universidade estadual de campinas faculdade de...
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
ANDREA PELICIA ROSO
O PERFIL INFLAMATÓRIO AGUDO NO PER-OPERATÓRIO DE
RESSECÇÃO PULMONAR
THE ACUTE INFLAMMATORY PROFILE IN THE PER-OPERATIVE PULMONARY SURGERY
CAMPINAS
2017
ANDREA PELICIA ROSO
O PERFIL INFLAMATÓRIO AGUDO NO PER-OPERATÓRIO DE
RESSECÇÃO PULMONAR
THE ACUTE INFLAMMATORY PROFILE IN THE PER-OPERATIVE PULMONARY SURGERY
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO
FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA ALUNA
ANDREA PELICIA ROSO E ORIENTADA PELO
PROF. DR. RICARDO KALAF MUSSI
CAMPINAS
2017
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade Estadual de Campinas
como parte dos requisitos exigidos para a
obtenção do título de Mestra em Ciências.
Dissertation presented to the Faculty of Medical
Sciences of the State University of Campinas as
part of the requirements required to obtain the
title of master´s in Science.
O presente estudo obteve recurso financeiro concedido pela Fundação de Amparo a Pesquisa
do Estado de São Paulo, processo FAPESP: 2011/51873-9.
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
ANDREA PELICIA ROSO
ORIENTADOR: RICARDO KALAF MUSSI
MEMBROS:
1. PROF. DR. RICARDO KALAF MUSSI
2. PROF. DR. IVAN FELIZARDO CONTRERA TORO
3. PROF. DR. EVALDO MARCHI
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Cirurgia da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca
examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
Data: 13/02/2017
Agradecimentos
Inicialmente gostaria de agradecer a Deus, por ter me acompanhado e me
fortalecido nos momentos em que mais precisei.
Agradeço ao meu orientador Prof. Kalaf, por toda paciência e disposição em
todos esses anos.
Agradeço à minha família, por todo amor a mim dedicado. Á minha mãe Sueli,
meu pai José, minhas irmãs Silvia e Fernanda, que mesmo distantes sempre
me incentivaram a buscar ser alguém melhor.
Agradeço ao setor de Farmacologia por ter me acolhido tão bem, em especial
ao Prof. Edson por ter me orientado no período em que o Prof. Kalaf esteve
fora; e à Glaucia, por todo carinho e amizade que foram construídos ao longo
desses anos.
Agradeço à Faculdade de Ciências Médicas e à Fapesp, pela oportunidade e
pelo crescimento profissional.
Agradeço aos pacientes que fizeram parte da pesquisa. Sem eles, nada disso
teria sido possível.
Agradeço à Raquel, por ter dado início a este trabalho e por ter me
acompanhado em parte desta caminhada.
Agradeço à Luciara, por ter-me apresentado ao Prof. Kalaf.
Agradeço a todos os profissionais que direta ou indiretamente auxiliaram neste
trabalho.
RESUMO
A ressecção pulmonar é uma alternativa terapêutica para remoção anatômica
de doenças benignas e malignas. Nestes procedimentos operatórios são vários
os fatores que podem interferir na resposta inflamatória. Este estudo teve
como objetivo analisar doentes no pré e pós-operatório de ressecção pulmonar
e mensurar os níveis de: leucócitos, plaquetas, fator de necrose tumoral (TNF-
α), interleucina 1 beta (IL-1β), interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8) e
interleucina 10 (IL-10), dados gasométricos, índice de oxigenação (IO),
frequência respiratória (FR), frequência cardíaca (FC), temperatura e oximetria
de pulso, no intuito de traçar um perfil inflamatório frente à ressecção pulmonar.
Foram realizadas seis coletas de sangue arterial para análise de gases
sanguíneos, sendo uma amostra no pré-operatório, pós-operatório imediato, 4,
8, 24 e 48 horas após a cirurgia e seis amostras de sangue venoso para
análise quantitativa dos mediadores inflamatórios. A contagem de leucócitos
mostrou elevação significativa nos tempos: pós-operatório imediato e em 4h
pós cirugia, em relação ao período pré-operatório. Concomitantemente, houve
aumento de lactato, FC, IL-6 e IL-8 no tempo de 4h pós-cirurgia. A contagem de
plaquetas mostrou diminuição significativa em 48h, associada ao aumento de
IL-1β e TNF-α. Foi observado aumento significativo da IL-10 no POI. É
esperado que a partir do conhecimento do perfil entre os níveis de mediadores
inflamatórios, possamos contribuir com objetivo de minimizar a mortalidade
pós-operatória e a redução da permanência na Unidade de Terapia Intensiva.
Palavras chaves: cirurgia, pulmão, interleucinas
ABSTRACT
Pulmonary resection is a therapeutic alternative for the anatomical removal of
benign and malignant diseases. In these operative procedures are several
factors that can interfere in the inflammatory response. The aim of this study
was to analyze patients in the pre- and postoperative period of pulmonary
resection and to measure the levels of: leukocytes, platelets, tumor necrosis
factor (TNF-α), IL-1β, IL-6, IL-8 and IL-10, Oxygenation index (IO), respiratory
rate (RF), heart rate (HR), temperature and pulse oximetry, in order to establish
an inflammatory profile against pulmonary resection. Six arterial blood samples
were collected for blood gas analysis, and a sample was preoperatively,
immediately postoperative, 4, 8, 24 and 48 hours after surgery, and six venous
blood samples were used for quantitative analysis of inflammatory mediators. It
is expected that from the knowledge of the profile between the levels of
inflammatory mediators, we can contribute with the objective of minimizing the
postoperative mortality, the reduction of the permanence in the Intensive Care
Unit.
Key Words: surgery, lung, interleukins
SUMÁRIO
1. Introdução.............................................................................................. 10
1.1. A ressecção pulmonar como terapêutica das doenças benignas e
malignas do pulmão...........................................................................10
1.2. Resposta inflamatória celular........................................................10
1.3. Resposta inflamatória humoral.....................................................11
1.4. A resposta inflamatória sistêmica no pré-operatório das
ressecções pulmonares.....................................................................16
1.5. Interferências no efeito cumulativo da resposta inflamatória local e
sistêmica no pós-operatório de cirurgia de ressecção pulmonar.......18
2. Objetivos.................................................................................................21
3. Casuística e Método................................................................................22
4. Resultados..............................................................................................24
4.1. Contagem Leucócitos...................................................................25
4.2. Potencial Hidrogeniônico (pH)......................................................26
4.3. Pressão Parcial de Gás Carbônico (PCO2)..................................27
4.4. Pressão Parcial de Oxigênio (PO2)..............................................28
4.5. Bicarbonato (HCO3)......................................................................29
4.6. Base Excess (BE).........................................................................30
4.7. Saturação de Oxigênio (SatO2)....................................................31
4.8. Lactato..........................................................................................32
4.9. Frequência Respiratória (FR).......................................................33
4.10. Frequência Cardíaca (FC)............................................................34
4.11. Temperatura..................................................................................35
4.12. Plaquetas......................................................................................35
4.13. Índice de Oxigenação...................................................................36
4.14. Interleucina-8 (IL-8) – Elisa...........................................................37
4.15. Interleucina-1 beta (IL1 beta); Interleucina-6 (IL-6); Interleucina-10
(IL-10); Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFα) – Elisa.....................38
4.16. IL-1 beta........................................................................................41
4.17. IL-6................................................................................................42
4.18. IL-8................................................................................................43
4.19. IL-10..............................................................................................44
4.20. TNF-alfa........................................................................................45
5. Discussão................................................................................................46
5.1. Análise dos dados........................................................................47
6. Conclusão...............................................................................................52
7. Referências.............................................................................................53
8. Anexos....................................................................................................59
10
1. INTRODUÇÃO
1.1. A ressecção pulmonar como terapêutica das neoplasias
benignas e malignas do pulmão
A ressecção pulmonar no carcinoma brônquico está indicada nos
doentes com condições clínicas que possam suportar esta terapêutica cuja
lesão encontra-se nos estágios I, II e IIIa da classificação do Sistema TNM de
Classificação dos Tumores Malignos. Este sistema baseia-se na extensão
anatômica da doença, levando em conta as características do tumor primário
(T), as características dos linfonodos das cadeias de drenagem linfática do
órgão em que o tumor se localiza (N), e a presença ou ausência de metástases
à distância (M), podendo alcançar sobrevida da ordem de até 80% em cinco
anos. Em relação às doenças benignas, as supurações crônicas, as lesões
bolhosas decorrentes do enfisema, as malformações congênitas e as lesões
tumorais benignas são as causas mais comumente tratadas pelas ressecções
pulmonares1.
1.2. Resposta inflamatória celular
A reação global e multifacetada do hospedeiro à lesão é denominada
inflamação. A resposta inflamatória às injúrias, apesar de complexa, manifesta-
se de maneira essencialmente estereotipada, caracterizada basicamente pela
reação de vasos sanguíneos, levando ao acúmulo de fluidos e células2.
O processo inflamatório, sob determinado ponto de vista, pode ser
encarado como um mecanismo de defesa do organismo e, como tal, atua
destruindo (fagocitose e anticorpos), diluindo (plasma extravasado) e isolando
ou sequestrando (malha de fibrina) o agente agressor, além de abrir caminho
para os processos reparativos (cicatrização e regeneração) do tecido afetado.
Entretanto, a inflamação pode ser potencialmente danosa, uma vez que em
sua manifestação pode lesar o próprio organismo, às vezes de forma mais
deletéria que o agente injuriante. A inflamação aguda é de curta duração, de
minutos, horas ou um a dois dias, dependendo do estímulo causal2.
O processo de migração neutrofílica a partir do espaço intravascular
para o interstício inflamado ocorre primariamente nos capilares pulmonares3.
Os leucócitos tornam-se ativados na circulação e alguns se alojam
11
dentro da microcirculação pulmonar. Nesta condição, migram para o interstício
pulmonar e aumentam a permeabilidade endotelial, levando ao edema tissular.
Os leucócitos nos pulmões respondem e contribuem para o processo
inflamatório na Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SARA)4, 5.
Os leucócitos incorporam e degradam bactérias, complexos imunes e
restos de células necróticas, e as suas enzimas lisossomais contribuem de
outras formas com a resposta defensiva do hospedeiro. Entretanto, leucócitos
podem prolongar a inflamação e aumentar o dano tecidual pela liberação de
enzimas, mediadores químicos e radicais livres, que são tóxicos para os
tecidos 4, 5.
Os neutrófilos contêm em sua membrana plasmática uma enzima, a
nicotinamida difosfato de adenosina (NADPH) oxidase, que reduz o O2 de
maneira univalente formando os radicais O2- e H2O2. Além disso, quando
ativados, os neutrófilos secretam a enzima mieloperoxidase (MPO) que catalisa
a formação de ácido hipocloroso (HOCL) a partir do peróxido de hidrogênio e
íon cloreto. O HOCl é um potente agente oxidante e cerca de 100 vezes mais
reativo que o H2O2. Pode mediar a citotoxicidade diretamente pela oxidação de
grupos sulfidrila, inativação de proteínas e degradação de aminoácidos, ou
indiretamente via ativação de proteases. Estas propriedades conferem aos
neutrófilos sua ação bactericida6.
Na vigência de uma resposta inflamatória, ao migrarem para os tecidos,
os monócitos se diferenciam em macrófagos, células altamente especializadas
na fagocitose de micro-organismos e outros corpos estranhos. São células que
secretam diversos mediadores, principalmente citocinas, como o fator de
necrose tumoral (TNF), interleucinas (ILs), fator ativador de plaquetas (PAF) e o
fator de macrófagos quimiotáxico para neutrófilos7.
1.3. Resposta inflamatória humoral
Citocinas são moléculas proteicas, glicosiladas ou não, que enviam
diversos sinais estimulatórios, modulatórios ou mesmo inibitórios para as
diferentes células do sistema imunológico. Tem função autócrina, agindo na
própria célula produtora; parácrina atuando em células próximas; e endócrina,
quando sua ação é à distância8.
12
As citocinas são secretadas por células da imunidade inata e adaptativa
que estimulam respostas diversas das células envolvidas na imunidade e
inflamação em duas fases distintas: de ativação da resposta imune adaptativa
onde há o estímulo para o crescimento e a diferenciação dos linfócitos, e a fase
efetora da resposta inata e adaptativa, quando ocorre a ativação de diferentes
células efetoras para eliminar micro-organismos e outros antígenos9. Algumas
citocinas produzidas após a estimulação de um agente agressor agem por
meio de receptores de membrana específicos, modulando a produção e
atividade de outras citocinas10, 11.
Quando pequenas quantidades de citocinas são liberadas nos tecidos,
predomina o efeito benéfico determinando uma ativação dos mecanismos de
defesa do organismo contra um agente agressor, mas quantidades excessivas
desses mediadores provocam efeitos deletéricos ao organismo10.
A ativação leucocitária sistêmica (mediada por citocinas) é uma
manifestação direta da resposta inflamatória generalizada e, quando excessiva,
pode levar à falência múltipla de órgãos como conseqüência de uma
exagerada resposta à síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS). Os
leucócitos tornam-se ativados na circulação e alguns se alojam dentro da
microcirculação pulmonar. Nesta condição, leucócitos migram para o interstício
pulmonar e aumentam a permeabilidade endotelial, levando ao edema
tissular12.
Persistente elevação de citocinas pró-inflamatórias nos pulmões com
supressão subsequente de o sistema imunitário está associada com um risco
aumentado para lesão pulmonar aguda (LPA)13.
A resposta inflamatória pode ser ativada de diferentes formas. A primeira
é o envolvimento dos macrófagos pulmonares residentes na lesão precoce, em
que a ativação destas células desencadeia a cascata inflamatória através da
liberação de TNF-α e outras citocinas pró-inflamatórias12.
O TNF-α é uma glicoproteina reguladora de diversas funções celulares,
sendo produzidas por macrófagos tendo como principal função: estimular o
recrutamento de neutrófilos e monócitos e ativar essas células para erradicar
microorganismos. Esta proteína medeia esses efeitos por várias ações sobre
as células do endotélio vascular fazendo com que ocorra a expressão de
moléculas de adesão que tornam a superfície endotelial adesiva aos leucócitos
13
e pode também induzir a apoptose em alguns tipos de células14. Tem-se
mostrado como elemento central de uma variedade de modelos de lesão
pulmonar aguda15. Também é atribuído a este mediador o potencial de
liberação de outras citocinas, aumento da permeabilidade vascular pulmonar e
ativação de neutrófilos 16.
Existem fortes evidências de que o TNF-α seja um fator desencadeante
do processo de isquemia e reperfusão e participa da patofisiologia de pulmões
submetidos a diferentes modelos inflamatórios e choque endotoxêmicos17.
O TNF-α é uma citocina pró-inflamatória em resposta a uma variedade
de processos patológicos. Alguns autores demonstraram que o TNF-α
compromete a barreira endotelial, produzindo edema pulmonar experimental.
Ao TNF-α é atribuído o potencial de liberação de citocinas, aumento da
permeabilidade vascular pulmonar e modulação do eventual recrutamento e
ativação de neutrófilos - células efetoras acreditadas à mediação da injúria de
reperfusão tardia12.
A principal atividade biológica do TNF-α é uma acentuada citólise e
citoestase em diferentes linhagens neoplásicas, tendo ação antitumoral
importantíssima. É o principal mediador na caquexia das neoplasias malignas.
Estimula a produção de IL-6 fazendo com que os hepatócitos produzam
proteínas da fase aguda da inflamação. Altas concentrações de TNF no sangue
de pacientes com septicemias correlacionam-se com a piora do prognóstico.
Em animais de laboratório, injeções de TNF, mesmo na ausência de bactérias,
levam a quadro semelhante ao choque séptico, sugerindo uma importante ação
deletéria quando sintetizado em quantidades excessivas8.
Monócitos e macrófagos são as principais fonte de IL-1, produzindo
principalmente IL-1β, enquanto os queratinócitos produzem IL-1α. Outros tipos
celulares podem produzir IL-1, como células endoteliais, fibroblastos, miócitos,
células de Langerhans e linfócitos B e T8.
As atividades principais da IL-1 incluem, a proliferação e ativação de
linfócitos B, neutrófilos, monócitos e macrófagos aumentando as atividades
quimiotáticas e fagocitárias. Estimula a adesão de leucócitos, aumenta a
expressão das moléculas de adesão pelas células endoteliais, inibindo a sua
proliferação, aumenta a atividade de coagulação, estimula hepatócitos a
produzirem proteínas na fase aguda da inflamação8.
14
A IL-1β ativa os neutrófilos e induz a ligação das moléculas de adesão
aos leucócitos e ao endotélio, causando um estado similar ao choque em
animais de experimentação. Originalmente descrita como molécula da febre,
ela identifica um portfólio de genes usualmente não expressos em indivíduos
saudáveis. Ela também eleva a expressão de outras citocinas tal como o TNF-
α, IL-6 e as moléculas de adesão12, 18, 19.
Durante a inflamação aguda, TNF-α e IL-1β são liberados nos primeiros
30 a 90 minutos após o fator agressor e convertidos para o segundo nível da
cascata inflamatória, além da ativação de moléculas de adesão que resultam
na iniciação da migração de células inflamatórias para os tecidos20.
A IL-1β atua no hipotálamo, exercendo a função de pirógeno endógeno,
origina ainda uma alça de inibição da sua própria produção, pois estimula a
liberação de Hormônio Liberador de Corticotrofina (CRH) pela hipófise
posterior. CRH atua na hipófise anterior fazendo com que haja liberação de
(Hormônio Adrenocorticotrópico (ACTH), o qual estimula a região fasciculada
do cortéx da adrenal, aumentando a produção de corticosteroides, os que irão
inibir a síntese primária de IL-1 e são responsáveis pela hiperglicemia em
pacientes diabéticos com processo infeccioso. Também atua aumentando a
atividade de osteoclastos e adipócitos, sendo o grande responsável pelo
emagrecimento e tendência a fraturas de pacientes com processos infecciosos
crônicos8.
Aumento dos níveis de IL-1β e IL-1α são descritos na patogênese da
SARA e subsequente fibrose pulmonar13.
A IL-6 é uma citocina que atua tanto na imunidade inata quando na
adaptativa. É sintetizada por fagócitos mononucleares, células do endotélio
vascular, fibroblastos e outras células em resposta a microorganismos e as
outras interleucinas. É fabricada por células T ativadas e possui diversas
ações21. Os estímulos para a sua síntese são IL-1 e TNF. A IL-6 é uma citocina
pleiotrópica que influencia respostas imunes específicas e reações
inflamatórias, sendo um dos maiores mediadores da fase aguda da inflamação.
Na imunidade inata estimula a síntese de proteínas da fase aguda pelos
hepatócitos contribuindo para os efeitos sistêmicos da inflamação chamada
resposta de fase aguda. Esta interleucina induz o fígado a sintetizar fatores de
coagulação8, 21. Consiste em exercer efeito sinérgico com a IL-1β e o TNF-α
15
para promover a ativação das células T, sem produzir outras citocinas22. Na
presença do estresse oxidativo no espaço aéreo e no sangue inicia uma
sequência de eventos precoces durante o processo inflamatório pulmonar. As
células inflamatórias são sequestradas na microcirculação e recrutadas na via
aérea, resultando na geração de mediadores como IL-8. Uma vez recrutadas,
as células inflamatórias tornam-se ativadas gerando espécies reativas6.
A presença do estresse oxidativo no espaço aéreo e no sangue inicia
uma seqüência de eventos precoces durante o processo inflamatório pulmonar.
As células inflamatórias são seqüestradas na microcirculação pulmonar e
recrutadas na via aérea, resultando na geração de mediadores como IL-8. Uma
vez recrutadas, as células inflamatórias tornam-se ativadas gerando espécies
reativas12.
A IL8 é produzida principalmente por monócitos/ macrófagos e em
menor quantidade por fibroblastos, células endoteliais, queratinócitos,
melanócitos, hepatócitos e condrócitos. Seus estímulos normalmente são a IL-
1, TNF-α e IFNg. Pode ser inibida por corticosteroides e ciclosporina A. É uma
quimiocina, aumenta a quimiocinese e é fator quimiotático. A principal ação da
IL-8 é o grande estímulo migratório para as células do sistema imune,
principalmente neutrófilos, determinando ainda um aumento da expressão de
moléculas de adesão por células endoteliais. Também ativa polimorfonucleares
neutrofílicos, aumentando o metabolismo oxidativo8.
Por fim tem-se como antagonista da resposta inflamatória a IL-10, que
inibi citocinas, tais como TNF-α e a IL-1β pelos macrófagos, inibe as funções
celulares acessórias dos macrófagos na ativação da célula T21.
A interleucina 10 (IL-10) é uma citocina anti-inflamatória. A IL-10 é
produzida principalmente por células CD8+ativadas. O efeito principal da IL-10
é inibir a síntese de outras citocinas, Pacientes com AIDS e linfoma de Burkitt
secretam grandes quantidades de IL-108.
O estudo de Armstrong e Milla23 em 1997 salientou a potencial
importância do desequilíbrio das citocinas pró-inflamatórias e antinflamatórias
na SARA, que pode ser refletida pela relação IL-10 e TNF-α nos pulmões.
Os níveis plasmáticos estão elevados em modelos animais de
endotoxemia e inibem a liberação de citocinas pró-inflamatórias - como IL-1β,
IL-6, TNF-α - a partir de monócitos e macrófagos, prevenindo assim o
16
subseqüente dano tissular12.
Em estudos clínicos envolvendo pacientes de SARA de diferentes
etiologias - sepse, politraumatizados e perfuração intestinal - obteve-se que
pacientes com SARA demonstraram níveis menores de IL-10 circulante e no
lavado broncoalveolar, além de elevação dos níveis de TNF-α24.
1.4. A resposta inflamatória sistêmica no pós-operatório das
ressecções pulmonares
O trauma cirúrgico é um fator causal bem conhecido levando a resposta
inflamatória local e sistêmica que resulta em elevação dos níveis circulantes de
IL-6 e IL-8, podendo desempenhar um papel importante no desenvolvimento de
complicações pós-operatórias25.
A realização de uma pneumonectomia implica em algumas alterações
fisiológicas que ainda não estão bem esclarecidas sob todos os aspectos. As
complicações respiratórias respondem por aproximadamente 15% e, neste
grupo, a mortalidade pode chegar a 30%26. Em vários aspectos a morbi-
mortalidade está correlacionada com a intensidade da resposta inflamatória
local e sistêmica.
A lesão pulmonar aguda (LPA), expressão direta da inflamação neste
órgão, quando intensa pode levar a insuficiência respiratória hipoxêmica aguda
comumente denominada Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA).
Por isso LPA e a SARA representam um espectro de lesões pulmonares, sendo
o termo SARA reservado para os pacientes com anormalidades mais graves do
intercâmbio gasoso27.
A linha divisória arbitrária entre a LPA e a SARA pode ter relevância
clínica, uma vez que os doentes com lesão pulmonar mais severa
frequentemente apresentam lesões simultâneas de outros orgãos. As doenças
agudas associadas com a lesão multissistêmica são denominadas Síndrome
da Disfunção Multiorgânica, a qual é atualmente a causa mais comum de
mortalidade nas unidades de terapia intensiva28.
Werland e col29 demonstram que a SARA, independentemente da
causa, está associada com um influxo de neutrófilos e de seus subprodutos
inflamatórios como a elastase e mieloperoxidase. Mais recentemente, foi
demonstrado que a IL-1β encontra-se aumentada nos pulmões de doentes com
17
SARA, e quando reduzida, apresenta melhora progressiva30. Estudos sugerem
que o mecanismo comum para o desenvolvimento da SARA é a ativação da
inflamação que pode ocorrer como resultado de eventos que se encontram em
grande parte localizado nos pulmões ou de origem sistêmica28.
Proposta em 1992 pelo American College of Chest Physicians, a SRIS é
um conceito que incorpora as respostas fisiológicas contra o estresse
operatório31.
Doentes submetidos à ressecção ampliada por câncer de pulmão são
potencialmente de alto risco no desenvolvimento de complicações pós-
operatórias que estão associadas a altas taxas de mortalidade devido a SRIS
pós-operatória32.
A SRIS pode ser caracterizada por duas ou mais condições clínicas
como: temperatura corporal maior que 38°C ou menor que 36°C, frequência
cardíaca maior que 90 batimentos por minuto, frequência respiratória maior que
20 movimentos por minuto ou PaCO2 menor que 32mmHg obtida na
gasometria arterial, contagem de glóbulos brancos acima de 12000 ou menor
que 4000/mm3 ou presença de 10% ou mais de formas imaturas leucocitárias
no sangue periférico9.
Segundo Iwasaki e col32, doentes com neoplasia avançada
apresentaram SRIS após a cirurgia. A duração desta resposta foi
significativamente associada com as complicações pós-operatórias. Fatores
pré-operatórios, incluindo altos níveis de leucócitos e presença de doença
obstrutiva crônica, mostraram uma correlação com a duração da resposta
inflamatória sistêmica. Além disso, o volume de perda sanguínea e transfusão
também foram associados com a intensidade da inflamação. A SRIS interferiu
diretamente na taxa de sobrevida destes doentes.
Takenaka e col31 mostraram que o estresse operatório é uma ruptura da
homeostase e, como resultado, várias complicações pós-operatórias podem
ocorrer. Portanto, a avaliação objetiva do estresse operatório é uma questão
importante na gestão pós-operatória. A técnica, o tempo operatório e o
sangramento trans-operatório têm sido usados como fatores que pode interferir
no índice de estresse e são associados com a ocorrência de complicações pós-
operatórias. No entanto, as respostas fisiológicas variam de forma
individualizada mesmo analisando parâmetros semelhantes, sugerindo que
18
estes fatores não são suficientes para predizer a ocorrência de complicações.
Estes autores ainda concluem que os níveis de IL-6 repercutem na duração da
estadia hospitalar em doentes submetidos à cirurgia torácica servindo como
sensível indicador da resposta inflamatória fisiológica.
1.5. Interferências no efeito cumulativo da resposta inflamatória
local e sistêmica no pós-operatório de cirurgia de ressecção
pulmonar
O tempo operatório e de ventilação monopulmonar são eventos
fisiopatológicos atribuídos a dois importantes fatores: a hipóxia, uma vez que
ocorre redução da superfície de troca gasosa33 e o fluxo sanguíneo para o
pulmão atelectasiado fica reduzido pelo mecanismo da vasoconstrição
pulmonar hipóxica, que se alia à ação da gravidade quando o procedimento
cirúrgico é realizado em decúbito lateral34.
A reoxigenação estudada por Misthos e col35 quando feita após uma
hora de ventilação monopulmonar deveria ser considerado uma possível causa
de complicações cardiovasculares devido à geração de estresse oxidativo
severo na reexpansão pulmonar.
A reexpansão/reperfusão se associa a disfunções microvasculares,
dilatação nas arteríolas e a uma série de outros eventos, dos quais se
destacam a infiltração de leucócitos e o extravasamento de proteínas
plasmáticas resultando edema pulmonar característico36.
A quimioterapia neoadjuvante estudada por Endo e col37, sugere que
um único ciclo de tratamento com cisplatina e docetaxel no pré-operatório pode
agravar a produção de citocinas inflamatórias durante o período intra e pós-
operatório quando comparados a doentes que se submetem a operação sem
quimioterapia anterior a operação.
A infusão de hemocomponentes sugere que a lesão pulmonar aguda
associada à transfusão (TRALI) seja causada por dois eventos independentes,
sendo um pela predisposição clínica do doente, tal como cirurgia, trauma e
infecção severa, que levaria à produção de mediadores inflamatórios, ativando
o endotélio pulmonar, resultando em seqüestro de neutrófilos para o pulmão e
o outro envolvendo a infusão de anticorpos específicos para neutrófilos
aderidos ao pulmão ou compostos lipofílicos, também capazes de ativar os
19
neutrófilos aderidos. Uma vez ativados, os neutrófilos liberam espécies radicais
de oxigênio e enzimas tóxicas que lesam as células endoteliais dos capilares
pulmonares, seguidos de rompimento capilar, exsudação de fluidos e proteínas
para dentro do alvéolo resultando em edema pulmonar38.
Em doentes ventilados com O2 a 100% por um período de quatro dias
notou-se a presença de alterações exsudativas agudas envolvendo congestão,
edema e a formação de membrana hialina nos espaços alveolares. Isso
demonstra claramente uma fase inicial exsudativa caracterizada por congestão,
edema alveolar, hemorragia dentro dos alvéolos e um exsudato de fibrina.
Posteriormente, ocorre uma fase proliferativa caracterizada por edema septal e
alveolar seguida por proliferação de fibroblastos39. Estas alterações se
correlacionaram diretamente com o tempo prolongado de ventilação mecânica
utilizando altas taxas de oxigênio40.
O edema pulmonar é a expressão mais evidente da lesão pulmonar
induzida pela ventilação mecânica (LPIV). O principal mecanismo da formação
do edema e da lesão pulmonar é o aumento da permeabilidade. Esta alteração
acontece tanto em células epiteliais (mais tardia) dos alvéolos quanto no
endotélio capilar (dentro de poucos minutos)41. As principais células envolvidas
na LPIV são os macrófagos, que rapidamente se acumulam no interstício e nos
alvéolos atingidos e produzem as citocinas que levam a uma reação em cadeia
da “cascata inflamatória”. Além de seus possíveis efeitos locais, as citocinas
inflamatórias são também detectadas no sangue em animais com LPIV. Com
isso, especula-se sobre um possível efeito sistêmico da LPIV39.
Outro fator importante na resposta inflamatória em cirurgia torácica é a
extensão tumoral. Segundo Iwasak e col32, a taxa de mortalidade no pós-
operatório de ressecção tumoral classificado pelo TNM em T3 ou T4 é
potencialmente elevada devido ao aumento do risco de complicações pré-
operatórias. Afirmam ainda, que a taxa de frequência e duração de SRIS foram
maiores envolvendo tumores no descritor T4. Isso pode ser reflexo da
manipulação cirúrgica ampla ou na propagação sistêmica do câncer.
Segundo Hayes e col42, a extensão da ressecção cirúrgica tem influência
na resposta inflamatória no pós-operatório, uma vez que obteve uma taxa de
SARA de 5,2% após lobectomia e de 4,9% após pneumonectomia e de LPA de
2,2% após lobectomia e de 1,9% após pneumonectomia e nenhum caso após
20
segmentectomia. Dados semelhantes foram obtidos por Waller e col43.
A ocorrência de isquemia decorrente da vasoconstrição hipóxica leva à
lesão celular. A reoxigenação/reperfusão de tecidos hipóxicos pode resultar em
dano celular ainda maior causado pela interação de radicais livres, fatores
endoteliais e neutrófilos e está relacionado diretamente com o tempo da
atelectasia44. Sugere-se ainda que o dano das célula endotelial pulmonar
reflete no aumento da permeabilidade vascular, hipertensão pulmonar e
formação de edema posterior a hipoxemia 45.
A resposta inflamatória individual geneticamente pré-estabelecida tem
sido sugerida. Estudo recente mostra que o código genético pode contribuir de
forma favorável ou não na evolução do doente no pós-operatório, porque a
variabilidade gênica codifica proteínas pró-inflamatórias. No entanto acredita-se
que estes dados não suportam o conceito que a variação genética pode ser um
importante determinante do risco pós-operatório 46.
Tem havido um crescente reconhecimento de uma complexa resposta
imune frente a agressões como septicemia ou trauma. Acredita-se que tais
processos induzam não só uma resposta inflamatória sistêmica, mas também
uma resposta compensatória. A formação de estresse oxidativo no pulmão e
ativação de neutrófilos são os principais fatores determinantes do
desenvolvimento de insuficiência respiratória após a lesão pulmonar aguda e
sepse.
Esses conceitos foram amplamente surgindo a partir de análises
meticulosas de citocinas no plasma. Pouco se sabe sobre a resposta imune
neste contexto.
Sabe-se que a cirurgia torácica mobiliza monócitos circulantes clássicos
e intermediários, e está associada com a libertação de citocinas em resposta a
estímulos inflamatórios. Uma possível causa da baixa sobrevida é que um
extenso aumento dos níveis de citocinas inflamatórias, induzidas pelo estresse
cirúrgico, podendo criar um ambiente mais favorável para o crescimento de
células tumorais. Este aumento de citocinas inflamatórias no pós-operatório
atua como fatores de crescimento ou reduz fatores antiangiogênicos.
Consequentemente, ele pode se tornar um fator de risco para a recorrência
tumoral.
21
2. OBJETIVOS
1- Avaliar o perfil das interleucinas e células inflamatórias no pré, pós-
operatório imediato (POi), 4, 8, 24 e 48 horas pós operatório da cirurgia de
ressecção pulmonar em indivíduos sem complicações pós-operatórias.
2- Comparar a sensibilidade e a confiabilidade de dois métodos (Elisa e
Multiplex) para mensuração de interleucinas no pós-operatório deste grupo de
doentes.
22
3. CASUÍSTICA E MÉTODO
O estudo foi realizado de forma prospectiva, intervencionista,
envolvendo 27 pacientes internados no Hospital de Clínicas (HC) da Unicamp,
pela Disciplina de Cirurgia Torácica, submetidos à ressecção pulmonar para
neoplasias (benignas e malignas), variando em segmentectomia, lobectomia ou
pneumonectomia.
O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da
Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp, parecer Nº 933/2009, e obteve
recurso financeiro concedido pela Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado
de São Paulo, processo FAPESP: 2011/51873-9.
A população de doentes incluídos neste estudo foi de ambos os gêneros,
com idade de 29 a 80 anos, submetidos ou não a quimioterapia e/ou
radioterapia prévias, hemodinamicamente estáveis, sem uso drogas vasoativas
ou desordens metabólicas e eletrolíticas pré e pós-operatória, sem sedação
contínua ou intermitente pós-cirurgia.
Foram excluídos da pesquisa doentes que desenvolveram instabilidade
hemodinâmica pós-operatória, falência renal, embolia pulmonar,
broncopneumonia aspirativa e distúrbios ventilatórios graves. Todas as
cirurgias foram realizadas no período da manhã.
Os dados como gênero, raça, índice de massa corporal, tabagismo,
presença de doenças associadas, uso de corticóide ou broncodilatador, tipo de
neoplasia e estádio, tratamento coadjuvante com quimioterapia ou radioterapia,
presença de metástase, existência de complicações até 48 horas pós-cirurgia e
necessidade de antibioticoterapia foram coletados no prontuário do doente. Os
pacientes do presente estudo deveriam estar a no mínimo três meses sem
realização de quimioterapia e radioterapia prévias.
Com a equipe de anestesia foram obtidas as informações quanto ao
modo de administração da analgesia no intra e pós-operatório, o tipo de
intubação, o modo ventilatório, o tempo de ventilação mono pulmonar, o
volume corrente, a PEEP e a fração inspirada de oxigênio fornecida ao doente,
necessidade de drogas vasoativas, transfusão de hemoderivados e/ou infusão
de cristalóides, tempo de isquemia quando houver, tempo de cirurgia e o local
onde foi realizada a extubação.
23
Foram analisados radiogramas de tórax, índice de oxigenação e PEEP.
Outros dados do doente que foram analisados no período pré e pós-operatório
foram: leucócitos, plaquetas, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, gasometria arterial
e venosa, índice de oxigenação, saturação periférica, FR, FC e temperatura.
O raio-X ântero-posterior foi solicitado e realizado segundo normas e
técnicas de rotina no pré e pós-operatório. O índice da saturação periférica foi
obtido através do oxímetro de pulso e a FR e FC foram obtidas através dos
dados oferecidos pelo monitor não invasivo adaptado no doente para avaliação
dos sinais vitais.
A coleta da gasometria arterial e venosa foi feita no pré-operatório, pós-
operatório imediato - POi (exatamente quando é reiniciada a ventilação
bipulmonar), 4, 8, 24 e 48 horas pós-operatória, através de uma amostra de
sangue arterial e venoso realizada pela equipe de enfermagem responsável
pelo doente e analisado no laboratório de gasometria do HC da Unicamp,
seguindo técnicas e normas do serviço. O índice de oxigenação também foi
obtido nos tempos citados acima através da seguinte conta: pressão arterial de
oxigênio (PaO2) dado pela gasometria, dividido pelo FiO2 fornecido ao doente.
Foram colhidas seis amostras de sangue venoso e arterial, pré-
operatório, no POi, 4, 8, 24 e 48 horas pós-operatório sendo uma alíquota para
quantificação de leucócitos e outra centrifugada e resfriada a -80° C, retirado o
plasma e mensurado os níveis de TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, usando o kit
Human TNF-alpha DuoSet R&D Systems Inc, Human IL-1 beta/IL-1F2 DuoSet
R&D Systems Inc, Human IL-6 DuoSet R&D Systems Inc, Human CXCL8/IL-8
DuoSet R&D Systems Inc, Human IL-10 DuoSet R&D systems Inc; e os kits
para análise no Multiplex (micro-ensaios).
As análises realizadas foram a estatística descritiva, posteriormente
aplicou-se o teste T pareado e análise de variância associada ao teste de
Bonferroni, considerando como significativo o valor de p< 0.05. O software
usado foi SPSS (Statistical Package Social Sciences) version 14.0.
24
4. RESULTADOS
Nossa casuística compreendeu 27 pacientes, com uma mediana de idade
de 63 anos, sendo 59% do sexo masculino. Na tabela 1 está demonstrada a
característica demográfica e os tipos de ressecção pulmonar.
Tabela 1: Características dos pacientes
Variáveis n= 27 %
Idade mediana (variação) 63 (29-80)
Gênero: masculino 16 59.3
Gênero: feminino 11 40,7
Tipo ressecção pulmonar
Segmentectomia 6 22.2
Lobectomia 17 62.9
Bilobectomia 3 11.1
Pneumectomia 1 3.7
25
4.1. Contagem Leucócitos
Na curva está descrita a média de leucócitos, obtidos através de exames
de sangue dos pacientes nos tempos: pré-operatório, intra-operatório, 04h pós-
operatório, 08h pós-operatório, 24h pós-operatório e 48h pós-operatório, onde
foi observada elevação significativa nos tempos: pós-operatório imediato e 04
horas pós-cirurgia em relação ao período pré-operatório.
103 x μl
103 x μl
26
4.2. Potencial Hidrogeniônico (pH)
Na curva está descrita a média de Ph, obtidos através de gasometrias
arteriais coletadas dos pacientes nos tempos: pré-operatório, intra-operatório,
04h pós-operatório, 08h pós-operatório, 24h pós-operatório e 48h pós-
operatório, onde foi observada diminuição significativa no tempo 04 horas pós-
cirurgia em relação ao período pré-operatório.
27
4.3. Pressão Parcial de Gás Carbônico (PCO2)
Na curva está descrita a média de PCO2, obtidos através de gasometrias
arteriais coletadas dos pacientes nos tempos: pré-operatório, intra-operatório,
04h pós-operatório, 08h pós-operatório, 24h pós-operatório e 48h pós-
operatório, onde foi observada elevação significativa no tempo 04 horas pós-
cirurgia em relação ao período pré-operatório.
28
4.4. Pressão Parcial de Oxigênio (PO2)
Na curva está descrita a média de PO2, obtidos através de gasometrias
arteriais coletadas dos pacientes nos tempos: pré-operatório, intra-operatório,
04h pós-operatório, 08h pós-operatório, 24h pós-operatório e 48h pós-
operatório, onde foi observada elevação significativa no tempo pós-operatório
imediato em relação ao período pré-operatório.
29
4.5. Bicarbonato (HCO3)
Na curva está descrita a média de HCO3. obtidos através de
gasometrias arteriais coletadas dos pacientes nos tempos: pré-operatório, intra-
operatório, 04h pós-operatório, 08h pós-operatório, 24h pós-operatório e 48h
pós-operatório. Não foi observada nenhuma alteração significativa para o HCO3
em relação ao período pré-operatório.
30
4.6. Base Excess (BE)
Na curva está descrita a média de BE, obtidos através de gasometrias
arteriais coletadas dos pacientes nos tempos: pré-operatório, intra-operatório,
04h pós-operatório, 08h pós-operatório, 24h pós-operatório e 48h pós-
operatório, onde foi observada diminuição significativa no tempo 04h pós-
cirurgia em relação ao período pré-operatório.
31
4.7. Saturação de Oxigênio (SatO2)
Na curva está descrita a média de SatO2, obtidos através de
gasometrias arteriais coletadas dos pacientes nos tempos: pré-operatório, intra-
operatório, 04h pós-operatório, 08h pós-operatório, 24h pós-operatório e 48h
pós-operatório, onde foi observada elevação significativa no tempo pós-
operatório imediato em relação ao período pré-operatório.
32
4.8. Lactato
Na curva está descrita a média de Lactato, obtidos através de
gasometrias arteriais coletadas dos pacientes nos tempos: pré-operatório, intra-
operatório, 04h pós-operatório, 08h pós-operatório, 24h pós-operatório e 48h
pós-operatório, onde foi observada elevação significativa no tempo pós-
operatório 04h pós-cirurgia em relação ao período pré-operatório.
Lactato
mmol/L
Lactato
mmol/L
33
4.9. Frequência Respiratória (FR)
Na curva está descrita a média de FR, obtida através de análises
clínicas realizadas nos pacientes nos tempos: pré-operatório, intra-operatório,
04h pós-operatório, 08h pós-operatório, 24h pós-operatório e 48h pós-
operatório, onde foi observada diminuição significativa no tempo pós-operatório
imediato em relação ao período pré-operatório.
rpm
34
4.10. Frequência Cardíaca (FC)
Na curva está descrita a média de FC, obtida através de análises
clínicas realizadas nos pacientes nos tempos: pré-operatório, intra-operatório,
04h pós-operatório, 08h pós-operatório, 24h pós-operatório e 48h pós-
operatório, onde foi observada elevação significativa no tempo 04h pós-cirurgia
em relação ao período pré-operatório.
bpm
35
4.11. Temperatura
Na curva está descrita a média de temperatura, onde foi observada
diminuição significativa no tempo pós-operatório imediato em relação ao
período pré-operatório.
4.12. Plaquetas
Na curva está descrita a média de plaquetas, onde foi observada
diminuição significativa no tempo 48h pós-cirurgia em relação ao período pré-
operatório.
ºC
μl
36
4.13. Índice de Oxigenação
Na curva está descrita a média do Índice de Oxigenação, onde não foi
observada nenhuma alteração significativa em relação ao período pré-
operatório.
37
4.14. Interleucina-8 (IL-8) - Elisa
Estão descritos abaixo os valores de IL8 obtidos através de análises em
duplicata de amostras congeladas no biofreezer a -80°C de soro do sangue dos
pacientes participantes da pesquisa, utilizando-se os kits Elisa, nos tempos:
pré-operatório, intra-operatório, 04h pós-operatório, 08h pós-operatório, 24h
pós-operatório e 48h pós-operatório. Dentre todas as interleucinas analisadas a
IL-8 apresentou diferença estatistica no pré operatório 1-2 (p= 0.007) em
relação ao período pós-operatório, enquanto nos outros momentos não
apresentou diferença estatística.
38
4.15. Interleucina-1 beta (IL1 beta); Interleucina-6 (IL-6);
Interleucina-10 (IL-10); Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFα) - Elisa
As interleucinas: IL-1 beta, IL-6; IL-10 e o TNFα, também estão descritas
abaixo nas respectivas tabelas, e foram obtidas das rotinas que temos descrito.
Cabe ressaltar, que em cada uma é possível constatar um número considerável
de dados faltantes, entretanto, isso ocorreu na grande maioria das vezes,
devido ao fato dos kits Duo Set Elisa não terem conseguido identificar e/ou
marcar as interleucinas.
39
Análise Descritiva - ELISA (primeira medida)
3 8 27 4 3
24 19 0 23 24
40,6033 354,0163 16,9167 681,6475 456,1933
32,3500 337,0000 16,9100 268,9450 317,8100
43,68865 233,04728 7,17941 953,51515 538,12950
1,63 93,07 4,54 88,70 ,77
87,83 630,00 32,02 2100,00 1050,00
2 15 27 17 3
25 12 0 10 24
55,3050 304,0573 38,2552 471,2382 403,0267
55,3050 224,7400 26,6400 198,9500 157,3200
38,86966 184,01812 55,65415 656,09798 565,66828
27,82 88,42 4,47 56,08 1,76
82,79 630,00 306,14 2100,00 1050,00
2 20 27 14 3
25 7 0 13 24
55,9300 249,0400 63,5959 251,3857 322,8267
55,9300 222,8400 44,0700 107,9450 124,7800
31,09856 165,32024 86,99529 541,17796 455,38367
33,94 ,00 1,25 ,00 ,00
77,92 630,00 474,18 2100,00 843,70
2 19 27 13 3
25 8 0 14 24
73,9050 244,1700 51,7489 241,5100 414,1300
73,9050 205,1700 39,5800 70,0400 190,9100
55,62809 174,60421 67,71718 566,23832 558,76554
34,57 ,00 11,25 2,01 1,48
113,24 630,00 379,86 2100,00 1050,00
3 15 27 8 3
24 12 0 19 24
49,8867 216,5447 27,9256 408,9788 305,0967
19,8200 162,4800 23,6000 108,8150 98,1200
69,71522 213,62456 21,04130 709,82746 444,90142
,25 ,00 8,81 2,97 1,39
129,59 630,00 117,53 2100,00 815,78
2 11 27 7 3
25 16 0 20 24
11,0550 224,4200 20,2437 182,2457 33,7233
11,0550 188,0600 15,3400 88,4200 ,3800
15,63413 203,40406 27,99242 269,36519 58,08175
,00 12,09 ,29 38,39 ,00
22,11 630,00 151,38 790,51 100,79
Valid
Missing
N
Mean
Median
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Valid
Missing
N
Mean
Median
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Valid
Missing
N
Mean
Median
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Valid
Missing
N
Mean
Median
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Valid
Missing
N
Mean
Median
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Valid
Missing
N
Mean
Median
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Tempos analisados
pré-operatório
pós-operatório
4 horas
8 horas
24 horas
48 horas
IL_1 beta - Elisa IL_6 - Elisa IL_8 - Elisa IL_10 - Elisa TNF alfa - Elisa
40
Análise des critiva - ELISA - 2a medida
3 5 27 5 3
24 22 0 22 24
49,3567 472,1720 15,7326 593,9980 417,3733
40,2500 500,4200 15,8900 163,8200 199,1000
46,82888 204,09828 6,33333 867,82128 556,57364
7,75 131,59 4,07 29,76 3,02
100,07 630,00 29,34 2100,00 1050,00
2 16 27 17 3
25 11 0 10 24
62,8200 274,9288 35,8074 476,2529 419,8300
62,8200 234,5400 26,5700 189,7200 208,6500
44,98613 162,49847 46,36900 660,04797 555,54651
31,01 65,52 3,27 44,53 ,84
94,63 630,00 256,59 2100,00 1050,00
2 21 27 14 3
25 6 0 13 24
58,9700 249,0895 56,3285 253,2750 363,1667
58,9700 218,6800 42,3300 95,7100 152,4500
37,06654 164,42518 75,34477 541,62922 502,80892
32,76 ,00 1,18 ,00 ,00
85,18 630,00 415,54 2100,00 937,05
2 19 27 11 3
25 8 0 16 24
73,8200 233,3000 52,6222 282,6318 392,7867
73,8200 205,8600 37,6100 58,9600 127,3900
47,33373 177,07765 85,62715 608,79677 572,66267
40,35 12,09 12,48 10,06 ,97
107,29 630,00 472,22 2100,00 1050,00
3 9 27 8 3
24 18 0 19 24
44,6400 312,1422 25,9200 376,3488 348,8100
23,9400 254,2700 23,4100 97,9300 94,6900
57,16368 215,42741 15,06077 709,69099 522,07205
,71 37,72 10,79 37,21 2,45
109,27 630,00 77,20 2100,00 949,29
3 9 27 8 5
24 18 0 19 22
7,9033 301,4789 18,1359 127,7100 20,4480
1,7600 224,1100 16,4000 71,2250 2,9400
11,97209 248,81736 21,07351 159,03184 40,32141
,25 28,91 ,09 25,75 ,51
21,70 630,00 114,36 513,18 92,51
Valid
Missing
N
Mean
Median
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Valid
Missing
N
Mean
Median
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Valid
Missing
N
Mean
Median
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Valid
Missing
N
Mean
Median
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Valid
Missing
N
Mean
Median
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Valid
Missing
N
Mean
Median
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Tempos analisados
pré-operatório
pós-operatório
4 horas
8 horas
24 horas
48 horas
IL_1 beta - Elisa IL_6 - Elisa IL_8 - Elisa IL_10 - Elisa TNF alfa - Elisa
41
4.16. IL-1 beta - Multiplex (Micro-ensaios)
Na curva está descrita a média de IL1 beta, onde não foi observada
nenhuma alteração significativa em relação ao período pré-operatório, embora
tenha existido um aumento no tempo 48h pós-cirurgia.
pg/ml
42
4.17. IL-6 Multiplex (Micro-ensaios)
Na curva está descrita a média de IL6, onde foi observada elevação
significativa no tempo 04h pós-cirurgia em relação ao período pré-operatório.
43
4.18. IL-8 Multiplex (Micro-ensaios)
Na curva está descrita a média de IL8, onde não foi observada nenhuma
alteração significativa, embora tenha existido um aumento no tempo 4h pós-
cirurgia em relação ao período pré-operatório.
44
4.19. IL-10 Multiplex (Micro-ensaios)
Na curva está descrita a média de IL10, onde foi observada elevação
significativa no tempo POI pós-cirurgia em relação ao período pré-operatório.
45
4.20. TNF-alfa Multiplex (Micro-ensaios)
Na curva está descrita a média de TNF alfa, onde não foi observada
nenhuma alteração significativa, embora tenha existido um aumento no tempo
48h pós-cirurgia em relação ao período pré-operatório.
46
5. DISCUSSÃO
O conhecimento sobre a resposta inflamatória no pós-operatório e a sua
repercussão sobre a função ventilatória e oxigenação é de extrema importância
para que possamos evitar ao máximo grandes distúrbios ocasionados por uma
inflamação de maior intensidade, podendo trazer consequências a curto, médio
e longo prazo.
Woods SJ e col47 indicam que as células parenquimatosas susceptíveis
são as células dentro dos pulmões que iniciam a resposta inflamatória ao
estiramento, seguido de comunicação para outros tipos de células, o que pode,
em seguida, propagar a cascata.
Diferentes redes existentes entre mediadores pró-inflamatórios e anti-
inflamatórios conduzem a respostas adequadas à infecção. O padrão de
citocinas liberado para o microambiente dita a direção da reação imune para o
tipo de reposta48.
Biomarcadores, incluindo citocinas, podem ajudar no diagnóstico,
prognóstico e previsão da resposta ao tratamento em uma ampla gama de
configurações de doença. A identificação de biomarcadores pode ajudar a
diagnosticar a doença, auxiliar no prognóstico e / ou prever o resultado do
tratamento49.
Uma alta concentração de neutrófilos é conhecida por promover a
progressão do tumor, e pode suprimir o efeito antitumoral de linfócitos. Deste
modo, um desequilíbrio de neutrófilos e linfócitos no sangue periférico pode ser
associado com o desenvolvimento do tumor50.
Ghanim B e col50 viram que marcadores inflamatórios elevados
forneceram informações prognósticas ruins em pacientes submetidos a
metastasectomia pulmonar para câncer colorretal. Eles tiveram evidência de
que, um estado do paciente pró-inflamatório, refletido pela alta fibrinogênio,
elevado PCR e altas pontuações inflamatórias, são fatores negativos no
prognóstico em pacientes submetidos à metastasectomia pulmonar curativo
para câncer colorretal.
Battista AP e col51 demonstraram que, após um TCE isolado, alterações
agudas nos níveis sistêmicos de citocinas e quimiocinas foram associadas a
desfecho desfavorável do paciente e morte.
Desta forma, o melhor conhecimento da resposta inflamatória permitiria
47
uma customização e personalização do tratamento. Um padrão distinto dos
níveis de citocinas medidos no início da sepse prediz a evolução da doença. As
primeiras horas cruciais na sepse determinam o curso da doença. Quando
associado com falência de órgãos e choque esta fase inicial é marcada por
uma intensa resposta inflamatória e perturbações dos sistemas: endócrino, de
coagulação, renal e cardiopulmonar. Em aqueles que sobrevivem à fase do
choque séptico no início, dentro de dias uma síndrome da resposta anti-
inflamatória compensatória pode ser desenvolvida. Mediada por inibidores da
resposta pró-inflamatória, a segunda fase é marcada por uma
imunossupressão e alto risco de infecção secundária. Portanto, o padrão de
citocinas tem uma grande promessa como biomarcadores de prognóstico da
doença e para a descoberta de novas terapias52.
5.1. Análise dos dados
Os dados gasométricos apresentaram reduções significativas para PH,
BE, e FR enquanto que PCO2, PO2, SatO2, e lactato apresentaram elevações
significativas em relação ao período pré-operatório. A contagem de leucócitos,
FR e FC também mostraram elevações significativas.
A queda do PH está associada à elevação do PCO2. Nota-se que as
alterações acontecem no pós-operatório de 04h. Isso acontece, provavelmente,
devido à reação tampão de equilíbrio ácido-básico. Quando o PCO2 aumenta
automaticamente os valores do PH caem para que o organismo retorne à
homeostase. A elevação do PCO2 pode ter ocorrido neste período por ter sido o
tempo subsequente à extubação, o que levou o paciente a reter um pouco mais
a PCO2.
Os valores de PO2 e da SatO2 também estão relacionados, ou seja, a
elevação de um provoca a elevação do outro, o que ocorreu no tempo pós-
operatório imediato, onde o paciente ainda encontrava-se em intubação
orotraqueal e ventilação mecânica invasiva. Enfatizando que os valores da FR
diminuíram nesse mesmo tempo, devido ao fato do paciente estar submetido à
ventilação mecânica.
A contagem de leucócitos mostrou elevação significativa em relação ao
período pré-operatório nos tempos: pós-operatório imediato e 04h pós-cirurgia.
Concomitantemente, houve o aumento do lactato no tempo 04h pós-cirurgia.
48
Estes valores sugerem que a resposta inflamatória pode ter sido maior nesses
momentos, o que resultou também o aumento da FC.
A temperatura mostrou diminuição significativa no POI, evento que está
diretamente associado às baixas temperaturas do centro cirúrgico.
A contagem de plaquetas mostrou diminuição significativa em 48h,
podendo sugerir uma piora do sistema de coagulação ou por sequestro para as
regiões cirúrgicas, associada ao aumento de IL1β e TNFα.
Com relação às análises das interleucinas, foi possível analisar através
dos kits Elisa somente a IL-8.
As inteuleucinas analisadas não conseguiram leitura pelos kits Elisa na
maioria dos tempos. Para a maioria das citocinas, a relativa falta de
sensibilidade e especificidade de medições individuais tem impedido a sua
utilidade para prever a trajetória clínica em pacientes.
O ensaio imunoenzimático Elisa é o método tradicional de quantificar
com exatidão os níveis de citocinas. No entanto, é limitado pelo fato de que
apenas uma citocina pode ser medida em um momento. No entanto, micro-
ensaios de proteínas têm evoluído recentemente como uma ferramenta
promissora para mensuração em amostras biológicas. Um micro-ensaio de
proteína é, em muitos aspectos, uma versão miniaturizada de um sanduíche
Elisa. A quantificação da abundância de citocinas por microarranjo envolve
tipicamente a captura de anticorpo num retículo de vidro revestido e a
incubação com uma amostra de soro. Tal como com o Elisa de sanduíche, a
especificidade do alvo é maximizada através da utilização de conjuntos
emparelhados de anticorpos de captura e detecção, que se ligam ao mesmo
antígeno através de epítopos separados. Em contraste com Elisa, os micro-
ensaios têm a capacidade de avaliar várias citocinas simultaneamente. Eles
requerem volumes de amostra menores do que o Elisa, são mais sensíveis e
têm um maior intervalo dinâmico. Estes fatores tornam micro-ensaios uma
alternativa mais barata e potencialmente favorável para a detecção em larga
escala de proteínas conhecidas49.
O uso do Multiplex (micro-ensaios) utiliza pequenas amostras e grande
escopo de detecção de biomarcadores, apresentando maior sensibilidade
quando comparado ao Elisa.
Selvarajah S e col49 viram que de forma decisiva, não foram encontradas
49
diferenças significativas entre os níveis séricos de citocinas detectados por
micro-ensaios e o Elisa, o "padrão-ouro" em imunoensaios, mostrando que as
duas técnicas são comparáveis.
Com o multiplex foi observado elevação significativa de IL6 em 4h pós-
cirurgia, elevação de IL8 no mesmo tempo, porém não significativa, aumento
significativo de IL10 no POI, e aumento de TNF alfa e IL1 beta em 48 h pós
cirurgia, não significativo, em relação ao período pré-operatório.
A IL-1β é uma citocina pró-inflamatória vital que medeia as funções
imunes e participa na resistência às infecções microbacterianas durante os
estágios iniciais da infecção53.
Ehrnthaller C. e col13 mostraram que a expressão de genes para IL-1α
encontrada foi cerca de três vezes mais rápida após o trauma (1h), enquanto
que a expressão de IL-1β alcançada foi significativa após 12 h, e persistiu até
24 h. Neste estudo eles sugerem que, compreender em escala genômica,
como um organismo responde ao trauma torácico fechado grave pode
contribuir para uma avaliação clínica melhor, colocando novas modalidades de
tratamento.
Katsuta e col.54 mostraram que o TNF-α e IL1-β eram significativamente
elevados nas 24 horas até 72 horas após esofagectomia. O TNF-α e IL1-β se
apresentaram responsáveis pela produção da interleucina 6 (IL-6). O aumento
da IL-6 no pós-operatório está associado com o tempo de duração da cirurgia e
perda de sangue no intra-operatório. Neste estudo observou-se que o
comprometimento pulmonar e a pneumonia após cirurgia esofágica foram
associados à capacidade de produção de monócitos aumentada de TNF-α e IL-
1β sugerindo que estes marcadores podem ser valiosos na avaliação pré-
operatória de pacientes que aguardam esofagectomia.
Waller e col.43 afirmaram que o TNF variou de 11 para 12 pg/ml no
período pré e pós-operatório de pneumonectomia, mas não foi significativa a
alteração no pré e pós-operatório da lobectomia. Já a interleucina 8 (IL-8)
variou de 50 a 56 pg/ml na pneumectomia e de 44 a 46 pg/ml na lobectomia
nos mesmos períodos.
Yim e col.25 concluiram que na lobectomia vídeo-assistida a reação pós-
inflamatória e anti-inflamatória foi menor comparada com a toracotomia. A
média de valores do TNF-α e IL 1β nos tempos pré-operatório, pós-operatório
50
imediato, 4, 8, 24 e 48 horas após a cirurgia não foram maiores que 10 pg/ml e
5 pg/ml respectivamente. Já as IL-6, IL-8 e interleucina 10 (IL-10)
apresentaram- se elevadas no pós operatório.
Battista AP e col51 encontraram acentuados aumentos na circulação de
IL-10 e alterações em todas as quimiocinas avaliadas dentro de 24 h de
internação hospitalar em pacientes pós traumatismo crânio encefálico. Este
estudo verificou que um número de citocinas periféricas e quimiocinas são
alteradas no período agudo após TCE isolado, moderado e severo. Estas
alterações estão associadas a resultados desfavoráveis para o paciente.
Craig e col.55 quantificaram a proteína C reativa (PCR) plasmática e IL-6
e concluíram que seu aumento ocorreu tanto na cirurgia video assistida quanto
na cirurgia aberta. A elevação pós-operatória foi observada após 4 horas de
cirurgia, o pico da concentração nas 48hs e o declínio foi mais evidente após
as 72h de pós-operatório.
A resposta da citocina IL-6 à cirurgia também mostrou uma menor
concentração de pico no grupo da cirurgia video-assistida, em comparação
com o grupo da cirurgia aberta convencional. Mas a IL-6 aumentou
rapidamente, tanto na cirurgia aberta quanto na fechada 4 h após a cirurgia. O
pico de IL-6 no grupo da cirurgia vídeo assistida apareceu mais cedo em
comparação com pico de IL-6 no grupo da cirurgia aberta, porém a
concentração da citocina foi maior no grupo da toracotomia. Este estudo
concluiu que a lobectomia pulmonar na cirurgia vídeo assistida está associada
a reduções das alterações peri-operatórias nas respostas de fase aguda. Este
achado pode ter implicações para a imunovigilância peri-operatória de tumores
em pacientes com câncer de pulmão55.
Amar e col.56 demonstraram que os níveis médios de PCR e IL-6 tiveram
aumento significativo no primeiro dia pós-operatório em comparação ao pré-
operatório e após anestesia, tanto nos pacientes que apresentaram
complicações pós-operatórias como aqueles que não apresentaram. A principal
conclusão deste estudo é que marcadores de inflamação como PCR ou IL-6
podem ajudar distinguir pacientes que estão em alto risco para maiores
complicações cardiopulmonares após a cirurgia torácica.
Szczesny e col.57 também concluiram que a concentração elevada de IL-
6 no soro é um bom marcador para o desenvolvimento de complicações pós-
51
operatórias.
Em pacientes sem complicações no pós-operatório a concentração de
IL-6 antes da cirurgia, no final da cirurgia, e nos dias 1, 3 e 7 pós-operatório foi
de 6,25 pg/ml, 70,5 pg/ml, 143,5 pg/ml, 61,5 pg/ml, e 21,5 pg/ml,
respectivamente. Diferenças das concentrações IL-6 entre os dois grupos
foram significativas no sétimo dia pós-operatório. Este estudo sugere que
concentrações elevadas de IL-6 e IL-1 no líquido pleural no período pós-
operatório são marcadores promissores precoces de complicações pós-
operatórias57.
Em nosso estudo percebemos que TNFα e IL1β apresentaram
comportamentos semelhantes, embora não significativos, com aumento em
48h pós-cirurgia. Talvez com uma maior amostragem fosse possível identificar
dados com diferenças estatísticas. Essas alterações devem nos chamar
atenção, observando que o paciente mesmo depois de 48h pós cirurgia
começa a apresentar elevação desssas citocinas, demonstrando que o risco de
uma resposta inflamatória mais agressiva pode vir a ser mais tardio.
As citocinas IL6 e IL8 tiveram aumentos em 4h pós-cirurgia, embora não
tenha se apresentado estatisticamente significante em IL8 em relação ao
período pré-operatório.
A IL10 em contrapartida apresentou aumento significativo no POI. Por
ser uma citocina anti-inflamatória, tendo por efeito principal inibir a síntese de
outras citocinas, ela já no período do intra-operatório apresenta elevações
significativas, já preparando o organismo e evitando que ele tenha uma reação
muito agressiva na produção de citocinas.
O presente estudo mostra o perfil inflamatório de doentes submetidos à
ressecção pulmonar sem complicações pós-operatórias e teve também por
finalidade contribuir na busca de alternativas mais específicas e adequadas
para o controle da resposta inflamatória aguda. Com este conhecimento, a
intervenção poderá ser mais específica àquela citocina que causa maior
prejuízo ao doente, como também ao tempo exato da intervenção.
52
6. CONCLUSÃO
1- Os dados permitiram a determinação de um perfil inflamatório humoral
no pós-operatório de ressecção pulmonar de pacientes sem complicações pós-
operatórias.
2- Apesar da confiabilidade do Elisa, o Multiplex mostrou ser um método
mais sensível para a determinação do perfil inflamatório humoral.
53
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59
8. ANEXOS
FICHA DE ANÁLISE DA RELAÇÃO ENTRE MEDIADORES INFLAMATÓRIOS E FUNÇÃO VENTILATÓRIA E OXIGENAÇÃO NO PRÉ E
PÓS OPERATÓRIO DE RESSECÇÃO PULMONAR
Data:
Matrícula:
Paciente:
Idade: Sexo:
Pré-Operatório
Raça 1-Branca 2-Amarela 3-Parda 4-Negra
Tabagismo 1-Sim 2-Não 3-Ex tabag. tempo?
Maço/Ano:
Doenças Assoc.
1-DM 2-ICo 3-HAS 4-DPOC
5-IRC(Cr>1,5) 6-Outros
Uso corticóide pré
1-Sim 2-Não
Broncodilatador
1-Sim 2-Não
Neoplasia 1-CEC 2-Adeno 3-Peq. células 4-Outros
Quimioterapia 1-Sim 2-Não Dose Repetição
Intervalo
Radioterapia 1-Sim 2-Não Dose Repetição
60
Intervalo
Metástase 1-Cólon 2-Rim 3-Sarcoma 4- Outros
Rxt 1. Nenhuma Consolidação Alveolar (0)
2. Consolidação Alveolar de 1 quadrante (1)
3. Consolidação Alveolar de 2 quadrantes (2)
4. Consolidação alveolar de 3 quadrantes (3)
5. Consolidação Alveolar de 4 quadrantes (4)
Intra-Operatório
Tipo 1-Segmentectomia
2-Ressecão Cunha
3-Lobectomia 4-Bilobectomia
5-Pneumectomia 6-Tum. Mediastino
7-Toracectomia
Quantas costelas?
8- Broncoplastia 9-Outros
Local 1-Lobo superior 2-Lobo médio 3-Língula 4-Lobo Inferior
5-Mediastino a) anterior b) médio c) posterior
6-Pleura
Lado 1-Esquerdo 2-Direito 3-Bilateral
Analgesia 1-Peridural a)Com cateter b)Sem cateter
Bloqueio 1- Bloq. Intercostal
2- Subcut./musc. 3. Intrapleural
Intubação 1-Seletiva 2-Simples 3-Bloqueador
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Tipo ventilação
1-PC 2-VC
Parâmetros Pré-op Intra-op Pós-imediato
VC= VC= VC=
Pi= Pi= Pi=
Platô= Platô= Platô=
Peep= Peep= Peep=
FR= FR= FR=
FC= FC= FC=
SatO2 perif.= SatO2 perif.= SatO2 perif.=
FiO2 pré= intra= pós=
ph= ph= ph= ANOTAR
pO2= pO2= pO2= PÁGINA 06
pCO2= pCO2= pCO2=
HCO3= HCO3= HCO3=
BE= BE= BE=
SatO2= SatO2= SatO2=
Na= Na= Na=
K= K= K=
Cl= Cl= Cl=
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Ca= Ca= Ca=
Glicose= Glicose= Glicose=
Lactato= Lactato= Lactato=
PaO2/FiO2= PaO2/FiO2= PaO2/FiO2=
Mediadores Inflamatórios
Pré - OP POI 4h PO 8h PO 24h PO 48h PO
LeucócitosWBC
ILB 1
IL 6
IL 8
IL 10
TNFa
ph
pCO2
PO2
HCO3
BE
SatO2
% O2
Lactato
PaO2/FiO2
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SatO2 perif.
FR
FC
ABT: antibiótico terapia; Adeno: adenocarcinoma; AINH: anti-inflamatório não hormonal; AVC: acidente vascular cerebral; BE: excesso de base; CEC: câncer extra-celular; CmH2O: centímetros de água; CTVA: cirurgia torácica vídeo assistida; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; F: feminino; FA: fibrilação atrial; FC: frequência cardíaca; FR: frequência respiratória; H: hora; HAS: hipertensão arterial sistêmica; HCO3 bicarbonato; IAM: infarto agudo do miocárdio ICC: insuficiência cardíaca congestiva; Ico: insuficiência coronariana; IL: interleucina IMC: índice de massa corporal; IOT: intubação oro traqueal; IRC: insuficiência respiratória crônica; IV: endo venosa; Leuco: leucócitos; M: masculino; MG: micrograma; Min: minuto; Ml: militros; N:não; O2: oxigênio; PaO2: pressão arterial de oxigênio; PCO2 : pressão de dióxido de carbono; Peq cels: pequenas células; PO: pós-operatório; POP: pré-operatório; RX: raio X; S: sim; SARA: síndrome da angustia respiratória no adulto; Sat O2 saturação arterial de oxigênio; SIRS: síndrome suficiência respiratória aguda sistêmica; T: temperatura; TEP: trombo embolismo pulmonar TNF: fator de necrose tumoral; TVP: trombose venosa profunda; VO: via oral.
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