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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO

TECNOLÓGICA EM MEDICAMENTOS

Avaliação da Eficácia de Produto Homeopático contendo Momordica charantia 12CH no controle dos Sintomas do Trato Urinário

Inferior, causados pela Hiperplasia Benigna da Próstata - Ensaio Clínico

REGINA CARMEN ESPÓSITO

NATAL 2017

REGINA CARMEN ESPÓSITO

Avaliação da Eficácia de Produto Homeopático contendo Momordica charantia 12CH no controle dos Sintomas do Trato Urinário

Inferior, causados pela Hiperplasia Benigna da Próstata - Ensaio Clínico

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Desenvolvimento e Inovação Tecnológica em Medicamentos, como requisito para obtenção do título de Doutor.

ORIENTADORA: Profª. Drª. Valéria Soraya de Farias Sales

CO-ORIENTADORES: Prof. Dr. Paulo José de Medeiros

Prof. Dr. Hugo Alexandre Oliveira Rocha

NATAL 2017

Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN

Sistema de Bibliotecas - SISBI

Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS

Espósito, Regina Carmen.

Avaliação da eficácia de produto homeopático contendo Momordica charantia 12CH

no controle dos sintomas do trato urinário inferior, causados pela hiperplasia benigna

da próstata: ensaio clínico / Regina Carmen Espósito - Natal, 2017.

110f. : il.

Orientadora: Profa. Dra. Valéria Soraya de Farias Sales

Coorientador: Prof. Dr. Paulo José de Medeiros.

Tese (Doutorado) - Programa de Pós-Graduação em Desenvolvimento e Inovação

Tecnológica em Medicamentos. Centro de Ciências da Saúde. Universidade Federal do

Rio Grande do Norte

1. Homeopatia – Tese. 2. Momordica charantia – Tese. 3. Ensaio clínico – Tese. 4.

Hiperplasia Prostática – Tese. 5. Sintomas do Trato Urinário Inferior – Tese. 6.

Linfócitos – Tese. I. Sales, Valéria Soraya de Farias. II. Medeiros, Paulo José de. III.

Título.

RN/UF/BS-CCS CDU 615.015.32:616.6

Dedico este trabalho a todos que

acreditam na terapêutica homeopática,

como uma opção de tratamento da arte

de curar.

AGRADECIMENTOS

A Deus, pelo dom da minha vida e por ter me concedido saúde e motivação para a

conclusão deste Doutorado;

Aos meus pais, Antônio Espósito (in memorian) e Maria da Conceição Terra

Espósito, que me ensinaram os verdadeiros valores da vida e sempre me

incentivaram e apoiaram em meus estudos;

Ao meu esposo, Murilo Paiva Lopes, sempre ao meu lado me estimulando a superar

as dificuldades para elaboração deste trabalho;

A orientadora, Profª. Drª. Valéria Soraya de Farias Sales, pela amizade,

pela,confiança e pelo zelo profissional na minha formação acadêmica;

Aos co-orientadores, Prof. Dr. Hugo Alexandre de Oliveira Rocha e Prof. Dr. Paulo

José Medeiros, pelo carinho amigo e pelo estímulo a execução deste trabalho;

Ao Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão, a quem agradeço pelo incentivo constante

e amigo à realização deste trabalho;

A equipe da medicina e da enfermagem do Ambulatório de Urologia do Hospital

Universitário Onofre Lopes – HUOL, na pessoa do seu coordenador no período de

2014 a 2015, Prof. Dr. Paulo José Medeiros e do coordenador atual Prof. MsC José

Hipólito Dantas Júnior pelo apoio e incentivo, possibilitando a execução clínica;

Ao Prof. Especialista Idivaldo Antônio Micali, pela colaboração sempre prestimosa

na preparação do medicamento homeopático;

Ao Prof. Dr. Geraldo Barroso Cavalcanti Junior pela disponibilização do laboratório e

equipe aos quais é responsável, permitindo a execução da imunofenotipagem por

citometria de fluxo;

Ao Prof. Dr. Antônio Gouveia de Oliveira pela inestimável colaboração no campo da

bioestatística;

Aos professores do doutorado, pelos importantes ensinamentos transmitidos, que

me permitiram vislumbrar o mundo da ciência com mais clareza e espírito crítico;

A equipe do Laboratório de Análises Clínicas – LAC do Hospital Universitário Onofre

Lopes – HUOL, na pessoa da Farmacêutica - Bioquímica Rute Santos Mendonça,

responsável desse setor, que possibilitou a execução dos exames bioquímicos;

A equipe médica e de enfermagem do Serviço de Apoio Diagnóstico por Imagem e

Métodos Gráficos do Hospital Universitário Onofre Lopes – HUOL, na pessoa do Sr.

Antônio José Freire de Souza, responsável desse setor, que possibilitou a execução

dos exames de imagem;

Às colegas farmacêuticas MsC Luanda Barbara Ferreira Canario de Souza do

Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas – UFRN, Laboratório de

Imunologia Clínica e Drª. Gabriela Vasconcelos de Andrade Alves do Laboratório de

Citometria de Fluxo do Hemonorte – RN, pela colaboração sempre solícita para a

realização dos experimentos de imunoensaio e citometria de fluxo;

Às formandas em farmácia Ana Iris, Beatriz Linhares e Larissa e a Farmacêutica Drª.

Sarah, pela importante contribuição na logística;

Aos pacientes que atenderam ao convite e participaram deste ensaio clínico e a

seus familiares que tornaram possível a realização desta pesquisa.

Os mais inestimáveis tesouros são: a consciência irrepreensível e a boa saúde. O amor a Deus e o estudo de si mesmo oferecem

uma; a homeopatia oferece a outra.

Samuel Hahnemann

RESUMO

O aumento benigno da próstata, mais conhecido como hiperplasia benigna

da próstata (HBP), leva a sintomas do trato urinário inferior (STUI), que

contribuem para diminuir a qualidade de vida dos homens acima da quarta

década. O mesmo vem sendo tratado, na sua maioria, por medicamentos

alopáticos do grupo dos inibidores da 5-alfa-redutase e/ou alfa-bloqueadores e/ou

fitoterápicos. A literatura científica apresenta uma escassez de ensaios clínicos

randomizados, controlados com cegamento sobre a eficácia de medicamentos

homeopáticos que já tenham matéria médica para esta doença, bem como de

novos remédios homeopáticos. O presente estudo visou a avaliar a eficácia do

produto homeopático, contendo Momordica charantia 12CH, no controle dos

STUI, devido à HBP em ensaio clínico, randomizado, duplo cego e placebo

controlado. Foram aleatorizados 81 pacientes em grupo A - Placebo e grupo B -

Momordica charantia 12CH e avaliados a cada consulta pela anamnese, com o

Escore Internacional de Sintomas Prostáticos (IPSS), pelos exames de imagem

com mensuração do Volume Prostático (PV) e do Volume de Urina Residual Pós-

esvaziamento (PVR) e laboratoriais pelo Antígeno Prostático Específico (PSA),

Proteína C Reativa quantitativa (PCR) e Interleucina-6 (IL-6). Em 72 amostras,

foram realizados imunofenotipagem de linfócitos e subpopulações por citometria

de fluxo. Tanto a variável principal (IPSS) quanto as variáveis secundárias (PSA,

PV, PVR e PCR) e acessórias (IL-6, linfócitos totais, linfócitos B, linfócitos T,

linfócitos T helper, linfócitos T citotóxico e relação CD4/CD8 e células Natural

Killer) não apresentaram significância estatística nas médias entre os grupos

tratado e Placebo. Quanto às variáveis de segurança, o uso da medicação

homeopática, pelos pacientes, não trouxe interferência durante os seis meses do

experimento, seja na taxa de glicemia de jejum, seja nas dosagens de alanina

aminotransferase, aspartato aminotransferase, fosfatase alcalina, bilirrubinas

totais e frações e creatinina, usadas para avaliação hepática e da função renal

respectivamente. A ausência de infecção urinária, confirmada pelo sumário de

urina dos pacientes, predominou em ambos os grupos A e B durante todo o

período do ensaio clínico. Pode-se concluir que o tratamento com a Momordica

charantia 12CH não apresentou diferença significativa para o placebo, quanto à

eficácia no controle dos STUI, por HBP, porém mostrou-se seguro. Pesquisas de

alta qualidade, que permitam a prescrição, a partir da individualização dos

sintomas e com diferentes dinamizações, devem ser realizadas, para possibilitar

uma interpretação mais decisiva.

Palavras chave: Homeopatia, Momordica charantia, Ensaio clínico, Hiperplasia

Prostática, Sintomas do Trato Urinário Inferior, Linfócitos.

ABSTRACT

The benign enlargement of the prostate, better known as benign prostatic

hyperplasia (BPH) results in symptoms of the lower urinary tract (LUTS) that

contributes to lower quality of life of men over the fourth decade, and is mostly

treated by allopathic drugs of the group of 5-alpha-reductase inhibitors and / or

alpha-blockers, and / or phytotherapics. The scientific literature shows lack research

from randomised and doubleblind clinical trials on the efficacy of homeopathic

medicinal products that already have homeopathic medical materia and new

homeopathic medicinal for BPH.The present study aimed to evaluate the

effectiveness of the homeopathic product containing Momordica charantia 12CH in

the LUTS control caused by BPH in a clinical, randomized, double-blind and placebo-

controlled trial.A total of 81 patients were randomized to group A - Placebo and group

B - Momordica charantia 12CH and evaluated at each visit by anamnesis with the

International Prostate Symptom Score (IPSS), by imaging tests measured prostate

volume (PV) and post-void residual (PVR) and laboratory tests for prostate specific

antigen (PSA), quantitative C-reactive protein (CRP) and interleukin-6 (IL-6), and in

72 samples, lymphocyte and subpopulation immunophenotyping were performed by

flow cytometry.Both the main variable (IPSS) and the secondary variables (PSA, PV,

PVR and CRP) and accessory variables (IL-6, total lymphocytes, B lymphocytes, T

lymphocytes, T helper cells, cytotoxic T lymphocytes and CD4 / CD8 ratio and

Natural Killer cells) did not present statistical significance in the means between the

groups treated and Placebo.About the safety variables, the use of homeopathic

medication by the patients did not interfere during the six months of research, either

in the fasting glucose level, as well as in the dosages of alanine aminotransferase,

aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, total bilirubins and fractions and

creatinine levels used for hepatic evaluation and renal function respectively.The

absence of urinary infection confirmed by urinalysis of patients predominated in both

groups A and B throughout the clinical trial period. It can be concluded that treatment

with Momordica charantia 12CH did not show a significant difference for placebo in

the efficacy in the control of STUI by BPH, but it demostrated to be safe. High quality

researchs, which allows prescription, from the individualization of symptoms and with

different dynamizations, must be performed, to enable more decisiveinterpretation of

its effectiveness.

Key words: Homeopathy, Momordica charantia, Clinical Trial, Prostatic Hyperplasia,

Lower Urinary Tract Symptoms, Lymphocytes.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

FIGURA 1 Anatomia da próstata por zona 24

FIGURA 2 Momordica charantia frutos e folhas 37

FIGURA 3 Componentes fenólicos de Momordica charantia 38

FIGURA 4 Triterpenoides do tipo cucurbitano de Momordica charantia 39

FIGURA 5 Glicosídeos triterpênico do tipo cucurbitano de Momordica

charantia

39

FIGURA 6 Atividades biológicas da Momordica charantia 42

FIGURA 7 Mecanismos celulares e moleculares que dirigem os efeitos

biológicos da Momordica charantia

45

FIGURA 8 Folheto explicativo do Projeto HBP e esquema de obtenção, a

partir de tintura mãe de produto homeopático de Momordica

charantia 12CH (cada Z corresponde a uma diluição de 1/100)

58

FIGURA 9 Taxa cumulativa de recrutamento dos pacientes durante o

ensaio clínico

61

FIGURA 10 Fluxograma de CONSORT 63

FIGURA 11 Médias das variáveis secundárias (PSA, PV, PVR, PCR) no

último valor observado e na diferença para o valor inicial no

Grupo A - Placebo e Grupo B - Momordica charantia 12CH

75

FIGURA 12 Médias da variável acessória (IL-6) no último valor observado

e na diferença para o valor inicial no Grupo A - Placebo e

Grupo B - Momordica charantia 12CH

77

FIGURA 13 Média dos valores das variáveis de segurança realizadas no

ensaio clínico, na primeira consulta e em 180 dias de

acompanhamento por grupo

83

FIGURA 14 Presença ou não de piúria no sumário de urina, realizado no

ensaio clínico na primeira consulta, em 90 dias e em 180 dias

de acompanhamento por grupo

85

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 Novas proteínas biologicamente ativas de Momordica

charantia

40

TABELA 2 Anticorpos monoclonais empregados na citometria de fluxo 57

TABELA 3 Características basais dos grupos do estudo 64

TABELA 4. Comorbidades dos pacientes do estudo por grupo 65

TABELA 5. Análise da variável principal e das variáveis secundárias de

eficácia

67

TABELA 6 Resposta dos ensaios placebo controlado com alfa-

bloqueadores, inibidores da 5-alfa redutase e inibidores da

fosfodiesterase tipo 5

72

TABELA 7 Análise das variáveis acessórias: linfócitos totais, LB, LT, LTH,

LTC e células NK (por protocolo)

80

TABELA 8 Eventos adversos observadas no estudo clínico por grupo 87

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

µL Microlitros

AAU Associação Americana de Urologia

ADME Absorção, distribuição, metabolismo e excreção

Ag Antígenos

AKT Proteína quinase serina/tionina específica

-MMC -Momorcharina

ALT Alanina aminotransferase

AMPK Proteína quinase ativada

ARN Ácido ribonucleico

ARN r Ácido ribonucleico ribossomal

ARN t Ácido ribonucleico transportador

AST Aspartato aminotransferase

BAT Tecidos adiposos castanhos

Bb Bilirrubina

BCRP Proteína da resistência do câncer da mama

β -MMC β –Momorcharina

C Centesimal

CAAE Certificado de Apresentação para Apreciação Ética

CAMUS Medicina Complementar e Alternativa para Sintomas Urológicos

CD Grupos de diferenciação, do inglês cluster of differentiation

CH Centesimal Hanhnemaniana

CombAT Combinação de Avodart e Tamsulosina

CONSORT Consolidated Standards of Reporting Trials

CYP2C9 Citocromo P450 2C9

DH Decimal de Hering

DHT Di-hidroxitestosterona

DM tipo2 Diabetes Melittus tipo 2

DNA Ácido desoxirribonucleico

EAT Tecidos adiposos epididimais

EDTA Ácido etilenodiamino tetra-acético

ELISA Ensaio imunoabsorção enzimática

ERK1 / 2 Quinase regulada por sinal extracelular 1 / 2

FGF-2 Fator de crescimento de fibroblasto 2

FITC Isotiocianato de fluresceina

FL Fluorescência

FSC Forward Scatter

GMP Guanosina monofosfato

HAS Hipertensão Arterial Sistêmica

HBP Hiperplasia Benigna da Próstata

HepG2 Células de carcinoma hepatocelular humano

HIV Vírus da imunodeficiência humana

HRP Enzima horseradish peroxidase

HUOL Hospital Universitário Onofre Lopes

IL-1 Interleucina 1

IL-1β Interleucina 1 beta

IL-2 Interleucina 2

IL-4 Interleucina-4

IL-5 Interleucina-5

IL-6 Interleucina 6

IL-7 Interleucina 7

IL-8 Interleucina-8

IL-10 Interleucina 10

IL-13 Interleucina-13

IL-17 Interleucina 17

IL-22 Interleucina-22

IFNγ Interferon gama

IPSS International Prostatic Symptoms Score

LM Cinquenta milesimal

LNCaP Carcinoma neuroendócrino de pequenas células prostáticas

humanas

LPS Lipopolissacarídeo bacteriano

LB ou CD19 Linfócitos B

LT ou CD3 Linfócitos T

LTC ou

CD8/CD3

Linfócito T citotóxico

LTH ou

CD4/CD3

Linfócito T auxiliar, do inglês helper

LTreg Linfócito T regulador

Ly Licopeno

M Milesimal

M1 Aconitum napellus 20DH, Arsenicum album 18DH, Asa foetida

20DH, Calcarea carbonica 16DH, Chelidonium majus 20DH,

Cinnamon 20DH, Conium maculatum 17DH, Echinacea

purpúrea 20DH, Gelsemium sempervirens 20DH, Ipecacuanha

13DH, Phosphorus 20 DH, Rhus toxicodendron 17DH, Silicea

20DH, Sulphur 24DH, Thuya occidentalis 19DH


20DH, Calcarea carbônica 16DH, Chelidonium majus 20DH,

Cinnamon 20DH, Conium maculatum 17DH, Ipecacuanha

13DH, Phosphorus 20 DH, Rhus toxicodendron 17DH, Silicea

20DH, Sulphur 24DH, Thuya occidentalis 19DH


20DH, Calcarea carbonica 16DH, Conium maculatum 17DH,

Ipecacuanha 13DH, Phosphorus 20 DH, Rhus toxicodendron

17DH, Silicea 20DH, Sulphur 24DH, Thuya occidentalis 19DH

MAP30 Proteína momordica contra vírus da imunodeficiência humana

MC Medicamento constitucional

MCF-7 Células de câncer de mama humano

MCL Lectina D-galactose especifica de Momordica charantia

MCP-30 Combinação de proteínas inativadoras de ribossomas do tipo I

-MMC e β -MMC

MGG May-Grünwald-Giemsa

MO Medicamento organotrópico

MRP-2 Resistência a multidroga associada à proteína 2

MTOPS The Medical Therapy of Prostatic Symptoms

NFB Fator nuclear kapa B

NK Células assassinas naturais, do inglês natural killer

NKT Células assassinas naturais T, do inglês natural killer T

NO Óxido nítrico

OMS Organização Mundial da Saúde

PBS Solução tamponada de fosfatos

PCR Proteína C reativa quantitativa

PC-3 Adenocarcinoma de próstata humana

PE Phicoeritrina

PerCP Proteína piridina de clorofila

PGE2 Prostaglandina E2

P-gp Glicoproteína- P

PNPIC Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares

PPAR-/β//γ Receptores ativados por proliferador de peroxissoma alfa/beta/

sigma/ gama

PSA Antígeno Prostático Específico

PV Volume da próstata

PVR Volume de urina residual pós- miccional

PXR Receptor nuclear sensor de esteroides e xenobióticos (Receptor

pregnane X)

Qmax Fluxo urinário máximo

RAW264.7 Macrófago murino

RNase MC2 Momordica charantia ribonuclease

Se Selênio

SeR Serenoa repens

SSC Side Scatter

STUI Sintomas do Trato Urinário Inferior

SUS Sistema Único de Saúde

TAM Tamsulosina

TAM+ SR Tamsulosina +Serenoa repens

TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido

T/L Trilhão por litro

TGFβ Fator de transformação do crescimento beta

TM Tintura mãe

TNF- Fator de necrose tumoral alfa

UFRN Universidade Federal do Rio Grande do Norte

U-IL-6 Interleucina 6 urinária

USG Ultrassonografia

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 20

2 REVISÃO DE LITERATURA 22

2.1 HIPERPLASIA BENIGNA DA PRÓSTATA 22

2.1.1 Epidemiologia, Etiologia e Fisiopatologia 22

2.1.2 Apresentação clínica e Avaliação inicial 25

2.1.3 Tratamento 27

2.2 HOMEOPATIA 32

2.2.1 Fundamentos da homeopatia 32

2.2.2 Homeopatia no Brasil 33

2.2.3 Pesquisa clínica homeopática 34

2.3 MOMORDICA CHARANTIA 36

2.3.1 Introdução 36

2.3.2 Fitoquímica da Momordica charantia 37

2.3.3 Atividades biológicas da Momordica charantia 42

2.3.4 Ensaio clínico com Momordica charantia 46

2.4 RESPOSTA IMUNE E HBP 48

3 OBJETIVOS 52

3.1 OBJETIVO GERAL 52

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 52

4 MATERIAIS E MÉTODOS 53

4.1 MATERIAIS 53

42 MÉTODOS 54

4.2.1 População do estudo 54

4.2.2 Seleção do paciente 54

4.2.3 Procedimentos 55

4.2.4 Análise estatística 59

5 RESULTADOS E DISCUSSÃO 61

5.1 RECRUTAMENTO 61

5.2 CARACTERIZAÇÃO DO ESTUDO 62

5.3 COMORBIDADES 65

5.4 VARIÁVEL PRINCIPAL E VARIÁVEIS SECUNDÁRIAS E

ACESSÓRIAS 67

5.4.1 Variável principal 67

5.4.2 Variáveis secundárias 75

5.4.3 Variáveis acessórias 76

5.5 VARIÁVEIS DE SEGURANÇA E SUMÁRIO DE URINA 83

5.6 EVENTOS ADVERSOS 87

5.7 LIMITAÇÕES DO ESTUDO 90

6 CONCLUSÕES 91

REFERÊNCIAS 93

APÊNDICE 100

ANEXO 108

20

Introdução

Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN

1 INTRODUÇÃO

O método de tratamento homeopático, desenvolvido por Samuel

Hahnemann, baseia-se em prescrever medicamentos de uso oral, dinamizados,

escolhidos através da repertorização da totalidade de sinais e sintomas

apresentados por cada paciente, com base no "princípio da similia” e estes

medicamentos são, então, capazes de promover uma doença artificial maior que

a natural, restabelecendo o equilíbrio dos sistemas complexos afetados e deste

modo retornando à homeostasia que foi rompida (TEIXEIRA, 2006).

Por ser considerada uma alternativa eficiente e segura ao tratamento das

doenças crônicas, aumentando a resolutividade clínica, diminuindo os custos e os

efeitos iatrogênicos da terapêutica farmacológica convencional, a Organização

Mundial da Saúde tem incentivado o desenvolvimento de projetos homeopáticos,

que visem a incrementar sua disponibilidade junto aos sistemas públicos de

saúde mundiais, de forma coadjuvante aos tratamentos clássicos.

No Brasil, o Ministério da Saúde aprovou, em 2006, a Política Nacional de

Práticas Integrativas e Complementares no Sistema Único de Saúde, com o

intuito de incentivar e apoiar projetos de assistência, ensino e pesquisa

homeopáticos, juntamente com outras práticas não convencionais.

Até a presente data, os prescritores contam com medicamentos que

apresentam matéria médica homeopática escrita pelo próprio Hahnemann e pelos

seus discípulos, sendo, na sua maioria, oriundos de plantas típicas de países

temperados e não foram avaliados em condições científicas rigorosas, por

ensaios clínicos randomizados, placebo - controlados, utilizando protocolos

padronizados (TEIXEIRA, 2006).

A eficácia dos remédios homeopáticos tem sido mostrada em estudos

clínicos que, na sua maioria, tem baixa qualidade metodológica, o que prejudica

seriamente a confiabilidade das evidências.

A riqueza da flora de países tropicais, como o Brasil, oferece uma gama de

matéria prima para a produção de medicamentos homeopáticos, como a

21

Introdução


Momordica charantia, que apresenta várias propriedades medicinais, dentre elas

a ação anti-inflamatória. Embora tenha sido estudada extensivamente em

modelos animais e in vitro em várias linhagens de células humanas, a sua eficácia

clínica e segurança em seres humanos, como medicamento homeopático, é

pouco conhecida. Os resultados, obtidos por Esposito R. C. (2013), na avaliação

in vitro da eficácia anti-inflamatória de produtos homeopáticos, contendo

Momordica charantia, através de bioensaios, encorajaram a realização de ensaio

clínico placebo, controlado, randomizado e duplo cego no controle dos Sintomas

do Trato Urinário Inferior (STUI), devido ao aumento benigno da próstata, mais

conhecido como Hiperplasia Benigna da Próstata (HBP).

A inflamação prostática crônica tem sido vista como principal causa do

desenvolvimento e progressão da HBP (KIM et al., 2016). Ela representa um novo

alvo potencial da terapia médica para tratar os STUI, devido HBP (FICARRA et

al., 2014).

Desta forma, busca-se contribuir para oferecer ao mercado uma nova

opção de medicamento homeopático, que auxilie na manutenção da qualidade de

vida dos homens, a partir da quarta década.

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Kim%20SS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27180569

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Ficarra%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25312251

22

Revisão de Literatura


2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 HIPERPLASIA BENIGNA DA PRÓSTATA

2.1.1 Epidemiologia, Etiologia e Fisiopatologia

A próstata de um adulto pesa 20 g (±6 g), mas pode aumentar de tamanho

entre 40 e 400 g. O tamanho total da próstata está fortemente correlacionado com

STUI (LOGAN; BELGERI, 2005).

A HBP é uma condição muito prevalente em homens, a partir dos 40 anos,

atingindo mais da metade da população masculina na sétima década e a quase

totalidade na oitava década. Constitui, assim, um problema de saúde pública e os

sintomas, a ela relacionados, podem causar grande prejuízo à qualidade de vida

desses pacientes. Tendo em vista o aumento da longevidade do homem,

observado em análises demográficas, incluindo a população brasileira, aspectos

relacionados à HBP são cada vez mais relevantes do ponto de vista

epidemiológico (AVERBECK et al., 2010).

Girman (1998) mostrou presença de HBP em cerca de 50% 60% dos

homens com 60 anos e 80% dos homens com 80 anos nos estudos de autópsia.

Egan (2016), em seu estudo epidemiológico sobre as taxas de prevalência

e incidência de HBP, associada à STUI, mostrou que, na última década, este

diagnóstico tem aumentado ao longo do tempo e o alargamento da próstata,

especificamente a HBP, apresentou-se associada à progressão dos STUI. Sua

prevalência tem sido cada vez maior, devido a um aumento da expectativa de

vida entre os homens, da conscientização dos pacientes para o diagnóstico da

HBP/STUI, bem como uma mudança no comportamento pela busca de

tratamento entre os idosos para melhorar sua qualidade de vida.

A etiologia da HBP permanece mal compreendida. Rohrmann et al. (2007)

e De Nunzio et al. (2012) concluíram que níveis mais baixos de andrógeno e

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Logan%20YT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16129387

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Belgeri%20MT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16129387

23



níveis elevados de estrogênio podem contribuir para o desenvolvimento da HBP.

Resultados diferentes foram mostrados nos estudos de Favilla et al. (2010), os

quais referem associação positiva entre o nível de testosterona e a gravidade dos

STUI, enquanto Litman et al. (2007) não encontram nenhuma relação entre os

hormônios sexuais circulantes e sintomas urológicos.

Schenk et al. (2010) sugerem que a inflamação sistêmica ou os níveis mais

baixos de receptores solúveis, que se ligam às citocinas inflamatórias, aumentam

o risco de HPB. Mais recentemente, De Nunzio et al. (2014) e Gacci et al. (2015)

apresentaram que indivíduos com síndrome metabólica ou seus componentes

individuais - Incluindo obesidade central, hiperinsulinemia, resistência a insulina e

dislipidemia - também podem estar favorecendo HBP e STUI. No entanto, alguns

estudos como de Park et al. (2008) e Temml et al. (2009) não encontraram tal

relação.

Como visto, existem evidências indicando que vários fatores de risco têm

um papel na etiologia da HBP, porém os dois fatores considerados mais

determinantes para sua ocorrência são a idade e os andrógenos séricos, como a

testosterona e seu metabólito di-hidroxitestoterona (DTH) (ZHAO et al., 2016).

A fisiopatologia exata da HBP não é clara. O que se sabe é que esta

doença histológica afeta células de músculo liso prostático, reguladas pelo

sistema nervoso adrenérgico, com prevalência de receptores adrenérgicos do

subtipo α1a e que andrógenos, como a testosterona e seu metabolito ativo,

dihidroxitestosterona, obtido pela ação da enzima 5 alfa redutase tipo 2, também

estimulam o crescimento das células do estroma dentro da próstata (LOGAN;

BELGERI, 2005).

Do ponto de vista histológico, inicia com uma hiperplasia micronodular

simples, das células do estroma e do epitélio da glândula prostática, com uma

subsequente expansão nodular macroscópica, resultando no aumento benigno da

próstata e na possibilidade de interferência no fluxo normal de urina, causada pela

compressão da uretra prostática e pelo relaxamento inadequado do colo vesical,

levando a STUI (RUL et al., 2015).



24



Estudos epigenéticos mostraram que as expressões da enzima 5-alfa

redutase tipo 2 são variadas entre os indivíduos e parecem estar associadas ao

desenvolvimento da HBP (van RIJ; GILLING, 2015).

O aumento prostático benigno é resultante da condição histológica,

observada na biópsia da próstata e denominada HBP segundo Gravas et al.

(2015). Porém, na prática médica, ele é referido como HBP.

Clinicamente, HBP é definida como uma combinação do aumento

prostático benigno com os sintomas do trato urinário inferior e a obstrução da

saída da bexiga (GUPTA; SINGH, 2012).

Desde a primeira descrição da ampliação prostática, resultando em

obstrução sintomática da saída da bexiga em 1649, tem sido direcionado muito

esforço para estudar o desenvolvimento da próstata. Ela é o único órgão interno

masculino que continua a crescer ao longo da idade adulta, e cresce a taxas

diferentes em cada indivíduo (BECHIS et al., 2014).

A obstrução da saída da bexiga pode acarretar manifestações clínicas,

causadas por dois mecanismos: o estreitamento do lúmen uretral, descrito como

obstrução estática e o aumento do tônus da musculatura lisa prostática, chamado

de obstrução dinâmica (FERREIRA; CASTRO; BRIDI, 2008).

FIGURA 1 – Anatomia da próstata por zona. Fonte: Kim, Larson e Andriole (2016)

A= zona central B=zona periférica C=zona de transição D= zona fibromuscular

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=van%20Rij%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26918132

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Gilling%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26918132

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Kim%20EH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26331999

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Larson%20JA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26331999

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Andriole%20GL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26331999

25



2.1.2 Apresentação clínica e Avaliação inicial

O aumento significativo da próstata pode ocorrer antes de causar sintomas.

Estes se desenvolvem tardiamente porque a hipertrofia do detrusor da bexiga

compensa a compressão uretral. As primeiras queixas são, geralmente, o fluxo

urinário lento, a micção frequente e a necessidade de retornar ao banheiro logo

após a micção (REDDY et al., 2009).

A HBP se torna uma entidade clínica quando os STUI, associados a ela, se

tornam incômodos, o suficiente para que um paciente procure atendimento

médico. A prevalência da associação HBP/STUI parece aumentar com o aumento

da idade (EGAN, 2016).

Os três principais aspectos, que determinam o quadro clínico dos pacientes

com HPB, são: sintomatologia, crescimento prostático e obstrução infravesical.

Sua relação é variável de um homem para outro. Alguns apresentam sintomas do

trato urinário inferior, mesmo na ausência de crescimento prostático. Da mesma

forma, outros, com significativo aumento do volume prostático, podem ser

assintomáticos ou apresentar sintomatologia leve (SOCIEDADE BRASILEIRA DE

UROLOGIA. SOCIEDADE BRASILEIRA DE MEDICINA DA FAMÍLIA E

COMUNIDADE, 2006).

Do ponto de vista clínico, os pacientes com HBP podem apresentar

sintomas classicamente reconhecidos como relacionados à micção ou sintomas

obstrutivos como fluxo fraco, hesitação e sensação de esvaziamento incompleto e

ao armazenamento ou sintomas irritativos como urgência, frequência e noctúria

(BECHIS et al., 2014).

O jato urinário fraco e intermitente constitui sintoma de alta prevalência na

HBP, podendo variar em períodos do dia e ao longo do tempo. Hesitância é a

denominação dada ao aumento do intervalo entre o início do desejo miccional e a

ocorrência efetiva do fluxo urinário. O gotejamento terminal pode ocorrer por

permanência de pequeno volume urinário na uretra bulbar, por falha na

manutenção da pressão do detrusor durante toda a micção. A urgência e

incontinência de urgência decorrem da presença de contrações involuntárias do

detrusor, podendo refletir a resposta da musculatura vesical à obstrução crônica.

26



Polaciúria pode ser definida como mais de oito micções ao dia, enquanto a

noctúria é o aumento do número de micções à noite. A retenção urinária aguda é

tida classicamente como evento final da obstrução crônica, causada pela HBP

(AVERBECK et al., 2010).

Na história clínica, devem ser avaliados aspectos que visem a identificar as

causas potenciais e comorbidades relevantes. É recomendado que sejam revistos

a medicação em uso, os hábitos e estilo de vida, os fatores emocionais e os

psicológicos (GRAVAS et al., 2015).

Aplica-se a Pontuação Internacional de Sintomas Prostáticos, mais

conhecido como Escore Internacional de Sintomas Prostáticos, do inglês

International Prostatic Symptoms Score, (IPSS), derivado do escore da

Associação Americana de Urologia (AAU), descrito por Barry em 1990, para

avaliação dos pacientes com sintomas relacionados à HBP. Este é, hoje, o

método mais difundido e aceito internacionalmente, com validação para língua

portuguesa. Compreende 7 questões com escores que, quando somados,

refletem, acuradamente, a intensidade dos STUI no último mês, além de uma

oitava questão, que avalia qualidade de vida, relacionada aos sintomas. Quando

somadas as primeiras 7 questões, escores de 0 a7 indicam sintomas leves, 8 a 19

moderados e 20 a 35 graves (AVERBECK et al., 2010).

Conforme Gravas et al. (2015), para o diagnóstico de rotina ao exame

físico deve ser realizado o exame digital da próstata, pois ajuda a estimar o

volume prostático e a avaliar a possibilidade de neoplasia prostática; ser solicitado

exames laboratoriais, como a determinação do antígeno prostático específico

(PSA), creatinina sérica, sumário de urina e exames de imagem como

ultrassonografia transabdominal ou transretal para avaliação do volume urinário

pós-miccional e do volume da próstata. A urofluxometria é um método de

diagnóstico recomendado na avaliação do paciente com STUI e a

uretrocistoscopia para excluir outras patologias e avaliar o tamanho e a forma da

próstata, ambos, também, são solicitados antes do tratamento cirúrgico da HBP.

27



2.1.3 Tratamento

O efeito da HBP sobre a qualidade de vida do paciente é semelhante ao de

outras doenças crônicas, como diabetes mellitus, hipertensão, doenças cardíacas

e até a depressão do humor é mais provável de ocorrer. Embora tenha baixa

mortalidade, a morbidade, associada à progressão da doença, pode ser

incapacitante. Diminuir os sintomas e prevenir suas sequelas são um dos

principais objetivos do tratamento (GUPTA et al., 2010).

As opções para o manejo de pacientes com HBP incluem a observação ou

tratamento expectantes, terapia medicamentosa, terapias minimamente invasivas

e tratamento cirúrgico. A decisão sobre o tipo, a ser adotado, deve ser

cuidadosamente refletida e aplicada individualmente. A participação do paciente

tem importância fundamental, uma vez que o impacto dos sintomas na qualidade

de vida é considerado decisivo nesta escolha (SOCIEDADE BRASILEIRA DE

UROLOGIA. SOCIEDADE BRASILEIRA DE MEDICINA DA FAMÍLIA E

COMUNIDADE, 2006).

Homens, com sintomas leves a moderados, sem evidências de

complicações associadas, e que não se sentem muito incomodados em relação

aos STUI, podem ser tratados de maneira expectante. Neste tipo de

gerenciamento, estão inclusas orientações sobre os sintomas do paciente,

reafirmação de que câncer não é uma causa dos seus sintomas urinários,

redução da ingesta de líquido à noite ou quando sair em público, de cafeína, de

álcool e do uso de cigarros, exercícios para treinar o esvaziamento vesical e

acompanhamento periódico com reavaliação anual ou semestral (GRAVAS et al.,

2015).

O prejuízo à qualidade de vida, isto é, o grau de insatisfação do paciente e

o volume residual pós-miccional parecem ser os melhores preditores para a falha

do manejo expectante (AVERBECK et al., 2010).

A terapia medicamentosa para HBP tem como principais objetivos melhorar

os STUI e a qualidade de vida. Da mesma forma, estão incluídos: retardar a

progressão da doença, prevenir complicações, como, por exemplo, retenção

28



urinária aguda e insuficiência renal e, por fim, postergar a necessidade de cirurgia

(LOGAN; BELGERI, 2005).

Para Averbeck et al. (2010), ela compreende o uso de medicamentos

alopáticos da classe dos inibidores da 5-alfa-redutase e dos alfa-bloqueadores e

medicamentos fitoterápicos. Igualmente, se tem os medicamentos homeopáticos

(HATI et al., 2012).

Os inibidores da 5-alfa-redutase devem ser usados em homens com STUI,

moderado a severo e uma próstata aumentada (> 40 mL) e/ou uma concentração

elevada de PSA (> 1,4-1,6 ng / mL). Tem-se a Finasterida que age na enzima 5-

alfa-redutase tipo 2, com atividade predominante nos tecidos prostáticos e a

Dudasterida nas enzimas 5-alfa-redutase tipo 2 e 1, apresentando, também, ação

em tecidos extraprostáticos. Devido ao início lento da ação, elas são adequadas

apenas para o tratamento por longo prazo (anos). A elevação, na concentração

de PSA, no soro dos pacientes, deve ser considerada para o rastreio do câncer

da próstata. Os efeitos adversos mais relevantes estão relacionados à função

sexual, como: a redução da libido, disfunção erétil, com menos frequência os

distúrbios da ejaculação, como: ejaculação retrógrada, falha da ejaculação ou

diminuição do volume de sêmen e outros, como: rash cutâneo, ginecomastia e

mastalgia (GRAVAS et al., 2015).

Os alfa-bloqueadores são usados no tratamento da HPB, uma vez que o

aumento do tônus da musculatura lisa prostática, mediado por receptores alfa-1-

adrenérgicos, constitui num dos fatores geradores do processo obstrutivo nestes

pacientes. A ação destas drogas, da mesma forma, pode estar associada à

promoção da apoptose nas células da musculatura lisa da próstata (SOCIEDADE

BRASILEIRA DE UROLOGIA. SOCIEDADE BRASILEIRA DE MEDICINA DA

FAMÍLIA E COMUNIDADE, 2006).

Um grande número de alfa-bloqueadores está disponível no mercado (alfa-

bloqueadores seletivos: tamsulosina, alfuzosina, silodosina e alfa-bloqueadores

não seletivos: doxazosina, terazosina). Eles agem através do antagonismo dos

receptores adrenérgicos responsáveis pelo tônus muscular liso dentro da próstata

e no colo vesical. Possuem posologia via oral, com administração única diária. A

dosagem depende da meia-vida da droga e tem eficácia e perfil de efeitos



29



adversos semelhantes, sendo os mais comumente relatados: cefaleias, tonturas,

hipotensão postural, astenia, congestão nasal e ejaculação retrógrada

(AVERBECK et al., 2010).

Segundo Gravas et al. (2015), os alfa-bloqueadores podem ser oferecidos

a homens com STUI moderado a grave, pois são capazes de reduzir tanto os

sintomas miccionais quanto de armazenamento, mas não afeta o tamanho da

próstata e nem evitam a retenção urinária aguda. São, frequentemente,

considerados de primeira linha para o tratamento dos STUI, devido ao seu rápido

início de ação, boa eficácia e baixa taxa de severidade e de eventos adversos.

Porém, seu uso deve ser informado ao oftalmologista antes da cirurgia de

catarata.

A terapia de associação de um alfa-bloqueador com um inibidor da 5-alfa-

redutase foi recomendada pela Associação Americana de Urologia em 2003,

sendo os mais beneficiados os pacientes com STUI moderado a grave

(pontuação de IPSS 8-19 ou superior), que tem aumento da próstata (> 40 g) e do

PSA (> 4 ng / mL) (LOGAN; BELGERI, 2005).

Os resultados do estudo clínico, The Medical Therapy of Prostatic

Symptoms (MTOPS), que revisitou o papel do tratamento combinado para HBP,

tendo acompanhado por 4,5 anos os pacientes, mostraram que este foi superior a

monoterapias na redução do escore de sintomas (IPSS), no aumento da taxa

média de fluxo urinário máximo e na redução da probabilidade de retenção

urinária aguda e cirurgia (AVERBECK et al., 2010). Estes achados de longo

prazo, igualmente, foram relatados pelo ensaio Combinação de Avodart e

Tamsulosina (CombAT) (GRAVAS et al., 2015).

No entanto, esta terapêutica, da mesma forma, está associada a um

número maior de eventos adversos, como descreve Gravas et al. (2015), devendo

ser prescrita aos pacientes que estejam dentro dos critérios elencados e quando

se pretende tratamento em longo prazo (mais de 12 meses).

Dois outros grupos farmacológicos, também, são descritos para o uso nos

pacientes com STUI moderado a grave. Os antagonistas dos receptores

muscarínicos, que podem ser utilizados em homens, com sintomas principalmente

de armazenamento da bexiga e devem ser prescritos com precaução, ter



30



reavaliação regular de IPSS e do volume urinário pós-residual, uma vez que nem

todos foram testados em idosos e não têm estudos de longo prazo sobre sua

eficácia em homens de qualquer idade com esta sintomatologia. E os inibidores

da 5-fosfodiesterase, que agem, relaxando o tônus do músculo liso do detrusor,

da próstata e da uretra, reduzindo os sintomas tanto de armazenamento quanto

de micção em homens com ou sem disfunção erétil. Não são possíveis

conclusões sobre a sua eficácia ou tolerabilidade maior que um ano pela limitação

na literatura dos ensaios clínicos de longo prazo de seu uso com esta finalidade

(GRAVAS et al., 2015).

O uso de fitoterápicos, no tratamento de STUI / HBP, é popular na Europa

e nos Estados Unidos. Alguns ensaios clínicos randomizados, com curto período

de acompanhamento, mostraram eficácia clínica sem maiores efeitos colaterais

para compostos, como a Serenoa repens (sinonímias: Serenoa serrulata e Sabal

serrulata) e a Prunus africana (sinonímia Pygeum africanum) (AVERBECK et al.,

2010). Da mesma forma, estão entre as mais utilizadas a Cucurbita pepo, Hypoxis

hemerocallidea (sinonímia Hypoxis rooperi), Secale cereale e Urtica dioica. Os

bioativos destas plantas são os fitoesteróis, β-sitosterol, ácidos graxos e lectinas,

que têm efeitos anti-inflamatórios, anti-androgênicos e estrogênicos. Embora a

concentração destes possa variar de um extrato para outro e os seus

mecanismos de ação precisos ainda permaneçam pouco esclarecidos, os

pacientes, tratados com fitoterápicos, apresentam nos estudos clínicos melhora

dos sintomas e até equivalência de tratamento com os medicamentos alopáticos,

os efeitos colaterais são, geralmente, leves e os adversos graves não foram

relacionados (GRAVAS et al., 2015). Steenkamp (2003) relata, ainda, para o

tratamento da HBP o Epilobium angustifolium e a Opuntia ficus-indica.

Homeopatia é a segunda terapêutica de saúde mais utilizada no mundo

(GUPTA; SINGH, 2016) e os medicamentos homeopáticos constituem outra

opção de tratamento eficaz para os pacientes com HBP (HATI et al., 2012).

Em 1994, Gupta Girish publicou, pela primeira vez, um trabalho clínico

sobre a utilidade dos medicamentos homeopáticos nos casos de HBP, avaliando

somente o peso da próstata dos pacientes tratados com o exame de

31



ultrassonografia, sem dados em termos de avaliação clínica e diagnóstica

(GUPTA et al., 2010).

Os medicamentos homeopáticos mais prescritos para HBP são relatados a

seguir. Reddy et al. (2009) verificaram que Thuya occidentalis 30C (centesimal),

seguida de Thuya occidentalis 200C e Pulsatilla nigricans 30C, seguida de

Pulsatilla nigricans 200C foram os mais prescritos, por apresentarem a melhor

resposta clínica. Em outro ensaio clínico, Gupta et al. (2010) observaram que os

pacientes melhoraram os sintomas de HBP com Lycopodium clavatum 30C ou

Lycopodium clavatum 200C ou Lycopodium clavatum 1000C ou Pulsatilla

nigricans 30C ou Pulsatilla nigricans 200C ou Pulsatilla nigricans 1000C ou

Sulphur 30C ou Sulphur 200C ou Sulphur 1000C ou Calcarea carbonica 30C ou

Calcarea carbonica 200C ou Calcarea carbonica 1000C, cuja potência dependeu

da necessidade dos pacientes.

Hati et al. (2012) mostraram que o uso de Sabal serrulata TM (Tintura

mãe), juntamente com os seguintes medicamentos homeopáticos escolhidos,

conforme a necessidade de cada participante, Thuya occidentalis 1M (Milesimal)

ou Thuya occidentalis 10M ou Thuya occidentalis 50M ou Sulphur 200C ou

Sulphur 1M ou Staphysagria 1M ou Staphysagria 10M melhoraram o quadro

clínico, enquanto Oberai et al. (2012) citaram que Thuya occidentalis 30CH

(centesimal Hahnemanianna), Sulphur 30CH, Pulsatilla nigricans 30CH e

Lycopodium clavatum 30CH foram os que produziram melhora significativa e

moderada dos sintomas

Avaliando a ação de medicamentos homopáticos em pacientes com

sintomas severos de HBP e prostatomegalia importante, peso maior de 50g,

Gupta e Singh (2016) observaram melhora dos sintomas em uso de Sabal

serrulata TM com os medicamentos homopáticos Lycopodium clavatum 30C ou

Lycopodium clavatum 200C ou Lycopodium clavatum 1000C ou Pulsatilla

nigricans 30C ou Pulsatilla nigricans 200C ou Pulsatilla nigricans 1000C, de

acordo com a necessidade individual dos participantes.

Em todos estes experimentos, não foram relatados a presença de efeitos

colaterais e adversos, confirmando a segurança do medicamento homeopático.

32



2.2 HOMEOPATIA

2.2.1 Fundamentos da homeopatia

O método homeopático é baseado na aplicação do princípio da

semelhança terapêutica (similia similibus curantur – o semelhante cura o

semelhante), já preconizado por Hipócrates, utilizando medicamentos que

causam efeitos semelhantes aos sintomas da doença, a fim de estimular a reação

do organismo contra este distúrbio (TEIXEIRA, 2011).

A homeopatia foi fundamentada em 1796, pelo médico alemão Christian

Friedrich Samuel Hahnemann, partindo de observação de natureza empírica,

baseada na estimulação da capacidade reacional do indivíduo. Ele desenvolveu

um protocolo de experimentos particulares, que resultou na sistematização

científica deste princípio hipocrático: a filosofia, a farmacologia, a clínica e a

farmacotécnica homeopática (TEIXEIRA, 2006).

O tratamento homeopático é, exclusivamente, medicamentoso,

consistindo em ministrar ao paciente medicamento diluído e dinamizado, capaz de

produzir um estado mórbido artificial semelhante à totalidade de sintomas da

doença, a ser tratada, visando a estimular a reação do organismo e evitar a

agravação dos sintomas (TEIXEIRA, 2011). Conforme nos diz Hahnemann no

§27, da 6ª edição do Organon:

O potencial curativo das substâncias medicinais depende, portanto, de seus sintomas, semelhantes à doença, porém superiores em força. Assim, cada caso individual de doença só é destruído e curado de forma mais segura, radical, rápida e permanente através de medicamentos capazes de produzir (no organismo humano), da forma mais semelhante e completa, a totalidade de seus sintomas, que ao mesmo tempo sejam mais fortes do que os da doença. (HAHNEMANN, 1994, p.39).

Baseia-se em quatro princípios experimentais: o Princípio da

Experimentação no Homem São, ou Princípio da Experimentação Pura, o

33



Princípio da Similitude, o Princípio das Doses Mínimas e o Princípio do

Medicamento Único. Para se tornar um medicamento homeopático, a substância

deve ser preparada segundo a farmacotécnica homeopática, experimentada em

indivíduos humanos, baseada num protocolo de experimentação patogenética e

ter seus efeitos primários (mentais, gerais e físicos) descritos em livros textos

(matérias médicas homeopáticas) (TEIXEIRA, 2006).

Segundo Carillo Júnior (2008), o medicamento homeopático age no

sistema de auto regulação, que é responsável por dispor os órgãos de modo a

equilibrar as variações as constantes internas. O remédio sistêmico atua em

vários sistemas de autorregulação, o circunstancial atua no nível de priorização

sistêmica na instabilidade aguda e o equalizador tem afinidade pelo sistema de

autorregulação de um órgão no limite de suas funções, durante a fase crônica da

instabilidade. Ele trata os pacientes e não as doenças, isto é, age promovendo no

indivíduo uma doença artificial maior que a natural, com sinais e sintomas

semelhantes e, desta forma, restabelecendo o equilíbrio dos sistemas complexos

afetados (fígado, rim, sistema imunológico, entre outros), retornando à

homeostasia, que foi rompida.

A eficácia e a efetividade do tratamento homeopático estão diretamente

relacionadas ao grau de semelhança entre a totalidade dos sintomas

característicos do paciente e os sintomas semelhantes despertados pelos

medicamentos na experimentação patogenética (TEIXEIRA, 2006).

2.2.2 Homeopatia no Brasil

A homeopatia chegou, oficialmente, ao Brasil em 1840, por meio do

ex-comerciante francês e militante socialista Benoit Mure. Há relatos, entretanto,

de que, em 1820, os imigrantes alemães, que se estabeleceram em colônias no

Sul do Brasil, já a utilizavam como uma medicina caseira e seguiam as

orientações presentes nos livros escritos pelo médico conterrâneo e criador da

nova medicina, Dr. Samuel Hahnemann (MONTENEGRO; IRIAR, 2007).

34



Expandiu-se até a década de 1930, entrando num longo período de

declínio até ser considerada quase extinta no final dos anos 60. A mudança de

paradigmas, surgidos a partir dessa década, suscitou a busca por uma medicina

menos agressiva, resultando, em particular, no ressurgimento da Homeopatia

(LUZ, 1997).

O crescimento experimentado nas duas décadas, que se seguiram, elevou

a Homeopatia ao status de prática médica oficializada no Brasil, em 1980, de

acordo com a resolução 1000/80 do Conselho Federal de Medicina e sua

introdução no Sistema Público de Saúde (SUS), a partir de 1985 (TEIXEIRA,

2006).

Por ser considerada uma alternativa eficiente e segura ao tratamento das

doenças crônicas, aumentando a resolutividade clínica, diminuindo os custos e os

efeitos iatrogênicos da terapêutica farmacológica convencional, a Organização

Mundial da Saúde (OMS) tem incentivado o desenvolvimento de projetos

homeopáticos, que visem a incrementar sua disponibilidade junto aos sistemas

públicos de saúde mundiais, de forma coadjuvante aos tratamentos clássicos

(TEIXEIRA, 2006).

Em 2006, o Ministério da Saúde aprovou a Política Nacional de Práticas

Integrativas e Complementares (PNPIC) no SUS, com o intuito de incentivar e

apoiar nas suas diversas esferas projetos de assistência, ensino e pesquisas

homeopáticas, juntamente com outras práticas não convencionais (BRASIL,

2006).

2.2.3. Pesquisa clínica homeopática

A homeopatia encontra-se difundida em vários países pelo mundo e a

ciência homeopática continua em franco desenvolvimento, com trabalhos

científicos sendo realizados com diferentes modelos, tais como: animais de

laboratório, culturas de células, modelos físico-químicos, dentre outros. Os

ensaios clínicos, duplo-cego, randomizados, placebo controlados estão sendo

35



feitos na busca da consolidação científica da homeopatia. Cientistas de todo o

mundo veem desenvolvendo protocolos visando à compreensão dos efeitos das

substâncias diluídas e dinamizadas, utilizadas por esta terapêutica que valoriza

não apenas a doença, mas, também, o doente, com as suas suscetibilidades,

fragilidades, heranças genéticas e inconstâncias emocionais (TEIXEIRA, 2006).

Para adquirir o conhecimento das propriedades curativas de substâncias

que possibilitem a aplicação do princípio da similitude terapêutica, a homeopatia

utiliza a experimentação patogenética homeopática como modelo de pesquisa

clínica farmacológica (semelhante aos “estudos fase I” da pesquisa clínica

moderna). (TEIXEIRA, 2011).

Hahnemann (1994), nos §106-109, sugere como ideal o ensaio em

“indivíduos sadios”, mas, no §142, refere sobre os cuidados na experimentação

em indivíduos doentes, na seleção dos sintomas já existentes e dos sintomas

novos, pertencentes ao medicamento que está sendo testado, uma vez que

matéria médica homeopática está repleta de sinais e sintomas provenientes da

experimentação de medicamentos em doses ponderais e/ou em indivíduos

doentes. Quanto à potência da medicação, a ser experimentada nos §128-129, é

sugerido 6 glóbulos na 30ª potência, aumentando progressivamente o número

dos glóbulos em conformidade à suscetibilidade individual.

Este tipo de ensaio clínico pode ser empregado para testar novos

medicamentos homeopáticos, pois valoriza todas as classes de ações primárias

ou manifestações patogenéticas (sintomas mentais, gerais e particulares),

despertadas pelas substâncias medicinais no estado de saúde humano,

denominados pela farmacologia moderna como efeitos terapêuticos, adversos e

colaterais das drogas. (TEIXEIRA, 2011).

36



2.3 MOMORDICA CHARANTIA

2.3.1 Introdução

A Momordica charantia L. é uma trepadeira pertencente à família

Cucurbitaceae, comumente conhecida como cabaça amargo, melão amargo,

karela na África (GROVER; YADAV, 2004). Também, chamada de pepino

amargo, pera balsâmica e pepino africano, maçã balsâmica, balsambirne, a maçã

amarga, gurke amargo, cabaça carilla, charantin, o chinli-chih, cundeamor,

kakara, kuguazi k' U-kua, lai margose, momordique, pavakkachedi, pepino

montero, p'u-t'ao, sorosi, sushavi, insulina vegetal e pepino selvagem. A fruta crua

está disponível nos mercados de especiarias asiáticos. (BASCH; GABARDI;

ULBRICHT, 2003). No Brasil, é conhecida como Melão de São Caetano e, em

geral, encontrada cobrindo cercas (MATOS, 2002).

Esta planta é originária da Ásia central, crescendo em áreas tropicais da

Ásia, da América do Sul, da África Oriental e da America Central.

Tradicionalmente, tem sido usada para preparo de medicamento em medicina

popular, em países, tais como: China, Índia, Sri Lanka, Malásia, Nova Zelândia,

Brasil, Colômbia, Cuba, Haiti, Nicarágua, Tailândia, Vietnã, México, Panamá,

Peru, Gana, passando a ser extensivamente cultivado na China, na Índia e no

Sudeste Asiático e até nos Estados Unidos (RAINA; KUMAR; AGARWAL, 2016).

Seu fruto é oblongo, sua casca é enrugada e se assemelha a um pepino

pequeno. Quando jovem, é verde esmeralda, que se transforma em amarelo-

laranja, quando maduro (GROVER; YADAV, 2004).

Todas as partes da planta, incluindo o fruto, tem gosto amargo, mas este

último é considerado desejável para o consumo. Na alimentação, seus frutos são

degustados na Ásia e África, cozidos com legumes diferentes, recheados ou

usados em pequenas quantidades em sopas ou feijão, para dar um sabor

ligeiramente amargo. Os frutos, flores e brotos jovens, são usados em vários

pratos asiáticos, como um agente aromatizante. Os brotos e folhas, igualmente,

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Kumar%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27452666

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Agarwal%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27452666

37



são cozidos e consumidos como vegetais e o extrato do fruto, da mesma foram, é

usado em preparações de chá (DANDAWATE et al., 2016).

Para consumo na culinária, o fruto pode ser desidratado, picado ou

enlatado. Para fins medicinais, tradicionalmente, seu suco é consumido no início

da manhã, com o estômago vazio, para controlar os níveis de glicose nos estados

hiperglicêmicos (RAINA; KUMAR; AGARWAL, 2016).

Ele constitui uma rica fonte de carboidratos, proteínas, fibras, vitaminas (C,

A, E, B1, B2, B3 e B9) e minerais (zinco, ferro, cálcio, magnésio, fósforo,

potássio), folato e, quando maduro, a polpa em torno das sementes é uma fonte

rica do licopeno carotenoide. Esta planta tem sido estudada por várias décadas,

por causa de seu uso como um produto alimentar e vários usos na medicina

popular. (DANDAWATE et al., 2016).

FIGURA 2 - Momordica charantia frutos e folhas. Fonte: Disponível <www.plantasquecuram.blog>. Acesso em: 05 fev. 2017.

2.3.2 Fitoquímica da Momordica charantia

Momordica charantia contém substâncias químicas biologicamente ativas

que incluem glicosídeos, saponinas, alcaloides, óleos fixos, triterpenos, proteínas

e esteroides (GROVER; YADAV, 2004).



http://www.plantasquecuram.blog/

38



Alguns dos principais constituintes químicos, isolados de frutos de

Momordica charantia, são: compostos fenólicos (Ácido cafeico, Ácido ferúlico,

Ácido p-cumárico e (+)–catequina), triterpenos do tipo cucurbitano (Kuguancin A,

Kuguancin J, Momordicine I, Momordicine II, Karavilagenina A, Karavilagenina B,

Karavilagenina E, Charantina), e glicosídeos triterpênicos do tipo cucurbitano

(Momordicosideo F1, F2, G, I, K ,L.; Goyaglicosídeo a, b, c. d; Karavilosideo I, II,

III; Charantosideos I e Kuguaglycosideo G) (RAINA; KUMAR; AGARWAL, 2016),

(DANDAWATE et al., 2016).

Como relata Raina, Kumar e Agarwal (2016), grandes esforços de equipes

de pesquisadores em produtos químicos foram colocados ao longo dos anos

como as de Yoshikawa em 2001 e 2006, Akihisa em 2005, Zhao em 2007, 2009 e

2010, Khan em 2008 e Qui em 2009, para isolar e identificar uma ampla classe

destes agentes naturais presentes na Momordica charantia, que, da mesma

forma, contribuem para elucidar sua eficácia biológica.

Pitchakarn et al. (2012) isolaram um triterpenoide do tipo curbitano,

chamado Kuguacin J (KuJ), que demonstrou ser um dos princípios ativos

responsável pela atividade citotóxica frente a células PC-3, agindo de forma dose

dependente e sendo mais potente após 48 horas de exposição.

FIGURA 3:Componentes fenólicos de Momordica charantia Fonte: Disponível < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27452666>. Acesso em: 05 fev. 2017.



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27452666

39



FIGURA 4: Triterpenoides do tipo cucurbitano Fonte: Disponível < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27452666>. Acesso em: 05 fev. 2017.

FIGURA 5: Glicosídeos triterpênico do tipo cucurbitano de Momordica

charantia Fonte: Disponível < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27452666>. Acesso em: 05 fev. 2017.



40



Algumas proteínas também foram isoladas das sementes e do extrato

aquoso e do suco do fruto, caracterizadas e avaliadas quanto a sua atividade

biológica por grupo de pesquisadores, conforme descreve Raina, Kumar e

Agarwal (2016) e Dandawate et al. (2016).

TABELA 1 Novas proteínas biologicamente ativas de Momordica charantia

Nome da proteína / enzima

Parte da planta isolada

Efeitos biológicos Equipe de

pesquisadores

Inibidor da guanilato ciclase

Extrato aquoso dos

frutos

Inibidor não competitivo da atividade da guanilato-ciclase: • ↓ níveis guanosina monofosfato (GMP) in vivo, • ↓ Proliferação de células de câncer de próstata de rato no tratamento in vitro e nenhum efeito nas células normais da próstata, • ↓ Formação tumoral em modelos de linfoma murino: tratamento in vivo com extrato bruto, • Efeitos citostáticos e citotóxicos em linfócitos humanos e efeitos citotóxicos contra linfócitos leucêmicos humanos: tratamento in vitro com inibidor parcialmente purificado de extrato aquoso.

Vesely et al., Claflin et al., Jilka et al.,

Takemoto et al.

Proteína P-B e pentatricopeptídeo

de repetição - contendo proteína

Suco de fruta

• Atividade anticancerígena • ↓ Proliferação de células cancerosas gástricas humanas (SGC-7901) em: tratamento in vitro

Li et al.

Proteína momordica contra

vírus da imunodeficiência

humana (MAP30)

Sementes

Atividade contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV): • Inativação topológica do Ácido desoxirribonucleico (DNA) viral e inativação do ribossomo, • Efeito sinérgico com outras terapêuticas para a regulação da replicação do HIV, • Eficaz contra infecções por vírus herpes simples, • ↓ Proliferação e apoptose induzida em um painel de células de câncer da próstata, mama, pulmão, hepatocelular e cérebro (glioblastoma).

Lee-Huang et al. Bourinbaiar et al

Fang et al. Meng et al. Fan et al.

41



TABELA 1 continuação

Nome da proteína / enzima

Parte da planta isolada

Efeitos biológicos Equipe de

pesquisadores

Momordica charantia

ribonuclease (RNase MC2)

Sementes

Atividade da ribonuclease: • Especificidade absoluta por uridina, • Causas clivagem de Ácido, ribonucleico (RNA) em levedura de padeiro e do Ácido ribonucleico transportador (tRNA) e Ácido ribonucleico ribossomal (rRNA) de células tumorais, • ↓ Proliferação e apoptose induzida em células de câncer de mama humano (MCF-7) e células de carcinoma hepatocelular humano (HepG2).

Fang et al.

Lectina de Momordica charantia

• Proteína inativadora de ribossomas Tipo II. • Eficácia antitumoral contra células de câncer de nasofaringes humanas em cultura e em tumores de xenoenxerto.

Fang et al., Pan et al. -Momorcharina

( -MMC)

Combinação de proteínas

inativadoras de ribossomas do

tipo I

-MMC e β -MMC (MCP-30)

• Proteínas inativadoras de ribose

tipo I (combinação de -MMC e β -Momorcharina (β -MMC) • Induz apoptose de células de próstata humana pré-malignas e malignas como as de adenocarcinoma de próstata humana (PC3) e de carcinoma neuroendócrino de pequenas células prostáticas humanas (LNCaP) e xenoenxertos • Nenhum efeito nas células normais da próstata. • ↓ atividade de histona esacetilase-1 em células de câncer de próstata. • ↓da viabilidade de células cancerígenas em comparação com células saudáveis de músculo e de glioma não tratadas

Xiong et al. Manoharan et al

Lectina D-galactose

específica de Momordica charantia

(MCL)

•Forte atividade inativadora da proteína de ribossomas tipo I e fraca para o tipo II • Atividade insulinomimética • ↓ Crescimento do carcinoma ascítico de Ehrlich sob condições in vitro e in vivo animal

Kabri et al.

Fonte: Raina, Kumar e Agarwal (2016)

42



2.3.3 Atividades biológicas da Momordica charantia

As propriedades farmacológicas, atribuídas a Momordica charantia,

compreendem atividade antidiabética tanto na prevenção da hiperglicemia como

na hiperinsulinemia e ação sobre as complicações da diabetes, como neuropatia

diabética, enteropatia diabética e no retardo do desenvolvimento de catarata, e,

também, atividades antibacteriana, antiviral, anticancerígena, abortiva,

antifertilidade, antiúlcera, anti-helmíntica, antimalarial, antipsoríase,

imunomoduladora, hipotensora, anti-protrombina, hipocolesterolêmica,

antioxidante, analgésica e anti-inflamatória (GROVER; YADAV, 2004),

apresentadas na figura 6.

FIGURA 6: Atividades biológicas da Momordica charantia Fonte: autor

A Momordica charantia é utilizada como alimento funcional, para previnir e

tratar diabetes e complicações associadas pela Ayurvédica (medicina tradicional

43



indiana). Seu fruto é amplamente utilizado na medicina popular, como remédio,

especificamente, na Índia, China, e América Central (NERURKAR; RAY, 2010).

Ray et al. (2010) relatam que os componentes específicos da Momordica

charantia para esta atividade biológica se encontram no fruto e sementes e suas

preparações demonstraram ação não só no metabolismo da glicose, mas,

igualmente, sobre os lípidos plasmáticos e hepáticos.

Os benefícios antidiabéticos são atribuídos a uma mistura de saponinas

esteroides (por exemplo, charantina), alcaloide (vicina), polipeptídeo p (também

conhecido como insulina vegetal) e outros triterpenóides de tipo cucurbitano.

Estes foram relatados nos estudos com ensaios in vitro, realizados por equipe de

pesquisadores como Chuang em 2006, Kim e Ma em 2010, Keller em 2011,

Takahashi e Zeng em 2014, Chen em 2015 e in vivo com animais por Tan em

2008 (RAINA; KUMAR; AGARWAL, 2016).

A atividade biológica anticancerígena da Momordica charantia é devida à

presença de glicosídeos triterpênicos tipo cucurbitano, de saponinas, ácidos

graxos e aminoácidos, de proteínas, como a -Momorcanina (DANDAWATE et

al., 2016).

De acordo com Raina, Kumar e Agarwal (2016), ensaios in vitro com

culturas celulares humanas e in vivo com animais utilizando extrato das folhas ou

do fruto na forma de suco ou componentes bioativos isolados, como

momordicosideo I, F1, e K, goyaglycosideo b e d, Kuguacin J, ácido -

eleosteárico, dentre outros, foram realizados por várias equipes de pesquisadores

e os resultados, apresentados, mostraram ação anticancerígena para diversos

tipos de câncer como pele, mama, próstata, estômago, cólon, pâncreas, cabeça e

pescoço (língua, laringe e nasofaringe), adrenocortical, cervical, pulmão, cérebro,

fígado e leucemia.

A Momordica charantia, também, é uma rica fonte de antioxidantes, sendo

potencialmente útil contra os efeitos prejudiciais induzidos pelos radicais livres. Os

ácidos fenólicos e flavonoides presentes em seu pericarpo e nas suas folhas lhe

conferem esta atividade biológica. Os principais componentes fenólicos,

identificados, foram catequina, ácido gálico, ácido gentisico, ácido clorogênico e

epi-catequina. A quantidade e o tipo de compostos fenólicos mudam durante o



44



crescimento e maturidade do fruto, o que pode ser correlacionado com a sua

atividade antioxidante diferencial (RAINA; KUMAR; AGARWAL, 2016).

Em trabalho de revisão, Dandawate et al. (2016) relataram que grupo de

pesquisadores mostrou ação antioxidante da polpa do fruto, de extrato do fruto e

da semente, de bioativos isolados de caules e frutos (glicosídeos triterpeno de

tipo cucurbitano taiwacina A e B) e da semente (ácido α-eleosteárico) tanto em

ensaios in vitro quanto em ensaios in vivo com animais. Estes mesmos autores,

igualmente, referem, que, nos tecidos adiposos epididimais (EAT) e nos tecidos

adiposos castanhos (BAT), tratados com Momordica charantia, houve redução da

expressão de proteína1 quimiotáctica de monócitos (MCP-1) e de citocinas pró-

-inflamatória, como a Interleucina 6 (IL-6), enquanto que o fator de necrose

tumoral alfa (TNF-) diminuiu somente nos EAT.

Na figura 7, podem-se verificar algumas atividades biológicas da

Momordica charantia e os mecanismos celulares e moleculares por elas

modulados.



45



TGFβ= Fator de transformação do crescimento beta IL-10= Interleucina 10 IFNγ= Interferon gama

TNF= Fator de necrose tumoral alfa IL-6= Interleucina 6 IL-7= Interleucina 7

NFB= Fator nuclear kappa B IL-1β= Interleucina 1 beta NO= Óxido nítrico PGE2=Prostaglandina E2 AMPK= Proteína quinase ativada

PPAR-/β//γ= Receptores ativados por proliferador de peroxissoma alfa/beta/ sigma/ gama ADME= Absorção, distribuição, metabolismo e excreção CYP2C9= Citocromo P450 2C9 P-gp=Glicoproteína- P BCRP= Proteína da resistência do câncer da mama MRP-2 = Resistência a multidroga associada à proteína 2 PXR=Receptor nuclear sensor de esteroides e xenobióticos (Receptor pregnane X) AKT=Proteína quinase serina/tionina específica ERK1 / 2= Quinase regulada por sinal extracelular 1 / 2 AMPK= Proteína quinase ativada pela 5’monofosfato de adenosina GMP=Monofosfato de guanosina DNA=Ácido desoxirribonucleico

FIGURA 7: Mecanismos celulares e moleculares que dirigem os efeitos biológicos da Momordica charantia.

Fonte: Disponível < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27452666>. Acesso em: 05 fev. 2017.


46



2.3.4 Ensaio clínico com Momordica charantia

Os remédios de plantas estão ganhando popularidade em alguns países.

Na China e Índia, 80% 85% de sua população utilizam sistema alternativo de

medicina. Mais de 7000 plantas medicinais estão, atualmente, em uso por

diferentes culturas do mundo para tratar várias condições clínicas (RAHMAN et

al., 2015).

Muitas terapias de medicina complementar e alternativa, como a

Fitoterapia, a medicina Ayurvédica e a Homeopatia baseiam-se em remédios

extraídos de plantas e muitos destes não foram avaliados em condições

científicas rigorosas (por exemplo, ensaios clínicos randomizados, placebo -

controlados, utilizando protocolos padronizados). Embora as propriedades

medicinais da Momordica charantia tenham sido estudadas extensivamente,

usando modelos animais e in vitro em várias linhagens de células humanas, a sua

eficácia clínica e segurança em seres humanos é pouco conhecida. (EFIRD et al.,

2014).

A maioria dos estudos se limita a relatos de casos ou tem resultados

conflitantes sobre o seu efeito hipoglicêmico e há falta de informações sobre sua

ação no diabetes associados a fatores de risco cardiovascular. Os ensaios

clínicos, controlados e randomizados, são poucos e foram realizados para avaliar

e comparar o efeito hipoglicemiante de polpa de Momordica charantia com

agentes hipoglicemiantes orais comumente usados. (RAHMAN et al., 2015).

Estudo realizado por Esposito R. C., (2013) com os produtos homeopáticos

de Momordica charantia folha e fruto 3DH, 6CH, 12CH, 18CH e 30CH obtidos

conforme a Farmacopeia Homeopática Brasileira de 2011, testou a qualidade dos

mesmos em bioensaois in vitro. Os resultados mostraram baixa toxicidade frente

à linhagem Macrófago murino (RAW 264.7) e atividade citotóxica frente às células

de Adenocarcinoma de próstata humana (PC-3), bem como sua ação na liberação

de citocinas inflamatórias, como IL-6 por células RAW 264.7, ativadas com LPS,

apresentando efeito sinérgico ao LPS.

47



Assim, associando os dados da literatura com os resultados da pesquisa

de Espósito (2013), tem-se embasamento científico para que se avalie a eficácia

do produto homeopático de Momordica charantia em pacientes com os

STIU/HBP.

48



2.4 RESPOSTA IMUNE E HBP

O sistema imunológico é constituído por uma intrincada rede de órgãos,

células e moléculas, e tem por finalidade manter a homeostase do organismo,

combatendo as agressões em geral. A resposta, gerada por este sistema, é

conceitualmente dividida em resposta imune inata e adaptativa.

A imunidade inata caracteriza-se pela rápida resposta à agressão,

independentemente de estímulo prévio, sendo a linha de defesa contra agentes

agressores, tais como micro-organismos ou células danificadas, e consiste em

mecanismos celulares e bioquímicos. Tem como principais células efetoras

macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e células assassinas naturais (Células

NK, do inglês natural killer) (CRUVINEL et al., 2010).

De acordo com Abbas, Lichtman e Pillai (2015): os macrófagos, neutrófilos

e células dendríticas atuam tanto na fagocitose como na produção de citocinas,

como Interleucina 1 (IL-1), IL-6 e TNF, as quais promovem a resposta

inflamatória. As células NK têm origem na medula óssea, a partir de um

progenitor comum aos linfócitos, sendo distintas dos linfócitos T e B e constituindo

10% das células mononucleares do sangue. Uma vez ativadas, desempenham

importantes funções, como lisar células infectadas por vírus, bactérias e

protozoários, bem como células neoplásicas e secretar citocinas como IFN-γ.

Estas células expressam as moléculas de diferenciação (CD, do inglês cluster of

differentiation) CD56 e CD16.

A imunidade adaptativa, por sua vez, é específica para diferentes micro-

organismos e antígenos não microbianos e apresenta capacidade de memória

imunológica (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015).

Os linfócitos são as células efetoras da imunidade adaptativa que

reconhecem e respondem especificamente a antígenos e são constituídos por

subpopulações celulares bem distintas quanto as suas funções e produtos

proteicos (MESQUITA JÚNIOR et al., 2010).

Segundo Cruvinel et al. (2010), a inflamação fornece sinais fundamentais

para ativação de linfócitos T (LT) e linfócitos B (LB), iniciando, assim, a resposta

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mesquita%20J%C3%BAnior%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21125191

49



imune adaptativa e contribuindo para a integração entre imunidade inata e

adquirida.

Os LB são responsáveis pela imunidade humoral, que se caracteriza pela

produção e liberação de anticorpos capazes de neutralizar, ou, até mesmo,

destruir os antígenos (Ag), contra os quais foram gerados. Estas células

expressam a molécula CD19, constituem 10% a 15% dos linfócitos sanguíneos e

funcionam, também, como células apresentadoras de Ag, após interiorizarem e

processarem os Ag ligados ao receptor de superfície (ABBAS; LICHTMAN;

PILLAI, 2015; MESQUITA JÚNIOR et al., 2010).

Os LT expressam a molécula de diferenciação CD3 e representam 65% a

75% dos linfócitos sanguíneos. Existem diversos subtipos de LT com

funcionalidades distintas. Classicamente, os dois principais subtipos são

as células T auxiliares (LTH), as quais constituem 50% 60% dos LT e expressam

a molécula CD4 e as células T citotóxicas (LTC), que constituem 20% 25% dos LT

e expressam a mólecula CD8. As principais funções dos linfócitos T CD4 são

regularem as respostas imunes aos antígenos proteicos, pela produção de vários

tipos de citocinas como IL-2, IL-6, interleucina-4 (IL-4), Interleucina-5 (IL-5), IL-10,

Interleucina-13 (IL-13), interleucina-17 (IL-17), interleucina-22 (IL-22). Os linfócitos

T CD8 atuam como células efetoras para a eliminação de células infectadas ou

neoplásicas (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015; MESQUITA JÚNIOR et al.,

2010).

A próstata normal é um órgão imunocompetente, o qual contém um número

limitado de células imunes, constituídas por linfócitos estromáticos e intraepiteliais

LT e LB, macrófagos e mastócitos. Os LT estão localizados, principalmente na

área periglandular, sendo 70% destas células LTC, enquanto os agregados

linfoides estão localizados no estroma fibromuscular. Estes são constituídos,

principalmente, por folículos de LB, rodeados por LTH, que são duas vezes mais

frequentes que os LTC (FICARRA et al., 2014).

Experimentos laboratoriais foram desenvolvidos para mostrar as

características imunológicas da próstata, como os de Steiner et al. (2003a) e

(2003b), os quais investigaram as propriedades imunofenotípicas e biológicas dos

infiltrados inflamatórios crônicos da próstata. Os resultados revelaram um




50



aumento de macrófagos e linfócitos, sendo que 70% 80% destas células

inflamatórias eram LT, enquanto 10% 15% eram LB. Curiosamente, um padrão

inverso de CD4/CD8 foi relatado em áreas inflamatórias, onde a maioria dos LT

expressaram CD4.

Robert et al. (2009) analisaram tecido prostático por imunohistoquímica de

uma grande coorte de homens, tratados cirurgicamente para HBP. O resultado

mostrou que 81% dos pacientes apresentavan infiltrado de LT, 52% de LB e 82%

de marcadores de macrófagos Assim, as células T representaram o principal

componente do infiltrado inflamatório, observado na glândula prostática, além

disso, uma expressão aumentada de LB e macrófagos. Estas células,

apresentadoras de antígenos, desempenham um papel importante na ativação de

LT e no início subsequente de um estado inflamatório.

Na próstata adulta, o padrão de infiltrado inflamatório difere, de acordo com

as características da inflamação. Tanto os LT e LB como os macrófagos, aí

presentes, podem gerar danos nas células epiteliais e estromais. Os linfócitos

infiltrantes liberam IL-2, IFN-γ, fator de crescimento de fibroblasto 2 (FGF-2) e

TGF-β, que são diretamente responsáveis pelo crescimento fibromuscular e / ou

estimular a produção de IL-6, interleucina-8 (IL-8) e de IL-17. Também, referem

que o fenótipo das células T apresenta uma relação inversa de CD8 para CD4

nas áreas inflamatórias, onde a maioria dos LT expressa CD4. (FICARRA et al.,

2014).

Lamb et al. (2011) acompanharam, por 7 anos, 96 pacientes selecionados

aleatoriamente de um centro regional de urologia terciária, Western General

Hospital, Edimburgo, Reino Unido, que tinham resultado de biópsia transretal da

próstata histologicamente benigna, categorizando-os em cinco grupos, de acordo

com a presença dos seguintes critérios de evolução da doença: presença de

retenção urinária aguda, aumento de ≥ 4 pontos no IPSS, prescrição de terapia

médica (α-bloqueador ou inibidor de 5-indutase) e cirurgia da bexiga. Os

pequisadores avaliaram a progressão dos STUI para HBP, através da

quantificação de LTH e LTC presentes nestas biópsias, usando técnica de

imunohistoquímica. Os resultados não forneceram qualquer associação preditiva


https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Lamb%20AD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21457430

51



significativa para progressão da HBP e nem para o desenvolvimento de câncer de

próstata.

A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória, que tem importante papel na

resposta imune inata. O aumento de sua produção é uma marca registrada de

muitos estados inflamatórios humanos crônicos, incluindo artrite reumatóide e

doença inflamatória intestinal, como a colite. Também, é considerado um fator

que promove o desenvolvimento de HBP e câncer de próstata. Os exames

citopatológicos de tecidos de HBP, frequentemente, mostram infiltração de

linfócitos e macrófagos ao redor da glândula e estas células produzem citocinas,

tais como IL-6 e IL-8, que podem induzir crescimento de células epiteliais e

estromais (KIM et al., 2016).


52

Objetivos


3 OBJETIVOS

3.1 OBJETIVO GERAL

O presente estudo visa a avaliar a eficácia do produto homeopático,

contendo Momordica charantia 12CH, no controle dos sintomas clínicos do trato

urinário inferior, associado ao aumento benigno da próstata, mais conhecido

como HBP.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Avaliar a evolução clínica dos pacientes pelo IPSS da Associação Americana

de Urologia;

Estudar a ação do produto homeopático de Momordica charantia 12CH sobre

o PSA;

Averiguar a ação do produto homeopático de Momordica charantia 12CH na

resposta imune e inflamatória com dosagem de PCR e IL-6;

Avaliar a ação do produto homeopático de Momordica charantia 12CH na

resposta imune pela determinação do número de linfócitos totais, populações

de linfócitos B e T, subpopulações LTH e LTC e Células NK por citometria de

fluxo;

Determinar a ação do produto homeopático de Momordica charantia 12CH na

diminuição do PVR, associado à HBP por exame de imagem;

Investigar a ação do produto homeopático de Momordica charantia 12CH na

redução do PV, associada à HBP por exame de imagem;

Avaliar a segurança do uso de Momordica charantia 12CH.

53

Materiais Métodos


4 MATERIAIS E MÉTODOS

4.1 MATERIAIS

- Álcool extrafino adquirido da Empresa Fornecedora de Álcool Ltda –

ENFAL (Betim, MG, Brasil);

- Tintura de Momordica charantia, adquirida do Laboratório Schraiber

(Carapicuiba, SP, Brasil);

- Frasco de 50 mL, bulbo de látex e tampa furada de 18 mm, adquirido da

Empresa Frascolex (São Paulo, SP, Brasil);

- Kit; IL-6 (humano) EIA kit adquirido da Ambriex S. A – Importação e

Comércio (Barueri, SP, Brasil).

- Anticorpo monoclonal Anti CD3 FITC/CD19PE/CD45 PerCP 50 testes,

adquiridos da DBR Biotech Com. Import. Mat. Méd.Hosp. LTDA EPP (São

Bernardo do Campo, SP, Brasil).

- Anticorpo monoclonal Anti CD3 FITC/CD16+56 PE/CD45 PerCP 50

testes, adquiridos da DBR Biotech Com. Import. Mat. Méd.Hosp. LTDA EPP (São


- Anticorpo monoclonal Anti CD4 FITC/CD8 PE/CD3 PerCP 50 testes,

adquiridos da DBR Biotech Com. Import. Mat. Méd.Hosp. LTDA EPP (São


54

Materiais Métodos


4.2 MÉTODOS

4.2.1 População do estudo

Este estudo clínico fase II, cego, prospectivo, randomizado, placebo

controlado, teve seu protocolo aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do

Hospital Universitário Onofre Lopes - HUOL, Universidade Federal do Rio Grande

do Norte - UFRN, através da Plataforma Brasil, sob o número do Certificado de

Apresentação para Apreciação Ética – CAAE 25997913.1.0000.5292. Os

pacientes foram recrutados entre julho de 2014 a março de 2016, dentre os que

procuravam tratamento eletivo no Ambulatório de Urologia do HUOL e dos que

foram convocados a participar do Projeto Novembro Azul de 2014 e 2015, ação

de sensibilização direcionada à prevenção do câncer de próstata. Após assinatura

do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), foram avaliados

clinicamente, realizaram exames de laboratório e imagem e tiveram

acompanhamento clínico e laboratorial por seis meses.

4.2.2 Seleção do paciente

Aqueles, considerados elegíveis para a inclusão do estudo, foram os com

faixa etária igual ou superior a 49 anos, capazes de ingerir medicamento via oral e

que apresentaram, na primeira consulta (triagem), diagnóstico confirmado de

HBP, com toque prostático dentro dos critérios de normalidade, IPSS de 8 a 19

pontos (moderado), volume da próstata maior a 20cm3 pela ultrassonografia

(USG) transabdominal, dosagem de PSA<2,5ng/mL para os menores de 60 anos

e PSA<4,0ng/mL para os maiores de 60 anos.

Foram excluídos os que, nos últimos 6 meses, fizeram uso para STUI/HBP

de medicamentos, tais como: inibidor da 5α-redutase, anticolinérgicos, bloqueador

55

Materiais Métodos


alfa-adrenérgicos, fitoterápicos e homeopáticos ou tivessem sido submetidos a

procedimentos invasivos ou minimamente invasivos para o tratamento da HBP; os

que apresentaram diagnóstico de câncer de próstata; de diabetes

descompensada não controlada por tratamento médico, que levassem a

necessidade de equalização prévia com outro medicamento homeopático e

qualquer doença grave e/ou instável pré-existente, psiquiátrica ou outras

condições que pudessem interferir com a segurança do sujeito, com a obtenção

do TCLE ou a adesão aos procedimentos do estudo.

4.2.3 Procedimentos

Os pacientes, selecionados, realizaram a primeira consulta clínica

homeopática com anamnese e preenchimento da ficha médica, bem como exame

físico com aferição de sinais vitais e toque retal da próstata. Exames

complementares, como ultrassonografia da próstata, via transabdominal,

imunofenotipagem de linfócitos, hemograma completo, dosagens de PSA, PCR,

IL-6, creatinina, glicemia em jejum, alanina aminotransferase (ALT), aspartato

aminotransferase (AST), fosfatase alcalina, bilirrubina (Bb) total e frações e

sumário de urina foram solicitados.

Todos os pacientes leram, esclareceram suas dúvidas e assinaram o

TCLE, que foi explicado, ficando uma cópia no prontuário e outra entregue ao

paciente.

O exame de imagem foi realizado mediante agendamento no Centro

Diagnóstico de Imagens do HUOL, utilizando aparelho de ultrassonografia da

marca Philips, sendo aferido o PV e o PVR, bem como estimado o peso da

próstata.

As amostras de sangue periférico foram coletadas por veno punção em

sistema de tubos à vácuo com e sem anticoagulante (ácido etilenodiamino tetra-

acético - EDTA), com 12 horas de jejum, no Laboratório de Análises Clínicas do

HUOL, onde tiveram análises dos seguintes analitos: creatinina, ALT, AST,

56

Materiais Métodos


fosfatase alcalina, PCR ultrassensível, bilirrubina total, bilirrubina direta e PSA,

realizadas utilizando kits comerciais, seguindo todas as especificações do

fabricante Wiener Lab, Rosário, Argentina, em equipamento automatizado da

marca Wiener Lab. 800iX1 e Abbott i2000SR. A bilirrubina indireta foi calculada

pela diferença entre a bilirrubina total e bilirrubina direta.

Para realização do hemograma, as amostras foram colocadas em

analisador hematológico (Hematology System ADVIA 2120i). A análise

citomorfológica, bem como o número relativo de leucócitos, foi determinada,

utilizando-se esfregaço sanguíneo, corado pelo May-Grünwald-Giemsa (MGG),

sendo contadas 100 células em microscópio óptico (Olympus Corporation, Tokyo,

Japan) em objetiva de imersão (100x). Os resultados da contagem foram dados

em percentagem e as alterações morfológicas encontradas também foram

registradas.

Parte do soro foi encaminhado ao Laboratório de Imunologia Clínica do

Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas – Faculdade de Farmácia da

UFRN, para as dosagens de IL-6, com kit de ensaio de imunoadsorção enzimática

(ELISA) da marca Affymetrix e Bioscience, seguindo as especificações do

fabricante.

Amostras de sangue, coletadas em tubo, com EDTA, foram encaminhadas

ao Laboratório de Citometria de Fluxo do Serviço de Hematologia do Hemonorte,

Secretaria Estadual de Saúde do Rio Grande do Norte, para realização da

imunofenotipagem por citometria de fluxo. Para esta análise, foi utilizado um

painel de anticorpo monoclonal para Perfil Linfocitário da Becton Dickinson, San

José CA, USA, contra antígenos CD3, CD4, CD8, CD16-56, CD19 e CD45,

diretamente conjugado com até três diferentes fluorocromos por tubo:

isotiocianato de fluoresceína (fluorescein isothiocyanate - FITC) e/ou Phicoeritrina

(PE) e/ou proteína Piridina de clorofila (chlorophyl de peridinin protein - PerCP),

possibilitando a marcação dupla ou tripla por tubo em uma única etapa.

57

Materiais Métodos


TABELA 2 Anticorpos monoclonais empregados na citometria de fluxo

Antígenos relacionados aos linfócitos T e B

Anticorpos Especificidade

CD3 FITC/CD19PE/CD45 PerCP Linfócitos B e T

CD3 FITC/CD16+56PE/CD45 PerCP Células NK

CD4 FITC/CD8PE/CD3 PerCP Linfócito T

Fonte: Laboratório de Citometria de Fluxo do Serviço de Hematologia – Hemonorte

Os procedimentos técnicos foram desenvolvidos, seguindo as

especificações do fabricante. A leitura e a análise foram realizadas em citômetro

de fluxo de três cores FACscScalibur (Beckton Dickinson), em plataforma

machintosh (Apple), utilizando o programa Cell Quest (software Beckton

Dickinson), com aquisição de um total de 20 000 células por tubo e os resultados

expressos em percentagem de células positivas e o limiar de positividade foi

baseado no controle negativo do tubo controle das amostras.

A avaliação da amostra de urina, da mesma forma, sua realização no

Laboratório de Análises Clínicas do HUOL e constou de análise física: cor, pH,

densidade, bioquímica: determinação da presença ou ausência de algumas

substâncias químicas, utilizando tiras reagentes da marca Labtest e do sedimento

por microscopia, usando o microscópio óptico (Olympus Corporation, Tokyo,

Japan).

Após avaliação dos resultados dos exames laboratoriais e de imagem, os

pacientes, que se enquadraram nos critérios de inclusão, foram considerados

elegíveis e randomizados em A e B, utilizando o método de blocos aleatórios

permutados. A seguir, recebiam um envelope, identificado com a letra

correspondente ao grupo que pertenciam, contendo folheto explicativo sobre a

posologia, definição de homeopatia e do medicamento homeopático em teste,

bem como telefones de contato em caso de dúvidas, apresentado na figura 8.

Também, continha um frasco âmbar de 50 mL, com identificação igual a do

envelope, tendo conteúdo líquido, preparado pelo Laboratório de Farmacotécnica

Homeopática – Departamento de Farmácia, Faculdade de Farmácia da UFRN,

segundo a Farmacopeia Homeopática Brasileira, 3ª edição, que mantinha o sigilo

58

Materiais Métodos


da pesquisa. Um dos frascos continha veículo, isto é, solução hidroalcóolica a

30% e outro Momordica charantia 12CH em solução hidroalcóolica a 30%, onde a

tintura mãe se encontrava diluída a 10-24 vezes, figura 8. A dispensação e

orientação de seu retorno a cada nova consulta foram realizadas pela médica do

ensaio clínico.

FIGURA 8 Folheto explicativo do Projeto HBP e esquema de obtenção, a partir da tintura mãe de produto homeopático de Momordica charantia

12CH (Cada Z corresponde a uma diluição de 1/100)

As consultas clínicas de retorno foram agendadas a cada trinta dias dentro

do período de seis meses do tratamento. Anamnese com reavaliação dos

sintomas e suas repercussões na vida do paciente pelo IPSS, presença de

complicações da HBP (retenção urinária, hematúria ou infecção) e ocorrência de

eventos adversos, aferição de sinais vitais e exame físico eram realizados. O uso

do medicamento com a quantificação do volume de líquido resultante no frasco

determinava entrega de novo envelope. Os pacientes com IPSS>20 e/ou

59

Materiais Métodos


sintomas de agravação da HBP eram excluídos do projeto e encaminhados para

acompanhamento pelo serviço de Urologia do HUOL.

Aos noventa dias, também houve nova solicitação de exames, como PSA

total, PCR, IL-6 e sumário de urina e aos cento e oitenta dias foram repetidos

todos os exames realizados na primeira consulta.

Depois que o último grupo de pacientes completou seis meses de

tratamento e os resultados dos exames, solicitados na última consulta, ficaram

prontos, foram realizadas as análises estatísticas e depois, então, aberto o

protocolo. Após abertura do segredo, constatamos que o grupo A era o placebo e

grupo B o medicamento.

Todos os participantes do projeto, após seu término, interromperam o uso

da medicação oferecida. A partir deste momento, passaram a receber tratamento

convencional para HBP e encaminhados para reavaliação clínica no Ambulatório

de Urologia do HUOL.

4.2.4 Análise estatística

Dados da literatura em Wilt e MacDonald (2006) permitem estimar que o

desvio padrão da diferença para o valor basal do IPSS, no grupo placebo, é de,

aproximadamente, 6,5 pontos.

Para mostrar a superioridade do tratamento homeopático sobre o placebo,

42 doentes, por grupo, conferem uma potência de 80% para detectar uma

diferença >= 4 pontos entre os grupos na diferença para o valor basal da escala

IPSS, um valor que é, geralmente, considerado corresponder à diferença clínica

minimamente importante, ao nível de significância bilateral de 5%.

A análise principal de eficácia foi feita por intenção de tratar. A população,

por intenção de tratar, consistiu de todos os pacientes elegíveis para o ensaio que

tinham feito pelo menos uma administração da medicação do estudo e uma

avaliação de eficácia.

60

Materiais Métodos


A variável principal de eficácia foi a diferença para o valor inicial na escala

IPSS. As variáveis secundárias foram a diferença para o valor inicial no PV, PVR,

PSA e nos marcadores inflamatórios (IL-6 e PCR). As variáveis acessórias

(linfócitos totais, subpopulações B e T e células NK) foram analisadas por

protocolo (todos os participantes elegíveis que fizeram, pelo menos, uma

administração da medicação do estudo e concluíram todas as avaliações do

ensaio).

Os critérios principais, secundários e acessórios do ensaio foram

comparados entre grupos por análise de covariância, através de modelos de

regressão linear múltipla, que incluíram, como variável independente, o valor da

variável de eficácia, observado na avaliação inicial. Nos resultados da análise

estatística pelo programa Stata, versão 11, apresentam-se as estimativas das

diferenças para o valor inicial em cada grupo de tratamento e respectivos

intervalos de confiança de 95, assim como o valor-p do teste da diferença entre os

grupos.

Para todas as análises, o nível de significância escolhido foi de 5%. Todos

os testes foram bicaudais.

Na análise de segurança, foram incluídos todos os pacientes aleatorizados

que fizeram, pelo menos, uma administração das substâncias em estudo. Os

resultados são apresentados como frequência dos eventos adversos por grupo de

tratamento na tabela 8. Não foi feita qualquer análise estatística inferencial.

61

Resultados e Discussão


5 RESULTADOS E DISCUSSÃO

5.1 RECRUTAMENTO

A figura 9 nos apresenta a taxa cumulativa de recrutamento dos pacientes

com distribuição mensal do número de participantes. O total de pacientes,

recrutados entre julho de 2014 a março de 2016, para participar do Projeto HBP

foi de 117.

FIGURA 9 Taxa cumulativa de recrutamento dos pacientes durante o ensaio clínico

Observa-se que, depois do Projeto Novembro Azul de 2014 e de 2015, o

número de pacientes inseridos para recrutamento nesta pesquisa clínica teve um

aumento importante, o qual possibilitou atingir um quantitativo de participantes

significativo e permitiu a realização das análises estatísticas.

62



5.2 CARACTERIZAÇÃO DO ESTUDO

Dos 117 pacientes recrutados avaliados, 29 não atenderam aos critérios de

inclusão, sendo aleatorizados um total de 88, distribuídos 45 no grupo A - Placebo

e 42 no grupo B - Momordica charantia 12CH. No decorrer do ensaio clínico 2,

participantes do grupo A e 3 do grupo B solicitaram, por motivos alheios a esse

estudo, o seu desligamento do mesmo e 1 paciente de cada grupo abandonou

após receber a medicação, não retornado à consulta marcada após 30 dias e nem

atendendo aos contatos telefônicos. A totalização de perda de pacientes, no

acompanhamento desta pesquisa clínica, foi de 3 e 4 recrutados,

respectivamente, por grupo A e B. Assim, permaneceram sendo analisados 43 no

grupo Placebo e 38 no grupo Momordica charantia 12CH.

A figura 10 apresenta o desenho, o modo de condução e a análise do

ensaio clínico pelo fluxograma de CONSORT (Consolidated Standards of

Reporting Trials).

63



FIGURA 10 Fluxograma de CONSORT

A tabela 3 apresenta as características basais dos 81 pacientes avaliados

neste ensaio clínico, por grupo, referente à idade, aos parâmetros observados na

anamnese, como o IPSS, nos exames de imagem PV e PVR e laboratoriais PSA,

valor absoluto de linfócitos, IL-6 e PCR.

64



TABELA 3. Características basais dos grupos do estudo

Não são observadas diferenças estatisticamente significativas nos dados

analisados dos dois grupos, o que traduz uma randomização adequada com

distribuição equilibrada entre os grupos quanto às características dos pacientes.

Ensaios clínicos randomizados representam, dentre os estudos individuais,

o padrão-ouro para a avaliação de intervenções terapêuticas preventivas. Essa

estratégia de pesquisa, proposta pela primeira vez em 1948, por Hill, encontra-se

entre as mais importantes descobertas da medicina no século XX. A

randomização procura assegurar que os grupos fiquem balanceados, tanto para

características conhecidas quanto desconhecidas, de forma que a única diferença

entre os grupos sejam as intervenções experimental e controle. Consiste em um

método extremamente eficaz para o controle de erros sistemáticos

(BERWANGER et al., 2006).

65



5.3 COMORBIDADES

No tocante às comorbidades, apresentadas pelos participantes do ensaio

clínico, elas estão mais presentes no grupo Momordica charantia 12CH, em

57,9% dos pacientes, enquanto no grupo Placebo, em 46,5%. A comorbidade

mais prevalente foi a Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), seja isolada seja

associada a outras doenças em ambos os grupos.

TABELA 4. Comorbidades dos pacientes do estudo por grupo

66



A HAS encontra-se no grupo A, num total de 44,1%, estando isolada em

30,2% e associada em 13,9%, enquanto no grupo B, tem-se 13,2% e 28,9%,

respectivamente, de um total de 42,1%.

A Diabetes Melittus tipo 2 (DM tipo2) aparece a seguir com o segundo

maior percentual, estando no grupo Placebo em 16,2%, sendo 2,3% isolada e o

restante associada a HAS, já no grupo Momordica charantia 12CH só é

encontrada associada num total de 23,6%, sendo 18,4% à HAS.

Também, se pode observar que a Dislipidemia está presente somente no

grupo B e de forma associada em 18,4%, sendo 7,9% a HAS e 10,5% a DM tipo2.

O perfil das comorbidades dos participantes do estudo: HAS, DM tipo2 e

dislipidemia está de acordo com os achados da literatura, onde os pacientes,

afetados pela síndrome metabólica, estão em maior risco de desenvolver HBP,

como descrito em De Nunzio et al. (2012), Rył. et al. (2015) e Zhao et al. (2016).

Além disso, a síndrome metabólica, isoladamente ou em associação com

outros parâmetros clínicos, pode ser útil para identificar pacientes com HBP e

inflamação prostática crônica (GANDAGLIA et al., 2013).

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Gandaglia%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23650937

67



5.4 VARIÁVEL PRINCIPAL E VARIÁVEIS SECUNDÁRIAS E ACESSÓRIAS

A análise estatística dos resultados das variáveis principal e secundárias

do ensaio clínico foi realizada ainda sob mascaramento dos grupos da

randomização, incluindo todos os indivíduos que iniciaram o estudo, independente

se eles concluíram a intervenção e período de seguimento, chamada intenção de

tratar.

A tabela 5 apresenta a média e o desvio padrão da variável principal e das

variáveis secundárias no último valor observado e a média e o intervalo de

confiança de 95% na diferença para o valor inicial dos grupos A - Placebo e B -

Momordica charantia 12CH.

TABELA 5. Análise da variável principal e das variáveis secundárias de

eficácia

5.4.1 Variável principal

A variável principal (IPSS) não apresentou significância estatística nas

médias entre os grupos Placebo e Momordica charantia 12CH, tanto no último

valor observado quanto na diferença para o valor inicial, estando o ensaio

68



dimensionado para uma potência de 80%. Os resultados mostram redução em

ambos os grupos, mas sem evidência estatística de maior redução no grupo

tratado com Momordica charantia12CH.

Os ensaios, controlados randomizados, empregam um grupo placebo para

controlar os efeitos inespecíficos da terapia, que é, objetivamente, sem atividade

específica para a condição que está sendo tratada. Considera-se que os controles

com placebo são essenciais para avaliar se uma dada intervenção médica tem

atividade farmacológica ou física que beneficia os doentes (SOROKIN; SCHATZ;

WELLIVER, 2015).

No entanto, a resposta, no braço placebo, não é necessariamente uma

resposta psicossocial genuína para a simulação do tratamento. As explicações

para o efeito placebo incluem o curso natural da doença, flutuação nos sintomas,

regressão à média, expectativas do paciente, respostas de cortesia e

subordinação experimental, entre outras. Evidências mais recentes realçam a

importância do contexto terapêutico, que consiste em interações entre o paciente,

médico e ambiente de tratamento, isto é, o relacionamento médico-paciente tem

um impacto extraordinário na resposta global ao placebo (FINNISS et al., 2010).

É importante ressaltar que o aparelho urinário inferior é influenciado pelo

estado de ansiedade do doente, sobretudo nos sintomas irritativos, o que explica

a evolução ondulante da sintomatologia, a qual sofre, em muitos casos, melhoria

espontânea. Uma atitude expectante e vigilante, mantendo o paciente em

vigilância e realizando educação para saúde, opção fundamentada pela melhoria

sintomática, em estudos observacionais ou ramos placebo de estudos

randomizados, é detectada em alguns casos, com benefício na ordem de 42%

45%. (RIBEIRO; CARVALHO; SANTOS, 2006).

Sorokin, Schatz e Welliver (2015), da mesmo forma, referem que o efeito

placebo tem um impacto essencial nos sintomas do trato urinário inferior e pode

ser visto em numerosos ensaios controlados randomizados para alfa-

bloqueadores no tratamento STUI/HBP e em menor número para os inibidores da

5-alfa redutase.

A produção científica, na área da homeopatia, é pequena e, infelizmente,

não foi encontrado nenhum trabalho na literatura, que avaliasse a eficácia de

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Sorokin%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26303775

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Schatz%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26303775

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Welliver%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26303775




69



produtos homeopáticos de Momordica charantia no controle dos STUI/HBP. Este

fato fez com que não fosse possível comparar os resultados, aqui apresentados,

com dados da literatura. Portanto, os dados, desta tese, serão discutidos, com

resultados obtidos com outros medicamentos homeopáticos; medicamentos

alopáticos e fitoterápicos, que foram publicados.

Os ensaios clínicos com medicamentos homeopáticos em pacientes com

HBP avaliaram a eficácia daqueles que foram repertorizados, de acordo com a

totalidade dos sintomas. Foi quantificada a gravidade da doença pelo IPSS,

dosado PSA, aferido PV e PVR pela ultrassonografia e a taxa de fluxo urinário

pela urofluxometria.

Reddy et al. (2009) realizaram um estudo clínico observacional de um ano,

com onze pacientes. A potência, inicialmente utilizada, foi 30C, sendo repetida

quando a melhoria dos sintomas cessava e aumentada para 200C no caso em

que não se verificasse qualquer melhora ou esta durasse um período muito curto,

mesmo depois da repetição. Os medicamentos mais prescritos foram Pulsatilla

nigricans (n=7) e Thuya occidentalis (n=4).

Estudo prospectivo e observacional de 41 participantes, acompanhados por

um ano, foi desenvolvido por Gupta et al. (2010), que prescreveram

principalmente Lycopodium clavatum (n=15), Pulsatilla nigrans (n=11), Sulphur

(n=8) e Calcarea carbonica (n=3) nas potências de 30C ou 200C ou 1000C, que

podiam ser trocadas, por até três vezes, a critério do médico.

Hati et al. (2012) compararam o tratamento homeopático realizado com

medicamento constitucional (MC), com medicamento organotrópico (MO) e com a

associação de MC e MO em 180 homens, alocados sequencialmente nestes

grupos, num período que variou de 6 meses a 2 anos, dependendo da gravidade

do quadro clínico, com esquema de repetição e/ou troca das dinamizações

usadas a critério do médico assistente.

Os MC são aqueles selecionados com base nos atributos peculiares físicos

e mentais, orientadores e característicos de cada pessoa. Os usados foram:

Thuya occidentalis, Conium maculatum, Sulphur, Lycopodium clavatum, Baryta

carbonica, Natrum muriaticum, Tuberculinum, Calcarea carbonica, Carcinosinum

e Staphysagria, prescritos nas potências 30C, 200C, 1M, 10M, 50M e 50 LM

70



(LM=cinquenta milesimal). Os MO: Sabal serrulata, Hydrangea arborescens,

Chimaphilla umbellata, Solidago virga, Senecio aureus, Triticum repens, Ferrum

picricum e Picricum acidum em TM e 6C. Estes são eficazes nos órgãos afetados

pela doença, usados no tratamento, de acordo com as queixas individuais,

O melhor efeito foi observado na associação MC e MO, sem nenhum caso

de agravamento ou eventos adversos apresentados por qualquer dos pacientes

no período do experimento.

Oberai et al. (2012) coordenaram um estudo multicêntrico observacional de

um ano, com um grupo de 187 pacientes, conforme intenção de tratar,

reavaliando os parâmetros de melhora em três, seis e doze meses de

acompanhemento. A dinamização iniciada foi 30CH, sendo que o médico tinha

liberdade para alterá-la até duas vezes. A melhora dos resultados foi observada

com Thuya occidentalis 30CH, Sulphur 30CH, Pulsatilla nigricans 30CH e

Lycopodium clavatum 30CH prescritos em 81% das receitas, não sendo relatadas

complicações da HBP nos pacientes.

Gupta e Singh (2016) realizaram ensaio clínico retrospectivo com 61

pacientes, com próstata acima de 50g, acompanhados, em média, por 7,6 meses,

para avaliar a ação da associação de MC prescritos em 30C ou 200C ou 1000C e

Sabal serrulata TM, As melhores respostas foram obtidas com Lycopodium

clavatum (n = 21) e Pulsatilla nigrans (n = 7).

Embora apresentassem resultados de melhora dos parâmetros dos

STUI/HBP, esses estudos não foram randomizados, duplo cego, placebos

controlados e comparativos, apresentando fragilidade metodológica.

Na pesquisa clínica com alfa-bloqueadores, a resposta é comumente

medida, utilizando a contagem do IPSS da Associação Americana de Urologia e a

taxa de fluxo urinário máximo (Qmax). Uma alteração de, pelo menos, 3 pontos

no IPSS é considerada clinicamente significativa para os pacientes. Porém,

nestes ensaios, seja com Alfuzosina seja Doxazosina seja Silodosina seja

Tansulosina, no grupo placebo frequentemente a variação do IPSS foi maior. As

mudanças no Qmax, medida mais objetiva de micção, demonstraram uma

correlação inversa com os escores de sintomas. As razões para esta dissociação

podem incluir elevada variabilidade do próprio observador ou uma dissociação

http://ijrh.org/searchresult.asp?search=&author=Girish+Gupta&journal=Y&but_search=Search&entries=10&pg=1&s=0

http://ijrh.org/searchresult.asp?search=&author=Santosh+Singh&journal=Y&but_search=Search&entries=10&pg=1&s=0

71



fundamental entre a obstrução da saída fisiológica de urina e os sintomas. Estes

resultados mostraram a magnitude do efeito placebo nestes ensaios e o efeito de

drogas verdadeiramente limitado dos alfa-bloqueadores no tratamento de

STUI/HBP (SOROKIN; SCHATZ; WELLIVER, 2015).

Também, foi mostrado o efeito placebo em experimentos com finasterida e

dutasterida, conforme Sorokin, Schatz e Welliver (2015), Os autores chamam

atenção para a importância de notar que as melhorias, na pontuação do IPSS,

foram modestas no grupo finasterida e o efeito placebo para STUI/HBP duraram

vários anos.

O estudo MTOPS, que acompanhou 3047 homens, por 4,5 anos, com

associação de finasterida e doxazosina, sendo o mais longo ensaio clínico para

HBP, mostrou uma resposta placebo forte com a diminuição média do IPSS de 4

pontos no primeiro e no quarto ano, a partir da randomização inicial. Em um ano,

a diferença do IPSS entre placebo e finasterida não foi estatisticamente diferente.

No quarto ano, foi -4 e -5 , respectivamente, com significado estatístico, porém

clínico questionável. A diferença nos escores médios entre o placebo e a

finasterida foi de apenas 0,7 do IPSS (MARBERGER, 2006).

Os inibidores da fosfodiesterase tipo 5, medicamentos geralmente

utilizados para o tratamento da disfunção erétil, tadalafila e vardenafila, da mesma

forma, apresentaram benefícios em pacientes com STUI/HBP. Os estudos

clínicos, igualmente, relataram pequena diminuição do IPSS do grupo

medicamento para o grupo placebo (SOROKIN; SCHATZ; WELLIVER, 2015).

Os resultados dos ensaios clínicos dos medicamentos alopáticos são

apresentados na tabela 6.










72



TABELA 6 Resposta dos ensaios placebo controlado com alfa-

bloqueadores, inibidores da 5-alfa redutase e inibidores da

fosfodiesterase tipo 5.

Fonte: Disponível < https://link.springer.com/article/10.1007/s11934-015-0544-4>. Acesso em: 28 abr. 2017.

Sorokin, Schatz e Welliver (2015) concluem que os testes clínicos

randomizados podem ser propensos a uma significativa e imprevisível resposta

ao placebo e vir a inviabilizar mesmo os tratamentos mais eficazes.




73



Ao longo das últimas décadas, o uso de fitoterápicos, no manejo clínico de

pacientes com HBP, tem se tornado cada vez mais prevalente, especialmente, em

partes da Europa e ganhou popularidade nos Estados Unidos, a partir da década

de 90, quando houve um grande crescimento na utilização desses produtos. Os

primeiros relatos sobre sua eficácia, embora demonstrassem resultados positivos,

apresentavam falhas metodológicas nos ensaios clínicos, como falta de

cegamento, curta duração do estudo, variabilidades técnicas de extração e nos

produtos (KEEHN; TAYLOR; LOWE, 2016).

Dos medicamentos fitoterápicos, os extratos de Serenoa repens têm sido

utilizados durante muitos anos na terapia médica de STUI/HBP, pela sua

conhecida atividade antiandrogênica e, também, por sua ação antiproliferativa. O

extrato lipoesterólico hexânico é o mais amplamente estudado no contexto da

pesquisa básica e de ensaios clínicos (FICARRA et al., 2014).

Num esforço para corrigir as questões relacionadas aos métodos

científicos, anteriormente utilizados, grupos de pesquisadores passaram a realizar

estudos clínicos randomizado, duplo-cego, placebo controlado, avaliando IPSS,

PV, PVR, Qmax e PSA. Bent et al. (2006) usaram o extrato de um único lote de

Serenoa repens e posologia de 160mg, duas vezes ao dia, com 225 pacientes,

mas não encontraram diferença estatística entre os grupos tratado e placebo.

Em experimento multicêntrico de Medicina Complementar e Alternativa

para Sintomas Urológicos (CAMUS), utilizando doses crescentes de extrato

etanólico lipídico de Serenoa repens com 369 participantes, durante 72 semanas,

Barry et al. (2011) relataram que o grupo placebo teve uma proporção maior de

indivíduos e conseguiram uma diminuição de três pontos no IPSS, em

comparação com grupo tratado, reafirmando a segurança e tolerabilidade do

fitoterápico.

Tacklind et al. (2012) realizaram uma revisão sistemática de ensaios

clínicos, para avaliar os efeitos e danos da Serenoa repens no tratamento de

homens, com STIU/HBP, comparando sua eficácia com o placebo. Os resultados

mostraram que a monoterapia com Serenoa repens não foi superior ao placebo

na redução da variável principal, IPSS, mesmo quando esta foi feita em doses

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Keehn%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27180172

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Taylor%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27180172

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Lowe%20FC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27180172


74



dupla e tripla, da mesma forma para as variáveis secundárias, o Qmax e o PV.

Não foi encontrado relatos de efeitos colaterais

As pesquisas passaram, então, a ser com produtos fitoterápicos

combinados entre si, ou com medicamentos alopáticos. Coulson et al. (2013)

testaram em 57 pacientes uma combinação de Cucurbita pepo, Epilobium

parviflorum, Pygeum africanum e Serenoa repens mais Licopeno, uma cápsula de

uso diário por três meses, com resultados melhores para os parâmetros avaliados

no grupo tratado.

O estudo PROCOMB, multicêntrico, de um ano de observação, foi

realizado por Morgia et al. (2014), que avaliaram a eficácia e a tolerabilidade da

terapia de associação entre Serenoa repens (SeR), Licopeno (Ly), Selênio (Se) e

Tamsulosina 0,4 mg combinados versus monoterapia. Os resultados mostraram

que a terapia combinada teve melhor resposta.

Ryu et al. (2015) confirmaram, em estudo de 12 meses, que a associação

Serenoa repens com Tamsulosina foi mais eficaz que a monoterapia na redução

dos sintomas.

Outros fitoterápicos, também, são usados para o tratamento dos

STUI/HBP, como Pygeum africanum, com bioativos que inativam os receptores de

andrógenos, inibem os fatores de crescimento celular e contêm propriedades anti-

-inflamatórias; Secale cereale, conhecido popularmente como Centeio, cujos

bioativos promovem o relaxamento do músculo liso uretral e da bexiga e induzem

apoptose em células epiteliais prostáticas e Hypoxis rooperi, também conhecida

popularmente como Grama de estrela da África do Sul, com bioativo, que possui

propriedades antiandrogênicas e anti-inflamatórias. Porém, são poucos os

ensaios clínicos que comprovam suas eficácias e segurança (KEEHN; TAYLOR;

LOWE, 2016).

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Ryu%20YW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25614155




75



5.4.2 Variáveis secundárias

Na avaliação das variáveis secundárias (PSA, PV, PVR, PCR), tanto no

último valor observado quanto na diferença para o valor inicial, também não

houve diferença estatística nas médias entre os grupos Placebo e Momordica

charantia 12CH.

A figura 11 apresenta o gráfico das médias das variáveis secundárias no

último valor observado e na diferença para o valor inicial em ambos os grupos A e

B.

FIGURA 11 Médias das variáveis secundárias (PSA, PV, PVR, PCR) no último valor observado e na diferença para o valor inicial no Grupo A -

Placebo e Grupo B - Momordica charantia 12CH

76



O resultado do PSA, tanto na média do último valor observado quanto na

diferença para o valor inicial no grupo Momordica charantia12CH, não mostrou

diminuição nas dosagens sanguíneas.

Referências teóricas de avaliação de Momordica charantia dinamizada, na

terapêutica da HBP, não foram encontradas na literatura. Em estudos com

medicamentos alopáticos. Ficarra et al. (2014) citaram que os 1-bloqueadores,

usados no tratamento da HBP, embora levassem à diminuição do risco de sua

progressão clínica geral, não reduziam a retenção urinária aguda e a necessidade

de terapia invasiva e os níveis séricos de PSA. Além disso, sua eficácia parecia

diminuir ao longo do tempo.

O PV mostrou pequena diminuição na média de 39,6, no grupo A, para

36,2 no grupo B, na análise do último valor observado e uma diferença expressiva

de +1,2 no grupo Placebo para -2,6 no grupo Momordica charantia 12CH, quando

calculada a diferença para o valor inicial, porém sem significância estatística.

Na literatura, não foram encontrados trabalhos com uso de medicamento

homeopático de Momordica charantia na HBP, para compararmos com os nossos

resultados. Podemos citar que Na, Ye e Zhang (2012), no ensaio clínico placebo

controlado randomizado com Dudasterida e acompanhamento por seis meses, da

mesma forma, não encontraram diferenças estatísticas nas mudanças do IPSS

entre os grupos placebo e medicamento, porém obervaram uma grande

diminuição no PV com Dudasterida, que não foi observado com o placebo.

5.4.3 Variáveis acessórias

A análise estatística dos resultados das variáveis acessórias (IL-6 e a

imunofenotipagem de linfócitos) foi realizada, igualmente, ainda sob

mascaramento dos grupos da randomização, incluindo todos os indivíduos que

iniciaram o estudo, independente se eles concluíram a intervenção e período de

seguimento, chamada intenção de tratar. Também, não houve diferença


77



estatísticamente significante nas médias entre os grupos Placebo e Momordica

charantia 12CH.

A figura 12 apresenta o gráfico das médias de IL-6 no último valor

observado e na diferença para o valor inicial nos grupos Placebo e Momordica

charantia 12CH

FIGURA 12 Médias da variável acessória (IL-6) no último valor observado e na diferença para o valor inicial no Grupo A - Placebo e Grupo B -

Momordica charantia 12CH

O resultado, encontrado para IL-6 na análise da diferença para o valor

inicial +1,39 no grupo placebo e -1,37 no grupo Momordica charantia 12CH,

mostrou uma redução expressiva da IL-6 para o grupo tratado, mas sem

significância estatística.

Os níveis de IL-6 estão aumentados na síndrome metabólica, bem como

PCR, IL-1β, IL-8 e TNF-α, refletindo um estado inflamatório sistêmico. As

citocinas e a infiltração de macrófagos relacionadas à obesidade e à síndrome

metabólica podem contribuir para o padrão inflamatório crônico em pacientes com

HPB, resultando na cicatrização de feridas e consequente proliferação de tecidos

prostáticos. (GANDAGLIA et al., 2013). De Nunzio et al. (2012) já afirmavam que


78



pacientes com síndrome metabólica têm altos níveis de citocinas inflamatórias e,

assim, esta patologia promove STUI/HBP.

Pelo reduzido número de trabalhos científicos sobre medicamentos

homeopáticos, não se encontrou na literatura algum artigo que avaliasse em

ensaio clínico a ação de medicamento homeopático de Momordia charantia sobre

a IL-6 na HBP.

Porozov et al. (2004) mostraram que a formulação homeopática, contendo

potências baixas (4DH a 12DH·) de Arnica montana, Calendula officinalis,

Hamamellis virginiana, Achillea millefolium, Atropa belladonna, Aconitum

napellum, Hepar sulphur, Symphytum officinalis, Mercurius solubilis, Bellis

perennis, Chamomilla vulgaris, Echinacea angustifolia, Echinacea purpurea,

Hypericum perforatum, inibiu a produção de IL-1β, TNF-α e IL-8 por Linfócitos T,

monócitos e células epiteliais intestinais todas humanas, em ensaio in vitro.

Em recente revisão, Bonamin e Bellavite (2015) referenciaram uma série

de estudos sobre os efeitos das tinturas altamente diluídas na produção de

citocinas, que foram realizados, utilizando modernas técnicas moleculares, com o

objetivo de desenvolver novos medicamentos homeopáticos para o tratamento de

várias doenças, como o câncer e infecções.

Moreira et al. (2012) confirmaram o que fora encontrado por Burbano et al.

(2009) e mostraram que os linfócitos T, em cultura com macrófago estimulado

pelo tratamento com um medicamento homeopático complexo, contendo

Aconitum napellus 11DH, Bryonia alba 18DH, Thuya occidentalis 19DH,

Arsenicum album 19DH, Lachesis mutans 18DH, todos extraídos e diluídos em

álcool a 70% e com propriedades imunomodulatória, produziram IFN-γ e

Interleucina-5 (IL-5).

Espósito, em 2013, avaliou, em sua dissertação de mestrado, a liberação

de IL-6 por células de macrófagos murino (RAW264.7), ativadas com

lipopolissacarídeo (LPS) e tratadas por produtos homeopáticos de Momordica

charantia fruto e folha nas dinamizações 3DH (Decimal de Hering), 12CH, 30CH e

suas respectivas tinturas mães, incubadas por 24 horas. O resultado obtido

mostrou um aumento na liberação de IL-6, com os maiores valores encontrados

na 30CH fruto e folha, seguida da 12CH folha.

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Bonamin%20LV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26678727

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Bellavite%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26678727

79



Embora os resultados destes ensaios in vitro mostrem uma ação de

produtos homeopáticos, que estimulam citocinas pró-inflamatórias, existe a

necessidade de confirmação com ensaios clínicos.

Na literatura, os trabalhos científicos, que realizaram pesquisa clínica,

foram para correlacionar a presença de interleucina com determinada patologia.

Ren et al.(2016), em estudo clínico de pacientes com HBP, complicada por

prostatite, avaliaram a associação de IL-8 e IL-6 com o nível sérico de PSA. Eles

relataram que aqueles com prostatite tinham níveis significativamente

aumentados de IL-8 no líquido prostático, IL-6 e de PSA séricos em comparação

com os sem prostatite.

O aumento da interleucina 6 urinária (U-IL-6) em paciente febril, com

infecção do trato urinário, foi apresentado em ensaio clínico por Kjölvmark et al.,

(2016), mostrando que a U-IL-6 vem sendo um biomarcador importante para o

diagnóstico diferencial entre pacientes idosos com infecção do trato urinário baixo

e com bacteriúria assintomática.

Assim como para medicamentos homeopáticos, também se faz necessário

pesquisa clínica, avaliando IL-6 nos pacientes em tratamento para HBP, com

medicamentos alopáticos.

A imunofenotipagem de linfócitos por citometria de fluxo forneceu as outras

variáveis acessórias da eficácia da Momordia charantia 12CH na HBP. Este

exame não foi realizado para todos os participantes do ensaio clínico, devido à

limitação de recursos financeiros para desenvolver o projeto. No grupo A-

placebo, foram analisadas 38 amostras e no grupo B- Momordica charantia 12CH,

o quantitativo foi de 34.

A média, o desvio padrão e o intervalo de confiança de 95% dos linfócitos

totais em valor absoluto, LB, LT, as subpopulações: LTH, LTC e células NK todas

estas em percentual e valor absoluto e a relação CD4/CD8 são apresentadas na

tabela 7. Tanto no último valor observado quanto na diferença para o valor inicial,

não foi encontrado significância estatística nas médias entre os grupos Placebo e

Momordica charantia 12CH.

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Kj%C3%B6lvmark%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27039283

80



TABELA 7 Análise das variáveis acessórias: linfócitos totais, LB, LT, LTH,

LTC e células NK (por protocolo)

O resultado, encontrado na análise da diferença para o valor inicial,

apresentou um resultado maior no grupo B que no grupo A, para os LTH, tanto

em percentual 0,65 e 0,16 quanto em valor absoluto 0,21 e 0,12. Enquanto que as

células NK mostraram um resultado menor no grupo tratado do que no Placebo,

tanto em percentual -5,36 e -0,20 quanto em valor absoluto -0,03 e 0,07 Embora

mostre aumento dos LTH e diminuição das NK nos pacientes que usaram

Momordica charantia 12 CH, não teve diferença estatisticamente significativa.

Ensaios clínicos, que tivessem investigado a ação de medicamento

homeopático de Momordia charantia sobre a determinação de linfócitos e sub-

populações em sangue periférico de paciente com HBP, não foram encontrados

na literatura.

Colas et al. (1975) e Bildet et al. (1981) encontraram como resultado que a

Phytolacca decandra, nas potências 5C, 7C e 15C, não tem efeito mitogênico

sobre os linfócitos humanos em repouso, mas inibem a mitose se eles estiverem

estimulados com doses ponderais de fitohemaglutinina. Os autores concluíram

que os medicamentos homeopáticos agem no sistema imunológico, promovendo

81



sua ativação, embora ainda não esteja totalmente esclarecido este mecanismo de

ação.

Experimentos com o complexo homeopático imunoestimulante, cuja

fórmula é composta de Aconitum napellus 11DH, Bryonia alba 18DH, Thuya

occidentalis 19DH, Arsenicum album 19DH, Lachesis mutans 18DH, todos

extraídos e diluídos em álcool a 70%, foram realizados por Seligmann et al.

(2003), que relataram que este medicamento não tem propriedades genotóxicas

in vitro nos linfócitos humanos, enquanto Burbano et al. (2009) mostraram que o

tratamento, com este produto homeopático levou à proliferação de LT humano,

induzida indiretamente pelos macrófagos ativados pela fitohemaglutinina in vitro.

De Oliveira et al. (2011) investigaram a ação de diferentes complexos

homeopáticos: M1 (Aconitum napellus 20DH, Arsenicum album 18DH, Asa foetida

20DH, Calcarea carbonica 16DH, Chelidonium majus 20DH, Cinnamon 20DH,

Conium maculatum 17DH, Echinacea purpúrea 20DH, Gelsemium sempervirens

20DH, Ipecacuanha 13DH, Phosphorus 20 DH, Rhus toxicodendron 17DH, Silicea

20DH, Sulphur 24DH, Thuya occidentalis 19DH), M2 (Aconitum napellus 20DH,

Arsenicum album 18DH, Asa foetida 20DH, Calcarea carbônica 16DH,

Chelidonium majus 20DH, Cinnamon 20DH, Conium maculatum 17DH,

Ipecacuanha 13DH, Phosphorus 20 DH, Rhus toxicodendron 17DH, Silicea 20DH,

Sulphur 24DH, Thuya occidentalis 19DH) e M8 (Aconitum napellus 20DH,

Arsenicum album 18DH, Asa foetida 20DH, Calcarea carbonica 16DH, Conium

maculatum 17DH, Ipecacuanha 13DH, Phosphorus 20 DH, Rhus toxicodendron

17DH, Silicea 20DH, Sulphur 24DH, Thuya occidentalis 19DH) no sistema

imunológico. Realizaram imunofenotipagem de células de linfonodos de

camundongos e glóbulos brancos humanos. Em todos os tratamentos os LTC

foram aumentados nos gânglios linfáticos. M1 aumentaram na medula óssea e

nos gânglios linfáticos os monócitos, macrófagos e LB e somente na medula

óssea os LT e os granulócitos aumentaram e os eritrócitos diminuíram. M2

aumentou monócitos / macrófagos e granulócitos e diminuiu LB, bem como

eritrócitos na medula óssea. E M8 aumentou os LB na medula óssea, mostrando,

assim, modular as respostas imunes.

82



Sotosek et al. (2011) avaliaram a resposta imunológica sistêmica, envolvida

na patogênese da HBP e do câncer de próstata em 40 homens, sendo vinte

pertecentes ao grupo de pacientes com diagnóstico clínico e histopatológico para

HBP ou câncer de próstata e vinte ao grupo controle de voluntários saudáveis. Foi

analisado, por citometria de fluxo, a quantidade de LT e de diferentes

subpopulações de LT: LTH, LT reguladores (LTreg), LTC, Células assassinas

naturais T, do inglês natural killer T (NKT) e, também células NK no sangue

periférico e detectadas as citocinas intracelulares IL-4 e IFNγ nos LT, nas células

NK e NKT. Não foi observada diferença entre os grupos para o número percental

de LT, LTH, LTC, nem para o das células NK e NKT no sangue periférico. O

LTreg mostrou maior percentual nos pacientes com câncer de próstata. A

percentagem de células positivas para IL-4 (LT e célula NKT) diminuíram,

estatisticamente, no grupo dos pacientes, quando comparado ao grupo dos

voluntários, exceto as células NK; enquanto que para IFNγ não foi observada

diferença na percentagem destas células entre os grupos.

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Sotosek%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22105113

83



5.5 VARIÁVEIS DE SEGURANÇA E SUMÁRIO DE URINA

Os resultados dos exames bioquímicos, que são as variáveis de

segurança, em 180 dias de tratamento do grupo Momordica charantia 12CH,

quando comparados com os do grupo Placebo, não mostraram diferença

estatística.

A figura 13 apresenta as médias das dosagens bioquímicas dos

participantes dos grupos A e B do ensaio clínico, realizadas na consulta inicial e

repetidas em 180 dias de acompanhamento.

FIGURA 13 Média dos valores das variáveis de segurança realizadas no ensaio clínico, na primeira consulta e em 180 dias de acompanhamento por

grupo

Média de Glicemia, Creatinina, Bb total, Bb direta e Bb indireta= mg/dL Média de ALT, AST e fosfatase alcalina= U/L

84



Todos os pacientes tiveram na primeira consulta dosagem de glicemia em

jejum, de creatinina, ALT, AST, fosfatase alcalina e Bb totais e frações. A

finalidade, destes exames, foi para avaliação hepática, da função renal e do

estado clínico geral dos participantes do ensaio clínico, bem como verificar a

possível presença de um falso IPSS elevado, ocasionado quando a glicose em

jejum tem resultado acima do valor de referência, pois, assim, leva a um aumento

da frequência urinária e a da noctúria. Após 180 dias de acompanhamento clínico,

as dosagens foram repetidas, permitindo avaliar toxicidade da medicação

pesquisada.

Foi observado que o uso da medicação homeopática não promeveu

interferência nos valores destas dosagens bioquímicas, confirmando, dessa

forma, o resultado encontrado no teste de avaliação da citotoxicidade dos

produtos homeopáticos de Momordica charantia folha e fruto 3DH, 6CH, 12CH

18CH e 30 CH e suas respectivas tinturas mães, testadas frente à linhagem

celular não tumoral RAW 264.7, realizado por Espósito (2013), na qual nem todas

as amostras dinamizadas apresentaram efeitos citotóxicos. Destacamos que a

12CH não mostrou mais sua ação tóxica nos demais tempos avaliados 48 e 72

horas de experimento.

A ausência de infecção urinária nos pacientes da pesquisa clínica

predominou em ambos os grupos Placebo e Momordica charantia 12CH durante

os seis meses do ensaio clínico.

Possíveis danos renais, induzidos pelo uso da Momordica charantia 12CH,

também foram avaliados pelo sumário de urina. Os resultados obtidos não

mostraram presença de glicosúria, hematúria e/ou proteinúria nos pacientes que

fizeram uso do medicamento homeopático.

A monitoração da presença ou não de piúria foi realizada com avaliação do

sumário de urina dos pacientes dos grupos A e B na consulta inicial, em 90 dias e

180 dias de acompanhamento clínico, a qual é apresentada na figura 14.

85



FIGURA 14 Presença ou não de piúria no sumário de urina, realizado no ensaio clínico na primeira consulta, em 90 dias e em 180 dias de

acompanhamento por grupo

No grupo Placebo, na primeira consulta, três pacientes apresentaram piúria

no exame de urina. Dois assintomáticos e um com sintomatologia, tratado com

antibióticoterapia por 10 dias, antes de iniciar o medicamento do experimento.

Aos 90 dias, na repetição do exame de urina, foi encontrado piúria em dois

participantes, porém sem sintomatologia de infecção. Observamos no grupo

Momordica charantia 12CH piúria assintomática em dois pacientes, um aos 90

dias com urocultura negativa e outro em 180 dias. Em ambos, não foi realizado

tratamento com antibiótico, sendo recomendadas medidas higieno dietéticas.

Kim, Larson e Andriole (2016) relatam que o diagnóstico de HBP depende

de uma história médica completa, de um exame físico focado, com toque retal da

próstata e atenção para outras condições que podem estar causando STUI, como

DM tipo2, que, se descompensada, leva ao aumento da frequência urinária,

devido à diurese, bem como sintomas irritativos por neuropatia autonômica da

bexiga. Deve ser realizado na avaliação inicial dos pacientes o sumário de urina

para avaliar glicosúria, piúria, que sugere presença de infecção do trato urinário, a




86



ser tratada. Uma HBP mais significativa pode causar, de modo recorrente, esta

infecção. Também, se avalia a hematúria, que pode ser assintomática e

microscópica, requerendo testes adicionais para excluir tumores malignos

genitourinários. A dosagem de creatinina sérica permite investigar a presença de

insuficiência renal.

87



5.6 EVENTOS ADVERSOS

Evento adverso pode ser qualquer ocorrência médica indesejável sofrida

por um sujeito da pesquisa ou indivíduo em investigação clínica com produto

farmacêutico e que não apresenta, necessariamente, relação causal com este

tratamento. Pode ser um sinal desfavorável e não intencional, sintoma ou doença

temporariamente associada ao uso de um produto medicinal em investigação,

seja ele relacionado ou não a este produto (MARODIN; GOLDIM, 2009).

Os quantitativos e respectivos percentuais dos eventos adversos

apresentados pelos participantes desta pesquisa, no decorrer dos 180 dias de

acompanhamento, são mostradas na tabela 8.

TABELA 8. Eventos adversos observadas no estudo clínico por grupo

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Marodin%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19842604

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Goldim%20JR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19842604

88



A ausência de eventos adversos foi constatada em 53,5% dos participantes

do grupo placebo e em 63,2% do grupo Momordica charantia 12CH.

Os eventos adversos são classificados em não sérios (leves, moderados e

graves) e sérios. Dentre os não sérios, o grupo A apresentou dezoito eventos

leves e um moderado, uma cólica renal tratada por litotripsia extracorpórea,

enquanto o grupo B apresentou dez eventos leves.

O grupo placebo teve um evento sério, um acidente automobilístico, no

qual um carro colidiu contra a moto do paciente, ocasionando fratura de duas

costelas e promovendo um quadro de dispneia com internação hospitalar.

Já, no grupo tratado, houve quatro eventos sérios, duas herniorrafias, um

traumatismo cranioencefálico por queda de uma árvore, com formação de

coágulo, retirado por cirurgia e um falecimento em consequência de um infarto

agudo do miocárdio por excesso de atividade física, cujo paciente era portador de

doença isquêmica do coração.

A presença de eventos adversos pelo uso de Momordica charantia

homeopática não foi encontrada na literatura científica. Porém, como fitoterápico,

Basch, Gabardi e Ulbricht (2003) registraram dois relatos de casos que

documentaram coma hipoglicêmico e convulsões em crianças, após a

administração de chá de melão amargo. Também, o uso do pó de sementes de

Momordica charantia trituradas, em indivíduos com deficiência de glicose-6-

fosfato desidrogenase, propiciou aparecimento de favismo, doença que se inicia

com anemia hemolítica e outros sintomas como cefaleia, febre, gastralgia,

podendo chegar ao coma. Os autores sugerem cautela no uso fitoterápico da

Momordica charantia em pacientes com doença hepática.

As complicações, relacionadas à HBP, descritas pela Associação

Americana de Urologia, são hematúria, cálculos da bexiga, infecção recorrente do

trato urinário, insuficiência renal ou retenção urinária crônica (VUICHOUD;

LOUGHLIN, 2015).

Alguns pacientes com HBP (9% a 37%) poderão progredir e desenvolver

retenção urinária aguda (LOGAN; BELGERI, 2005).

Avaliando as causalidades dos eventos adversos, listados durante os 180

dias de uso de Momordica charantia 12CH, não foi observada associação

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Basch%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12625217

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Gabardi%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12625217

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Ulbricht%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12625217

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Vuichoud%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26497338

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez18.periodicos.capes.gov.br/pubmed/?term=Loughlin%20KR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26497338



89



compatível com as complicações da HBP e nem de agravação pelo uso da

medicação homeopática.

90



5.7 LIMITAÇÕES DO ESTUDO

A homeopatia considera a doença uma entidade dinâmica, um distúrbio do

"homem inteiro", expresso através dos órgãos particulares do corpo, que são

afetados secundariamente, e os indivíduos, como únicos, em virtude de seus

estados mentais peculiares, atributos físicos e características particulares. Em

suma, enfatiza o "diagnóstico da pessoa", em vez do "diagnóstico da doença"

(HAHNEMANN, 1994).

De acordo com Haidvogl (1994 apud MATHIE, 2015), numerosos estudos

clínicos controlados provaram a eficácia dos remédios homeopáticos, mas a

maioria deles apresentava baixa qualidade metodológica, prejudicando

seriamente a confiabilidade das evidências. No campo da homeopatia, os ensaios

clínicos só são úteis se levarem em conta as características da prescrição do

fármaco homeopático, ou seja, a escolha individualizada do medicamento.

O tratamento homeopático exige não só a conduta individualizada na

escolha do medicamento, como, também, o seu ajuste, conforme a complexidade

da doença, isto é, mudança de potência, o que não foi possível ser realizado

neste estudo.

Este ensaio clínico com Momordica charantia 12CH foi desenvolvido,

seguindo o que é preconizado para um estudo clínico fase dois de alta qualidade,

isto é, aleatorizado, placebo controlado, duplo cego com análise estatística sob

cegamento, não sendo possível, deste modo, individualizar a medicação, ou

mesmo trocar a potência de acordo com a evolução do quadro clínico.

A presença de eventos adversos, como a inflamação, que necessita do uso

de outros medicamentos, os quais podem interferir na resposta inflamatória,

também é outro motivo de limitação desta pesquisa clínica.

91

Conclusão


6 CONCLUSÕES

A Momordica charantia 12CH não mostrou diferença estatisticamente

significativa para o placebo quanto à eficácia no controle dos STUI, por HBP, em

um ensaio dimensionado para uma potência de 80%.

A evolução clínica dos pacientes, avaliada pela variável principal (IPSS) e

os valores das dosagens de PSA não apresentaram significância estatística nas

médias entre os grupos Placebo e Momordica charantia 12CH, tanto no último

valor observado quanto na diferença para o valor inicial.

Na avaliação da ação da Momorcdica charantia 12CH, na resposta

inflamatória, foi quantificada a PCR e a IL-6. Tanto no último valor observado

como na diferença para o valor inicial, não mostrou diferença estatística

significativa.

Da mesma forma, as variáveis acessórias, que investigaram a resposta

imunológica pela quantificação de linfócitos totais, linfócito B, linfócito T e as

subpopulações: LTH, LTC, e células NK e a relação CD4/CD8, também, não

apresentaram entre os grupos diferença estatística significativa, tanto na média do

último valor observado quanto na diferença para o valor inicial.

Na determinação das variáveis secundárias (PV, PVR), que permitem

monitorar a ação do medicamento homeopático sobre a próstata, não

apresentaram diferença estatística, tanto no último valor observado quanto na

diferença para o valor inicial, nas médias entre os grupos Placebo e Momordica

charantia 12CH.

O uso da medicação homeopática, pelos pacientes com STUI/HBP,

durante os seis meses do experimento, não apresentou alteração nas variáveis de

segurança, isto é, no valor das dosagens da glicemia de jejum, bem como de

bilirrubinas totais e frações, de ALT, de AST e de creatinina, que permitiram a

avaliação hepática e da função renal respectivamente.

Por ser o primeiro experimento para tratamento de pacientes com STUI,

por HBP com medicamento homeopático de Momordica charantia, mais

pesquisas de alta qualidade, que permitam a prescrição, a partir da

92

Conclusão


individualização dos sintomas e com diferentes dinamizações são necessárias

para possibilitar uma interpretação mais decisiva quanto à sua eficácia.

93

Referências


REFERÊNCIAS

ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. AVERBECK, M. A. et al. Diagnóstico e tratamento da hiperplasia benigna da próstata. Revista da AMRIGS, Porto Alegre, v. 54, n. 4, p. 471-477, out-dez. 2010. BARRY, M. J. et al. Effect of increasing doses of saw palmetto extract on lower urinary tract symptoms: a randomized trial. JAMA., v. 306, n. 12, p. 1344-1351, sep. 2011. BASCH, E.; GABARDI, S.; ULBRICHT, C. Bitter melon (Momordica charantia): a review of efficacy and safety. Am J HeaLTH Syst Pharm, v. 60, n, 4, p. 356-359, feb. 2003. BECHIS, S. K. et al. Personalized medicine for the management of benign prostatic hyperplasia. J Urol, v. 192, n. 1, p. 16-23, 2014. BENT, S. et al. Saw palmetto for benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med., v. 354, v. 6, p. 557-566, 2006. BERWANGER, O. et al. The ten commandments of the randomized clinical trial – principles for critical appraisal of the medical literature. Rev Bras Hipertens, v.13, n. 11, p. 65-70, 2006. BILDET, J. et al. Action in vitro de dilutions infinitesimales de Phytolacca Americana sur la transformation lymphoblastique ala phytohemagglutinine. Ann Home´opath Fr., v. 23, p. 102-111, 1981. BONAMIN, L. V.; BELLAVITE, P. Immunological models in high dilution research following MBastide. Homeopathy, v. 104, n. 4, p. 263-268, out. 2015. BRASIL. Ministério da Saúde. Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares no SUS, Brasília, p.92, 2006. BURBANO, R. R. et al. Lymphocyte proliferation stimulated by activated human macrophages treated with Canova. Homeopathy., v. 98, n. 1, p. 45-48, jan. 2009. CARILLO JÚNIOR, R. O milagre da imperfeição: vida, saúde e doença numa visão sistêmica. São Paulo: Pensamento Cultrix, 2008. COLAS, H. et al. Inhibition du test de transformation lymphoblastique (TTL) ala phytohemagglutinine (PHA) par phytolacca americana en diluition homeopathiques. Ann Home´opath Fr., v. 6, p. 1-11, 1975.

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100

Apêndice


APÊNDICE

101

Apêndice


UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNICAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO TECNOLÓGICA EM MEDICAMENTOS

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Esclarecimentos

Este é um convite para você participar da pesquisa Avaliação da Eficácia

de Produto Homeopático contendo Momordica charantia 12CH no controle dos

Sintomas do Trato Urinário Inferiror, causados pela Hiperplasia Benigna da

Próstata - Ensaio clínico, que é coordenada pela Profª. Drª. Valéria Soraya de

Farias Sales, desenvolvida pela doutoranda Regina Carmen Espósito, com a

colaboração do Prof. Dr. José Hipólito Dantas Júnior, Prof. Dr. Paulo Medeiros e do

Prof. Farmacêutico Idivaldo Antônio Micali. Sua participação é voluntária, o que

significa que você poderá desistir a qualquer momento, retirando seu consentimento,

sem que isso lhe traga nenhum prejuízo ou penalidade.

Essa pesquisa procura avaliar a eficácia de produto homeopático, contendo

Momordica charantia folha, conhecido popularmente como Melão de São Caetano,

em 12CH, no controle dos sintomas clínicos do Trato Urinário Inferiror, causados

pela Hiperplasia Benigna da Próstata (HBP), comparado com placebo. O estudo

será duplo cego, placebo controlado e todos os participantes receberão a

apresentação farmacêutica líquida, podendo ser o placebo ou a preparação

homeopática.

102

Apêndice


A homeopatia é uma forma de tratamento clínico com medicamentos via oral

que, raramente, causam efeitos adversos e que restabelece o equilíbrio do

organismo, rompido pela doença.

Você será submetido ao(s) seguinte(s) procedimento(s):

1. Consulta urológica para diagnóstico de HBP e exame físico com toque

prostático e assinatura deste termo de consentimento livre esclarecido (TCLE).

2. Consulta clínica homeopática com preenchimento da ficha médica, aplicação

do IPSS e solicitação de exames (Ultrassonografia via abdominal, PSA total,

proteína C reativa quantitativa (PCR), IL-6, dosagem de creatinina, glicemia em

jejum, hemograma completo, ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina total e frações,

sumário de urina e imunofenotipagem por citometria de fluxo) agendados e

realizados no Centro de Diagnóstico e Imagem e no Laboratório de Análises Clínicas

do HUOL.

3. Em seguida, serão divididos aleatoriamente em dois grupos A e B, utilizando

o método de blocos aleatórios permutados e receberão um envelope com folheto

explicativo com definição de homeopatia e do medicamento homeopático em teste,

bem como telefones de contato em caso de dúvidas e medicamento na forma

farmacêutica líquida, frasco de 50 mL, que deve ser tomado 6 gotas, com 10 mL de

água, 2 vezes ao dia, até a próxima consulta agendada 30 dias após a anterior,

dentro do período de seis meses do tratamento num total de sete.

4. Retornar mensalmente à consulta homeopática, trazendo o frasco do

medicamento recebido na consulta anterior, para avaliação da quantidade usada, o

que definirá a necessidade de se receber novo envelope com outro frasco. Também,

terá avaliação clínica com aplicação do IPSS e exame físico. Em 90 dias, será

acrescentada a solicitação de exames (Proteína C reativa, IL-6, e sumário de urina),

agendados e realizados no Laboratório de Análises Clínicas do HUOL. Em 180 dias,

serão repetidos os exames realizados na primeira consulta.

5. Todos os participantes do projeto após seu término interromperão o uso da

medicação oferecida e, a partir deste momento, passarão a receber tratamento

convencional para HBP, de acordo com as queixas individuais e encaminhados para

reavaliação clínica no Ambulatório de Urologia do HUOL.

103

Apêndice


6. Depois de 6 meses de tratamento do último participante da amostra

estatisticamente significativa de 82 participantes, os resultados obtidos terão

análises estatísticas e a seguir aberto o segredo do protocolo .

Ao participar da pesquisa, o voluntário contribuirá para o estudo de mais uma

opção de terapêutica conservadora para melhora dos sintomas clínicos da HBP e,

assim, da qualidade de vida do paciente, de fácil uso, com raros efeitos adversos e

podendo ser prescrito em Unidade Básica de Saúde do SUS, contemplando a

Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares (PICS).

a) Riscos potenciais aos sujeitos de pesquisa:

Antes de qualquer procedimento e, em especial, da coleta de sangue o

paciente será orientado sobre a execução deste procedimento, que utiliza um

sistema de coleta fechado, a vácuo, totalmente descartável, onde as agulhas

destacam-se pelo corte de seu bisel e sua excelente capacidade de deslizamento no

decorrer da punção e é realizado em boxes individualizados e específicos, não

levando a constrangimentos significativos. Ao final, todos receberão compressão

local com algodão, minimizando o desconforto provocado pela a coleta de sangue.

Aqueles pacientes que, mesmo assim, ainda apresentarem exacerbação local

receberão compressa de gelo até seu restabelecimento. Para os acometidos por

desconforto durante e após a coleta, que dura de segundos a poucos minutos, serão

seguidamente observados e acompanhados até sua total recuperação pelos

profissionais do Laboratório de Análises Clínicas do HUOL e sempre orientados a ler

e observar o folder, bem como fazerem contato com a médica responsável pela

pesquisa.

Não se espera nenhuma reação adversa ao placebo pelo conhecimento

prévio farmacológico de seus componentes, mesmo assim todo acompanhamento

será mantido.

A medicação homeopática, utilizada neste ensaio, está diluída na ordem de

10-24, portanto, sem a presença de matéria. Assim sendo, as chances da mesma

causar efeitos adversos é mínima. Contudo, os pacientes estarão sob constante

vigilância e receberão o número dos telefones da responsável pela pesquisa, que

estará à disposição e pronta para atendê-los.

104

Apêndice


O paciente, que durante o período do ensaio apresentar evolução dos

sintomas clínicos (IPSS>20) e ou complicações da HBP (retenção urinária,

hematúria ou infecção), será avaliado, se necessário será retirado do estudo e

passará imediatamente a ser acompanhado pelo Ambulatório de Urologia do HUOL,

serviço que se responsabilizará pela instituição do tratamento mais adequado, a

partir de então.

b) Ressarcimento:

Não está previsto nenhuma compensação financeira por parte da

Universidade Federal do Rio Grande do Norte para a participação do paciente. No

entanto, quando houver algum dano clínico, decorrente da pesquisa, este será

minimizado pela própria responsável pelo projeto.

O paciente não terá nenhuma despesa para com os exames

complementares, a serem solicitados, pois estes serão realizados no Centro de

Diagnóstico e Imagem e no Laboratório de Análises Clínicas do HUOL, dentro da

cota destinada à pesquisa clínica, mediante o agendamento prévio e, também, no

Hemonorte – Setor de Citometria de fluxo.

A medicação, da mesma forma, será fornecida gratuitamente durante todo o

período da pesquisa.

As consultas de avaliação serão agendadas com intervalo de tempo de trinta

dias.

A consulta homeopática, pela sua característica holística e de escuta

qualificada, contribuirá para esclarecer os pacientes, que, por ventura, se sentirem

psicologicamente afetados, quanto à sua patologia.

c) Acesso às informações

Todas as informações obtidas serão sigilosas e seu nome não será

identificado em nenhum momento. Os dados serão guardados em local seguro e a

divulgação dos resultados será feita de forma a não identificar os voluntários,

apenas em congressos. Se qualquer relatório ou publicação resultar deste trabalho,

a sua identificação não será revelada. Você será estimulado a fazer perguntas

esclarecedoras.

105

Apêndice


Esses dados serão guardados pelo pesquisador responsável por essa

pesquisa em local seguro e por um período de 5 anos.

Você ficará com uma cópia deste Termo e outra ficará com a pesquisadora

responsável e toda a dúvida, que você tiver a respeito desta pesquisa, poderá

perguntar diretamente para a doutoranda Regina Carmen Espósito no Ambulatório

de Urologia do HUOL, 6ª feira das 8h às 12h ou de 2ª a 6ª feira pelo telefone (84)

3342-9813, das 16h às 19h ou pelo telefone e WhatsApp (84) 99138-8812 ou pelo e-

mail: [email protected] ou endereço: Laboratório de Controle de Qualidade,

Departamento de Farmácia, Faculdade de Farmácia, Centro de Ciências da Saúde,

Av. Gal. Gustavo Cordeiro de Farias, s/n, Petrópolis, Natal-RN.

Dúvidas a respeito da ética dessa pesquisa poderão ser questionadas ao

Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre Lopes – CEP/HUOL

no endereço Av. Nilo Peçanha, 620 - Petrópolis - Natal/RN - CEP 59.012-300, pelo

telefone: (84) 3342 5003 ou por e-mail: [email protected].

A sua participação é voluntária. Caso você decida não participar da pesquisa

ou desistir de participar em qualquer momento, mesmo que tenha assinado este

termo de consentimento, os seus direitos à assistência médica e orientação no

serviço não sofrerão quaisquer prejuízos. As atividades serão sempre previamente

apresentadas e combinadas com você, cabendo-lhe o direito de escolher o melhor

dia para participar desta investigação.

A assinatura desse formulário de consentimento formaliza a sua autorização

para o desenvolvimento de todos os passos anteriormente mencionados.

Consentimento Livre e Esclarecido

Declaro que fui devidamente esclarecido quanto aos objetivos da pesquisa

Avaliação da Eficácia de Produtos Homeopáticos contendo Momordica

charantia 12CH no controle da Hipertrofia Benigna da Próstata - Ensaio

clínico dos procedimentos a serem realizados, dos riscos e benefícios da minha

participação e, também, da divulgação posterior dos resultados do estudo.

106

Apêndice


Por meio deste instrumento, Eu, de livre e espontânea vontade, concordo

em participar deste estudo e autorizo os pesquisadores responsáveis por esta

pesquisa a utilizarem as informações obtidas através do que for falado, escrito,

visto e examinado, com a finalidade de desenvolver trabalho de cunho científico

nas áreas da Medicina e Farmácia.

Autorizo,igualmente, a publicação do referido trabalho, de forma escrita,

podendo utilizar depoimentos, fotografias e resultados de exames. Concedo, da

mesma forma, o direito de retenção e uso para quaisquer fins de ensino e

divulgação em jornais e/ou revistas científicas do país e do estrangeiro, desde

que mantido o sigilo sobre a(s) identidade(s) envolvida (s). Estou ciente que nada

tenho a exigir a título de ressarcimento ou indenização pela participação nesta

investigação.

Sei que estão garantidos quaisquer esclarecimentos que, por ventura, eu

venha solicitar durante o curso da investigação e o direito de desistir de participar

em qualquer momento, sem que isto afete meus direitos de receber atendimento

médico conforme necessário.

A participação nesta investigação não implicará em custos ou prejuízos

adicionais, sejam estes de caráter econômico, social, psicológico ou moral. Foi-

me garantido o anonimato e o sigilo dos dados referentes à identificação do

participante.

Natal, / /

Assinatura do participante da pesquisa

Identidade:

Assinatura da testemunha do participante da pesquisa

Identidade:

Impressão datiloscópica do

participante

107

Apêndice


Declaração do pesquisador responsável

Como pesquisador responsável pelo estudo Avaliação da Eficácia de

Produtos Homeopáticos contendo Momordica charantia 12CH no controle da

Hipertrofia Benigna da Próstata - Ensaio clínico, declaro que assumo a inteira

responsabilidade de cumprir fielmente os procedimentos metodologicamente e

direitos que foram esclarecidos e assegurados ao participante desse estudo, assim

como manter sigilo e confidencialidade sobre a identidade do mesmo.

Declaro, ainda, estar ciente que, na inobservância do compromisso, ora

assumido, estarei infringindo as normas e diretrizes propostas pela Resolução

466/12 do Conselho Nacional de Saúde – CNS, que regulamenta as pesquisas

envolvendo o ser humano.

Natal, / /

____________________________________________

Profª. Drª. Valéria Soraya de Farias Sales

Orientadora do Projeto

Endereço profissional: Laboratório de Imunologia Clínica Departamento de Análises

Clínicas e Toxicológicas - CCS

____________________________________________

Regina Carmen Espósito

CRM - RN 5061

Doutoranda DITM

Endereço profissional: Laboratório de Controle de Qualidade de Medicamentos e

Controle Biológico Departamento de Farmácia - CCS

Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre Lopes CEP/HUOL

Endereço Av. Nilo Peçanha, 620 - Petrópolis - Natal/RN - CEP 59.012-300,

Telefone: (84) 3342 5003 ou por E-mail: [email protected]

108

Anexo


ANEXO

109

Anexo


FICHA CLÍNICA

PROJETO HBP REGINA CARMEN ESPÓSITO

Médica Homeopata CRM – RN 5061

1- IDENTIFICAÇÃO DO PACIENTE

Nome: Data: / /

Nasc.:. Idade: Natural: Est. civil: Cor Sexo: M F

R.G.: Expedido: Admissão: / /

Endereço: CEP: Tel.:

Ponto de referência:

Profissão:

2- QUEIXA E DURAÇÃO

3- HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA ATUAL

4- INTERROGATÓRIO SOBRE OS DIVERSOS APARELHOS

4.1 APARELHO URINÁRIO

Toque prostático normal: Não Sim

Uso atual ou eventual nos últimos 6 meses para HBP ou sintomas do trato urinário inferior de

medicamento: Não Sim

Foi submetido recentemente a algum procedimentos invasivos ou minimamente invasivos para o

tratamento da HBP: Não Sim

IPSS

No último mês: Nenhuma Menos

de 1 vez em 5

Menos da metade das

vezes

Metade das

vezes

Mais da metade

das vezes

Quase sempre

1. Quantas vezes ficou a sensação de não esvaziar totalmente a bexiga?

0 1 2 3 4 5

2. Quantas vezes teve de urinar novamente menos de 2 horas após ter urinado?

0 1 2 3 4 5

3. Quantas vezes observou que, ao urinar, parou e recomeçou várias vezes?

0 1 2 3 4 5

4. Quantas vezes observou que foi difícil conter a urina?

0 1 2 3 4 5

5. Quantas vezes observou que o jato urinário estava fraco?

0 1 2 3 4 5

6. Quantas vezes teve de fazer força para começar a urinar?

0 1 2 3 4 5

7. Quantas vezes, em média, teve de se levantar à noite para urinar?

0 1 2 3 4 5

Escore total dos sintomas

Escore total ----------- ----------- ----------- ----------- ------------

LEVE MODERADO GRAVE

110

Anexo


5- ANTECEDENTES FAMILIARES

Maternos:

Paternos:

6- SINTOMAS PSÍQUICOS

6.1- Alterações de caráter:

6.2- Afetivos – volitivos: distúrbios dos instintos primários- preservação, gregário,fobias

6.3- Intelectivos : distúrbios do entendimento- alucinações, ilusões, delírios, sonhos repetidos

6.4-Memória: distúrbios da capacidade mental – erros do falar e escrever, dificuldades de concentração

7- EXAME FÍSICO

Sinais Vitais: PA: ____x___mmHg

FC: ___bpm TAX:___ºC FR:___i/min Peso:__Kg Altura:___m

Ectoscopia – Alterada? Não Sim Especificar:

EF: AR: Alterado? Não Sim Especificar:

EF: ACV : Alterado? Não Sim Especificar:

EF: Abdomem: Alterado? Não Sim Especificar:

EF: Dermatológico: Alterado? Não Sim Especificar:

EF: Osteoarticular: Alterado? Não Sim Especificar:

EF: SNC: Alterado? Não Sim Especificar:

EF: Outros: Alterado? Não Sim Especificar:

Exame Complementares – Especificação e Resultados Exame Resultado

Data: Resultado Data de repetição:

Resultado Data repetição:

PSA

Proteína C reativa

Glicemia

Creatinina

Hemograma completo

ALT

AST

Fosfatase alcalina

Bilirrubina total

Bilirrubina indireta

Bilirrubina direta

Sumário de urina

Ultrassonografia via abdominal

IL-6

Regina Carmen Espósito CRM - RN 5160

universidade federal da paraÍba - repositorio.ufrn.br · tecnolÓgica em medicamentos ......

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