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UNINGÁ - UNIDADE DE ENSINO SUPERIOR INGÁ FACULDADE INGÁ
CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM IMPLANTODONTIA
TIAGO LINHARES DE CAMARGO
BISFOSFONATOS NA IMPLANTODONTIA
CURITIBA
2016
Unidade de Ensino Superior Ingá – LTDA
REQUISITO PARA OBTENÇÃO DO TITULO DE ESPECIALISTA EM IMPLAMTODONTIA
TIAGO LINHARES DE CAMARGO
BISFOSFONATOS NA IMPLANTODONTIA
Trabalho de conclusão de curso apresentado a UNINGÁ – Curitiba como pré-requisito para a obtenção do título de especialista em implantodontia.
Orientador: Prof. Paulo Roberto Camati
.
CURITIBA
2016
TERMO DE APROVAÇÃO
Tiago Linhares de Camargo
BISFOSFONATOS NA IMPLANTODONTIA
Este Trabalho de Conclusão de Curso foi julgado e aprovado para a obtenção do Grau de Especialista em Implantodontia no Programa de Pós-Graduação da UNINGÁ – Faculdade Ingá.
.
Curitiba, 26 de fevereiro de 2016. Curso de Especialização em Implantodontia
UNINGÁ – Faculdade Ingá
________________________________ Professor. Hugo Eduardo Miranda Peixoto
UNINGÁ – Faculdade Ingá
________________________________ Professora. Maria Cecilia Lopes Giacomel
UNINGÁ – Faculdade Ingá
________________________________ Professor. Luiz Carlos do Carmo Filho
UNINGÁ – Faculdade Ingá
RESUMO
Os bisfosfonatos são medicamentos utilizados para o tratamento e prevenção de
diversas patologias ósseas, atuando diretamente sobre a remodelação e
vascularização óssea, levantando questões sobre sua influência em
procedimentos clínicos na área da implantodontia. Esses medicamentos afetam
a remodelação óssea por meio da diminuição da reabsorção óssea, através de
diferentes mecanismos, agindo principalmente sobre os osteoclastos, inibindo e
reduzindo sua atividade. Os bisfosfonatos apresentam uma alta afinidade pela
hidroxiapatita da superfície óssea, o que causa maior acúmulo desse mineral em
regiões com alta atividade óssea como a maxila e mandíbula. O uso de
determinadas formulações dessas drogas tem sido relacionado com o
desenvolvimento de necrose óssea tanto em maxila quanto em mandíbula.
Estudos recentes demonstram que o uso dos bisfosfonatos pode atuar como
coadjuvante no tratamento de pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos
bucais na implantodontia. O Objetivo deste trabalho é fazer uma revisão da
literatura sobre os efeitos dos bisfosfonatos na implantodontia, os riscos de
osteonecrose e seu tratamento.
Palavras-chave: Osteoporose. Osseointegração. Implante dentário.
Bifosfonatos. Osteonecrose.
ABSTRACT
Bisphosphonates are medicines used for the treatment and prevention of many
bone pathologies, acting directly on the bone vascularization and remodeling,
raising questions about its influence on clinical procedures in the field of implant
dentistry. These drugs affect the bone remodeling by decreasing bone
reabsorption, through different mechanisms, acting mainly on osteoclasts,
inhibiting and reducing its activity. Bisphosphonates have a high affinity for
hydroxyapatite of bone surface, which causes greater accumulation of this
mineral in regions of high bone activity. The use of certain formulations of these
drugs have been associated with the development of bone necrosis both in the
maxilla as well as in the jaw. Recent studies show that the use of
bisphosphonates can act as an adjunct in the treatment of patients undergoing
oral surgical procedures in implant dentistry. The purpose of this paper is to be
review the literature on the effects bisphosphonates in implant dentistry, the risk
of osteonecrosis and your treatment.
Keywords: Osteoporosis. Osseo integration. Dental implant. Bisphosphonates.
Osteonecrosis.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO .........................................................................................7
2. REVISÃO DE LITERATURA .....................................................................9
2.1 Bisfosfonatos e seus mecanismos de ação .........................................9
2.2 Bisfosfonatos sistêmicos na implantodontia ......................................10
2.3 Bisfosfonatos tópicos na implantodontia ...........................................11
2.4 Osteonecrose dos maxilares .............................................................13
2.5 Tratamento da Osteonecrose ............................................................15
3. DISCUSSÃO ............................................................................................18
4. CONCLUSÃO .........................................................................................21
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
7
1. INTRODUÇÃO
Os bisfosfonatos são drogas de eficácia comprovada na prevenção e
tratamento de diversas patologias ósseas: doença de Paget, lesões osteolíticas
decorrentes de Mieloma Múltiplo, fraturas patológicas, osteoporose induzida por
esteroides ou pós-menopausa e metástases ósseas associadas a tumores de
tecidos moles, mama, próstata e pulmão (ZAVRAS E ZHU, 2008; CARVALHO
et al., 2010; OLIVEIRA et al., 2011).
Alguns autores sugerem que os bisfosfonatos afetam o metabolismo ósseo
através dos osteoclastos e dos osteoblastos, além da sua grande afinidade com
a hidroxiapatita e funções antiangiogênicas (CHACON et al., 2006; FERRARI et
al., 2008; TEKIN et al., 2008). Entre os efeitos adversos mais frequentes ao uso
dos bisfosfonatos observam-se: intolerância gastrointestinal, úlceras esofágicas,
falência renal, febre, hipercalcemia, mialgia e a osteonecrose dos maxilares
(OLIVEIRA et al., 2011; SCANSETTI et al., 2013).
Nos últimos anos, essa classe de medicamentos passou a ser alvo de
inúmeros estudos, no que diz respeito à cirurgia e traumatologia
bucomaxilofacial. Isso se deve, inicialmente, à publicação de Marx (2003) e
posteriormente Ruggiero et al., (2004) que comprovaram a relação entre a
administração dos bisfosfonatos e o desenvolvimento de necrose óssea
avascular, tanto em maxila quanto em mandíbula, sendo que a administração
endovenosa confere um risco mais alto do que a administração oral.
Em 2006, a American Dental Association publicou diretrizes para a
realização de tratamentos cirúrgicos em pacientes que fazem uso constante de
bisfosfonatos orais. De acordo com o documento, as cirurgias que envolvam
periósteo ou osso medular em múltiplos sextantes, devem ser realizadas em
etapas, atuando sobre um sextante ou um dente por vez, associadas ao uso de
clorexidina e antimicrobianos.
Em 2007, a Associação Americana de Cirurgiões Maxilofaciais e Orais
publicou diretrizes para orientação dos profissionais da área de saúde, atentando
para a persistência da lesão necrótica por mais de oito semanas, não havendo
história prévia de radioterapia da região dos maxilares e relato de tratamento
interrompido ou atual com bisfosfonatos. Tal consenso, afirma, que pacientes
8
submetidos à reabilitação com implantes dentários, devem interromper o uso dos
bisfosfonatos por 3 meses antes da intervenção e mais 3 meses depois, com
consentimento do médico.
Estudos propõem, tratamentos estratégicos da osteonecrose, variando de
acordo com seus estágios de evolução, porem todos são unanimes quanto a
necessidade de prevenção e acompanhamento antes, durante e após o uso dos
bisfosfonatos, visando além do diagnóstico precoce da osteonecrose, um plano
de tratamento com indicações especificas e melhor qualidade de vida destes
pacientes (MARX et al., 2007; LANDESBERG et al., 2008; RUGGIERO et al.,
2009).
Estudos têm voltado para o desenvolvimento de métodos na entrega local
deste fármaco no sítio de interesse (JAKOBSEN et al., 2009; BOBYN et al.,
2014). A intenção é que os bisfosfonatos influenciem positivamente a
remodelação do tecido ósseo adjacente ao implante, sem promover efeitos
colaterais sistêmicos indesejados. Nesse sentido, tem sido proposta a
imobilização dos bisfosfonatos na superfície do implante como forma de entrega
local do fármaco (GUIMARÃES et al., 2013; STADLINGER et al., 2013).
Entretanto, essa imobilização necessita, muitas vezes, de uma metodologia
complexa e equipamentos sofisticados para ser realizada. A aplicação direta dos
bisfosfonatos no alvéolo cirúrgico, imediatamente antes da inserção do implante,
parece ser um procedimento mais simples e prático, mas, até agora, pouco
testado (JAKOBSEN et al., 2009; ABTAHI, TENGVALL E ASPENBERG, 2012;
CUAIRÁN et al., 2014; GUIMARÃES et al., 2014).
O Objetivo deste trabalho é revisar a literatura sobre os efeitos dos
bisfosfonatos na implantodontia, os riscos de osteonecrose e seu tratamento.
9
2. REVISÃO DE LITERATURA 2.1 BISFOSFONATOS E SEUS MECANISMOS DE AÇÃO
Esses medicamentos, em geral, atuam na remodelação óssea por meio
da diminuição da reabsorção, interferindo tanto nos osteoclastos quanto nos
osteoblastos, são classificados em dois grupos com diferentes mecanismos de
ação: (1) bisfosfonatos nitrogenados e (2) bisfosfonatos não-nitrogenados. Os
bisfosfonatos não-nitrogenados (etidronato, clodronato e tiludronato) inativam a
ATP dos osteoclastos, induzindo sua apoptose. Os bisfosfonatos nitrogenados
são mais potentes (pamidronato, alendronato, ibandronato, risedronato e
zolendronato), agindo por quatro mecanismos distintos: (1) inativando a ATP; (2)
agindo na desestruturação citoesqueletal do osteoclasto e inibição da
proliferação celular; (3) reduzindo o recrutamento de osteoclastos e (4)
aumentando a proliferação e diferenciação dos osteoblastos.
Alguns estudos, citam a alta afinidade dos bisfosfonatos com a
hidroxiapatita, o que causa maior acúmulo desse mineral em regiões com alta
atividade óssea, onde em poucas horas os bisfosfonatos já estão incorporados
aos tecidos ósseos, podendo persistir por mais de 10 anos após a
descontinuidade do uso da medicação, variando com o tipo, dose e tempo, sendo
em ordem decrescente de afinidade como o tecido ósseo: o zolendronato,
pamidronato, alendronato, ibandronato, residronato e clodronato (FERRARI et
al., 2008; TEKIN et al., 2008; CARVALHO et al., 2010; OLIVEIRA et al., 2011).
A ação dos bisfosfonatos sobre o turnover ósseo, resulta em
comprometimento da quantidade e da qualidade do tecido ósseo neoformado;
consequentemente, causam danos à sua microestrutura, alterando as suas
características mecânicas e tornando-o mais vulnerável à atividade de bactérias
existentes na cavidade bucal (ZAVRAS E ZHU, 2006; HERBOZO et al., 2007;
OLIVEIRA et al., 2011).
De acordo com a literatura consultada, os bisfosfonatos podem diminuir
drasticamente a perfusão óssea, reduzindo os níveis dos fatores de crescimento
endotelial vascular (VEGF) e derivados das plaquetas (PDGF), o que explica o
fator antiangiogênico dos bisfosfonatos (SANTINI et al., 2003; HERBOZO et al.,
2007; FILLEUL et al., 2010; BISPO B.L, 2013).
10
2.2 BISFOSFONATOS SISTÊMICOS NA IMPLANTODONTIA
Chacon et al., (2006) realizaram um estudo para determinar os efeitos
do alendronato na integração de implantes em coelhos, os quais receberam
doses semanais de Alendronato. Os resultados em seis semanas, comprovaram,
evidências de que o uso sistêmico de alendronato não interfere com a
mineralização e osseointegração dos implantes.
Jeffcoat et al., (2006) num estudo controlado compararam as taxas de
sucesso de implantes dentais entre dois grupos, sendo todos os pacientes
mulheres pós-menopausa com osteoporose. Após acompanhamento de três
anos, os resultados revelaram 100% de sucesso nos implantes colocados nos
pacientes que usaram bisfosfonatos orais e 99,2% no grupo que não recebeu o
medicamento. O estudo indica que a terapia oral com bisfosfonatos não está
associada a falha de implantes dentais.
Fugazzotto et al., (2007) realizaram um estudo, com 61 pacientes
usuários de bisfosfonatos orais, os quais foram submetidos a cirurgias de
implantes dentários. Concluíram que dos 169 implantes, não houve falha em
nenhum, após 3 anos de observação.
Bell e Bell, (2008) avaliaram 101 implantes instalados em 42 pacientes
que faziam uso de bisfosfonatos orais, concluíram que o índice de sucesso dos
implantes foi de 95%, corroborando com a maioria dos estudos que mostraram
um diminuto risco na falha dos implantes em pacientes usuários de bisfosfonatos
orais (ZAVRAS E ZHU, 2006; CHENG et al., 2009; LIDDELOW et al., 2011;
BISPO B.L, 2013).
Grant et al., (2008) avaliaram 115 pacientes que faziam uso de
bisfosfonatos orais e foram submetidos à instalação de implantes. Verificaram
nenhuma incidência de osteonecrose pós-operatória, e apenas 2 implantes
falharam. Concluíram que o uso do medicamento não interfere no sucesso do
implante e que o risco de osteonecrose em pacientes que usam os bisfosfonatos
endovenosos é bem maior em relação ao uso oral, evitando implantes nestes
pacientes.
Zahid et al., (2011) em estudo com 51 implantes, instalados em 26
pacientes usuários de bisfosfonatos orais, obtiveram um sucesso de 94%.
11
Liddelow e Klineberg, (2011) citaram vários fatores que contribuem com a
falha de implantes dentários, como: cardiopatias, doenças autoimunes, diabetes,
osteoporose, radioterapia, quimioterapia, doença periodontal, álcool e cigarro.
Atribuíram um baixo risco de osteonecrose, (entre 0,01% a 0,05%) se for
considerado apenas o uso oral para tratamento da osteoporose, sem outro fator
associado.
Bispo, (2013) explica que a falha de implantes é um processo multifatorial,
sugerindo fatores de riscos genéticos e fatores predisponentes como: fármacos
com propriedades antiangiogênicas (glicocorticoides, talidomida), diabetes,
doença vascular periférica, atribuindo um risco mínimo aos bisfosfonatos orais.
2.3 BISFOSFONATOS TÓPICOS NA IMPLANTODONTIA Meraw et al., (1999) realizaram um dos primeiros estudos com implantes
revestidos por alendronato de sódio, avaliando o efeito da droga na regeneração
óssea, concluíram, que os bisfosfonatos aumentaram significativamente a
neoformação e a densidade óssea em modelo animal.
Yoshinari et al., (2001) estudaram a influência dos bisfosfonatos tópicos
na osseointegração de implantes. Modificaram a superfície de placas de titânio,
com a implantação de íons de cálcio e imobilização de pamidronato. Nelas foram
cultivadas células osteoblásticas e avaliada a atividade de fosfatase alcalina. Os
autores demonstraram, que os bisfosfonatos não tiveram efeitos tóxicos sobre
os osteoblastos e tal superfície ofereceu um micro-ambiente favorável ao
crescimento celular, com habilidades osteogênicas.
O mesmo grupo de pesquisa avaliou a resposta óssea em implantes de
titânio cobertos com fosfato de cálcio e modificados pela imobilização de
pamidronato, instalados em cachorros. A maior porcentagem de contato osso-
implante foi encontrada em implantes modificados pela presença de
bisfosfonatos após 12 semanas de observação (YOSHINARI et al., 2002).
Goto et al., (2003) avaliaram a capacidade de osteoblastos formarem
nódulos calcificados sobre diferentes superfícies de titânio, dentre essas
superfícies estavam titânio puro, impregnado por íons de cálcio e imobilizados
com pamidronato. Os autores encontraram resultados quatro vezes melhores no
grupo com pamidronato em comparação com o grupo controle de titânio puro.
12
Concluíram, que os bisfosfonatos podem ser uma alternativa útil na estimulação
de formação de tecido mineralizado em implantes de titânio.
Kajiwara et al., (2005) verificaram em estudo realizado com ratos,
submetidos a implante em superfície recoberta por pamidronato, onde após
quatro semanas do procedimento, houve uma significante neoformação óssea
ao redor dos implantes com superfície tratada com bisfosfonatos.
Jakobsen et al., (2009) fizeram uso de alendronato na superfície do
implante, com técnica cirúrgica de compactação óssea, porém observaram, que
o aumento de contato entre o osso e o implante era por osso não vital, sugerindo
períodos mais longos de observação, para avaliar se o efeito preservativo do
alendronato local poderia aumentar a fixação de implantes por osteocondução.
Langhoff et al., (2008) também avaliaram o efeito da cobertura de
alendronato em implantes de titânio instalados em ovelhas. Os autores
analisaram histomorfometricamente a porcentagem de contato osso-implante
nos diferentes grupos. Os resultados apontaram que não houve diferenças
estatísticas entre os grupos analisados, embora todos tivessem alcançado
resultados comparativamente bons.
Aspenberg et al., (2009) avaliaram os efeitos da cobertura de pamidronato
em implantes colocados em ratos. Em seus resultados, encontraram que os
bisfosfonatos foram capazes de aumentar a força de remoção dos implantes
após duas semanas de inserção em até 60%.
Stadlinger et al., (2013) recentemente relataram em estudo com ratos, que
a aplicação local do zolendronato, teve maior neoformação óssea ao redor do
implante em comparação ao grupo controle.
Cuairán et al., (2014) em estudo com cachorros, observaram após oito
semanas, significativamente mais osso cortical ao redor dos implantes no grupo
sem bisfosfonatos, ao contrário do observado em osso trabecular. Os autores
concluíram que os bisfosfonatos teriam um efeito positivo no osso trabecular e
negativo em osso cortical.
Bobyn et al., (2014) em estudos usando zolendronato local antes da
colocação de implantes em fêmur de cachorros. Concluíram, mais formação
óssea periimplantar e maior volume ósseo com o uso do zolendronato em
comparação ao grupo sem a medicação após 11 semanas de observação.
13
Guimarães, (2014) realizou um estudo com coelhos usando gel de
alendronato no local, antes da colocação de 50 implantes em tíbia. Concluiu que
o torque máximo de remoção dos implantes foi reduzido pela metade no grupo
com o gel, a analise histomorfológica mostrou menos neoformação óssea e a
analise histomorfométrica mostrou que o contato de osso com o implante foi 2,5
vezes menor no mesmo grupo. Os resultados demonstraram, que eventos
iniciais da osteointegração, não são favoráveis com o uso do gel de alendronato
local em 28 dias.
2.4 OSTEONECROSE DOS MAXILARES
Marx, (2003) e posteriormente Ruggiero et al., (2004), foram os primeiros
a comprovarem a relação entre a administração dos bisfosfonatos e o
desenvolvimento de necrose óssea avascular nos maxilares. A incidência da
oesteonecrose foi de 80% na mandíbula, 14% na maxila e 6% em ambos os
arcos, a maior frequência no uso endovenoso e ocorreram espontaneamente em
25,2% e 14% respectivamente.
Ruggiero et al., (2004) em estudo de 63 pacientes com osteonecrose,
concluíram que 63% das osteonecroses ocorreram na mandíbula, sendo a
maioria unilateral, os bisfosfonatos mais usados foram, o pamidronato (57%),
seguido do zolendronato (31%) e outros (12%). No estudo as patologias
associadas foram: mieloma múltiplo 44%, câncer de mama 32%, osteoporose
13%, câncer de próstata 5% e outros 6%.
Alguns estudos, concluíram um maior risco de osteonecrose no uso de
bisfosfonatos intravenoso em comparação ao uso oral, e que o tempo médio
para ocorrência de osteonecrose, variou de acordo com o tipo de bisfosfonatos
usados: o zolendronato (Zometa) 16 meses, o pamidronato (Aredia) 34 meses e
por fim o alendronato (Fosamax) 54 meses (GREEN, 2005; MAVROKOKKI et
al., 2007; RUGGIERO et al., 2009).
Zavras e Zhu, (2006) reportaram 654 casos de osteonecroses nos
maxilares em usuários de bisfosfonatos, dos quais 49% usavam zolendronato,
21% pamidronato, 28% usaram ambos e apenas 2 % oral, concluindo a maior
frequência de osteonecrose em pacientes usuários de bisfosfonatos intravenoso.
Alguns estudos sugerem que a necrose óssea, seja decorrente do
comprometimento do fluxo sanguíneo e da falta de oxigenação do tecido ósseo,
14
decorrente das propriedades antiangiogênicas dos bisfosfonatos, que
associadas sinergicamente às ações de outros fatores (quimioterápicos,
radioterápicos, medicamentoso, patologias autoimune, doenças vasculares e
diabete) dificultam a perfusão óssea, favorecendo a ocorrência da osteonecrose
(HERBOZO et al., 2007; LANDESBERG et al., 2008; FERRARI et al., 2008).
Marx et al., (2007) em estudo com 30 pacientes com osteonecrose e
usuários de bisfosfonato orais a incidência da exposição óssea ocorreu 96,7%
na mandíbula e 3.3% na maxila, sendo a região posterior lingual da mandíbula a
mais afetada. No mesmo estudo, mostraram uma relação direta, da potência, da
dose e do tempo de uso dos bisfosfonatos com a gravidade da osteonecrose,
concluindo, que após 3 anos de uso dos bisfosfonatos a osteonecrose aumenta
em média, mais de 1cm quadrado por ano se não tratada. Em 90% dos casos, a
osteonecrose ocorreu com uso de 70mg (Fosamax) e 10% com 35mg (Actonel)
semanal, concluindo a relação direta da dose e potência com a osteonecrose.
Os autores citam uma revisão no mesmo trabalho, que o uso dos bisfosfonatos
intravenoso levam menos tempo para ocorrência das osteonecroses
espontâneas em comparação aos de uso oral, ou seja, o zolendronato (Zometa)
em média de 9,3 meses e o pamidronato (Aredia) em média de 14,1 e
alendronato (Fosamax) em média 46 meses.
Mavrokokki et al., (2007) relataram pequeno risco de osteonecrose,
variando de 0,02% a 0,2% em pacientes com uso de bisfosfonatos orais, sem e
com extrações prévias respectivamente e um risco de 1% a 8% em pacientes
com tratamento de neoplasias malignas usuários de bisfosfonatos endovenoso,
sem e com extrações prévias respectivamente, citam que em 22% as
osteonecroses ocorrem espontaneamente.
Grant et al., (2008) mostraram a pequena incidência de osteonecrose em
pacientes com uso de bisfosfonatos orais, variando de 0,01% a 0,1% e os de uso
endovenoso variaram de 0,8% a 12%. Os mesmos autores, indicaram outros
fatores de riscos para o desenvolvimento da osteonecrose como: diabetes,
cigarros, álcool, caucasianos, mulheres com idade acima de 65 anos, diálise
renal, doença periodontal, uso de corticoides e outros imunossupressores,
quimioterápicos e radioterapia. Concluíram, que as lesões de osteonecrose em
pacientes com uso oral de bisfosfonatos são menores e menos sintomáticas que
as lesões em pacientes com uso intravenoso. Relataram que a suspensão do
15
uso de bisfosfonatos oral teve mais sucesso no tratamento da osteonecrose,
comparado com a descontinuidade do uso intravenoso. Citam que a média das
ocorrências das osteonecroses foi de 38 meses dos bisfosfonatos de uso oral.
Landesberg et al., (2008) citam que a maior frequência de osteonecrose
é em pacientes oncológicos usuários de bisfosfonatos endovenoso por longo
período e que recebem concomitantemente, agentes quimioterápicos e
corticoides.
Cheng et al., (2009) atribuíram um risco mínimo à falha de implantes
colocados em pacientes com uso de bisfosfonatos orais. Concluíram, que o risco
de osteonecrose foi de 1 em 269 pacientes após extração (0,3%) e menor nas
espontâneas (0,03%), já os riscos com o uso endovenoso variaram de 1 % a
10%, sem e com extrações prévias respectivamente.
Ruggiero et al., (2009) concluíram que os níveis de CTx menores que
100pg/ml representaram alto risco para o desenvolvimento de osteonecrose,
valores entre 100pg/ml e 150pg/ml, risco moderado e valores acima de 150pg/ml
representaram risco mínimo.
Filleul et al., (2010) em estudo com 2408 pacientes com osteonecrose,
concluíram que, 88% estavam relacionadas ao uso de bisfosfonatos endovenoso
e apenas 12% nos de uso oral. Relataram que 48% das osteonecroses
ocorreram espontaneamente.
Scansetti et al., (2013) classificaram as osteonecroses em três estágios:
estagio I, quando a exposição é assintomática sem infecção; estagio II, quando
a exposição é sintomática e com infecção secundária e estagio III, quando for
sintomática, com infeção e presença de fratura patológica, fístula extra bucal ou
grandes sequestros ósseos.
2.5 TRATAMENTO DA OSTEONECROSE Marx et al., (2007) citam a prevenção, como sendo o melhor tratamento
para a osteonecrose, concluindo que exames e consultas periódicas ao dentista
são protocolos a serem utilizados, visto o aspecto assintomático da lesão no
estágio I, onde o diagnóstico precoce leva a tratamentos menos invasivos
(descontinuidade do uso dos bisfosfonatos e bochechos com clorexidina a
0,12%) com grandes chances de cura.
16
Grant et al., (2008) sugerem para tratamento da osteonecrose, a
suspensão de 3 meses dos bisfosfonatos orais, porem em pacientes
osteoporóticos a mais de três anos e uso concomitante de corticoides indicam a
suspensão de 6 meses.
Ferrari et al., (2008) indicaram a oxigenação hiperbárica como sendo um
grande aliado ao tratamento, devido a melhora da oxigenação dos tecidos, a
eliminação de bactérias anaeróbicas e o aumento da perfusão óssea.
Ruggiero et al., (2009) demostraram a existência de três microbiotas mais
envolvidas na infecção secundária da osteonecrose (actynomices, eikenella e
moraxella), sendo todas sensíveis a Penicilina. Recomendam o uso da penicilina
V-K 500mg, quatro vezes ao dia como primeira escolha e em pacientes alérgicos
a penicilina indicam a levofloxacin (Levaquin) 500mg, uma vez ao dia, como
segunda opção a doxiciclina 100mg, duas vezes ao dia e em seguida a
azitromicina 250mg, uma vez ao dia, todos estes em regime de 14 a 21 dias.
Recomendaram em infecções recorrentes a associação do metronidazol 500mg,
três vezes ao dia e não recomendam a clindamicina, devido a sua pouca ação
nesses microrganismos. Concluíram também que existe uma relação direta entre
a redução dos níveis de CTx (C-terminal telopeptide) e a duração do uso dos
bisfosfonatos orais, mais influentes após 3 anos. Citam que a descontinuidade
do uso por 6 meses, aumentou em média os níveis de CTx de 72,9pg/ml para
228,2pg/ml, mostrando um aumento médio de 25,9pg/ml por mês, favorecendo
muito o tratamento da osteonecrose. Os mesmos autores citam que só indicam
o desbridamento cirúrgico, quando CTx for maior que 150pg/ml, após tentativa
de tratamento conservador.
Carvalho et al., (2010) citaram que o tratamento dos pacientes portadores
de osteonecrose induzida por bisfosfonatos é difícil e as opções terapêuticas são
escassas. Via de regra, o tratamento é proposto de acordo com os sinais clínicos
e sintomas apresentados durante o exame clínico.Em casos de exposições
ósseas pequenas e indolores, bochechos com clorexidina 0,12% devem ser
prescritos inicialmente. Os autores, ainda enfatizam que a presença de quadro
álgico e/ou evidência clínica de infecção, terapia antibiótica deve ser associada.
Quando necessário, tratamento cirúrgico para o debridamento e a remoção de
sequestros ósseos infectados e necróticos deve ser executado. Em casos
severos, com lesões de grande extensão, a ressecção de segmentos ósseos
17
deve ser indicada com ou sem reconstrução óssea. O oxigênio hiperbárico e a
laser terapia vêm sendo estudados como opções terapêuticas no tratamento da
osteonecrose. Existem dúvidas sobre a eficácia da suspensão dos bisfosfonatos
endovenosos no tratamento da osteonecrose, em virtude do seu efeito
cumulativo nos ossos a longo prazo.
Filleul et al., (2010) concluíram que devido à falta de um protocolo de
tratamento eficaz, a prevenção da osteonecrose em pacientes usuários de
bisfosfonatos é o melhor caminho, visto que em seu estudo de 2408 pacientes
com osteonecrose, 66% procuraram tratamento no estágio II da lesão, ou seja,
com infecções secundárias e dor existente, e apenas 35% tiveram cura da
osteonecrose. Indicam o acompanhamento periódico dos pacientes, pois, 26%
das osteonecroses aparecem espontaneamente e se diagnosticadas
inicialmente (estagio I) as chances de cura são maiores.
Vescovi et al., (2011) evidenciaram melhora em pacientes com
osteonecrose tratados com o laser terapia, atribuindo os efeitos bioestimuladores
e antimicrobiano do laser em tecidos bucais.
Oliveira et al., (2011) citam que, o melhor tratamento da osteonecrose é a
prevenção e acompanhamento dos pacientes, preconiza um protocolo
preventivo que consiste em avaliações clinicas e radiográficas antes do
tratamento com bisfosfonatos, a fim de: 1) eliminar focos de infeção, 2) eliminar
fatores traumáticos, 3) monitorar exames de CTx, 4) orientar os pacientes quanto
aos riscos, durante e após o uso dos bisfosfonatos, 5) educação contínua de
higiene bucal e interação direta entre cirurgiões dentistas e oncologistas, visando
o maior conforto aos pacientes. Bispo, (2013) recomendou após revisão da literatura, o cloridrato de
doxiciclina 100mg duas vezes ao dia por 14 a 21 dias, como sendo a medicação
prioritária no controle da infecção secundária a osteonecrose.
Scansetti et al., (2013) preconizaram após procedimento cirúrgico de
debridamento, o uso de moldeira com gel de perioxidin (digluconato de
clorexidina gel 0,2%) e antibioticoterapia com amoxilina 500mg + metronidazol
400mg, de 15 a 21 dias, observando o aspecto cicatricial após cinco meses. Os
autores citam que a prevenção é o melhor tratamento e exames de 3 em 3 meses
são indicados, pois a lesão inicial é pequena, assintomática e tratamento
conservador tem um bom prognóstico.
18
3. DISCUSSÃO A influência do uso de bisfosfonatos na implantodontia vem sendo
exaustivamente pesquisada atualmente, tanto no uso sistêmico como no uso
local, seja por aplicação direta no alvéolo cirúrgico ou através da imobilização na
superfície do implante (ABTAHI, TENGVALL E ASPENBERG, 2012;
GUIMARÃES et al., 2013; STADLINGER et al., 2013; BOBYN et al., 2014;
OLIVEIRA et al., 2015; CUAIRÁN et al., 2014).
As pesquisas convergem em relação aos mecanismos de ação dos
bisfosfonatos, a alterações no turnover ósseo, a afinidade com a hidroxiapatita,
bem como a redução dos fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF) e
de crescimento das plaquetas (PDGF), os quais diminuem drasticamente a
perfusão óssea, favorecendo a ocorrência da osteonecrose, porem os autores
são unânimes dos riscos diminutos na falha de implantes se considerarem
apenas o uso dos bisfosfonatos orais sem outro fator. (SANTINI et al., 2003;
HERBOZO et al., 2007; FILLEUL et al., 2010; BISPO B.L, 2013).
Os estudos corroboram-se em relação ao alto índice de sucesso de
implantes instalados em pacientes usuários de bisfosfonatos orais, Zahid et al.,
(2011) concluíram 94% de sucesso em 51 implantes instalados; Bell e Bell,
(2008) relatam 95% de sucesso em 101 implantes; Grant et al., (2008) mostram
índice de 99,6% em 468 implantes; Fugazzotto et al., (2007) e Jeffcoat et al.,
(2006) com 100 % de sucesso em 169 e 102 implantes respectivamente.
Concluindo não haver uma correlação de falha nos implantes com uso de
bisfosfonatos orais.
Estes altos índices de sucesso, são explicados pelo mínimo risco de
osteonocrose com uso oral de bisfosfonatos, mostrados em alguns estudos:
Mavrokokki e colaboradores (2007) mostram um risco entre 0,02% a 0,2%; Grant
e colaboradores (2008) relataram um risco entre 0,01% a 0,1% e Liddelow e
Klineberg, (2011) estimaram o risco entre 0,01% a 0,05%.
Cirurgias de Implante devem ser evitadas em pacientes que fazem uso de
bisfosfonatos endovenosos, uma vez que há poucos relatos associando a
instalação de implantes com esta administração, bem como os riscos de
osteonecrose são relativamente mais altos em comparação aos de uso oral,
19
variando de 0,8% até 12% (GRANT et al., 2008); Mavrokokki et al., (2007)
atribuíram o risco de 1% a 8%, bem como trabalho de Cheng et al., (2009) que
mostraram incidência de 1% a 10%.
A grande maioria dos estudos que testaram a aplicação local de
bisfosfonatos, relataram haver melhora na fixação do implante, com aumento da
densidade óssea peri-implantar (STADLINGER et al., 2013; BOBYN et al., 2014;
CUAIRÁN et al., 2014), melhora da atividade de células osteoblásticas (GOTO
et al., 2003), o aumento da estabilidade primária (ABTAHI, TENGVALL e
ASPENBERG, 2012; CUAIRÁN et al., 2014) e por fim o maior contato osso-
implante (YOSHINARI et al., 2002; JAKOBSEN et al., 2009; STADLINGER et al.,
2013). Porém existem estudos com resultados negativos quanto ao uso tópico
de bisfosfonatos, sugerindo padronização destas pesquisas, como via de
administração, dose, tipo de bisfosfonatos, tempo de observação dos resultados,
tipo de tecnologia para verificar os resultados, tipo de animal e local implantado,
bem como padronização da técnica cirúrgica e tipo de implante, para futuramente
mais pesquisas em humanos e indicações de seu uso (GUIMARÃES, 2014;
OLIVEIRA et al., 2015).
Estudos mostram a maior frequência de osteonecrose em mandíbula,
devido a sua hipovascularização sendo a região posterior unilateral o sítio de
maior acometimento, seguida da área posterior da maxila (MARX, 2003;
RUGGIERO et al., 2004; JEFFCOAT M.K, 2006; MARX et al., 2007; MARTINS
et al., 2009).
Marx et al., (2007) explicaram que o maior número em mulheres na
ocorrência de osteonecrose (70%), se dá pelo fato da maior frequência da
osteopenia nestas, devido ás influências hormonais e doenças autoimunes que
necessitam de bisfosfonatos e corticoides para tratamento. Também atribuem ao
fato de que o câncer de mama e mieloma multipo serem mais frequentes (em
mulheres) que os de próstata e pulmão.
Estudos convergem que a interrupção do uso dos bisfosfonatos
intravenoso não é relevante no tratamento da osteonecrose, citam que esta
interrupção só é eficaz quando o uso dos bisfosfonatos é oral, principalmente no
estágio I da lesão, variando entre 3 e 9 meses de suspensão dependendo dos
fatores locais e sistêmicos associados (ZAVRAS e ZHU, 2006; GRANT et al.,
2008; FERRARI et al., 2008; RUGGIERO et al., 2009).
20
De acordo com a revisão de literatura apresentada neste trabalho, em
2754 pacientes com osteonecrose, a média de ocorrência espontânea foi de
27%, corroborando com resultados dos autores que acharam índices de: Marx,
2003 com 25,2%; Ruggiero et al., 2004 com 14%; Mavrokokki et al., 2007 com
22%; Ferrari et al., 2008 com 48% e Filleul et al., 2010 com 26% e 48%.
Estudos tem mostrado a eficiência do uso de laser terapia e oxigênio
hiperbárico no tratamento da osteonecrose, bem como a eficiência dos
tratamentos mais agressivos em estágio III da lesão, de ressecção e
reconstruções de grandes lesões de osteonecrose, envolvendo fraturas
patológicas (ENGROFF et al., 2007; FERRARI et al., 2008; VESCOVI et al.,
2011; OLIVEIRA et al., 2011).
Em relação a antibiótico terapia para infecções secundárias da
osteonecrone, todos os estudos convergem no uso da penicilina e aos alérgicos
o uso da levofloxacin ou doxiciclina, podendo ser associadas ao metronidazol
em casos de recorrência (RUGGIERO et al., 2009; BISPO B.L, 2013;
SCANSETTI et al., 2013).
Oliveira et al., (2011) citam a prevenção como primordial, pois a maioria
das osteonecroses tem fator traumático associado com rompimento da mucosa
e infeções secundárias, seguida de exposição óssea assintomática, em
convergência com a maioria dos autores (RUGGIERO et al., 2009; CARVALHO
et al., 2010; SCANSETTI et al., 2013).
21
4. CONCLUSÃO Após a revisão de literatura, concluiu-se que, o uso oral de bisfosfonatos
não influencia na osteointegração de implantes, devido ao risco mínimo de
osteonecrose (entre 0,01% e 0,3%) e alto índice de sucesso (97,72%), porém,
em pacientes com uso endovenoso devem ser evitados procedimentos
cirúrgicos, devido ao risco aumentado de osteonecrose (entre 8% e 12%), seu
uso tópico ainda não é indicado em humanos, muito embora estudos mostrem
benefícios em modelo animal.
O risco de osteonecrose está relacionado com a potência, a dose e o
tempo de uso dos bisfosfonatos, sendo mais frequente na mandíbula (64,3%),
em mulheres (70%) e no uso endovenoso para tratamento de neoplasias
(87,3%), seu tempo de ocorrência varia de acordo com o tipo de bisfosfonatos:
zolendronato (14 meses), pamidronato (24 meses) e alendronato (46 meses).
O diagnóstico precoce da osteonecrose é de suma importância, devido ao
aumento das lesões quando não tratadas e o melhor prognóstico de cura nas
fases iniciais (90%), em comparação aos estágios II e III (35%).
A descontinuidade do uso dos bisfosfonatos orais é indicada para o
tratamento da osteonecrose, porém, a interrupção endovenosa teve pouco
benefício. A clorexidina, a antibioticoterapia, a laserterapia e o oxigênio
hiperbárico, mostraram-se eficazes no tratamento da osteonecrose.
O protocolo preventivo é a melhor opção, devido, à alta morbidade da
osteonecrose, o seu aspecto assintomático nos estágios iniciais, sua ocorrência
espontânea em média de 27% e escassez em terapias efetivas no tratamento.
O monitoramento do CTx é importante, deve permanecer acima de
150pg/ml (baixo risco de osteonecrose), sendo aumentado em média 25,9pg/ml
ao mês, na suspensão do uso oral de bisfosfonatos, o que é eficaz na prevenção
e tratamento da osteonecrose.
Devido ao aumento das prescrições dos bisfosfonatos na osteoporose e
nos pacientes oncológicos, concomitante ao aumento da expectativa de vida e
as necessidades das reabilitações implantossuportadas, necessita-se de mais
estudos em relação ao tratamento desta enfermidade e as interações dos
bisfosfonatos com a implantodontia.
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