatório realizado no WordPad seja feito sem

nenhum erro, senão haverá problemas na execução do programa Pajek 1.19 o

que impossibilitará a geração da rede social. Também é necessário que o

asterístico (*), utilizado para descrição do relatório, esteja junto das palavras

“Vertices” e “Arcs”. Após a palavra “Vertices” deve ser colocado o número de

patentes dessa rede e na linha a seguir a palavra “Arcs” deve ser colocada à

relação entre patente citante com a patente citada. Outro detalhe é que na

descrição das patentes, com a sua nova nomenclatura, deve-se colocar um

espaço entre a nomenclatura nova e antiga, sendo que a antiga deve estar

entre aspas e sem espaço. Para os “Arcs” também deve ter um espaço entre

as nomenclaturas novas.

6.3.1.2 PROCEDIMENTO DE USO DO VANTAGEPOINT 7.1:

Para realizar a avaliação dos depósitos de patente

utilizando o programa VP, que é um programa de

mineração de texto, as etapas realizadas para a utilização

se constituíram em:

a. Buscar e extrair as patentes do banco de dados;

b. Estruturar um banco de dados com as patentes selecionadas;

c. Importar os dados para o programa VantagePoint;

d. Extrair as patentes duplicadas;


e. Analisar as informações com a geração de listas, matriz e mapas.

É importante ressaltar que para utilizar o programa VantagePoint é

necessário importar filtros (filters) através do próprio programa, a fim de realizar

a interface do VP com os mais diversos programas de informações (exemplo:

base de artigos e patentes). Também existe a possibilidade de adquirir macros,

que são pequenos programas que realizam ações determinadas (exemplo:

leitura correta de datas disponibilizadas em formatos diferentes – dd/mm/aaaa

ou mm/dd/aaaa. Além disso, é possível importar e até solicitar a empresa

Search Technology, Inc. a criação de um dicionário (thesauri) específico para a

leitura dos dados disponibilizados na fonte de informações e assim facilitar a

análise dos dados importados para o programa.

A avaliação foi realizada em uma busca de patentes no DII, o qual

disponibiliza para o usuário um procedimento rápido que permite salvar as

patentes selecionadas em um arquivo no formato .txt, sendo esse reconhecido

pelo VP como um banco de dados. Essa facilidade de estruturar os dados para

obter a integração com o programa VP na mineração de texto é um fator a

favor para utilização do VantagePoint.

Atualizando o programa VantagePoint com os filtros do Derwent

Innovations Index, os dados brutos obtidos na etapa de coleta de dados foram

importados para o VP e, em seguida, as patentes que se repetem (duplicadas)

foram extraídas. Com a realização desse simples procedimento, os dados

foram analisados com as mais diversas ferramentas do programa para gerar as

listas, matrizes e mapas de conhecimento, se necessário. Portanto, para o

prosseguimento do estudo, essa ferramenta computacional foi utilizada para

auxiliar na etapa prospectiva.


Uma das vantagens em utilizar o banco de patentes DII é a existência

de um campo adicional, e específico, que utiliza uma codificação para


harmonizar o nome de empresas e grupos empresariais, intitulado de Derwent

Patent Assignee Code, o que é vantajoso para análises de depositantes, pois

reúne empresas do mesmo grupo, evitando distorções nos resultados. Esse

código é composto de apenas 4 letras seguido da denominação de seu tipo,

que pode ser Standard, Non-standard, Individual ou Soviet Institute. As

empresas que costumam depositar regularmente um número significativo de

patentes, geralmente grandes corporações, são as Standard e possuem um

código único composto de 4 letras previamente definido. Os depositantes Non-

standard são empresas com menor volume de patenteamento e que não estão

harmonizados, portanto não possui um código padronizado, sendo utilizado as

4 primeiras letras do nome, seguido de Non-standard (representado por -N). Já

os depositantes Individual são pessoas físicas que realizam os depósitos e o

seu código é composto pelas 4 primeiras letras e após Individual (representado

por -I). E para finalizar, as instituições russas apresentam o código Soviet

Institute. (ALENCAR, 2008).

6.3.2 Geração dos Mapas de Conhecimento

Para detectar a tendência de produção para o mercado de proteínas

terapêuticas, foi gerado através do programa VantagePoint os mapas de

conhecimento individual das seis proteínas selecionadas. O intuito foi o de

identificar através de clusters a correlação entre as empresas depositantes de

patentes, e identificar as instituições que possuem a tecnologia de produção

dessas proteínas.

6.3.3 Geração de Mapas através do Aduna Cluster

O Aduna Cluster é uma das ferramentas presente no programa

VantagePoint que serve para detalhar através de um diagrama de Venn14

interativo a visualização co-ocorrência. Esses mapas foram gerados com o

14 O diagrama de Venn é uma maneira de desenhar diagramas para simbolizar conjuntos que apresentam dados com interseção, ou seja pertence a ambos os conjuntos do diagrama representando a sua união.


intuito de identificar as parcerias entre as empresas depositantes, através das

patentes depositadas em conjunto.

6.4 ETAPA PÓS-PROSPECTIVA

Nessa etapa foi realizada uma comparação dos resultados obtidos

com experiências similares. A importância dessa fase é a sustentabilidade e a

visibilidade da prospecção tecnológica de proteínas terapêuticas. Para isso,

foram realizados alguns levantamentos para diagnosticar as tendências do

setor e apresentar as janelas de oportunidades para a produção de proteínas

terapêuticas.

Portanto, o Capítulo 6 forneceu a metodologia executada para a

obtenção dos resultados adquiridos nessa tese, os quais serão apresentados e

discutidos no Capítulo 7. Nessa etapa, a preocupação foi demonstrar

claramente quais foram os métodos empregados, os quais foram conduzidos

conforme os resultados obtidos. Esse formato de metodologia é muito comum

para os estudos de prospecção, já que não existe um único procedimento

definido para a sua elaboração, conforme já foi abordado no Capítulo 5.

Capítulo 7 – Resultados e Discussão: Apresentação e Análise dos Dados 120

Capítulo 7

RESULTADOS E DISCUSSÃO: APRESENTAÇÃO E

ANÁLISE DOS DADOS

Nesse Capítulo serão apresentados os resultados alcançados no

decorrer do estudo de prospecção tecnológica para proteínas terapêuticas

selecionadas, focando três das etapas descritas no Capítulo 6: Preparatória,

Pré-Prospectiva e Prospectiva.

O estudo dessa tese foi iniciado com a localização de informações

pertinentes ao tema e baseado nas pesquisas em fontes confiáveis. Assim,

diversos artigos científicos foram levantados e analisados para responder

questões básicas como:

• O que são biofármacos?

• Quais são as proteínas terapêuticas comercializadas?

• Qual é a importância dessas moléculas?

• Todas as proteínas terapêuticas são produzidas pela tecnologia de

DNA recombinante?


Essas e outras questões após a pesquisa inicial foram respondidas e

estão descritas no Capítulo 2 (Fundamentos Teórico e Conceitos para

Biofármacos) e Capítulo 3 (Principais Atores no Mercado de Biofármacos).

Porém, outras respostas são necessárias para um melhor

entendimento sobre a prospecção tecnológica das proteínas terapêuticas e, por

isso, serão abordadas nos itens a seguir desse Capítulo.

7.1 ETAPA PREPARATÓRIA

Conforme apresentado no Capítulo anterior, foram selecionadas seis

moléculas terapêuticas de interesse para estudo nessa tese: Betainterferona,

Fator VIII, Filgrastima, Imiglucerase, Infliximabe e Somatropina. A demanda

brasileira dessas proteínas, que são disponibilizadas para a população através

do financiamento do governo federal ou estadual, fundamentou a escolha para

o estudo.

Baseado nos dados levantados nessa etapa preparatória foi possível

reunir informações importantes sobre essas proteínas conforme resumo

descrito na Tabela 7.1.

Cada proteína teve uma justificativa para a sua escolha, conforme

relatado a seguir, sendo que a principal delas foi o custo na aquisição,

realizada geralmente a partir da compra desses medicamentos das empresas

transnacionais. Além disso, é necessário saber se o país possui capacidade

tecnológica e/ou recurso humano para a absorção de conhecimentos a fim de

estabelecer uma produção nacional desses medicamentos. Essa última

questão será abordada no Capítulo 8.


Tabela 7.1: Proteínas terapêuticas escolhidas diante do macro universo.

Proteína Terapêutica

Classe Terapêutica Indicação

Presente na Lista de Produtos

Estratégicos do MS

Betainterferona Citocinas Esclerose múltipla Sim (item 4.4.3)

Fator VIII Fatores de

Coagulação Sanguínea

Controle e prevenção de hemorragia

para portadores de Hemofilia A

Sim (item 4.4.2)

Filgrastima Fatores de Crescimento

Neutropenia (contagem baixa de neutrófilos)

Sim (item 4.3.2)

Imiglucerase Enzima Doença de Gaucher Sim (item 4.2.2)

Infliximabe Anticorpos Monoclonais

Artrite reumatóide, artrite psoriática, da colite ulcerativa e Doença de Crohn

Sim (item 4.1.4)

Somatropina Hormônio

Deficiência do Hormônio do

Crescimento (hGH) e Sídrome de Turner

Sim (item 4.3.9)

Fonte: Sítio eletrônico das empresas farmacêuticas mundiais e Portaria GM/ MS nº 1.284/2010. * Elaboração própria.

• Betainterferona: essa proteína que possui um alto custo de aquisição

para o MS, sendo o primeiro produto na posição dos medicamentos

especializados com maiores valores aprovados em 2007 (Quadro 6.3),

superando inclusive as proteínas Alfaepoetina, Imunoglobulina humana

e Alfainterferona 2b, com aquisição centralizada pelo Ministério da

Saúde no mesmo ano (Quadro 7.1).

• Fator VIII: esse medicamento é distribuído pelo Ministério da Saúde e

encontra-se na lista de medicamentos estratégicos como fatores

procoagulantes (Quadro 6.1 – Capítulo 6). Essa glicoproteína é indicada

para pacientes com hemofilia A, com ocorrência de 1:10.000 homens e a

sua administração isenta que esses pacientes realizem transfusão

sanguínea, procedimento causador de várias contaminações virais

(PORTAL DA SAÚDE, 2010).


Proteína Terapêutica Dosagem Distribuidor Valor Aprovado em 2007 (R$)

Imiglucerase 1 200 UI Genzyme 187.987.919,95

Peg-alfainterferona 2a 2 180mcg ROCHE

172.508.059,16 Peg-alfainterferona 2b 2 80mcg Schering

Peg-alfainterferona 2b 2 100mcg Schering

Peg-alfainterferona 2b 2 120mcg Schering

Alfaepoetina 1 2.000 UI Bio-manguinhos 96.989.267,46

Alfaepoetina 1 4.000 UI Bio-manguinhos

Imunoglobulina humana 1 5,0 g ROCHE 61.318.776,13

Alfainterferona 2b 1 3.000.000 UI Bio-manguinhos 6.163.332,48

Alfainterferona 2b 1 5.000.000 UI Bio-manguinhos

Alfainterferona 2b 1 10.000.000 UI Bio-manguinhos

Quadro 7.1: Medicamentos com aquisição centralizada pelo Ministério da Saúde brasileiro (1Portaria GM n0 2.577/06; 2Portaria GM n0 3.227/06). Fonte: BARBANO, 2008.

• Filgrastima: proteína não glicosilada de alto valor comercial no

mercado, a qual já vem sendo produzida como proteína de segunda

geração através da tecnologia de peguilação, tal como ocorre com a

Alfainterferona.

• Imiglucerase: enzima também conhecida como Glucocerebrosidade,

possui alto custo para o Estado sendo que somente em 2007 foram

adquiridos 177.280 unidades para suprir a necessidade de 430

pacientes da doença de Gaucher, totalizando R$250.024,725 com a

conversão de um real (R$ 1,00) equivalente a US$ 0,50 (BARBANO,

2008). Em 2012 o número de pacientes aumentou para 670 pessoas.

• Infliximabe: tal como a proteína Betainterferona, essa anticorpo

monoclonal quimérico também encontra-se na relação dos

medicamentos de maiores valores de 2007, porém na quarta posição

(Quadro 6.3 – Capítulo 6).


Além da importância já apresentada da proteína Infliximabe para a

população brasileira, o Quadro 7.2 apresenta os biofarmácos que estão entre

os 20 medicamentos mais prescritos nos Estados Unidos em 2010. Diante

dessa informação é possível constatar que dominar essa tecnologia,

principalmente a da produção de anticorpos monoclonais, poderá ser bastante

rentável para a empresa dominante do procedimento, já que essa classe

aparece cinco vezes na listagem dessa tabela.

Posição Produto

Comercial IFA*

Empresa

Farmacêutica

Vendas

em 2009

(US$

bilhões)

Vendas

em 2010

(US$

bilhões)

10ª Epogen® Eritropoetina Amgen 3,2 3,3

11ª Remicade® Infliximabe Johnson &

Johnson / Merck 3,2 3,3

12ª Enbrel® Etanercepte Pfizer 3,3 3,3

14ª Avastim® Bevacizumabe Roche 3,0 3,1

16ª Neulasta® Pegfilgrastima Amgen 3,0 3,0

18ª Humira® Adalimumabe Abbott 2,5 2,9

20ª Rituxan® Rituximabe Roche 2,6 2,8

* IFA: ingrediente farmacêutico ativo

Quadro 7.2: Lista dos biofármacos entre os medicamentos mais prescritos nos Estados Unidos em 2010. Fonte: PHARMA REPORT, 2011.

O Quadro 7.2 também confirma a afirmação descrita acima a respeito

da tecnologia de peguilação para a proteína Filgrastima (16ª posição). A

segunda geração desse ingrediente farmacêutico ativo (IFA) também está entre

os medicamentos da listagem dos mais vendidos dos Estados Unidos.

• Somatropina: esse hormônio polipeptídico segue a mesma

característica de custo da proteína anterior (Infliximabe), mas se

apresenta na décima primeira posição da relação dos 20 medicamentos


especializados com maiores valores aprovados em 2007 pelo MS

(Quadro 6.3 – Capítulo 6). Os medicamentos com essa proteína são

amplamente industrializados, sendo encontradas onze marcas

comercializadas (Tabela 3.3 – Capítulo 3).

Para contribuir com a afirmação de alto custo para a aquisição desses

medicamentos, a Figura 7.1 apresenta o quantitativo de frascos e valores

gastos pelo MS para adquirir cada um desses biofármacos no ano de 2009.

Um ponto muito importante a ser avaliado é o valor gasto pelo MS para

adquirir esses medicamentos (R$ 3,3 bilhões foram destinados para os

medicamentos especializados em 2009/ Figura 1.2 – Capítulo 1), bem como a

quantidade desses produtos adquiridos para suprir a demanda da população

brasileira. A Figura 7.1 apresenta as quantidades necessárias e os valores

aprovados por frasco-ampola de cada produto biológico em 2009. A partir

desses dados é possível compreender porque os biofármacos Imiglucerase (ou

Glucocerebrosidase) e Infliximabe estão presentes na lista de medicamentos

estratégicos (Quadro 6.1 – Capítulo 6). Embora a quantidade de aquisição do

hormônio Somatropina seja superior a de todos os outros biofármacos

apresentados, o gasto para a aquisição de Infliximabe e Imiglucerase é muito

superior ao da Somatropina. Se ocorrer um aumento na necessidade da

população brasileira na utilização desses biofármacos, o impacto no orçamento

do MS será elevado, podendo comprometer os investimentos em saúde para

outras áreas.


Figura 7.1 : Gastos do MS em 2009 com os biofármacos selecionados - (A) e (B): Orçamento total em R$ bilhões para aquisição de cada biofármaco. (C) e (D): Quantidade e valor em R$ por frasco aprovado para compra, respectivamente. Fonte: SIA, 2010.

Quanto ao produto biológico Filgrastima, é importante relatar que o

valor apresentado na Figura 7.1 foi da aquisição pelo MS em 2009, e é

referente ao medicamento na forma de apresentação mais simples, o de nome

comercial Neupogen®, ou seja, da primeira geração do produto comercial de

(A) (B)

(C) (D)


Filgrastima. Já o medicamento Neulasta®, a segunda geração do biofármaco,

custa em torno de US$ 3.000 (BREAST CANCER, 2013) e é produzido com

uma modificação pós-traducional conhecida como peguilação (NEULASTA,

2009). Essa técnica diminui os intervalos de administração do medicamento,

sendo necessário somente uma injeção diária de 6mg na pele, após cerca de

24 horas do ciclo de quimioterapia, sendo o medicamento liberado

vagarosamente no organismo. O mesmo não ocorre com o medicamento

Neupogen® que deve ser administrado com maior frequência conforme a

determinação médica (NEUPOGEN, 2009).

Para finalizar, os dados mais importantes da análise mercadológica

estão expostos na Tabela 7.2 a seguir:

Tabela 7.2: Resumo da análise mercadológica das seis proteínas selecionadas.


Gasto Brasileiro 1 (ano: 2009)

Empresas Produtoras

Imiglucerase R$ 180.375.000,00 Genzyme

Betainterferona 1a R$ 149.924.809,89 Biogen Serono e Pfizer

Infliximabe R$ 59.248.043,76 Centocor

Somatropina R$ 42.943.698,00

Pfizer Eli Lilly

Novo Nordisk Sandoz

Genentech Merck Serono

NeoGenica Bioscience Serono

GeneScience Pharmaceuticals

Betainterferona 1b R$ 40.182.512,00 Bayer e Novartis Bayer Schering Pharma

Filgrastima R$ 3.287.798,00 Amgen e Roche Amgen

Fator VIII R$ 620.022,48

Wyeth Baxter Bayer

Genetics Institute e Wyeth

Fonte: Ministério da Saúde - Sistema de Informações Ambulatoriais do

SUS (SIA/SUS)


7.2 ETAPA PRÉ-PROSPECTIVA

Com o foco da pesquisa definido, a partir da seleção das proteínas

terapêuticas do estudo, buscou-se obter informações detalhadas para auxiliar

na obtenção das janelas de oportunidade das seis proteínas escolhidas. A

identificação dos produtores desses biofármacos e, consequentemente,

informações técnicas para a produção dos mesmos, são fundamentais para o

direcionamento de futuros investimentos no campo tecnológico de uma planta

industrial. Por isso, a Tabela 7.3 apresenta alguns subsídios para uma linha de

pesquisa de processos biotecnológicos. Pode-se, então, observar que os

medicamentos de maior custo citados na Figura 7.1 são os mesmos que

possuem monopólio na sua produção. Portanto, a inserção no mercado de um

novo produtor poderá acarretar a diminuição no valor do preço unitário de cada

frasco-ampola, sendo um grande benefício para os pacientes que utilizam

esses medicamentos. Isso é constatado quando avalia-se os biofármacos Fator

VIII e Somatropina, ambos produtos biológicos que apresentam baixo valor

unitário e são inseridos no mercado através de no mínimo 4 produtores

mundiais. Outra informação importante que foi obtida é o sistema de expressão

que atualmente é utilizado pelas indústrias produtoras. Esses dados foram

adquiridos através das prescrições de características dos medicamentos

fornecidas pelas empresas farmacêuticas.

As informações da massa molecular e do número de aminoácidos,

juntamente com o processo upstream, são de grande utilidade para descrever

o processo downstream empregado para a obtenção do produto final. Diante

desses dados, uma indústria que almeja produzir diversas proteínas

terapêuticas poderá estabelecer um processo genérico, podendo também ser

identificado como plataforma tecnológica, como, por exemplo, uma plataforma

bacteriana ou vegetal, até obter um processo consolidado para o produto de

interesse.

É importante ressaltar que o biofármaco Betainterferona foi

apresentado na Figura 7.1 e Tabela 7.3 com duas formas, 1a e 1b, sendo que

essa denominação depende do sistema de expressão utilizado na sua


produção. A diferença em ambas as apresentações é a massa molecular do

biofármaco obtido ao final do processo, podendo ser de aproximadamente

22.500 daltons ou 18.500 daltons, respectivamente para o Betainterferona-1a e

Betainterferona-1b. Essa diferença na estrutura da molécula é muito importante

para a definição do processo de purificação desses biofármacos (downstream).

Os sistemas de expressão mais utilizados são a Escherichia coli e as

células de ovário de hamster chinês (CHO), conforme é observado na Tabela

7.3. Como já descrito no Capítulo 2 (Fundamentos Teóricos e Conceitos para

Biofármacos), a escolha do sistema de expressão dependerá do tipo de

modificação pós-traducional que a proteína deve ou não realizar. A utilização

da bactéria E. coli na produção da Betainterferona-1b, Filgrastima e

Somatropina demonstra que essas são proteínas não glicosiladas. Já as

proteínas Betainterferona-1a, Fator VIII e Imiglucerase necessitam da

glicosilação para a sua formação, isso é evidenciado pela utilização da célula

mamária CHO. Além desses dois sistemas de expressão típicos, também

existem produções apresentadas na Tabela 7.3 com células de rim de hamster

neonato (BHK), outra célula mamária bastante empregada, e o sistema

denominado “mouse C127” para a produção dos medicamentos Saizen e

Serostim com a proteína Somatropina, ambos da empresa Serono.


Tabela 7.3: Informações técnicas para produção das proteínas terapêuticas escolhidas.

Proteína

Terapêutica

Produto Comercial/

Empresa Farmacêutica

Sistema de

Expressão

Massa

Molecular

Número de

Aminoácidos

Betainterferona-

1a

Avonex/ Biogen Idec CHO 22.500 Da 166

Rebif/ Serono e Pfizer

Betainterferona-

1b

Extavia/ Bayer e Novartis

E. coli 18.500 Da 165 Betaseron ou Betaferon/

Bayer Schering Pharma

Fator VIII

Xyntha/ Wyeth CHO NA** NA**

Advate/ Baxter CHO NA** 2.332

Helixate/ Bayer

BHK

Peptídeos de 80 kD e

subunidades de 90 kDa

NA**

Kogenate/ Bayer -

Recombinate/ Baxter

CHO

NA** NA**

Refacto/ Genetics

Institute e Wyeth 170 kD 1.438

Filgrastima

Neupogen/

Amgen e Roche E. coli 18.800 Da

175

Neulasta/ Amgen 39.000 Da*

Imiglucerase Cerezyme/ Genzyme CHO 60.430 Da 497

Infliximabe Remicade/ Centocor NA** 149.100 Da NA**

Somatropina

Genotropin/ Pfizer

E. coli

22.124 Da

191

Humatrope/ Eli Lilly 22.125 Da

Norditropin/ Novo Nordisk 22.000 Da

Omnitrope/ Sandoz

22.125 Da

Nutropin/ Genentech

Saizen/ Merck Serono mouse C127

Hypertropin/ NeoGenica

Bioscience NA** NA**

Serostim/ Serono mouse C127 22.125 Da

Jintropin/ GeneScience

Pharmaceuticals NA** NA**

Zomacton/

Ferring Pharmaceuticals NA** NA** NA**

Observações : * Medicamento peguilado, contendo 19 kilodalton (kD) de filgrastima ligada covalentemente ao monometoxipolietileno glicol, de 20 kD, através do N-terminal do resíduo de metionina. ** NA: dado não adquirido



O emprego do tipo de sistema de expressão também deve ser avaliado

quanto ao rendimento global. A produção de proteínas é geralmente menor em

células de mamíferos, quando comparada às células de bactérias e leveduras,

que são facilmente cultivadas em grandes fermentadores. Porém, o sistema

com células de mamíferos pode ser o único para a produção de algumas

proteínas. Também é necessário citar duas grandes desvantagens para a

produção de proteínas em células bacterianas, primeiro a produção de

endotoxinas e segundo a incapacidade de realizar a etapa de glicosilação

(LEMKE e WILLIANS, 2002 apud PERES, 2005).

De modo a complementar as informações de mercado brasileiro

referente às proteínas terapêuticas, foram obtidos dados de Comércio Exterior

conforme apresentado na Tabela 7.4. Foi utilizado nessa etapa o Sistema de

Análise das Informações de Comércio Exterior via Internet, denominado ALICE-

Web (ALICE-WEB, 2010), da Secretaria de Comércio Exterior (SECEX), do

Ministério do Desenvolvimento, Indústria e Comércio Exterior (MDIC). Esse

sistema foi desenvolvido com vistas a modernizar as formas de acesso e a

sistemática de disseminação dos dados estatísticos das exportações e

importações brasileiras. O ALICE-Web é atualizado mensalmente, quando da

divulgação da balança comercial, e tem por base os dados obtidos a partir do

Sistema Integrado de Comércio Exterior (SISCOMEX), sistema que administra

o comércio exterior brasileiro.

A Tabela 7.4 tem por finalidade possibilitar a correlação de códigos de

mercadorias entre a Nomenclatura Comum do Mercosul (NCM), adotada pelo

Brasil e demais Estados Parte do Mercosul (Argentina, Paraguai e Uruguai), a

partir de janeiro de 1996, e a Nomenclatura Brasileira de Mercadorias (NBM),

utilizada pelo Brasil entre janeiro de 1989 e dezembro de 1995. Somente cerca

de um terço dos códigos NCM/NBM tem correlação direta entre si, pois,

quando a NCM foi criada, diversos códigos foram suprimidos ou sofreram

desdobramentos. Dessa forma, quando o resultado apresentar mais de um

código, deve procurar identificar a correlação correta através da descrição da

mercadoria que mais se aproximar do produto objeto da análise (Fonte:

Ministério do Desenvolvimento, Indústria e Comércio Exterior/ MDIC, 2010).


Tabela 7.4: Correlação das nomenclaturas de códigos de mercadorias entre a NCM e NBM, juntamente com os valores de exportação e importação no período de 10 anos (2000 - 2010).

Proteína Terapêutica 1 NCM 2 NBM 3

Exportação (1/2000 até 1/2010)

Importação (1/2000 até 1/2010)

US$ FOB

Peso Líquido

(Kg)

US$ FOB

Peso Líquido

(Kg) Interferon Beta 3002.10.36 3002.10.1199 1.247.641 447 406.837.855 94.252

Concentrado

de Fator VIII 3002.10.24 3002.10.0700 0 0 172.467.275 150.017

Filgrastima 3002.10.39* - 5.616.547 25.662 1.682.686.915 1.488.444

Imiglucerase 3507.90.39** 3507.90.0199** 33.919.521 5.342.734 91.814.929 6.550.667

Infliximabe 3002.10.39* - 5.616.547 25.662 1.682.686.915 1.488.444

Somatotropina 2937.11.00 - 0 0 271.906 7

Observações : * Não existe uma NCM específica, a descrição é “Outras frações do sangue, produto imunológico modificado (medicamento)”; **Não existe uma NCM específica, a descrição é “Outras enzimas e seus concentrados” e o NBM é correspondente a “Qualquer outra enzima do grupo e seus concentrados”. Legenda: 1 Nomenclatura das proteínas terapêuticas no NCM e NBM; 2 NCM = nomenclatura comum do mercosul; 3 NBM = nomenclatura brasileira de mercadorias


Analisando-se a Tabela 7.4, pode-se destacar a Betainterferona, que

apesar de não possuir uma produção brasileira apresenta dados de

exportação, podendo representar alguma condução comercial utilizada através

das filiais brasileiras das indústrias produtoras (Biogen, Merck Serono, Novartis

e Bayer Schering).

A quantidade apresentada de Fator VIII importado, no período de 10

anos, foi de um alto valor total de US$ FOB, o que é aceitável ao que se refere

à quantidade importada para suprir a necessidade dos pacientes com Hemofilia

A no Brasil (6.881 pessoas segundo o MS em 2007). Já o quantitativo de

Somatropina aparece com um valor bastante baixo (7 kg), demonstrando o alto

valor comercial do produto, pois o preço FOB/Kg é de aproximadamente US$

38 mil, segundo os dados obtidos do sistema ALICE.


Porém, para as proteínas Filgrastima, Imiglucerase e Infliximabe não

foi possível avaliar as suas balanças comerciais, pois estas não apresentam

uma nomenclatura específica, sendo somente obtidos dados do grupo em que

estão alocadas.

7.2.1 Expiração de Patentes para Produtos Comercial izados

Apesar do valor das vendas e a complexidade da proteína terapêutica

poder revelar os produtos que atrairão maior interesse para o desenvolvimento

de biossimilares, tais produtos poderão somente ser comercializados após a

expiração da proteção de patente para o produto inovador. Definir a data de

validade da proteção de um produto pode ser extremamente difícil, à medida

que são geralmente cobertos por múltiplas patentes, com documentos que

cobrem não só o produto em si, mas também o processo de fabricação.

Embora exista uma incerteza significativa sobre quando os produtos de

proteínas terapêuticas irão perder a proteção de patente, durante o período

compreendido entre os anos de 2013 e 2015, produtos que representam mais

US$ 20 bilhões em valor de mercado – cerca da metade das vendas nos

Estados Unidos, no ano de 2006, são de produtos com base em proteína –

deverão ter suas patentes expiradas (LANTHIER et al, 2008). Devido à

importância dessa informação na etapa pré-prospectiva, foi levantado o ano de

expiração das primeiras patentes depositadas dos produtos comerciais

referentes as seis proteínas terapêuticas selecionadas, conforme apresentado

na Figura 7.2. Os dados foram obtidos na publicação de Lanthier e

colaboradores (2008) e através das informações das prescrições dos

medicamentos, os quais foram calculados com base na aprovação inicial nos

Estados Unidos, disponibilizadas nas informações das prescrições.

Analisando-se a Figura 7.2 é possível encontrar diversas

oportunidades de conhecimento e produção para as proteínas selecionadas. As

patentes que já expiraram, como Betainterferona (Betaferon), Fator VIII

(Refacto) e Somatropina (Humatrope, Norditropin e Omnitrope), significam uma

janela de oportunidades para produção de biossimilares.


Figura 7.2 : Ano de expiração de patentes de produtos comerciais das proteínas terapêuticas selecionadas. Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados de LANTHIER et al, 2008 e sítio eletrônico das empresas farmacêuticas mundiais.

É importante ressaltar que a empresa Protalix Biotherapeutics recebeu

da Anvisa em março de 2013 a autorização para comercialização do Uplyso®

(alfa taliglucerase), que é um produto novo para o tratamento da doença de

Gaucher, sendo também a primeira proteína recombinante produzida a partir

de células de plantas aprovada pelo FDA em setembro de 2012. Essa

comercialização será realizada no Brasil, Uruguai e Estados Unidos (nesse

último país comercializado como Elelyso®, tal como em Israel) em parceria

com a empresa Pfizer (PROTALIX, 2013 [1]).

A empresa sul coreana Celltrion teve o seu primeiro biossimilar

aprovado pela agência reguladora coreana (KFDA) em 2012, um anticorpo

monoclonal o RemsinaTM, uma versão biossimilar do blockbuster Remicade. A


empresa já depositou um pedido nos Estados Unidos, e aguarda para lançar o

produto em muitos países da Ásia e América do Sul (CELLTRION, 2013).

Como já foi descrito anteriormente no Capítulo 4, existe a possibilidade

de produção desses produtos biológicos após a expiração da primeira patente

do produto comercial, por isso se espera diversos lançamentos de biosimilares

após o período pertencente à primeira geração dos fármacos originados de

processos biotecnológicos, iniciada a partir de meados dos anos 1980. Cabe

ressaltar, na Figura 7.2, que os medicamentos Cerezyme® (Imiglucerase) e

Remicade® (Infliximabe) terão suas patentes expiradas em 2013 e 2014,

respectivamente (CEREZYME, 2010 e REMICADE, 2012). Com esses dados é

possível imaginar que em breve existirão biosimilares no mercado para

competir com esses produtos de alto valor agregado. Outra possibilidade é que

o próprio fabricante realize um incremento tecnológico nesses biofármacos,

podendo ser relativo a uma mudança no processo original (upstream ou

downstream), o qual origina um novo documento que ampliará o tempo de

proteção patentária do produto. No Brasil esse tempo também poderá ser

ampliado caso a patente do produto tenha sido concedida ou depositada em

outro país e no Brasil seja favorecido pelo mecanismo conhecido como patente

pipeline (ou patentes de revalidação), o qual ocorreu entre maio/1996 e

maio/1997, e entrando em domínio público após 20 anos (LEI DE

PROPRIEDADE INDUSTRIAL, 1996).

No entanto, a obtenção de um produto biossimilar passa não somente

pelo problema de se obter uma proteína com estrutura e conformação de difícil

replicação, mas, também, pela dificuldade de se alcançar o registro do produto

não inovador. Devido às dificuldades para a definição de um processo eficaz,

deve ser realizado um custoso e prolongado estudo clínico para comparar o

biofármaco original e o biossimilar, o que torna o processo dos biossimilares

bastante difícil de ser concretizado no ponto de vista prático ou legal (BELSEY

et al., 2006).

Um dos grandes desafios para a aprovação de produtos biossimilares

pelas agências regulatórias mundiais é a caracterização analítica das


modificações traducionais ocorridas nas proteínas, particularmente os

processos de glicosilação (incorporação de moléculas de carboidratos) e

fosforilação (reações de esterificação com fosfato) (MELLADO e CASTILHO,

2008). Entretanto, isso não se traduz em uma impossibilidade de obter um

produto biossimilar, tendo em vista a grande quantidade de produtos

comerciais para as proteínas Somatropina e Fator VIII produzidos a partir de

diferentes sistemas de expressão, conforme apresentado na Tabela 7.4. Além

disso, não existe nenhuma comprovação de que um biossimilar será muito

menos custoso que o biofármaco original, como ocorreu com a introdução dos

medicamentos genéricos no mercado brasileiro, principalmente devido as

exigências das agências reguladoras para comprovar a eficácia do

medicamento.

Não ser dependente de um único medicamento comercial deve ser o

objetivo do Brasil, para que assim a população não sofra com o atraso

tecnológico que ficou estabelecido no país após a abertura do mercado às

empresas estrangeiras na década de 1990. Um exemplo de produto biológico

que acarretou grandes transtornos para o país, e no mundo, foi à interrupção

de fornecimento do medicamento Cerezyme®, biofármaco Imiglucerase, em

2010. Devido à identificação de contaminação viral nos equipamentos

utilizados na produção do medicamento na fábrica de Allston nos Estados

Unidos, a Agência Norte-Americana de Controle de Medicamentos (FDA)

suspendeu temporariamente a produção do medicamento em junho de 2009.

Por conta disso, o abastecimento do Cerezyme® ficou comprometido e os

pacientes que necessitavam desse medicamento tiveram o seu tratamento

reavaliado no Brasil, sendo revisadas as doses indicadas para cada um, a fim

de diminuir a demanda (CEREZYME, 2010).

Como alternativa a possíveis contaminações nos sistemas de

expressão tradicionalmente utilizados pelas indústrias farmacêuticas, como, por

exemplo, as células mamíferas CHO no caso do medicamento Cerezyme®,

alguns centros de pesquisas do mundo estão conduzindo estudos utilizando

plantas ou células vegetais como base na plataforma para produção de


biofármacos. No caso das enzimas tipo glucocerebrosidase, a empresa

israelense Protalix Biotherapeutics desenvolveu o produto UplysoTM (alfa

taliglucerase), uma forma ativa recombinante da enzima lisossômica β-

glucocerebrosidase, que é expresso em um biorreator descartável a partir de

células transformadas de raiz de cenoura (UPLYSO, 2013). Além disso, as

células vegetais apresentam diversas vantagens na produção de um

biofármaco, como o baixo custo de produção, rápido escalonamento, ausência

de patogênicos humanos e a capacidade de produzir proteínas complexas com

segurança, devido à conservação das etapas iniciais da modificação pós-

traducional de N-glicosilação. No entanto, a modificação dos oligossacarídeos

e o posterior processamento dos glicanos no complexo de Golgi diferem

daqueles observados em células de mamíferos (BUTLER, 2008).

7.2.2 Levantamento de Dados no DII

A coleta das patentes para a realização da prospecção tecnológica

quantitativa e qualitativa é uma etapa fundamental no estudo pré-prospectivo.

Como descrito no Capítulo 6, a base de dados selecionada para obter os

documentos utilizados na etapa prospectiva foi o Derwent Innovations Index

(DII).

Obtiveram-se 17.024 patentes no DII para o conjunto das seis

proteínas selecionadas, utilizando as palavras-chaves da Tabela 6.2 e os

códigos IPC A61K*, A61P* e C12N*. Após a remoção dos documentos em

duplicatas, os quais apresentavam os mesmos títulos, inventores, abstract e

ano de prioridade, utilizando o programa VantagePoint houve uma diminuição

de 43% dos documentos, atingindo-se o número de 9.674 arquivos de patentes

indexados, conforme apresentado na Figura 7.3(A). Vale a pena explicar que

as pesquisas no DII são vantajosas por não apresentar duplicidade dos

documentos, porém a metodologia utilizada nessa tese para a prospecção

tecnológica utilizou várias combinações entre palavras-chaves e IPC, e isso

acarretou a duplicidade das patentes que tiveram que ser extraídas

posteriormente.


Cada proteína teve um banco de dados gerado após a coleta dos

documentos de patentes. Como o banco de dados DII indexa as patentes

citadas por diversas autoridades emissoras de patentes, é aceitável que o

volume de dados seja maior do que os obtidos em outras bases.

Figura 7.3: Patentes do banco de dados Derwent Innovations Index ao longo do período de 1974 a 2011: (A) Número de patentes depositadas no DII com e sem duplicatas; (B) Patentes acumuladas no decorrer dos anos.

Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados na base Derwent Innovations Index até o ano de 2011.

(B)

(A)


Na Figura 7.3 (B) são apresentados os depósitos de patentes ao longo

do período de 1974 a 2011. É possível afirmar que a partir da década de 80

existe um número significativo de depósitos, sendo que após o ano 2000 o

aumento é expressivo, o que demonstra um crescente número de organizações

ou pessoas pesquisando os biofármacos selecionados. O início dos depósitos

de patente é óbvio, pois, como descrito no Capítulo 2, somente na década de

1980 houve o surgimento da Biotecnologia, sendo somente possível alguma

invenção após esse período. Portanto, a pesquisa no DII poderia ter sido

realizada entre o período o 1980 - 2011.

A tendência histórica dos depósitos pode ser observada na Figura

7.4(A), sendo visível que o período de 2002-2011é prioritariamente o de maior

conhecimento tecnológico, seguido do período de 1992-2001, principalmente

para Imiglucerase, Somatropina e Fator VIII. Uma análise geográfica também é

possível com a integração dos dados do DII com o VP. Na Figura 7.4(B)

observa-se a importância dos depósitos no WIPO (World Intellectual Property

Organization)/ PCT – The International Patent System. Isso se deve a uma

alternativa para múltiplos depósitos nos escritórios de patentes de diferentes

países, os depositantes que procuram proteção internacional podem fazer um

único depósito inicial em uma ou ambas as organizações, WIPO ou EPO

(European Patent Office). Para cada um destes depósitos o depositante indica

quais países membros que ele deseja procurar pela proteção, listando os

Estados designados apropriados em seu pedido do depósito.


Figura 7.4: Tendência histórica dos depósitos no Derwent Innovations Index ao longo do período de 1974 a 2011: (A) Evolução histórica dos biofámacos; (B) Análise geográfica. Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados na base Derwent Innovations Index até o ano de 2011.

(A)

(B)


7.2.3 Panorama das Patentes Depositadas no INPI

A trajetória dos depósitos até 31/12/2011 no escritório INPI está

ilustrada na Figura 7.5, e tem o intuito de demonstrar como se encontram os

depósitos no país. O escritório brasileiro não apresenta muitos depósitos para

as proteínas terapêuticas, quando comparado com outros bancos de patentes,

apesar de ter ocorrido um aumento na década do ano 2000. Mas, ainda assim,

se observa que a maioria dos documentos encontrados dizem respeito às

proteínas Fator VIII, Betainterferona e Somatropina.

Figura 7.5: Documentos de patentes depositadas para as seis proteínas terapêuticas selecionadas, conforme os anos de depósito entre 1982 e 2011. Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados no banco de dados do INPI até o ano de 2011.


Uma avaliação focada nos documentos de patentes obtidos no INPI

tem o objetivo de entender como o mercado brasileiro está atraindo os

inventores mundiais. Alguns fatos são revelados nessa avaliação, apresentada

na Figura 7.6, como as prioridades dos depósitos que são para os Estados

Unidos e Organização Européia de Patentes14. Essa conclusão é bastante

óbvia, pois nesses países é onde se encontram as principais empresas

produtoras mundiais, tais como Amgen, Janssen Biotech, Eli Lilly, Genentech,

Merck, entre outras.

Figura 7.6: Documentos de patentes depositados para as seis proteínas terapêuticas selecionadas, conforme os países de prioridade. Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados no banco de dados do INPI até o ano de 2011.

14 Em Novembro de 2006, 31 países da Europa faziam parte dessa organização, que centraliza os procedimentos de concessão de patentes de acordo com a Convenção Européia de Patentes, assinada em Munique, em 1973.


Outra avaliação importante da Figura 7.6 é que os brasileiros estão

realizando depósitos, embora em quantidade bem pequena. Constata-se o

indício de uma mudança cultural na visão da propriedade intelectual do país, o

que fica bem visível no indicador denominado “Sem Prioridade”, para as

proteínas Fator VIII e Betainterferona, que são referentes aos depósitos

realizados no Brasil por inventores brasileiros.

Mesmo sendo em um quantitativo pequeno, alguns documentos desse

levantamento apresentaram prioridade para certos países, o que causou uma

surpresa na avaliação, já que não são países em que se costuma citar como

inovadores. O primeiro caso é para a Argentina, país que depositou sobre a

Filgrastima através do Laboratório Dosa, porém esse dado pode caracterizar

um estudo pontual sem expressão inovativa.

Para a proteína Betainterferona são observados prioridades para os

países: Israel, Índia e República da Coréia. Esse último país também

apresentou prioridade para patentes depositadas no INPI referente à

Somatropina, que apesar de ser um país desenvolvido, como grande

exportador de automóveis, produtos eletrônicos e componentes para

computador, a República da Coréia começa apresentar tradição na área

biotecnológica. Essas ocorrências caracterizam o esforço desses países na

inserção nesse competitivo mercado comercial.

Para complementar a análise das patentes depositadas no INPI até o

ano de 2011, é importante identificar, ainda, quem foram os maiores

depositantes nesse banco de dados para cada proteína terapêutica escolhida

no presente estudo. Essa descrição está relacionada na Tabela 7.5, contendo

também o ano de depósito da patente.

Pode-se observar indústrias farmacêuticas de grande porte, tais como:

Biogen, Serono e Schering (Betainterferona), Bayer (Fator VIII) e Amgen

(Infliximabe). Dentre essas empresas conceituadas, a Amgen é uma surpresa

no depósito para o anticorpo monoclonal Infliximabe, pois a empresa produtora


para esse biofármaco é a Centocor, o que demonstra o interesse dessa

empresa no mercado terapêutico da indústria de Biotecnologia.

Tabela 7.5: Relação dos maiores depositantes no INPI, até o ano de 2011, para cada uma das seis proteínas terapêuticas, seguido do ano de depósito.

Proteína Terapêutica Depositantes no INPI e ano do depósito

Betainterferona

Biogen Idec (US) 1997 a 2006 Ares Trading S.A (CH) 2004 e 2005 Maxygen APS (DK) 2000 a 2003 Laboratoires Serono (CH) 2003 e 2004 Schering Aktiengesellschaft (DE) 2001 e 2004 Universidade Federal de Minas Gerais (BR) 1996 e 1997 CJ Cheiljedang Corporation (KR) 2004 Yeda Research And Development CO (IL) 1997 e 2002

Fator VIII Bayer Corporation (US) 1997 a 2005 Biovitrum AB (SE) 1995 e 1996 Laboratoire Français Du Fractionnement Et Des Biotechnologies (FR) 2004 e 2005

Filgrastima Laboratório Dosa (AR) 2006

Imiglucerase Amicus Therapeutic Inc (US) 2007

Infliximabe Amgen Inc (US) 2005

Somatropina LG Chem (KR) 1998 a 2000 Monsanto Company (US) 1988 a 1993

Legenda (Siglas dos países): US – Estados Unidos; BR/MG – Brasil/ Minas Gerais; CH – Suíça; DK – Dinamarca; KR – República da Coréia; DE – Alemanha; IL – Israel; SE – Suécia; FR – França; AR - Argentina


7.2.4 Escolha dos Códigos IPC para o Estudo

A escolha das subclasses de Classificação Internacional de Patentes

(CIP) utilizadas na pesquisa de patentes na base DII é um critério que deve ser

esclarecido. Neste trabalho, foram utilizados três códigos CIP para a coleta dos

dados: A61K, A61P e C12N. Como em muitas pesquisas da área

biotecnológica, não foi incluído a subclasse C12P.


Para esclarecer essa exclusão recorre-se ao WIPO/ OMPI, o órgão

responsável pela publicação oficial da CIP, o qual recomenda que algumas

observações devem ser consideradas para os códigos da classe C12. Nessa

classe, cada uma das subclasses C12M até C12Q tem uma finalidade

bioquímica específica.

Segundo a publicação oficial da Classificação Internacional de

Patentes, a subclasse C12N está claramente destinada a composições

diversas, entre elas substâncias produzidas ou extraídas de microrganismos ou

enzimas, conforme a sua descrição. Já a subclasse C12P é utilizada em

processos fermentativos com o objetivo de sintetizar um composto químico ou

composição desejada, ou para separar os isômeros óticos de uma mistura

racêmica, o que não é bem caracterizado para os produtos biofarmacêuticos,

obtidos através de técnicas biotecnológicas (IPC, 2013).

Para um melhor entendimento da metodologia desse estudo, que

optou por não utilizar a subclasse C12P, em conjunto com a definição da

WIPO/ OMPI, recorreu-se à definição de biofármacos, conforme descrito no

Capítulo 2, que descreve que “um biofármaco é uma proteína ou fármaco

baseado em ácido nucléico (produto da terapia gênica), utilizado para fins

terapêuticos ou para fins de diagnóstico in vivo, e que é produzido por

processos que não utilizam etapa de extração direta de uma fonte biológica”,

(WALSH, 2002). Além disso, nesse mesmo artigo, Walsh definiu "medicina

biotecnologia" ou "produto de biotecnologia farmacêutica" como "qualquer

produto farmacêutico utilizados para fins terapêuticos ou de diagnóstico in vivo,

o qual é produzido na totalidade, ou em parte, por um tradicional ou moderno

método biotecnológico". Portanto, dadas estas definições, nem todos os

produtos obtidos através de fermentação podem ser classificados como

biofármacos (por exemplo, os peptídos produzidos por síntese química direta)

e, por isso, a subclasse C12P não foi incluída nesse estudo.


7.3 ETAPA PROSPECTIVA

Determinar as tendências tecnológicas através da análise de patentes,

traz grandes vantagens para as empresas, pois permite uma boa visualização

do mercado, identificando um excelente nível de resumo das informações

relevantes, tais como: tecnologias, empresas atuantes (players), mercados e

parcerias. Além disso, as patentes são fontes de informação para

acompanhamento do desenvolvimento tecnológico dos países, sendo utilizado

como indicador de desenvolvimento tecnológico e de inovação, pois é uma

fonte de informação padronizada, de qualidade, confiável, que descreve uma

série histórica e utiliza uma classificação internacional.

Diante desses fatos, foi possível fazer o levantamento de algumas

informações importantes para o estudo de prospecção tecnológica, utilizando

as patentes obtidas das moléculas escolhidas, a fim de se alcançar uma visão

da produção mundial das proteínas terapêuticas selecionadas.

Porém, para que essa etapa fosse realizada conforme a metodologia

definida, foi necessária a definição de ferramenta computacional a ser utilizada

para auxiliar na análise de patentes.

7.3.1 Avaliação do Programa Pajek 1.19

A utilização de uma ferramenta de inteligência competitiva é

necessária para poder tratar as informações obtidas através das patentes de

um modo rápido e confiável.

A primeira avaliação realizada com uma ferramenta computacional

utilizou o programa Pajek versão 1.19, disponível na internet e desenvolvido

por dois professores da Universidade de Ljubljana na Eslovênia para analisar e

visualizar algumas centenas ou milhões de vértices. No nosso caso, os vértices

(Vertices) dessa rede serão as patentes, que terão ligações (Arcs) com outras

patentes conforme as citações nessas descritas (NOOY, MRVAR e


BATAGELJ, 2005). O intuito principal no desenvolvimento dessa rede é

visualizar qual grupo ou cluster de patentes é importante em um determinado

assunto. Assim, após utilizar essa metodologia, será possível minimizar o

grupo de estudo para buscar as trajetórias tecnológicas de cada proteína de

interesse.

A avaliação preliminar foi realizada na base de patentes concedidas do

USPTO, a partir da palavra-chave infliximab, no campo abstract, obtendo um

recorte amostral de sete patentes. Apesar de esse número ser relativamente

pequeno para o que define o Pajek, o grupo total de patentes a ser utilizado

para projetar a rede de patentes ficou em um total de 212 patentes,

relacionando patentes citadas e citantes, incluindo a eliminação das patentes

duplicadas.

Depois de realizar o procedimento necessário com as patentes citantes

e citadas utilizadas na avaliação, foi gerada uma rede de patentes que deverá

ter o desenho mais elucidativo para a continuação do estudo. No caso dessa

avaliação, as redes desenhadas estão ilustradas na Figura 7.7.

Verificou-se que com a ilustração da Figura 7.7(A) é impossível realizar

alguma análise, pois não se consegue avaliar nenhuma conexão entre as

patentes. Como esse é o desenho original gerado pelo programa, é possível

obter algumas possibilidades com outros desenhos, conforme a necessidade

como apresentado na Figura 7.7(B), (C) e (D), referente aos seguintes tipos

respectivamente: (B) Energy, Kamada-Kawai, Fixed first and last; (C) Energy,

Kamada-Kawai, Free e (D) Energy, Fruchterman Reingold, 3D.

Definir qual é o desenho que mais se adequa à análise deve ser

decidido no momento em que a rede é gerada. Nesse caso, o melhor desenho

foi o da Figura 7.7(D), pois é possível diagnosticar dois grupos de patentes

isolados (I e II), o que nos outros desenhos não era possível. Dependendo do

caso, diversos desenhos deverão ser utilizados, pois os conectores poderão


ser melhor visualizado por um outro ângulo, o que é possível obter ao girar a

rede, recurso disponível no programa.

Figura 7.7: Rede de patentes depositadas no banco de dados do USPTO, referente à proteína Infliximabe. Descrição do desenho de cada rede: (A) Original; (B) Energy, Kamada-Kawai, Fixed first and last; (C) Energy, Kamada-Kawai, Free; (D) Energy, Fruchterman Reingold, 3D. Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados na base USPTO até o ano de 2009.

A B

C D

I

II

Conector


Em uma breve análise da Figura 7.7(D) é possível demonstrar que o

grupo I é o principal dessa avaliação, sendo que a patente central é a US

7,442,778 da empresa Amgen e foi concedida em 2008. Essa mesma patente

foi depositada em 2004 na WIPO obtendo após os 18 meses de sigilo o

número WO 2006/036834 A2 com 396 páginas. A família dessa patente é a

seguinte:

1. AU2005289685-A1 2. AU2005289685-B2 3. BR200516011-A 4. CN101103045-A 5. EP1797127-A2 6. IN200702963-P1 7. JP2008514201-W 8. KR2007057975-A 9. KR920282-B1 10. MX2007003320-A1 11. US2006140934-A1 12. US2009012272-A1 13. US2009022744-A1 14. US2009041768-A1 15. US2009234104-A1 16. US2009281286-A1 17. US2009286964-A1 18. US7442778-B2 19. US7645861-B2 20. US7655764-B2 21. US7655765-B2 22. WO2006036834-A2 23. ZA200702222-A

Esses dados foram obtidos após uma simples pesquisa no programa

DII, através do número da patente central do desenho obtido pelo Pajek 1.19.

Outra informação interessante que foi possível obter após essa análise é que a

patente da Amgen obtida através da base do INPI e citada na Tabela 7.5 é a

mesma da obtida no USPTO para a geração dessa rede de patentes. Uma

forma de evitar que isso ocorra é realizar o levantamento em vários bancos de

dados e remover as patentes duplicadas conforme as famílias. Com o


programa pago DII é possível realizar esse levantamento de uma forma

confiável, rápida e segura.

Para finalizar, essa patente da Amgen concedida e protegida em

diversos países, descreve um processo no qual um ou mais peptídeos

biologicamente ativos são incorporados ao domínio Fc, que é uma parte

funcional presente nos anticorpos na qual se liga a funções efetivas com uma

ativação complementar. Assim, os compostos podem ser preparados através

de um processo com a seleção de pelo menos um peptídeo que modula a

atividade da proteína de interesse ou então com o preparo de um agente

farmacológico compreendendo uma seqüência de aminoácido do peptídeo

selecionado em uma região de laço do domínio Fc. Esse processo também

pode ser empregado para modificar esse domínio, como pode ser o caso na

proteína Infliximabe. Deste modo, moléculas diferentes podem ser produzidas

com funcionalidades adicionais, como um domínio de ligação adicional

existente da molécula de precursor. Assim, o peptídeo pode ser selecionado,

por exemplo, com a apresentação de fagos na superfície da bactéria E. coli.

Conforme a descrição do procedimento de execução do programa

Pajek 1.19, descrito no Capítulo 6, é possível concluir que a geração da rede

manual é cercada de diversas etapas suscetíveis a erro, podendo demandar

um longo tempo para a elaboração do relatório caso o número total de

patentes, como nesse exemplo para citantes e citadas, seja muito grande.

Além disso, é necessária uma imensa concentração do operador que está

gerando a rede, pois é imprescindível a obtenção de uma ilustração confiável

para a realização do estudo. É importante esclarecer que apesar da rede

apresentada ser entre citantes e citadas, com o programa Pajek poderá ser

desenvolvido uma metodologia para utilizá-lo em outras finalidades, mas nessa

etapa o intuito foi testar a facilidade de utilização do programa para aplicação

nessa tese.


7.3.2 Avaliação do Programa VantagePoint 7.1

Continuando a avaliação da ferramenta computacional, foi realizada a

análise do programa pago VantagePoint (VP) versão 7.1, o qual foi cedido para

uso pelo CDTS/Fiocruz. A utilização dessa ferramenta é bastante eficaz, já que

os elaboradores do programa estabelecem uma integração com diversos

bancos de dados através de filtros (Cambridge Scientific Abstracts, Delphion,

Dialog, ISI Web of Knowledge, PubMed, Scopus, Thompson Innovation,

USPTO, entre outros) e tal como o desenvolvimento de ferramentas para

facilitar a utilização, como os macros (como exemplo: juntar as equipes de

autores que publicam juntos) e thesauri (como exemplo: padronizar o nome do

país com abreviações comuns e nomes alternativos). Esses arquivos

facilitadores também podem ser solicitados pelo usuário conforme a sua

necessidade.

Diante dessa apresentação, foi escolhida para completar a avaliação

dos depósitos patentários a busca de patentes no DII, pois essa base paga

reúne todas as bases de patentes avaliadas anteriormente, além de o VP

oferecer uma integração com o DII.

Essa avaliação foi realizada com as seis proteínas selecionadas e não

somente com o Infliximabe, pois se observou uma facilidade na utilização

dessas duas ferramentas (DII e VP), optando-se por realizar uma avaliação

mais robusta. Na etapa 1, do procedimento de uso do VantagePoint 7.1

conforme o item 6.3.2.2, se utilizou o campo topic ou invés de title, além de

terem sido utilizados os IPC (A61K*, A61P* ou C12N*) com as palavras-chaves

(Tabela 6.2) e o dia 31/12/2011 como data limite para pesquisa. Essa

metodologia foi diferente da empregada na avaliação preliminar das bases de

patentes (etapa pré-prospectiva), com o intuito de obter mais patentes

relacionadas ao assunto. A etapa 2 foi facilmente realizada na base do DII, pois

é uma ferramenta do programa o arquivamento do dados em documento de

texto.


As etapas 3, 4 e 5 foram realizadas com o auxílio do programa VP

versão 7.1, que contém ferramentas para mineração de texto (data mining),

correlacionando conjuntos significativos de dados textuais estruturados, tais

como extração da duplicidade das informações e realizando o cruzamento das

variáveis construindo tabelas e gráficos de interesse.

Diante de todos os resultados obtidos utilizando o Derwent Innovations

Index e o VantagePoint, fica evidente que dentre as ferramentas de inteligência

computacional avaliadas nessa tese, o VantagePoint foi a que apresentou

melhores resultados devido à interface com diversos bancos de patentes e a

facilidade na utilização do programa e no tratamento dos dados. A

desvantagem encontrada para esse programa é a disponibilidade para o uso, já

que é uma ferramenta com alto custo. Sua aquisição, em 2008, demandava

recursos de U$7.500 por ano, além de U$3.100 para cada usuário.

7.3.3 Análises Macro, Meso e Micro

As análises do conjunto Macro, tanto na base de dados do DII quanto

no escritório brasileiro (INPI), foram expostas e discutidas nos itens anteriores

7.2.2 e 7.2.3, respectivamente.

A análise Meso foi realizada com os dados obtidos no banco DII e

exportados para o VP. Aqui o intuito foi visualizar a distribuição da aplicação

das patentes, dentro dos códigos definidos como da área de Biotecnologia. A

Figura 7.8 apresenta essa distribuição para as 10 classificações selecionadas

com maior frequência no documento.

Para as proteínas Infliximabe, Filgrastima e Betainterferona

observamos que todas as maiores classificações são as definidas da área

biotecnológica (A61K*, A61P* e C12N*), porém outras classificações foram

detectadas para as proteínas Imiglucerase (C07H-021/04 e C12P-021/02),


Fator VIII (C07K-014/435, C07H-021/04 e C12P-021/02) e Somatroprina

(C07K-014/61), sendo com a frequência em torno ou menos que 15%.

Figura 7.8: Distribuição das 10 classificações das patentes (CIP) de maior percentual, para as proteínas terapêuticas selecionadas para o estudo. (A) Infliximabe, (B) Filgrastima, (C) Betainterferona, (D) Imiglucerase, (E) Fator VIII e (F) Somatropina. Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados na base Derwent Innovations Index até o ano de 2011.

Com essas quatro classificações, C07H-021/04 Compostos contendo

duas ou mais unidades mononucleotídicas tendo grupos fosfato ou polifosfato

separados, ligados por radicais sacarídeos de grupos nucleosídeos, p. ex.,

ácidos nucleicos · com desoxiribosila como radical sacarídeo, C12P-021/02

Preparação de peptídeos ou proteínas (proteínas isoladas de células C12N

(A) (B)

(C) (D)

(E) (F)


1/00) · tendo uma sequência conhecida de dois ou mais aminoácidos, p. ex.,

glutationa, C07K-014/435 Peptídeos tendo mais de 20 aminoácidos; Gastrinas;

Somatoestatinas; Melanotropinas; Derivados dos mesmos· de animais; de

seres humanos e C07K-014/61 Peptídeos tendo mais de 20 aminoácidos;

Gastrinas; Somatoestatinas; Melanotropinas; Derivados dos mesmos · · ·

Hormônio de crescimento (GH) (Somatotropina), podemos constatar que outras

classificações também poderão ser atribuídas para as patentes, porém as CIP

A61K*, A61P* e C12N* não deixam de aparecer como majoritárias para a área

de Biotecnologia.

Para finalizar, a análise micro foi realizada após a geração dos mapas

de conhecimento, dados apresentados no item 7.3.5 a seguir. Portanto, nesse

item foi possível avaliar as patentes obtidas de forma a visualizar o mercado de

proteínas terapêuticas.


A utilização dos dados do DII com o intuito de identificar as empresas

e/ou instituições que depositam as patentes (players) é bastante interessante

para o mercado, pois além de identificar as detentoras de tecnologia, pode

também ser alvo de uma futura parceria.

Essa avaliação foi realizada a partir dos dados obtidos no DII e

utilizando o VP para a mineração de texto. No resultado apresentado na Tabela

7.6 é possível observar que na lista de depositantes dos 6 biofármacos

estudados estão presentes as Big-Pharmas, ou seja as detentoras de

tecnologias consolidadas. Mas, também, foram observadas as empresas Non-

standard que são as portadoras de tecnologia de futuro, podendo ser empresas

emergentes ou spin-offs com importante presença no patenteamento

(ALENCAR, 2008).


Na Tabela 7.6 é possível localizar os fornecedores dos produtos

comerciais apresentados na Tabela 7.3, o que significa que essas empresas

continuam sendo as detentoras de tecnologia na produção desses

biofármacos.

Além disso, podemos observar nos resultados obtidos e expostos na

Tabela 7.6, para as seis proteínas terapêuticas, que não existe um só

depositante majoritário, pois o maior depositante apresentado foi o que teve um

percentual de 13,5% no total das patentes selecionadas, sendo a empresa

americana Emisphere Technologies Inc. para o biofármaco Filgrastima. É

interessante mencionar que essa empresa foca o melhoramento terapêutico

através da Eligen Technology® com o objetivo de tornar possível a

administração por via oral dos biofármacos, sem modificação da sua forma

química ou atividade biológica, ou então por outras vias de administração tal

como: bucal, retal, por inalação ou intra-vaginal. Assim a Eligen Technology®

facilita ou permite o transporte de moléculas terapêuticas através das

membranas mucosas do trato gastrointestinal, para atingir a circulação geral

onde, após a dissociação do seu suporte, estará livre para obter o seu efeito

farmacológico. O objetivo da empresa Emisphere é devido à disponibilidade

das proteínas terapêuticas serem normalmente por injeção, sendo que em

muitos casos os seus benefícios são limitados devido à baixa

biodisponibilidade, ação de início lento ou absorção variável. A empresa realiza

esse desenvolvimento, tanto em colaboração com empresas farmacêuticas e

de Biotecnologia (exemplo: parceria com a empresa Novo Nordisk A/S) e de

forma independente (EMISPHERE, 2013).


Tabela 7.6: Classificação dos 20 maiores depositantes de patentes.

# Código dos depositantes Número

de patentes

Total (%)

Betainterferona (quantidade = 4102 patentes) 1 WANG Z (WANG-I) 95 2,3 2 TORAY IND INC (TORA) 79 1,9 3 OR Y S (ORYS-I) 70 1,7 4 UNIV TEXAS SYSTEM (TEXA) 60 1,5 5 ENANTA PHARM INC (ENAN-N) 56 1,4 6 SCHERING CORP (SCHE) 55 1,3 7 VERTEX PHARM INC (VERT) 44 1,1 8 LAB SERONO SA (ISTF) 42 1,0 9 UNIV CALIFORNIA (REGC) 40 1,0 10 IMMUNO BIOLOGICAL LAB CO

LTD (IMMU-N) 39 1,0

11 CETUS ONCOLOGY CORP (CETU)

38 0,9

12 IMMUNOMEDICS INC (IMMD) 38 0,9 13 MERCK SERONO SA (MERE) 38 0,9 14 ZHANG H (ZHAN-I) 38 0,9 15 NOVARTIS AG (NOVS) 37 0,9 16 PHARMA PACIFIC PTY LTD

(PHAR-N) 37 0,9

17 BRISTOL-MYERS CO (BRIM) 34 0,8 18 BAYER AG (FARB) 34 0,8 19 CHIRON CORP (CHIR) 33 0,8 20 GENENTECH INC (GETH) 32 0,8

Fator VIII (quantidade = 3134 patentes) 1 BAXTER INT INC (BAXT) 107 3,4 2 NOVO RESEARCH INST

(NOVO) 88 2,8

3 GENENTECH INC (GETH)

85 2,7

4 BAYER CORP (FARB) 72 2,3 5 AVENTIS PHARMA

DEUT GMBH (AVET) 46 1,5

6 IMMUNO AG (IMMO) 42 1,3 7 BRISTOL-MYERS

SQUIBB CO (BRIM) 38 1,2

8 CHEN X (CHEN-I) 33 1,1 9 CHIRON CORP (CHIR) 33 1,1 10 PFIZER CORP (PFIZ) 31 1,0 11 ASTRA AB (ASTR) 29 0,9 12 NOVARTIS AG (NOVS) 29 0,9 13 WANG L (WANG-I) 29 0,9 14 CENTEON PHARMA

GMBH (CENT-N) 28 0,9

15 BOEHRINGER INGELHEIM PHARM INC (BOEH)

27 0,9



de patentes

Total (%)

Fator VIII (quantidade = 3134 patentes) 16 OCTAPHARMA AG

(OCTA-N) 27 0,9

17 SMITHKLINE BEECHAM CORP (SMIK)

26 0,8

18 US DEPT HEALTH & HUMAN SERVICES (USSH)

26 0,8

19 PHARMACIA & UPJOHN AB (PHAA)

24 0,8

20 ZHANG P (ZHAN-I) 24 0,8

Filgrastima (quantidade = 200 patentes) 1 EMISPHERE

TECHNOLOGIES INC (EMPH)

27 13,5

2 NOVACEA INC (NOVA-N) 9 4,5 3 CENTOCOR INC (CENZ) 8 4 4 BAYER HEALTHCARE

(FARB) 8 4

5 SCHERING CORP (SCHE)

8 4

6 WANG Y (WANG-I) 8 4 7 UNIV COLUMBIA NEW

YORK (UYCO) 6 3

8 PRO-PHARM INC (PROP-N)

5 2,5

9 GSCHNEIDNER D (GSCH-I)

4 2

10 PROLEXYS PHARM INC (PROL-N)

4 2

11 STC.UNM (STCU-N) 4 2 12 UNIV YALE (UYYA) 4 2 13 BRISTOL-MYERS

SQUIBB CO (BRIM) 3 1,5

14 CUNNINGHAM E T (CUNN-I)

3 1,5

15 CURD J G (CURD-I) 3 1,5 16 EMISHPERE

TECHNOLOGIES INC (EMIS-N)

3 1,5

17 GENMAB AS (GENM-N) 3 1,5 18 KEANA J F W (KEAN-I) 3 1,5 19 LIU M (LIUM-I) 3 1,5 20 MEDIPLEX CORP (MEDI-

N) 3 1,5

Imiglucerase (quantidade = 1202 patentes) 1 HUMAN GENOME SCI

INC (HGSI) 60 5,0



de patentes

Total (%)

Imiglucerase (quantidade = 1202 patentes) 2 GENZYME CORP

(GENZ) 59 4,9

3 EMISPHERE TECHNOLOGIES INC (EMPH)

28 2,3

4 MILLENNIUM PHARM INC (TAKE)

27 2,2

5 BRIDGESTONE CORP (BRID)

25 2,1

6 KOKURITSU JUNKANKI BYO CENT SOCHO (KOKU-N)

22 1,8

7 AMICUS THERAPEUTICS INC (AMIC-N)

20 1,7

8 AMGEN INC (AMGE) 16 1,3

9 INCYTE GENOMICS INC (INYT)

16 1,3

10 UNIV CALIFORNIA AT SAN DIEGO (REGC)

15 1,2

11 US DEPT HEALTH & HUMAN SERVICES (USSH)

15 1,2

12 IMMUNEX CORP (IMMV) 13 1,1

13 NOVARTIS PHARMA GMBH (NOVS)

13 1,1

14 RUBEN S M (RUBE-I) 13 1,1

15 SHIRE HUMAN GENETIC THERAPIES INC (SHIR-N)

13 1,1

16 TRANSLATIONAL CANCER DRUGS PHARMA SL (TRAN-N)

13 1,1

17 WANG N F (WANG-I) 13 1,1

18 XENCOR INC (XENC-N) 12 1,0

19 YEDA RES & DEV CO LTD (YEDA)

12 1,0

20 CHENG S H (CHEN-I) 11 0,9

Infliximabe (quantidade = 585 patentes)

1 SCHERING CORP (SCHE)

25 4,3

2 ABBOTT BIOTECHNOLOGY LTD (ABBO)

20 3,4



de patentes

Total (%)

Infliximabe (quantidade = 585 patentes)

3 ALMIRALL SA (LALM) 18 3,1

4 COMBINATORX INC (COMB-N)

15 2,6

5 TOBINICK E L (TOBI-I) 15 2,6

6 PHARMACOPEIA INC (PHCO)

14 2,4

7 AMGEN INC (AMGE) 13 2,2

8 CENTOCOR INC (CENZ) 12 2,1

9 INTERMUNE INC (INTE-N)

12 2,1

10 PHARMACOPEIA LLC (PNCO)

12 2,1

11 SMITH B (SMIT-I) 12 2,1

12 AUSPITZ B A (AUSP-I) 10 1,7

13 BRISTOL-MYERS SQUIBB CO (BRIM)

10 1,7

14 JOST-PRICE E R (JOST-I)

10 1,7

15 MANIVASAKAM P (MANI-I)

10 1,7

16 BIOGEN IDEC MA INC (BIOJ)

9 1,5

17 GENENTECH INC (GETH)

9 1,5

18 AUSPEX PHARM INC (AUSP-N)

8 1,4

19 IBC PHARM INC (IBCP-N)

8 1,4

20 GENMAB AS (GENM-N) 7 1,2

Somatropina (quantidade = 451 patentes)

1 MONSANTO CO (MONS) 38 8,4

2 AMERICAN CYANAMID CO (AMCY)

23 5,1

3 ALZA CORP (ALZA) 20 4,4

4 UPJOHN CO (UPJO) 17 3,8

5 PITMAN MOORE INC (PITM)

15 3,3

6 AMERICAN HOME PROD CORP (AMHP)

13 2,9

7 PHARMACIA & UPJOHN CO (PHAA)

13 2,9

8 LILLY & CO ELI (ELIL) 11 2,4



de patentes

Total (%)

Somatropina (quantidade = 451 patentes) 9 MALLINCKRODT

VETERINARY INC (MLCW)

9 2,0

10 LG CHEM LTD (GLDS) 8 1,8

11 NOVOZYMES AS (NOVO)

8 1,8

12 PFIZER INC (PFIZ) 8 1,8

13 MUSCULOSKELETAL TRANSPLANT FOUND (MUSC-N)

6 1,3

14 POSTECH ACAD-IND FOUND (UYPO)

6 1,3

15 INT MINERALS & CHEM CORP (INTM)

5 1,1

16 PATEL K R (PATE-I) 5 1,1

17 RICHARDSON T (RICH-I) 5 1,1

18 UNIV FLORIDA RES FOUND INC (UYFL)

5 1,1

19 NOVARTIS AG (NOVS) 4 0,9

20 PERRICONE N V (PERR-I)

4 0,9

Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados na base Derwent Innovations Index até o ano de 2011. Legenda (Derwent Patent Assignee Code): -N = Non-standard/ -I = Individual.

Vale ressaltar que essa não é uma inovação buscada somente pela

empresa Emisphere, já que a empresa israelense Protalix Biotherapeutics

também está desenvolvendo uma apresentação oral para a enzima

Glucocerebrosidase, a qual encontra-se em estudo clínico Fase I. Esse

procedimento inovador baseia-se em encapsular a proteína dentro de células

de cenoura que foram geneticamente modificadas para expressar a

Glucocerebrosidase. As células de plantas apresentam uma parede celular de

celulose, o que as tornam resistentes à degradação enzimática quando passam

através do trato digestivo. Assim, a célula de planta serve como um veículo de


entrega (delivery) para obter a enzima em forma ativa na circulação sanguínea

(PROTALIX, 2013 [2]).

Para complementar a identificação dos tipos de depositantes de

patentes, a Figura 7.9 permite concluir uma grande influência dos depositantes

Individual, sendo que esses depositantes na maioria das vezes depositam em

parceria com as Empresas, Centros de Pesquisas ou Universidades. Outra

avaliação é o grande número de depósitos das empresas Non-standard,

superando o quantitativo de depósitos das Standard, o que significa uma

mudança no mercado biotecnológico, na busca pelas empresas emergentes ou

spin-offs na inserção nesse mercado frente às empresas farmacêuticas líderes.

Figura 7.9: Distribuição dos tipos de depositantes de patentes.

Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados na base Derwent Innovations Index até o ano de 2011.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Per

cent

ual d

e D

epós

itos

de P

aten

tes

Soviet Institute

Standard

Non-standard

Individual


7.3.5 Geração dos Mapas de Conhecimento e do Aduna Cluster

A análise pós-prospectiva foi realizada através de mapas de

conhecimento, os quais foram gerados através da correlação cruzada dos 20

maiores depositantes de patentes para cada proteína terapêutica (Tabela 7.6),

obtido pelo programa VantagePoint. Também foram avaliados os Clusters mais

importantes constituídos na formação dos mapas de conhecimento. Os

Clusters são formados através da conexão entre as empresas depositantes as

quais estabelecem uma parceria. O critério estabelecido para definir a ligação

como uma forte parceria foi à correlação acima de 0.75, traçada pelo próprio

programa.

7.3.5.1 BETAINTERFERONA: Foi gerado o mapa de conhecimento

para a proteína Betainterferona, o qual apresentou dois

clusters conforme apresentado na Figura 7.10. O Cluster 1,

bastante complexo, apresenta The Universidade of Texas

System (TEXA) como o depositante principal da rede entre

empresas consolidadas como Chiron (CHIR), Novartis

(NOVS), Immunomedicis (IMMD), Merck Serono (MERE) e

Serono (ISTF), além de um depositante individual (Zhang H),

empresas não consolidadas (Pharma Pacific PTY Ltd e

Immunomedicis Inc) e da Universidade da California

(REGC). Nesse Cluster não foi diagnosticado um

patenteamento majoritário, o que demonstra que esse

conjunto não é ligado por somente um estudo, mas sim por

diversos estudos realizados separadamente e que estão

interligados pela The Universidade of Texas System. Já o

pesquisador Zhang H é um depositante importante devido

aos diversos depósitos sobre esse assunto com grandes

empresas, tais como: Abbott, Alza, Inhale Therapeutic,

Monsanto Technology, Bayer Healthcare e Novartis.


Uma ligação bastante forte apresentada pelo Cluster 1 está entre as

empresas Merck e Serono (Figura 7.11), sendo essa última a produtora da

proteína Betainterferona-1a (produto comercial Rebif). A Merck Serono é uma

divisão da Merck KGaA que foi criada após a compra da empresa

biotecnológica Serono no ano de 2007, sendo responsável por produtos que

inclui moléculas obtidas através da tecnologia de recombinação genética do

DNA para tratamentos de câncer, esclerose múltipla, entre outras patologias

(MERCK, 2013).

Na Figura 7.11(B) podemos observar que a empresa Merck depositou

38 patentes sobre o assunto e a Serono realizou o deposito de 42 patentes,

sendo que, dentre estas, 29 patentes foram depositadas em conjunto, entre o

período de 2003 e 2011, ou seja, antes da aquisição da empresa Serono pela

Merck.


Figura 7.10: Mapa de conhecimento dos depositantes sobre Betainterferona. Legenda/ Código dos depositantes: Cluster 1 : CHIR – Chiron Corp/ NOVS – Novartis AG/ TEXA – Univ Texas System/ REGC – Univ California/ MERE – Merck Serono SA/ ISTF – Lab Serono SA/ IMMD – Immunomedicis Inc/ PHAR-Non-Standard – Pharma Pacific PTY Ltd/ ZHAN-Individual – Zhang H/ IMMU-Non-Standard – Immuno Biological Lab Co Ltd Cluster 2 : ENAN-Non-Standard – Enanta Pharm Inc/ ORYS-Individual – Or Y S / WANG-Individual – Wang Z Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados na base Derwent Innovations Index até o ano de 2011.

Cluster 2

Cluster 1


Figura 7.11: Mapa obtido pelo Aduna Cluster - Cluster 1 e 2 sobre

Betainterferona, com as patentes depositadas em conjunto: (A) Ícones em

dots; (B) Ícones em números.

As patentes em conjunto entre as empresas Merck e Serono (Cluster

1) apresentam diversos objetivos, tais como: desenvolvimento da

Betainterferona através de conjugação (WO9955377, WO9932141), formulação

de medicamento (WO2006114387), utilização da substância para a produção

de um medicamento para tratamento de fibrose (WO2003084560), expressão

do gene de interesse e produção de medicamento para terapia a base de DNA

(WO2005040384, WO2004081167, WO2008148881), formulação de

medicamento líquido para tratamento de esclerose múltipla a base de

Betainterferona peguilada (WO2009080699), utilização de Betainterferona

recombinante para produção de medicamentos no tratamento de infecções

geradas pelo vírus da Hepatite C (WO2003101478), entre outros.

Cluster 1 Cluster 1

Cluster 2 Cluster 2

(A) (B)


Portanto, ficou bastante visível que as empresas Merck e Serono têm o

interesse no desenvolvimento de um medicamento com melhor ação, além de

formulação e tratamento.

O Cluster 2 é interessante ao apresentar uma ligação entre dois

depositantes individuais (Wang Z e Or Y S) e uma empresa não consolidada

(Enanta Pharm Inc), conforme apresentado na Figura 7.11. Esses três

depositantes somam 221 patentes depositadas, sendo que desse número 50

patentes foram depositadas em conjunto, apresentando as seguintes patentes

como as principais desse Cluster: US2008125444, WO2009117594,

WO2011031934, US2005153877, WO2009064955 e WO2009079353. Essas

patentes relatam sobre a composição farmacêutica, com novos compostos

oximil macrocíclicos, utilizados para inibição da replicação do vírus de Hepatite

C e no tratamento de infecções desse mesmo vírus, ou seja, as empresas

desse Cluster estão interessadas na composição do medicamento para o

tratamento da Hepatite C.

Vale lembrar que o tratamento com a Betainterferona é indicado para

esclerose múltipla, porém em ambos os Clusters visualizamos o interesse para

o tratamento das infecções causadas pelo vírus da Hepatite C (HCV) as quais

são tratadas pela citocina Interleucina. Essa nova aplicação caracteriza a

busca de um novo mercado para esse produto, o qual apresenta um grande

número de pacientes para tratamento.

7.3.5.2 FATOR VIII: O mapa de conhecimento gerado para a

proteína Fator VIII apresentou somente o Cluster 3 conforme

exposto na Figura 7.12. A principal avaliação desse Cluster é

a parceria existente entre seis empresas consolidadas, tendo

como principal a empresa Baxter (BAXT), além de duas

empresas não consolidadas e dois depositantes individuais.

Analisando em conjunto a Tabela 7.6, se observa que a

empresa Baxter também foi a que mais depositou sobre esse

biofármaco (107 patentes).


Figura 7.12: Mapa de conhecimento dos depositantes sobre Fator VIII. Legenda/ Código dos depositantes: Cluster 3 : NOVS – Novartis AG/ FARB – Bayer Corp/ AVET – Aventis Pharma Deut GMBH/ NOVO – Novo Research Inst/ BAXT – Baxter Int Inc/ IMMO – Immuno AG/ CENT-Non-Standard – Centeon Pharma GMBH/ OCTA-Non-Standard – Octapharma AG/ CHEN-Individual – Chen X/ WANG-Individual – Wang L Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados na base Derwent Innovations Index até o ano de 2011.

Cluster 3 Cluster 3


Esse Cluster apresenta empresas bastante consolidadas como:

Novartis (NOVS), Bayer (FARB), Aventis (AVET), Novo Research (NOVO) e

Immuno (IMMO). Porém a ligação mais forte existente é entre a Aventis e a

empresa Centeon Pharma (CENT-Non-standart), conforme ilustrado na Figura

7.13, sendo que ambas também possuem uma ligação com a empresa Baxter.

Figura 7.13: Mapa obtido pelo Aduna Cluster - Cluster 3 sobre Fator VIII,

com as patentes depositadas em conjunto: (A) Ícones em dots; (B) Ícones em

números.

É importante mencionar que a indústria farmacêutica Baxter é a

produtora dos medicamentos Advate e Recombinate, ambos com o fator de

coagulação sanguínea Fator VIII em sua composição, sendo que de gerações

Cluster 3

Cluster 3

(A)

(B)


diferentes conforme apresentado na Figura 3.7 (Capítulo 3). Portanto, uma

avaliação possível do mapa de conhecimento para esse biofármaco é que a

empresa Baxter pretende manter no mercado, ou até obter a liderança de

venda desse medicamento.

Como podemos observar na Figura 7.13 (B), todas as 28 patentes

depositadas pela empresa Centeon Pharma foram em conjunto com a empresa

farmacêutica Aventis. Os anos de prioridade desses depósitos foram de 1989 a

2003, o que pode demonstrar que essa parceria não foi adiante, ou então os

desenvolvimentos em conjunto até o ano de 2011 (limite da pesquisa

patentária) não geraram patentes.

Avaliando as patentes do Cluster 3 se observou como principais

objetivos das empresas: modificação da molécula do biofármaco Fator VIII

(EP1048726, EP1424344, EP1283263), composição farmacêutica geral

(EP1391205, EP1153608, EP1444986), formulação líquida (DE 10131404),

purificação do biofármaco (EP 1074616, EP 1074615, EP 1348445), processo

de reconstituição do liofilizado (EP1344521) e esterilização da proteína por

irradiação artificial (EP1400248). Assim, é possível constatar que existe o

interesse em processo (upstream e downstream) e formulação por parte dos

depositantes.

7.3.5.3 FILGRASTIMA: Para a proteína terapêutica Filgrastima, a

obtenção do mapa de conhecimento gerou quatro Clusters

conforme a Figura 7.14. Essas parcerias se apresentaram de

forma simples e bem definida no estudo.

O Cluster 4 é formado por três depositantes, com uma forte ligação,

sendo entre a empresa não consolidada Novacea Inc (NOVA-Non-standard) e

dois depositantes individuais Kean J F W e Curd J G. A Figura 7.15 (B)

demonstra que 2 patentes foram publicadas por esses três depositantes, com

os seguintes números básicos de patente: WO2006031719 e WO2007098091.


Figura 7.14: Mapa de conhecimento dos depositantes sobre Filgrastima. Legenda/ Código dos depositantes: Cluster 4 : NOVA-Non-Standard – Novacea Inc/ KEAN-Individual – Keana J F W/ CURD-Individual – Curd J G Cluster 5 : SCHE – Schering Corp/ FARB – Bayer Healthcare/ LIUM-Individual – Liu M/ WANG-Individual – Wang Y Cluster 6 : CENZ – Centocor Inc/ CUNN-Individual – Cunningham E T Cluster 7 : EMPH – Emisphere Technologies Inc/ EMIS-Non-Standard – Emisphere Technologies Inc / GSCH-Individual – Gschneidner D Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados na base Derwent Innovations Index até o ano de 2011.

Cluster 4

Cluster 5

Cluster 6

Cluster 7



Filgrastima com as patentes depositadas em conjunto: (A) Ícones em dots;

(B) Ícones em números.

As duas patentes relatam sobre compostos orgânicos para tratamento

de diversas doenças e é apresentado como o desenvolvimento de um produto

substituto no tratamento com medicamentos biológicos. Portanto, não são

documentos de interesse desse estudo.

O Cluster 5 é uma parceria da empresa Schering (SCHE) com dois

pesquisadores, Wang Y e Liu M, sendo esse último com uma maior ligação

com a empresa (Figura 7.15), com três depósitos em conjunto durante o

período de prioridade entre 2007 e 2011. Nessas três patentes

(WO2009079587, WO2009137378 e WO2009142810) o foco é a utilização do

medicamento para o tratamento ou prevenir a hiperproliferação de câncer.

É importante lembrar que a Filgrastima é utilizada para o tratamento de

neutropenia, quando a contagem de neutrófilos é baixa. Os neutrófilos

Cluster 4

Cluster 5 Cluster 5

Cluster 4

(A) (B)


constituem uma parte essencial do sistema imune nato, são a marca de uma

infecção aguda e necessários para o tratamento de doenças neoplásicas, auto-

inflamatória e auto-imune (NATHAN, 2006).

O Cluster 6 é uma ligação entre a Centocor (CENZ) e o depositante

individual Cunningham E T, porém não é uma ligação tão forte quanto a

apresentada no Cluster 5. Esses depositantes publicaram em parceria duas

patentes (WO2004101750 e US2006067936), sendo que ambas tratam o uso

da isoleucina para diagnóstico e tratamento de diversas doenças, inclusive as

quais são tratadas com Filgrastima. Essas patentes abordam a interação de

medicamentos em tratamentos, assunto que não é de interesse dessa tese.

O último é o Cluster 7 entre a empresa Emisphere Technologies Inc

(EMPH) e dois depositantes individuais Gschneidner D e Emishpere

Tecnologies Inc. Nesse caso fica evidente que o segundo depositante é a

empresa Emisphere, ocorre um erro de escrita em três patentes, as mesmas

que foram depositadas pelos participantes do Cluster (WO2005112633,

WO2005112633 e WO2003045306). Observou-se duas falhas do programa

VantagePoint, a primeira em relação à nomenclatura da empresa Emisphere

Technologies Inc, pois não foi diagnosticado que a Emishpere Tecnologies Inc

é a mesma empresa (nesse caso o usuário tem como resolver na própria

matriz de depositantes) e não ter extraído a duplicidade da patente

WO2005112633 que surgiu duplicada nessa rede.

7.3.5.4 IMIGLUCERASE: Quando foi gerado o mapa de

conhecimento para o biofármaco Imiglucerase (Figura 7.16),

obteve-se três clusters que são parcerias fortes entre

empresas (consolidadas e não consolidadas) com

depositantes individuais.

O Cluster 8 é uma ligação entre a empresa Bridgestone e o

depositante Kokuritsu Junkanki Byo Cent Socho, o Cluster 9 é parceria entre a

Translational Cancer Drugs Pharma e a Shire Human Genetic Therapies Inc. e,


finalizando, o Cluster 10 que é formado pela Human Genome Sci Inc. e o

depositante individual Ruben S M. Esses três Clusters estão melhor

apresentados na Figura 7.17, com os números de patentes envolvidas.

Através desse mapa de conhecimento ficou bem evidente que os

estudos de desenvolvimento desse biofármaco são bastante isolados nas

empresas, muitas delas depositantes conceituadas (Genzyme, Emisphere

Technologies, Novartis, Amgen, Immunex), o que é aceitável quando se trata

de uma proteína que apresenta somente um produtor mundial, como

apresentado na Tabela 7.3. Essa é uma estratégia comercial definida por essas

empresas com a intenção de ganhar esse rentável mercado.

Detalhando o foco de estudo dos Clusters definidos pelo VantagePoint,

conforme apresentado na Figura 7.17, o Cluster 8 é uma relação entre

depositantes japoneses que não são tradicionais na área biotecnológica,

resultando em 22 patentes depositadas em conjunto, sendo todas as

apresentadas pela empresa não consolidada Kokuritsu Junkanki Byo Cent

Socho e que teve os anos de prioridade entre 2002 e 2008. Essas patentes

basicamente relatam sobre os agentes de transferência utilizados em

medicamentos (JP2009143877, JP2010115153, JP2008289468,

JP2009274999, JP2010088399, JP2009274996, JP2009073805,

JP2009275000, JP2009082083, JP2009274995, JP 2008195686 e

JP2007320913), porém também tem a que aborda composição farmacêutica

(JP2006131591) e processo de polimerização (JP 2009144099). Essas

patentes, apesar da importância, não são específicas para Imiglucerase, mas

sim, uma possibilidade de aplicação para diversas proteínas terapêuticas.

Já o Cluster 9 apresenta sete patentes com o foco bastante específico

para a glucocerebrosidase, sendo o resultado de uma parceria entre as

empresas não consolidadas Shire Human Genetic Therapies Inc. e a

Translational Cancer Drugs Pharma. Ao avaliar individualmente as patentes,

verificou-se que seis patentes eram o mesmo depósito (WO200215927), o que

não diminuiu a importância do tema sobre a produção de Glucocerebrosidase


(GCB) com alto número de manose utilizada para o tratamento da doença de

Gaucher. A outra patente obtida (WO200124842) relata sobre culturas de

células animais para expressar um polipeptídeo utilizado como um carreador

de peptídeo.

O Cluster 10 envolve diversas patentes, mais precisamente 73

patentes entre as quais 11 desses documentos são resultados da parceria

entre a empresa consolidada Human Genome Sci Inc e o depositante individual

Ruben S M. Essas patentes abordam moléculas de polipeptídios isoladas para

tratamentos de diversas doenças entre elas a doença de Gaucher, indicação

de uso da proteína Imiglucerase (WO200166722, WO200107658,

WO200132677, WO200214341, WO9940184) e moléculas de ácido nucléico

para o mesmo uso (WO200181402, WO200105998, WO200121658,

WO200112776 e WO200162891).

Ao avaliar essas patentes foi possível compreender que empresas não

atuantes do setor estão se mobilizando para entrar nesse mercado, bastante

disputado por diversas empresas conceituadas. Além disso é possível perceber

na leitura dos documentos de patentes, que as empresas depositantes buscam

artifícios para esconder o máximo possível a informação básica do

desenvolvimento, tal como sistema de expressão, metodologia de produção e

composição do medicamento.


Figura 7.16: Mapa de conhecimento dos depositantes sobre Imiglucerase. Legenda/ Código dos depositantes: Cluster 8 : BRID – Bridgestone Corp/ KOKU-Non-Standard – Kokuritsu Junkanki Byo Cent Socho Cluster 9 : SHIR-Non-Standard – Shire Human Genetic Therapies Inc/ TRAN-Non-Standard – Translational Cancer Drugs Pharma SL Cluster 10 : HGSI – Human Genome Sci Inc/ RUBE-Individual – Ruben S M Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados na base Derwent Innovations Index até o ano de 2011.

Cluster 8

Cluster 9

Cluster 1 0


Figura 7.17: Mapa obtido pelo Aduna Cluster - Cluster 8, 9 e 10 sobre Imiglucerase, com as patentes depositadas em conjunto: (A) Ícones em dots; (B) Ícones em números.

Cluster 8

Cluster 9

Cluster 10

Cluster 9

Cluster 8

Cluster 10

(A)

(B)


7.3.5.5 INFLIXIMABE: Os Clusters 11 e 12 foram obtidos após a

geração do mapa de conhecimento da proteína Infliximabe

(Figura 7.18). Esses grupos são bastante distintos entre si,

com o Cluster 11 composto por cinco depositantes com uma

relação intensa, sendo entre uma empresa não consolidada

(Combinatorx Inc, COMB-I) e outros quatro depositantes

individuais (Auspitz B A, Smith B, Jost-Price E R e

Manivasakam P). A rede do Cluster 11 é composta por 57

patentes, sendo 10 depósitos em conjunto desses cinco

depositantes (Figura 7.19). O foco dessas patentes está em

estudar um medicamento secundário baseado em um

composto orgânico, tal como um derivado de

piromidopirimidina, para o tratamento das doenças tratadas

pela proteína Infliximabe.

Porém, o Cluster 12 apresenta uma parceria bem forte entre três

empresas consolidadas, a indústria Schering, Pharmacopeia Inc e

Pharmacopeia LLC. Apesar de esse biofármaco apresentar somente um

produto comercial conforme mostra a Tabela 7.3, neste caso a estratégia das

empresas foi realizar parcerias para atingir os seus objetivos. Essa parceria

resultou no depósito de duas patentes sobre novos compostos heterocíclicos

utilizados para o tratamento de esclerose múltipla (WO2008079279) e

heterocíclicos substituto de compostos de piperazina (WO2008008453).

A empresa Centocor (CENZ) que é a única produtora mundial aparece

nessa rede com 12 patentes depositadas de modo particular, a fim de manter o

seu produto e garantir a permanência no mercado. Esse ator do mercado de

biofármaco relata dados com os anos de prioridade entre 1999 e 2010,

apresentando estudos de células capazes de crescer em meios químicos

definidos para a produção de proteínas através da técnica de DNA

recombinante (WO2003052064, WO2003051720 e WO2004053080),

diagnóstico para doença gastrointestinal (WO2008028031), composição do

anticorpo monoclonal liofilizado utilizado para terapia (WO2003041637), novo


anticorpo com base no Infliximabe (WO2007019064), entre outros estudos que

demostram o interesse da empresa em manter a sua posição no mercado.

Figura 7.18: Mapa de conhecimento dos depositantes sobre Infliximabe. Legenda/ Código dos depositantes: Cluster 11 : COMB-Non-Standard – Combinatorx Inc/ MANI-Individual – Manivasakam P/ JOST-Individual – Jost-Price E R/ SMIT-Individual – Smith B/ AUSP-Individual – Auspitz B A Cluster 12 : SCHE – Schering Corp/ PHCO – Pharmacopeia Inc/ PNCO – Pharmacopeia LLC Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados na base Derwent Innovations Index até o ano de 2011.

Cluster 11

Cluster 12



Infliximabe, com as patentes depositadas em conjunto: (A) Ícones em dots;


7.3.5.6 SOMATROPINA: A molécula Somatropina foi a qual

apresentou um maior número de produtos disponíveis no

mercado (Tabela 7.3), e isso pode ser a justificativa de que

os Clusters formados no mapa de conhecimento (Figura

7.20) sejam de somente algumas parcerias entre empresas

consolidadas e depositantes individuais, já que as empresas

consolidadas (Lilly & Co, Novozymes integrante do mesmo

grupo da empresa Novo Nordisk e Pfizer) não necessitam de

parcerias para o desenvolvimento ou melhoramento de seus

produtos que já se encontram no mercado.

(A) (B)

Cluster 11 Cluster 11

Cluster 12 Cluster 12


Figura 7.20: Mapa de conhecimento dos depositantes sobre Somatropina. Legenda/ Código dos depositantes: Cluster 13 : NOVS – Novartis AG/ PATE-Individual – Patel K R Cluster 14 : PHAA – Pharmacia & Upjohn/ UPJO – Upjohn Co Cluster 15 : MLCW – Mallinckrodt Veterinary Inc/ PITM – Pitman Moore Inc Fonte: Elaboração própria a partir de dados coletados na base Derwent Innovations Index até o ano de 2011.

Cluster 1 3

Cluster 1 4

Cluster 1 5


O Cluster 13 envolve uma relação entre a empresa Novartis (NOVS) e

o depositante Patel K R. Essa parceria resultou em duas patentes sobre uma

composição farmacêutica contendo o hormônio de crescimento humano (hGH)

e sal orgânico para o tratamento de crianças com deficiência de crescimento,

síndrome de Turner.

Já o Cluster 14 corresponde a uma parceria entre as empresas

Pharmacia & Upjohn Co e a Upjohn Co, que resultou no depósito de oito

patentes, com maior incidência entre os anos de 1985 e 2002. Os assuntos

abordados nesses documentos estão relacionados à produção de polipeptídeo

expresso por microorganismos (WO9010706), controle de qualidade da

Somatropina utilizando um anticorpo monoclonal (WO9102080), análogos de

Somatropina (WO9008823, WO9410200), nova formulação para prolongação

de ação da somatropina (WO9519787), purificação da somatropina

(WO8700204), formulação contendo polietileno glicol como agente de

suspensão (WO9406452) e estudo da Somatropina em período pós-parto (WO

9303756). Essas empresas parecem ter focado diversas vertentes da pesquisa,

o que pode ter acarretado o fim da parceria já que o último depósito foi em

2002.

Já no Cluster 15, também apresentado na Figura 7.21, as empresas

envolvidas são a Mallinckrodt Veterinary Inc e Pitman Moore Inc. Nesse cluster

composto por nove patentes depositadas por essas empresas é possível

constatar que algumas das pesquisas foram realizadas com foco na formulação

(WO9319773), período de ação (WO9315725), estabilidade da Somatropina

recombinante modificada (WO9201789) e reconstrução do medicamento

(US4988798 e WO9015876).


Figura 7.21: Mapa obtido pelo Aduna Cluster - Cluster 15 sobre

Somatropina, com as patentes depositadas em conjunto: (A) Ícones em dots;


Os resultados encontrados na geração dos mapas de conhecimento e

os obtidos pelo Aduna Cluster para as seis proteínas terapêuticas estudadas,

estão apresentados de forma compacta na Tabela 7.7 a seguir:

Cluster 15

Cluster 15

(A)

(B)


Tabela 7.7: Resumo dos mapas de conhecimento das seis proteínas selecionadas.


Clusters Depositante

Central Depositante(s)

Destaque Número de Parcerias

Depósitos (Parcerias

Fortes)

Betainterferona 1

University of Texas System

Merck-Serono 10 29

2 - Enanta

Pharmaceuticals, Inc 3 50

Fator VIII 3 Baxter Aventis

Centeon Pharma GMBH

10 28

Filgrastima

4 - Novacea Inc 3 2 5 Wang Y Schering Corp 4 3 6 - Centocor Inc 2 -

7 Emisphere

Technologies Emisphere

Technologies 3 -

Imiglucerase

8 - Bridgestone Corp 2 22

9 - Shire Human Genetic

Therapies Inc 2 7

10 - Human Genome Sci

Inc 2 11

Infliximabe 11

Combinatorx Inc

Combinatorx Inc 5 10

12 - Schering Corp

Pharmacopeia Inc 2 12

Somatropina

13 - Novartis AG 2 - 14 Pharmacia & Upjohn 2 -

15 - Mallinckrodt

Veterinary Inc Pitman Moore Inc

2 8

7.4 ETAPA PÓS-PROSPECTIVA

Apesar da complexidade do tema alvo, a produção das proteínas

terapêuticas tornou-se um assunto amplamente debatido no meio acadêmico e

produtor, como pode ser observado nas análises dos depositantes de patentes

das proteínas selecionadas para esse estudo.

Vários obstáculos devem ser vencidos para a obtenção de processos

de produção de proteínas terapêuticas com altos rendimentos, elevada

eficiência, estabilidade do produto e baixo custo. Alguns sistemas de expressão

podem ser estudados para a substituição das tradicionais células animais, tais

como fungos filamentosos, leveduras e células vegetais. Apesar disso, ainda


encontramos as tradicionais plataformas tecnológicas do mercado utilizando

Escherichia coli, CHO e BHK, sempre dependendo se proteína alvo do

processo realiza ou não modificações pós-traducionais.

A etapa downstream também é de grande interesse tecnológico, pois o

produto deve estar isento de impurezas, mas com altos níveis de concentração

protéica, o que é obtido nas diversas possíveis etapas do processo de

purificação da proteína. Sendo um processo biológico, vários controles devem

ser realizados para a garantia da segurança e qualidade do medicamento que

é obtido após diversas etapas de purificação.

Além disso, existe a tendência de produção dos biofármacos de

segunda geração, como já comercialmente encontrado para a Alfainterferona

peguilada (2a ou 2b) e da Filgrastima peguilada, que apresentam como uma

alteração planejada a conjugação da molécula de polietileno glicol (PEG),

processo conhecido como peguilação. Essa geração de proteínas terapêuticas

tem uma grande aceitação dos pacientes, pois devido à técnica de conjugação,

ocorre a diminuição no número de aplicações necessárias para o tratamento, já

que o medicamento é liberado mais lentamente no organismo.

Porém, a área de estudo observada como a mais importante nesse

universo foi a formulação do medicamento contendo as proteínas terapêuticas,

pois a forma farmacêutica que é apresentada pode melhorar o alcance do

medicamento ao local de ação no organismo.

Após essa avalição geral do assunto, é importante detalhar algumas

tendências tecnológicas observadas durante o estudo.

7.4.1 Betainterferona

Os produtos comercializados de Betainterferona, para o tratamento de

esclerose múltipla, poderão ter biossimilares lançados no mercado a qualquer


momento, conforme a Figura 7.2, principalmente no caso do produto Betaferon

(produzido a partir do sistema de expressão E.coli) que teve a sua primeira

patente expirada em 2007.

Essa proteína apresenta um grande número de patenteamento, tanto

no INPI como no DII, sendo as empresas Merck e Serono as que mais se

destacaram, atribuindo a divisão Merck Serono como o principal ator do

mercado para essa proteína. Como já foi abordado, a empresa apresentou um

grande interesse no desenvolvimento de um medicamento com melhor ação,

formulação e tratamento, com base nos seus depósitos, porém essa proteína

ainda não encontra-se no portfólio da divisão divulgado em 7 de março de 2013

(MERCK SERONO PORTFOLIO, 2013).

Uma grande dificuldade encontrada durante toda a pesquisa realizada

nessa tese foi a nomenclatura que o depositante atribui para o princípio ativo

em desenvolvimento. Ao analisar o portfólio da empresa Merck Serono,

observou-se que somente no registro do produto tem-se a garantia de

divulgação do princípio ativo. Nas outras fases é mencionada apenas uma

descrição composta por letras e números (exemplo: produto ATX-MS-1467

para esclerose múltipla em Fase I).

Além disso, a Betainterferona apresentou patentes para o tratamento

da Hepatite C, um indício de uma oportunidade de aplicação para um novo

mercado, ou seja, segundo uso.

7.4.2 Fator VIII

Como relatado no Capítulo 3, a proteína Fator VIII já se encontra na 3ª

geração de seus produtos, sendo desenvolvido pela empresa Baxter, primeira

a lançar no Brasil um produto de fator VIII recombinante (INTERFARMA, 2013).

Essa empresa manteve-se no mercado com os produtos Recombinate e

Advate devido às suas inovações (confirmadas na Tabela 7.6), que a

qualificam como o maior depositante segundo a pesquisa no DII. Além disso,


no item 7.3.5.2 foi apresentada a importância da empresa Baxter como

empresa central das parcerias com outras empresas conceituadas, ficando

visível a manutenção como empresa líder na produção do produto contra a

Hemofilia A.

Diante das áreas as quais as patentes estão relacionadas, podemos

observar que o foco dos estudos está na composição farmacêutica de uma

formulação líquida, podendo esse ser o indício do desenvolvimento de um

produto oral.

Observa-se, ainda, outra empresa conceituada na produção dessa

proteína, a Wyeth, adquirida pela Pfizer em 2009. Tal como a empresa Baxter,

os seus produtos também encontram-se na 3ª geração, sem albumina humana,

sendo também possível verificar que a empresa Pfizer está em busca de

inovações para manter-se no mercado.

7.4.3 Filgrastima

A neutropenia é uma doença tratada com a proteína Filgrastima, um

fator de crescimento recombinante que já apresenta produtos peguilados. A

pesquisa para esse estudo não apresentou dados significativos para uma

prospecção tecnológica. Esse é um caso que necessita de um maior

aprofundamento para obtenção de informações mais consistentes.

Continuando a busca por informações do mercado de Filgrastima,

foram localizados mais 6 produtos comercializados, produzidos por E. coli e

obtendo a forma mais simples da proteína. Esses produtos foram citados por

Walsh em 2010, e são eles: Nivestim (comercializado pela Hospira UK,

aprovado em 2010 nos Estados Unidos), Filgrastim hexal (empresa Hexal,

aprovado em 2009 nos Estados Unidos), Zarzio (empresa Sandoz, produto

aprovado em 2009 nos Estados Unidos), Biograstim (comercializado pela CT

Arzneimittel e aprovado em 2008 nos Estados Unidos), Filgrastim Ratiopharm


(empresa Ratiopharm, aprovado em 2008 nos Estados Unidos) e Tevagrastim

(comercializado pela Teva e aprovado em 2008 nos Estados Unidos).

Diante desses dados, verificou-se que outras empresas estão

buscando ocupar a posição da Amgen, porém ainda encontram-se com uma

tecnologia atrasada já que não possuem produtos peguilados. Isso justifica não

ter sido localizado no estudo patentário uma elucidação quanto a possíveis

tendências para essa proteína.

Também é importante mencionar que algumas empresas grandes da

área biotecnológica estão pesquisando sobre a Filgrastima, como a Centocor,

Bayer, Schering e Bristol-Myers. Isso indica a possibilidade de novos atores no

mercado contra a Neutropenia.

7.4.4 Imiglucerase

Essa proteína, desde o início do estudo, apresentou-se como de

grande importância, devido ao monopólio na comercialização para os pacientes

com a doença de Gaucher. A empresa Genzyme durante vários anos foi a

produtora do único medicamento para essa doença, a enzima comercializada

como Cerezyme.

A pesquisa localizou o produto VPRIV (alfa velaglucerase), da

empresa Shire, o qual foi aprovado em 2010 nos Estados Unidos. Essa enzima

é recombinante por uma tecnologia de ativação de gene em uma linha celular

de fibroblastos humanos (VPRIV, 2013). Outros produtos lançados para

concorrer com o Cerezyme são Elelyso (Estados Unidos e Israel) e Uplyso

(Brasil e Uruguai), ambos compostos com a enzima alfa taliglucerase,

produzidos pela empresa Protalix Biotherapeutics e comercializado pela Pfizer,

exceto em Israel.

Esse é um caso no qual os produtores não estão buscando

biossimilares para concorrer com os biofármacos de origem, mas sem lançar


no mercado produtos capazes de serem administrados em pacientes com a

doença em questão. No caso dos produtos da empresa Protalix, o resultado foi

alcançado utilizando uma plataforma vegetal, onde a enzima é produzida a

partir de células de cenoura.

O estudo aqui realizado foi focado na proteína imiglucerase

(glucocerebrosidase), o qual demostrou que grandes empresas da área estão

depositando patentes sobre essa enzima (Tabela 7.6). Parcerias foram

localizadas entre empresas que ainda não estão no mercado da doença de

Gaucher, como é o caso da empresa Shire, mas, também, observou depósitos

de empresas consolidadas como a Emisphere, Novartis e Amgen. As empresas

que buscam a inovação estão protegendo o máximo a informação, o que

dificultou a identificação de tendências tecnológicas.

7.4.5 Infliximabe

Essa proteína selecionada para estudo encontra-se no grupo dos

anticorpos monoclonais, o qual, atualmente, é o que mais apresenta produtos

para o combate de diversas doenças crônicas.

O produto Remicade apresenta um alto valor de venda (Quadro 7.2),

porém o monopólio da empresa Centocor poderá em breve ter concorrentes,

como o produto Remsina da empresa Celltrion. A Figura 7.4 (A) demonstra que

o percentual de depósitos foi majoritário no período de 2002-2011, sendo de

depositantes consolidados na área biotecnológica (Tabela 7.6), apesar da

empresa Centocor continuar depositando para garantir a sua posição nesse

mercado.

7.4.6 Somatropina

Essa proteína apresenta diversos produtos no mercado, como

apresentado na Tabela 7.3. Esse fato justifica o longo período de depósitos de


patentes no DII, como exposto na Figura 7.4 (A). Mas apesar de não ser o

produto com maior valor de vendas do grupo de proteínas selecionadas para o

estudo, ainda assim grandes empresas já depositaram patentes com foco na

Somatropina, o que colaborou na construção do conhecimento tecnológico das

empresas.

7.4.7 Considerações Finais

A identificação das parcerias entre as empresas possibilitou observar

as conectividades existentes entre os depositantes, apresentando de forma

clara as patentes depositadas como resultado das parcerias. A pesquisa

traduziu o que as empresas estão buscando a respeito de inovação para os

biofármacos: uma nova formulação para prolongação da ação das proteínas.

Para finalizar, vale ressaltar os aspectos econômicos do mercado

farmacêutico mundial, o qual está mudando com a inserção das biomoléculas.

Apesar do crescimento dessa categoria, as proteínas terapêuticas ainda

constituem uma porção minoritária no total de produtos farmacêuticos

comercializados, além de existir depósitos de patentes para compostos

orgânicos, com o objetivo de substituir medicamentos biológicos por um

químico. Isso não quer dizer que esse mercado não é vantajoso, apesar do

elevado custo para o desenvolvimento e produção dos biofármacos, que sem

dúvida apresentam uma elevada eficácia nos tratamentos das doenças

crônicas a qual se destinam. Porém, para um maior crescimento nesse

mercado, é necessário realizar uma comparação rápida e eficaz entre os

biofármacos obtidos por diferentes processos, mas que apresentem a mesma

aplicação clínica, com segurança, qualidade e eficiência. Assim, qualquer

modificação técnica para diminuição de custo, poderá ser avaliada com

critérios aceitáveis.

Capítulo 8 – Conclusões e Considerações Finais 190

Capítulo 8

CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS

Esse capítulo tem como objetivo apresentar, as conclusões obtidas ao

longo desse estudo, para determinação das janelas de oportunidades na

produção de proteínas terapêuticas.

Apesar de esse estudo ter alcançado os seus objetivos, algumas

limitações para a pesquisa foram encontradas, como ocorre com qualquer

trabalho de pesquisa. A primeira foi à seleção da ferramenta analítica para a

mineração de texto, uma vez que os programas encontrados no mercado

possuem alto custo. Além disso, os documentos de patentes obtidos sobre as

proteínas terapêuticas nem sempre eram esclarecedores, em relação às

diversas etapas do processo. As patentes dessa área no geral não são

específicas para uma só proteína, mas sim na aplicação para diversas

proteínas terapêuticas ou para o tratamento de várias doenças.


8.1 CONCLUSÕES GERAIS

Embora o foco principal do estudo tenha sido a avaliação das

tendências para a produção de proteínas terapêuticas, essa metodologia

demonstrou ser eficaz para responder às perguntas definidas como objetivo da

tese, além do procedimento apresentado poder ser aplicado a outros temas

alvos. Porém, é necessário esclarecer que a escolha de uma base de patentes

para um estudo, dependerá da resposta que se pretende obter ao final do

trabalho. Ao traçar o escopo do estudo, é possível encontrar a necessidade de

recorrer a diversas plataformas de patentes, como, por exemplo, a um banco

de patentes específico de um país ou a uma base que identifique a família de

patentes para um depósito.

A seguir, serão expostas as principais conclusões desta tese:

I. As proteínas terapêuticas selecionadas foram as seguintes:

Betainterferona, Fator VIII, Filgrastima, Imiglucerase, Infliximabe e

Somatropina. Essas proteínas são de grande interesse para a saúde

pública brasileira devido ao alto custo para a sua obtenção, com

aquisição centralizada pelo Ministério da Saúde e as que apresentaram

os maiores valores aprovados pelo MS em 2007;

II. Dentre os biofármacos selecionados nesse estudo, Imiglucerase e

Infliximabe foram os que apresentaram melhores oportunidades de

mercado no Brasil, pois tem um elevado custo na aquisição pelo MS,

apesar da pequena quantidade adquirida, além de ambos os

biofármacos possuírem um só produtor mundial;

III. Apesar do pequeno número de depósitos no INPI, foi possível identificar

os maiores depositantes e os seus interesses, demonstrando como as

empresas produtoras, tais como Biogen, Bayer e Amgen, enxergam o

país.

IV. Realizando a correlação das variáveis obtidas através das patentes,

visando definir o histórico de evolução dos depósitos e o perfil


geográfico dos depositantes, foi definido o aumento de inovação nos

últimos anos no período de 2002 a 2011 e, também, a descentralização

do patenteamento, mesmo apresentando a importância dos depósitos na

WIPO/PCT. Além disso, foi possível mapear os tipos de depositantes,

tais como pessoas físicas, empresas consolidadas ou emergentes;

V. As Big Pharma, detentoras de tecnologias consolidadas, bem como

empresas portadoras de tecnologia de futuro (empresas emergentes ou

spin-offs) estão entre os principais depositantes de patentes das

proteínas terapêuticas selecionadas. Além disso, as empresas

portadoras de futuro estão cada vez mais disputando o mercado com as

grandes corporações, além dos grandes Centros de Pesquisas e

Universidades. Também se identificou uma grande influência dos

depositantes individuais (ex. Zhang H para a proteína Betainterferona e

Gschneidner D para Filgrastima) nos tipos de depositantes de patentes,

sendo na maioria das vezes em parceria com as empresas, centros de

pesquisas ou universidades;

VI. No geral não existe uma empresa majoritária no depósito de nenhuma

das seis proteínas selecionadas. O que pode ser evidenciado é que

empresas fornecedoras dos produtos comerciais estão depositando.

Como exemplo, é possível citar as empresas Bayer (Betainterferona),

Baxter (Fator VIII) e Genzyme (Imiglucerase), o que evidência que essas

empresas continuam sendo as detentoras de tecnologia na produção

desses biofármacos;

VII. A aplicação do programa VantagePoint permitiu identificar 15 clusters,

sendo dois para Betainterferona, um para Fator VIII, quatro para

Filgrastima, três para Imiglucerase, dois para Infliximabe e três para

Somatropina;

VIII. Com o programa Aduna Cluster foi possível observar as conectividades

existentes entre os depositantes, apresentando de forma clara as

patentes depositadas como resultado das parcerias.


IX. No estudo da proteína Betainterferona destacou-se a Merck Serono

como principal ator do mercado. O interesse da empresa foi no

desenvolvimento da formulação do medicamento, a fim de uma melhor

ação do biofármaco e também no tratamento da esclerose múltipla. Para

essa proteína foi identificado um segundo uso para o tratamento de

Hepatite C;

X. A avaliação para a proteína Fator VIII identificou a empresa Baxter como

a central entre as parcerias com outras empresas, inclusive as

conceituadas, demonstrando a liderança dessa empresa no mercado. O

foco dos estudos das patentes foi à composição farmacêutica de

formulação líquida, podendo significar o desenvolvimento de um produto

oral;

XI. A tentativa de prospecção tecnológica para a proteína Filgrastima não foi

bem sucedida, demonstrando a necessidade de um maior

aprofundamento para a obtenção de informações mais consistentes. O

que se identificou foi a busca de compostos orgânicos como alternativa

para o tratamento de algumas doenças em substituição das proteínas

Filgrastima e Infliximabe, como uma tendência apresentada por alguns

depositantes;

XII. O estudo da enzima Imiglucerase identificou a busca por produtos

capazes de serem administrados em pacientes com a doença de

Gaucher, porém que não são produtos biossimilares. Esse é o exemplo

de um caso no qual as empresas estão buscando a inovação sem

parcerias, o que acarreta em uma maior proteção das informações,

dificultando a identificação das tendências tecnológicas;

XIII. Na avaliação para a proteína Infliximabe, além de identificar a busca de

compostos orgânicos como alternativa para o tratamento de algumas

doenças, observamos que a empresa Centocor busca a manutenção de

seu monopólio no mercado, através de depósitos sem parcerias


relacionados à produção e composição do medicamento contendo esse

anticorpo monoclonal;

XIV. Provavelmente, devido à molécula Somatropina apresentar um grande

número de produtos comercializados, foi relacionado um pequeno

número de parcerias entre as empresas consolidadas (Novartis com

Patel KR, Pharmacia & Upjohn com Upjohn Co e Mallinckrodt Veterinary

Inc com Pitman Moore Inc). As empresas não necessitam de parcerias

para desenvolver ou melhorar os seus produtos, pois já detêm o

conhecimento sobre essa proteína;

8.2 SUGESTÕES PARA TRABALHOS FUTUROS

I. As informações obtidas nesse estudo devem ser constantemente

atualizadas, pois é um documento vivo, ou seja, o assunto encontra-se

em constante alteração;

II. Utilizar outras ferramentas analíticas, a fim de desenvolver habilidade no

uso desses instrumentos, podendo talvez obter novas informações que

poderão alavancar o processo de produção para um novo produto, ou

até mesmo o aperfeiçoamento de algum que encontra-se no mercado;

III. Obter o mapeamento de evolução das tecnologias, a fim de definir

potenciais rotas para o aperfeiçoamento de produtos e processos

existentes, podendo assim definir e estabelecer as plataformas

tecnológicas;

IV. Incluir a subclasse C12P (Processos de Fermentação ou Processos que

utilizem enzimas para sintetizar uma composição ou composto químico

desejado ou para separar isômeros ópticos de uma mistura racêmica) na

seleção de patentes, com o intuito de investigar se existe alguma

patente de Biotecnologia que deve ser incluída nessa análise patentária;


V. Aprofundar na análise de todas as patentes obtidas para as seis

proteínas, como foi o procedimento realizado para os 15 clusters obtidos

nos mapas de conhecimento, a fim de obter uma maior penetração nas

tecnologias envolvidas nos documentos sem parcerias;

VI. Focar um estudo no mercado dos anticorpos monoclonais, como

exemplo o das proteínas Infliximabe e Adalimumabe, o qual é rico em

informações e com muitas pesquisas que podem ser realizadas a partir

de um estudo de prospecção tecnológica. A demanda do Ministério da

Saúde está apresentada na Quadro 8.1 a seguir:

Anticorpo Monoclonal

Demanda MS / 2013 (frascos)

Valor Gasto (R$) Fabricante

Abatacepte 76.088 40.554.904 Bristoll Infliximabe 178.908 183.028.251 Janssen

Certolizumabe Pegol 21.740 14.734.502 AstraZeneca Golimumabe 21.740 45.817.920 Janssen Adalimumabe 468.805 570.597.084 Abbott Bevacizumabe 29.593 68.126.258 Roche

Quadro 8.1 : Demanda do MS, de anticorpos monoclonais, para o ano de 2013.

Fonte: dados fornecidos pelo Departamento de Relações com o Mercado/ DEREM de Bio-Manguinhos.

VII. Aprofundar nos tratamentos com a administração das proteínas obtidas

por rota biológica, para uma determinada doença, buscando um

segundo uso ou então uma técnica específica, tal como a administração

oral;

VIII. Verificar se o país possui recursos humanos para a absorção dos

conhecimentos, a fim de estabelecer uma produção nacional desses

medicamentos. No Brasil, através da Plataforma Lattes do CNPq, é

possível identificar 7122 doutores, de nacionalidade brasileira e

estrangeira, e 6876 doutores brasileiros especializados na área de

Biotecnologia. Será que esse cenário do país já é suficiente para a


atuação desses profissionais no desenvolvimento tecnológico dessa

área ou para iniciar a produção de proteínas terapêuticas?

IX. Avaliar a capacidade tecnológica no Brasil. Durante essa tese foi

possível identificar a atuação no mercado da instituição pública Bio-

Manguinhos, porém recentemente foi divulgado que as empresas

privadas Recepta Biopharma e Cristália estão ingressando no mercado

de anticorpos monoclonais (ALISSON, 2013). Mesmo assim, será que o

Brasil possui estrutura tecnológica para esse mercado?

Capítulo 9 – Referências Bibliográficas 197

Capítulo 9

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