unic- 2010. grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, devido a defeito na...

Terapêutica ambulatorial Diabetes Mellitus

UNIC- 2010

Definição

Grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, devido a defeito na secreção de insulina, na sua ação, ou ambos

Distúrbio metabólico deflagrado por hipoinsulinismo relativo ou absoluto

Ocasiona complicações macrovasculares, microvasculares e neuropáticas

Diabetes: uma epidemia crescente

Hossain P, et al. N Engl J Med. 2007;356(3):213-5.

Taxas de Controle Glicêmico- EUA

NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey.

Hoerger TJ, et al. Diabetes Care. 2008;31(1):81-6.

Porcentagem de DM2 com A1C < 7%

64%50,5%

49,5%

NHANES III 1999-2000

A1C < 7%

64%63%

37%

A1C média

7,82%

NHANES 2001-2002

A1C < 7%

A1C média

7,47%

NHANES 2003-2004

43%

57%

A1C < 7%

A1C média

7,18%

Taxas de Controle Glicêmico- Brasil

Estudo realizado com 6.701 pacientes em 10 cidades brasileiras

85% DM2 e 15% DM1

DM1 DM2

Mendes ABV, et al. Diabetes. 2008;57 Suppl 1:A270. Abs. 934-P.

Controle adequado (A1C <7%)

Controle inadequado (A1C >7%)

90% 73%

Controle ideal (<7)

Controle Inadequado (>7)

Tipo 2(n= 5.692)

73,2%

26,8%

Tipo 1(n= 979)

89,6%

10,4%

Prevalência do mau controle glicêmico no Brasil

Fonte: Estudo Epidemiológico Diabetes Brasil – 2007 (UNIFESP – FIOCRUZ – PFIZER)

Prevalência de Controle Glicêmico InadequadoRevisão de Dados Internacionais

83%

75%

61%58% 56%

49%

42% 40%34%

Tunísia Brasil Kenia Dinamarca USA Canadá HolandaAlemanha França

Fonte: Estudo Epidemiológico Diabetes Brasil – 2007 (UNIFESP – FIOCRUZ – PFIZER)

Etiologia multifatorial das complicações do diabetes

Aronson D. Adv Cardiol 2008;45:1–16.

Hiperglicemia aguda/crônica

Aterosclerose Hipertensão Hipercoagulabilidade

Eventos CV

PKC = proteína C quinase

Glicosilação

Shunt intracelular de glicose

Inflamação

PKC Estresse oxidativo

Por que controlar?

DCCT, Diabetes DCCT, Diabetes ControlControl and and ComplicationsComplications Tr ialTrial..

1. Adaptado de 1. Adaptado de SkylerSkyler JS. JS. EndocrinolEndocrinol MetabMetab ClinClin NorthNorth Am. Am. 1996;25:243-254.1996;25:243-254.2. DCCT. 2. DCCT. N N EnglEngl J J MedMed.. 1993;329:977-986. 1993;329:977-986.3. DCCT. 3. DCCT. DiabetesDiabetes. 1995;44:968-983.. 1995;44:968-983.

Ris

co

Re

lati

vo

Ris

co

Re

lati

vo

A1c(%)A1c(%)

1515

1313

1111

99

77

55

33

1166 77 88 99 1010 1111 1212

A1C e Risco Relativo de ComplicaçõesA1C e Risco Relativo de ComplicaçõesMicrovascularesMicrovasculares: DCCT: DCCT

(Diabetes Control and Complications Trial - 1993)RetinopatiaRetinopatiaNefropatia Nefropatia NeuropatiaNeuropatiaMicroalbuminúriaMicroalbuminúria

2020

Estudo UKPDS 35: a melhora do controle da HbA1c reduziu as complicações relacionadas ao diabetes

UKPDS= United Kingdom Prospective Diabetes Study. Dados ajustados para idade, sexo e grupo étnico, expressos para homens da raça branca com idade entre 50 e 54 anos na ocasião do diagnóstico e duração média do diabetes de 10 anos. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.

A cada 1% de redução da HbA1c

REDUÇÃO DE RISCO(P< 0,0001)

1%

Mortes relacionadas ao

diabetes

Infartos do miocárdio

Complicações microvasculares

Amputações ou mortes por distúrbios

vasculares periféricos

21%

14%

37%

43%

N= 3.642 incluídos naanálise do Risco Relativo

14

Fisiopatologia DM 1

Adaptado de Bergenstal RM. In: Endocrinology. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Co; 810-820, 2001.

Duração do Diabetes (anos)

15 20 25 301050–5–10

Falência da célula

Nível de Insulina

Resistência a Insulina

Fu

nção

Rela

tiva (

%)

200

100

0

250

150

50

Defeitos Metabólicos do DM 2

Reproduzido de Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, Edelman SV, The natural history of type 2 diabetes. Implications for clinical practice, 771–789, © 1999, com permissão de Elsevier.

Desenvolvimento e progressão do diabetes tipo 2

*Representação conceitual

Progressão da doença

Tolerância Diminuída à Glicose

Nível de insulina

Resistência à insulina

Produção hepática de glicose

Diagnóstico do Diabetes

Glicemia pós-prandial

Glicemia de jejum

Função das células β

Diabetes Franco

4–7 anos

5

Princípios para seleção de medicações no tratamento do DM2

Eficácia na redução da glicemia

Efeitos extra-glicêmicos Efeitos sobre outros fatores de risco CV Efeitos sobre o IMC Efeitos sobre a resistência à insulina e capacidade

de secreção de insulina

Efeitos colaterais, tolerabilidade, custo

Estudos de comparação direta entre as drogas

Nathan D, et al. Diabetologia 2008;.51:8-11

Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203

MECANISMO DE SECREÇÃO DE INSULINA

Células Beta

AGENTES FARMACOLÓGICOS

Secretagogos da insulina: sulfoniluréiasClorpropramida 125-500 mg/d

Glibenclamida 2,5-20 mg/dGlipizida 2,5-20 mg/d

Glicazida 40-320 mg/d Glicazida MR 30-120 mg/d Glimepirida 1-8 mg/d

Estimula as células-beta aumentar a produção de insulina, pelo bloqueio de canais de k dependentes de ATP

Redução da glicemia de jejum: 60-70 mg/dl Redução da A1C: 1,5-2 % Efeitos colaterais: Hipoglicemia e aumento de peso,

clorpropamida agrava retinopatia Contra- Indicações: Gravidez, insuficiência renal ou

hepática

Diretrizes SBD, 2009


Glinidas: repaglinida -0,5-16 mg/d nateglinida-

120-360 mg/dia • Aumentam a secreção de insulina pela mesma via da sulfoniluréias, de canais de potássio na superfície celular, de forma DEPENDENTE dos níveis de glicose• Apresentam eliminação mais rápida• Utilizadas no momento das refeições redução da glicemia pós-prandial • Redução na glicemia de jejum: 20-30 mg/dl• Redução na hemoglobina glicada: 1- 1,5%• Efeitos colaterais: Hipoglicemia e aumento de peso discreto• Contra-indicação: Gravidez• Outros efeitos benéficos: Repaglinida promove redução do espessamento médio-intimal

SECRETAGOGOS DE INSULINA E DOENÇA CARDIOVASCULAR

EFEITO ISQUÊMICO PRÉCONDICIONANTE É O FENÔMENO QUE OCORRE APÓS UM CURTO PERÍODO DE ISQUEMIA

SEGUIDO POR REPERFUSÃO TRANSITÓRIA QUE PROTEGE O MIOCÁRDIO PARA UMA SUBSEQUENTE ISQUEMIA MAIS GRAVE E PROLONGADA, REDUZINDO EM ATÉ 80% A ÁREA DE INFARTO NA REGIÃO ISQUÊMICA

MECANISMO ENVOLVE A ABERTURA DOS CANAIS DE K ATP DEPENDENTES NO

MIOCÁRDIO E ART CORONARIANAS MEDIADAS PELAS ALTERAÇÕES METABÓLICAS DA ISQUEMIA, QUE AUMENTAM O EFLUXO DE K E A REDUÇÃO DO INFLUXO DE CALCIO NO INTERIOR DAS CÉLULAS

CONSEQUÊNCIAS CONSERVAÇÃO DE ENERGIA E REDUÇÃO DO CONSUMO DE O₂, COM

VASODILATAÇÃO CORONARIANA (AUMENTA O FLUXO CORONARIANO) (MODIFICAÇÕES NO K AUMENTA O RISCO DE ARRITMIA VENTRICULAR) SCIENCE

1990;247: 1341-44


Biguanidas: metformina 1000- 2550 mg/dia, duas tomadas• Diminui a gliconeogênese hepática, melhora a resistência periférica à insulina, redução do turnover de glicose no leito esplâncnico.• Redução da glicemia de jejum: 60-70 mg%• Redução da A1C: 1,5-2%• Contra-indicação: gravidez, insuficiências renal, hepática, cardíaca, pulmonar e acidose grave•Efeitos colaterais: Desconforto abdominal, diarréia•Outros efeitos benéficos: Diminuição de eventos cardiovasculares, prevenção de DM 2, melhora do perfil lipídico, diminuição do peso

Diretrizes SBD,2009


Inibidor da alfa-glicosidase: acarbose• Inibe enzimas digestivas α-glicosidades que clivam os polissacarídeos• Inibe α-amilase pancreática responsável pela hidrólise de amidos complexos no lúmen intestinal• Lentifica a absorção de carboidratos

• Redução na glicemia de jejum: 20-30 mg%• Redução da A1C: 0,5-0,8%• Contra-indicação: Gravidez• Efeitos colaterais: Meteorismo, flatulência e diarréia

Sem efeito no peso corporal• Outros efeitos benéficos: Diminuição de eventos cardiovasculares, prevenção de DM2, redução do espessamento médio-intimal carotídeo, melhora do perfil lipídico

Direttrizes SBD, 2009

CLASSES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS NO TRATAMENTO DO DM2

Glitazonas - Tiazolidinedionas: rosiglitazona 4-8 mg/d (dose única) pioglitazona 15-45 mg/d• Ativa o receptor nuclear PPAR-gama, aumentando a expressão do GLUT-4• Aumento da sensibilidade à insulina em músculo,adipócito e hepatócito (sensibilizadores de insulina)• Diminuição da resistência insulínica

•Redução da glicemia de jejum: 35-65 mg/dl•Redução da A1C: 0,5-1,4 %• Contra-indicações: Insuficiência cardíaca classes III e IV, insuficiência hepática, gravidez•Efeitos colaterais: Retenção hídrica, anemia, ganho ponderal, insuficiência cardíaca e fraturas•Outros efeitos benéficos: Prevenção de DM2, redução do espessamento médio-intimal carotídeo, melhora do perfil lipídico, redução da gordura hepática


Análogo GLP-1- Exenatide 5 e 10 mcg SC

• Aprovado para uso em associação com metformina, sulfoniluréia e TDZ ou associações, sem controle metabõlico• Reduz principalmente a glicemia pós-prandial

• Redução da glicemia de jejum: 30 mg/dl• Redução da A1C: 0,6-1 %

• Contra-indicação: Insuficiência renal (clearance de creatinina < 30 ml/min)• Efeitos colaterais: Hipoglicemia , principalmente quando associados a secretagogos. Nauseas, vômitos e diarréia

•Outros efeitos benéficos: Aumento da massa de células beta em modelos animais. Redução do peso


Gliptinas: Inibidores DPP-IV Sitagliptina 100 mg/d

vildagliptina 50 mg/d 2x

Aumento dos níveis de GLP-1, com aumento dos níveis de insulina e redução de glucagon

•Redução da glicemia de jejum: 20 mg/dl•Redução da A1C: 0,6- 0,8%•Efeitos colaterais: Faringite, infecção urinária, náusea e cefaléia• Outros efeitos benéficos: Aumento da massa de células beta em modelos animais. Efeito neutro no peso corporal

7

6

9

8

10

HbA1c média dos pacientes

Hb

A1

c, %

Duração do diabetes

Monoterapia com ADO

Dieta eexercício

Combinação deADO

Titulação ascendente

do ADO

ADO mais múltiplas injeções

diárias de insulina

ADO mais insulina basal

Abordagem Conceitual Publicada

O uso precoce da terapia combinada pode melhorar o alcance das metas, em comparação com a terapia convencional

Tempo

18ADO = antidiabético oral.Adaptado de Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol. 2000;7(10):625–631.Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:1345–1355.

Objetivos e recomendações no tratamento do DM2

Obtenção e manutenção da normoglicemia (A1C < 7%).

Tratamento inicial com intervenção no estilo de vida e metformina.

Adição rápida de medicações e transição para novos esquemas quando as metas não forem atingidas ou mantidas.

Adição de insulina quando o paciente não atingir as metas de tratamento.

Adaptado de Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203

Hemoglobina Glicada

Indicações para insulinização

Diabetes MellitusTipo 1 diabetes (mandatório) Diabetes Mellitus tipo 2 Falência aos agentes orais (combinados com

agentes orais ou sozinha) Estado hiperosmolar não cetósico ou cetoacidose Doenças intercorrentes Infarto agudo do miocárdio Gestação, incluindo diabetes gestacional Latent-onset autoimmune diabetes of adults

(LADA) Diabetes atípico tendendo à cetose (durante

episódios de cetose) Diabetes induzido por glicocorticóide

Ação Insulina Início Pico Duração Efetiva

Ultra-rápida Lispro 5-15 min 0,5-1,5 h 4-6 h

Aspart 5-15 min 0,5-1,5 h 4-6 h

Glulisina 5-15 min 0,5-1,5 h 4-6 h

Rápida Regular 0,5 – 1h 2-3 h 8-10 h

Intermediária NPH 2-4 h 4-10 h 12-18 h

Lenta 2-4 h 4-12 h 12-20 h

Longa Ultralenta 6-10 h 10-16 h 18-24 h

Glargina 2-4 h Sem pico 22-24 h

Detemir 4-6 h Sem pico 18-20 h

Tipos de insulina e Perfil de Ação

Tipos de insulina e Perfil de Ação

Dosagem / Aplicação

==> 0,5 a 1 unidade/kg/dia. ==> Aplicação é subcutânea

Sugestões de Esquemas para Ser Utilizados na Insulinoterapia

a. duas aplicações diárias de insulina NPH, de manhã e ao deitar-se combinadas com insulina regular 20 a 30 minutos antes das refeições ou, ainda, análogos de ação ultra-rápidas imediatamente antes das refeições;

b. uma aplicação diária de glargina ou uma a duas aplicações de detemir combinadas com insulinas rápidas ou ultra-rápidas antes das refeições;

c. três a quatro aplicações diárias de insulinas em pré-misturas ou bifásicas;

d. três a quatro aplicações de insulinas regular ou ultra-rápida antes das principais refeições combinadas com insulina NHP, detemir ou glargina ao deitar-se;

e. três a quatro aplicações diárias de insulina NPH combinadas a insulina regular ou ultra-rápidas antes das refeições e ao deitar-se;

Aplica-se 2/3 a 3/4 de manhã e 1/3 a 1/4 antes do jantar

Padrão dieta rígida

Esquema para insulinização

Esquema de Insulinização


R – antes das principais refeições


60 a 70% de Glargina ou Detemir

McCall AL. In: Leahy JL, et al. Insulin therapy. New York, NY: Marcel Dekker; 2002. p. 193-222.

Bolli GB, et al.Diabetologia. 1999;42(10):1151-67.

Reposição de insulina no DM1

Café da Manhã JantarAlmoço

Nív

eis

NN

NN

NN

N

íveis

pla

smáti

cos

de insu

lina

Insulina basalInsulina basal

Insulina endógenaInsulina endógenaInsulina endógena

Horário do dia

Insulina em bolus

Risco reduzido de hiperglicemia pós-prandial e hipoglicemia tardia com análogos de ação rápida

Insu

lina p

lasm

áti

ca

livre

(µ

U/m

L)

Tempo após injeção da insulina ou da refeição (horas)

Menor risco de hipoglicemiapós-prandial tardia

Melhor controle da GPP

GPP= glicemia pós-prandial

0

20

40

60

80

0 2 4 6 8 10 12

Insulina SC

Refeição Valores normais (pós-prandial)

Insulina humana regular

Insulina lispro, asparte,ou glulisina

Owens DR, Bolli GB. Diabetes Tech Therap.2008;10:333-49

Insulinas análogas: potencial para melhora do controle glicêmico

Melhora da farmacocinética da insulina

Efeitos mais previsíveis

Possibilidade de estabelecer metas de controle basal e prandial

Facilidade para estabelecer o melhor momento para administração

Maior flexibilidade

Meta de A1c atingida com menos hipoglicemias e com menor variabilidade glicêmica.

Melhores recursos para um melhor controle

Esquemas de insulinização no DM2

Basal

Basal +

Basal-bolus

Insulinização do paciente hospitalizado (enfermaria)

Dose inicial de insulina baseada no IMC

IMC (kg/m2)

Dose inicial de insulina (UI/kg)

≤ 26 0,2

>26 e ≤ 30 0,25

> 30 e ≤ 35 0,3

> 35 0,35

Franco DR, et al. Diabetologia. 2008 Sep;51 Suppl 1:S394-S395. Abs: 979.

Importância da titulação da insulina basal

Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care. 2007;30(6):1364-9.Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203

Se GJ > 100 mg/dL* por 3 dias consecutivos, aumentar a dose em 2 IU

Objetivo de titulação diária

<100A1C<7%Objetivo de tratamento

Dose

(IU

ao d

ia)

3 dias

+ 2 IU

+ 2 IU+ 2 IU

+ 2 IU

+ 2 IU 3 dias3 dias

Dose Inicial

3 dias3 dias

GJ

Dose inicial = 10UI ou 0,2 UI/kg/d

Adaptado de Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318(19):1231-9.

Horário do dia

400

300

200

100

06 610 14 18 22 2

Glic

em

ia

pla

smáti

ca

(mg

/dl)

NormalRefeição RRefeição

feiçãoRefeição

Melhora do perfil de glicemia de 24 horas com a melhora da glicemia de jejum

Hiperglicemia causada pelo aumento na glicemia de jejum

DM2

Controles vs pacientes DM2 (p<0,001) DM2

Refeição

Insulinização progressiva no DM2 de acordo com o consenso ADA/EASD (2006/2008)

Iniciar a insulina basal com 10 UI ou 0,2UI/kg/d uma vez ao dia

Monitorizar a glicemia de jejum diariamente e aumentar 2UI a cada 3 dias até 70mg/dL< GJ < 130mg/dL

Se 70mg/dL< GJ < 130mg/dL e glicemia pré prandial da principal refeição < 130mg/dL

Iniciar a insulina prandial na segunda refeição com glicemia + alta

Proceder ao ajuste da mesma forma que no passo anterior

BASAL

BASAL

PLUS

BASAL

BOLUS

Se 70mg/dL< GJ < 130mg/dL, manter insulina basal e checar glicemias pré-refeições

Iniciar a insulina prandial na refeição com a glicemia + alta (principal refeição)

Utilizar 4UI de insulina prandial e aumentar 2UI a cada 3 dias até que glicemia pré-refeição <130mg/dL

Monitorizar a glicemia de jejum diariamente

A1C >7%Após 3m

A1C >7%Após 3m


Insulinização progressiva no DM2 de acordo com o consenso ADA/EASD (2006/2008)

Glicemia pré-prandial alta no almoço

Usar insulina ultra-rápida no desjejum

Glicemia pré-prandial alta no jantar

Usar insulina ultra-rápida no almoço

Glicemia alta ao deitarUsar insulina ultra-rápida no jantar

A glicemia de jejum (pré-prandial do desjejum) é utilizada para correção da insulina basal


Metas glicêmicas e esquema de administração de insulina

Meta de glicemia de jejum (GPJ) <95 mg/dl

Meta de glicemia pré-refeição <100 mg/dl

Meta de glicemia ao deitar <130 mg/dl

50% insulina basal (glargina)

50% insulina prandial, sendo:

Dose total de insulina

3/6 na principal refeição

2/6 na segunda maior refeição

1/6 na menor refeição

Dose de insulina glargina: ajustada semanalmente, com base na média dos 3 últimos valores de GPJ disponíveis

Bergenstal RM, et al. Diabetes Care.2008; 31:1305-10.

unic- 2010. grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, devido a defeito na...

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