tratamientofarmacológico del dolor - ucm

Tratamientofarmacológicodeldolor

PEDROLORENZO FERNÁNDEZ

CatedrátidodeFarmacologíaFacultaddeMedicina

UniversidadComplutensedeMadrid

INTRODUCCIÓN

El dolor comosíntomao comoenfermedad,es lasituaciónnegativade lasalud quemasaflige alahumanidady suprimir el dolor es unadelaspriori-dadesdela Medicina.

El viejo aforismo hipocrático «Divinum opvs estsedaredolorem>s, siguesiendoexpresiónde unode los objetivosmásimportantesdela terapéutica.

El dolor, en suscomponentessensitivo,cognitivo y emotivo-afectivo,tie-ne en muchoscasosun tratamientomultidisciplinar, perola terapéuticafar-macológica,conelcontínuodesarrollode nuevosy potentesfármacos,siguesiendoel armafundamentalen manosdel médicobiensea generalistao espe-cialista; hoy se puedeafirmar quelasdistintasmodalidadesde dolor,encual-quiersituaciónclínica, puedensercontroladasenmásdeun 80% delos casos,contratamientofarmacológicoadecuadobien ambulatorio,bienhospitalarioocasional.Un 20% de los casosmásgraves,especialmentelos relacionadoscon el dolor oncológico,puederequerirla atenciónmédicaen UnidadesdeDolor, conlaadministraciónde fármacospor métodosespeciales,ademásdeotrosprocedimientosno farmacológicos.

Si bienlaFarmacologíadisponedenumerososgruposdefármacosconpro-piedadesanalgésicasy quepuedenseradministradoseventualmentecomotera-péuticacoadyuvanteo en determinadosdoloresespecíficos,la basedel trata-mientofarmacológicodeldolor, laconstituyendosgrandesgruposdefármacos:

1) Fármacosopiáceos,llamadostambiénanalgésicosmayores,2) Fármacosantiinflamatoriosno esteroideos(AINE) (NSAID enla lite-

raturamédicaanglosajona).Estosfármacosson,en gradovariable,segúnlosdistintoscompuestos,analgésicos,antiinflamatoriosy antitérmicos.Se deno-minantambiénanalgésicosmenores.

clihicas Uralógicasde la coniph<te<>se,4, 207-241,ServiciodePublicaciones.UCM. Madrid, 1996

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1) FÁRMACOS OPIÁCEOS

Puedenser deorigennatllral, derivados del fenantreno (morfina, codeí-na, tebaina),obtenidosdel jugo desecadode las cápsulasde la adormidera‘!Papaver somniferum“; de origen semisintético(diacetilmorfina ~hcroínajj,dionina,hidromorfona,etc.),obtenidospor introduccióndedistintosradica-les químicosenlos compuestosnaturales,y de origen sintético, es decirfár-macosobtenidospor síntesisquímica,conanalogíaestructuralo no conlosopiáceosnaturales,peroquerecuerdansusaccionesfarmacológicas,conpo-tenciay eficaciavariables(meperidina,metadona,fentanio,etc.). (Figura 1).

Alcaloides naturales del opio derivados del fenaníreno.

Estructura general2

A ~o11

12 10o

13 9 1714

5 N—R

15 16

R’ 6 ~ 87

A A’ A

Morfina OH OH MetílCodeína O—CH

3 OH MetilTebsína O—CH3 O—CH3 Metil y 56-7 y ó 8-14

Derivados agonistas opiáceos fenantrénicos semisintéticos

R I5. Otros Sustitutos

Dionina etil—O nsetit —OH —

Diacetilmorfina (herol.55>Hidromorfona

~acetii—OH

metílmclii

seetil—O

——

MetopónDicodid

—OHmetil

metilmclii

—O—O

metilo en posición 5—

OxicodonaOximorfonaFolcodina

metil—O—OH

morfolinetil

metilmetilmclii

—O—O

—OH

—OH en posición 14—OH en posición ¡4

Desomorfina —OH metil — —

Butoefanol •Nalbufina

—OH—OH

ciclobutilmetilciclobutilmetil

—

—OH

—OH en posiciÓn 14—OH en posición 14

BuprenorfinaEtorfina

—OH—OH

ciclopropilmctilmetil

—O~H~—OcH,

puente endoetano entre c~ y c>4puente endoetano entre c6 y c,,

• El batorfasol carece de puente epoel en posición 4-5.Bupresorfina, etortina y deijeados Bndsinífdeoa de lanripavina, poseen sustitutos en posición 2. La-buprenari>ns an grapo ¡ hidros,.2.2 seimetilpropil la etorfitta un grupo 1 hidroai 1,1 rnetiIbstiI~ y la diprenoeSna na grapo 1 >,idrnni metiletil.

Figura 1.—Estructuraquímicadelos alcaloidesnatu¡-alesdel opioydederivadosopiáceossenti-sintéticos.

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En el jugo delopio existentambiénopiáceosderivadosdebencilisoquino-lina, cuyo prototipoes la papaverina,sin acciónanalgésica,peroconacciónespasmolítica.

Accionesfarmacológicas

Parala exposiciónde las accionesfarmacológicasde los fármacosopiá-ceos,tomaremoscomomodelofundamentalmentelasaccionesdelamorfina,quesiguesiendoel fármacopatrónde los analgésicosopiáceosy elmásutili-zadocon fines terapéuticos.La acciónfarmacológicade la morfina sobreSNC (SistemaNerviosoCentral)serála resultantede susaccionesdepresorasy excitadoras.El efectofinal dependeráde laespecieanimal,la dosisy lasi-tuaciónsomestésicadel individuo.

Así, en la especiehumana,unadosisde 10 mgsen individuoscondolor,suprime el dolor, reduce las sensaciones desagradables y produce sedaciónconsensaciónde bienestar y euforia; si se aumentala dosispuedeaparecersopory sueño.En individuossin dolor,estamismadosissueleproducirdis-foria, náuseas,vómitosy astenia.

Enalgunasespeciesanimales(gato,caballo,ratón)aparecensignosdeex-citación, agitacióny convulsionesdespuésdela administraciónde morfina.

Analgesia.—La acciónanalgésicaes laacciónmásimportantedela mor-fina; es dosisdependientey es capazdesuprimircasitodoslos tipos dedolor,cualquieraqueseasu intensidady localizacón.Algunosdolores,comolos de-nominadospor desaferentización(ciertas neuralgias,doloresde miembrofantasma,etc.) suelenserresistentesalaacciónde los opiáceos.

La morfina y los analgésicosopiáceossuprimenfundamentalmenteelcomponenteafectivodesagradabledel dolor,siendoesteefectomuyselectivo,ya quese consiguecondosisqueno producensueñoni anestesiani alteranotraspercepcionessensoriales(táctil, térmica,vibratoria,etc.).

Mecanismode acción.—La analgesiainducidapor fármacosopiáceosesdebidaasuacciónsobrediversasestructurasdel SNC, tantoa nivel espinal,comosupraespinal.En lasvíasy centrosdeldolor existenreceptoresopioidesdetrestipos (ji, ~ y K), cuyoestímuloporsustanciasagonistasdalugaraefec-tosanalgésicos.

La morfinatieneafinidadpor estosreceptores,fundamentalmentepor elreceptorji. en distintosniveles del SNC, tantosobreel sistemaaferentequetransmitela informaciónnociceptiva,comosobreel sistemaeferentequelacontrola.

Enelsistemaeferentelamorfina interactúaanivel espinalconlosrecepto-resopioides,enneuronasde la1.» sinapsisenelastaposteriordelamédulaenlos hacesespinotalárnicos,mesencéfaloy diencéfalo(sustanciagrisperiacue-ductaly periventricular),reduciendola transmisióndel estímulodoloroso.


En el sistemaaferenteo descendentede origen cortical, mesencefálicoobulbarexistenneuronasconreceptores opioides en conexión conotrossiste-masneurotransmisores(511T.Noradrenálina,sustanciaP, etc.).

La sustanciagris periacueductalrecibe,asimismoimpulsosde la cortezacerebral,amigdalaehipotálamo.La morfinaal interactuarcon losreceptoresopioides,favorecelaactividadde éste sistema de control,reduciendola infor-maciónnociceptiva.

La morfinaactúafinalmenteen estructurasdel sistemalimbico y corteza,dondeexistenabundantesreceptoresopioidesparticipandoasí en la supre-sión o reducción,no sólode lasensibilidaddolorosasinotambiénenel com-ponenteafectivode desagradoy angustiaqueconlíevael dolor.Algunosda-tossugierenlaposibilidadde quela morfinaactúesobrereceptoresopioidessituados en terminaciones nerviosas periféricas.

Todo este conjunto de acciones sobremúltiplessistemasy a distintosni-velesdel neuroeje,ejercensuefectomultiplicadory potenciador, siendo la ra-zón de que el efectoanalgésicoseatan intensoy completo (Lorenzoet al.1992; Flórez, 1992).

Otras accionesfarmacológicas

Depresiónrespiratoria. La morfina y compuestosopiáceosdeprimenlarespiraciónal actuarsobreneuronasde los núcleos bulboprotuberancialesqueparticipanen el control de la respiración.

Esta acción depresora estámediadafundamentalmenteporactivacióndereceptores opioides de tipo ~t (subtipo ¡x2) distintosde los involucradosenlaproducción de la analgesia (ji1).

En la especie humana, dosis terapéuticas de morfina, pueden deprimir to-das las fases de la actividad respiratoria:frecuencia,volumenminuto einter-cambio alveolar.Dosis altaspuedenproducirapneao ritmos anormales.

El mecanismoprincipalde ladepresiónrespiratoriaes lapérdidade sen-sibilidad al CO2del centro respiratorio, aunque se mantiene la sensibilidad ala hipoxia. Comoconsecuencia, aumenta la pCO9, disminuye el ph arterial ydisminuye la POS, con producción de acidosis respiratoria. El aumento dc laPCO2arterial puedeestimularlos mecanismosdetectoresde CO., en el centrorespiratorio compensando parcialmente la depresión respiratoria.

El grado de depresión respiratoria depende de la dosis y de la vía de admi-nistración;por vía endovenosaaparecea los 5-10 minutos,mientrasque porya intramuscularo subcutáneaaparecealos 30-90minutos,respectivamente.

La depresiónrespiratoriase hacemásacusaday apareceantesen pacien-tescon enfermedadesrespiratorias(enfisema,cor pulmonale)o con la mecá-nica delos músculosrespiratorioscomprometida(cifoescoliosis,obesidad).

La respiraciónpuedeverseaúnmáscomprometidapor la posibleacción

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broncoconstrictora de los opiáceos por estímulo vagal y liberación de hista-mina.

Tos.La morfinay la mayoríade los opiáceosdeprimenlas neuronasdelcentro tusigenodel bulbo quedesencadenanlos movimientosconvulsivosdela tos;no existerelaciónentreladepresióndel centrorespiratorioy el centrode la tos, siendo la acción antitusígenaindependientedela accióndepresorarespiratoria.

Ojo. La morfinaproduceconstricciónde la pupila (miosis) en la especiehumanapor estímulodel núcleo de Eddinger-Westphaldel nervio motorocularcomún.Condosiselevadasla miosises muy intensay laspupilaspun-tiformessonun signodiagnósticopatognomónicodela intoxicaciónopiácea;sin embargo, si la intoxicaciónda lugaraunahipoxia grave, la miosis dapaso a una midriasis paralítica.Esteefectomiótico estámediadopor recep-toresji. y K pero, elserrevertidopor atropina(ademásdepor naloxona),pa-receindicar unaparticipacióncolinérgica.

Aunque se adquierecierta toleranciaal efectomiótico, los drogadictosconelevadasconcentracionesde opiáceossiguenpresentandomiosis (recep-toresji. en el iris) (Navarroy Prieto, 1992).

En las especiesanimalesen las quelos opiáceosson excitadores(gato),producenmidriasis.

Emesis.Lasnáuseasy vómitosaparecenconfrecuenciadespués de la ad-ministración de morfina y opiáceos,debidoal estímulode lazonaquimorre-ceptora (trigger zone)del áreapostremadel bulbo raquídeo.

Este efectoeméticoes másfrecuentey acentuadoen pacientes arnbulato-nos,queen pacientesacostados,ya queen posiciónerectahaymayorparti-cipaciónvestibular;puedeserneutralizadopor la administraciónde fárma-cosneurolépticos,especialmentelos de mayoreficaciacomobloqueantesdereceptoresdopaminérgicos(Martín, 1983).

Otras accionessobreSNC

a) Hipertoníay rigidez muscular.Se produce con dosis elevadas en la es-peciehumana;algunosopiáceossintéticos(fentaniloy derivados)utilizadoscomoanestésicos,puedencausarrigidezdelos músculospectorales,quecom-prometanla función respiratoria;en algunasespeciesanimalescausancata-lepsia,marchacirculary conductaestereotipada.

La acciónhipertónicamusculardelos opiáceospuedeestarmediadaporactivaciónde receptoresopioidesen los gangliosbasales(sustancianegrayestriado),queasu vez estableceninteraccionesconvías dopaminérgicasyGABAérgicas.

b) Acciones neuroendocrinas.Dado que las tres familias de péptidosopioides están presentes en hipotálamo e hipófisis, sonvarioslos efectosde

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tipo neuroendocrino relacionados con la actividad opioide. La morfina inhi-be la hormona hipotalámicaliberadorade gonadotropinas(GnRH)y el fac-tor liberador de corticotrofina (CFR), reduciendo por ello la tasa de hormo-na luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) y aumenta la se-creción de prolactina y de hormonade crecimiento. La administracióncrónica de opiáceos genera tolerancia a los efectos de los factores hipotalámi-cossobre la liberación de hormonas, por ejemplo, lasalteracionesmenstrua-les queaparecenal principio en mujeresadictasaheroína,terminandesapa-reciendo.Seha descritoamenorreaenmujeresatletasporaumentodelibera-ción de opioides,quees revertidaconnaloxona.

La morfinay los opiáceosagonistasde receptores~xparecenaumentarlasecreciónde hormonaantidiurética;laactivaciónde receptoresK produceelefectocontrario,reduciendolasecrecióndehormonaantidiuréticay aumen-tandola diuresis(Grossman,1988).

Asimismo, los opiáceosalteranlos mecanismosreguladoreshipotalámi-cos,conmodificacionesde la temperaturasegúnla especieanimal. En la es-peciehumanadosisterapéuticasdemorfinadesciendenligeramentelatempe-ratura,y dosisaltas crónicaslaelevan(Martín, 1983).

c) Accionesconvulsivantes.Dosis elevadasde morfinay compuestosopiá-ceosproducenconvulsiones,por estímulodelas neuronasdel hipocampo,aldesinhibirseinterneuronasinhibitorias por disminuciónde la liberacióndeGABA. Condosisterapéuticases muy rara la apariciónde convulsionesporopiáceos, si bien en niñospuedesermásfrecuente.Estasconvulsionespuedenserneutralizadasconnaloxona,especialmentelasproducidaspor morfinaymetadona.

Euforia. La morfinay opiáceosen generalproducenun estadode tran-quilidad,en partedebidoala supresióndel dolor,perotambiénpor un re-fuerzopositivo específicopor el quedesaparecenlas sensacionesde miedo,ansiedady aprensión.Se experimentaunadesinhibicióncon elevacióndeltonovital y un estadode bienestaro euforia.En algunosindividuos y ade-terminadasdosisprovocandisforia,ansiedad,náuseasy vómitos.

Aparato Cardiovascular. A dosis terapéuticasla morfina y opiáceosapenas producen modificaciones importantes sobre los parámetros cardio-vasculares, especialmente si la función pulmonar es normal; pueden pro-ducir bradicardiade origenvagal,especialmenteen administraciónintra-venosa,vasodilataciónperiféricaehipotensiónpor liberaciónde histaminaypor inhibición de los reflejos barorreceptores(hipotensiónortostática).Esta vasodilatación puede ser antagonizada con antihistamínicos 1-Ir y máseficazmenteconnaloxona.El fentanilo y sus derivadosno liberan hista-mina.

En la circulacióncerebralscproducevasodilataciónporincrementodelapCO2, elevándoseconello la presiónintracraneal;en casode traumatismoscranealesy otrassituacionesclínicasconaumentode lapresiónintracraneal


y para evitar un agravamiento de ésta, se debe normalizar la pCO2 con respi-raciónasistida,cuandose administrenopiáceos.

Los opiáceosse debenusarconcautelaenpacienteshipovolémicos(peli-gro deshock)y en pacientesconcor pulmonale.

Aparato Gastro-Intesinal.Ademásde la acciónemética,la morfinatienesobreel aparatodigestivounaacciónespasmógena,conaumentodel tonoenla fibra lisa gastro-intestinaly biliar (hipertoníadel esfínterde Oddi>. Porotra parte tiene accióninhibidoradelaactividadneurógena,disminuyendolamotilidad gastrointestinal.

Aparato urinario. Los opiáceosaumentanel tono y la amplitud de lascontraccionesenel uréter.

En la vejiga aumentan el tono del músculo detrusor, lo que puede provo-car urgencias en la micción, pero por otra parte al aumentar el tono del esfín-tervesicalpuedeproducirretenciónurinaria.Los antagonistasopiáceosneu-tralizanestosefectosquesonmediados,al menosparcialmente,por activa-ción de receptoresopioides(~x y K) a nivel supraespinaly espinal.

Utero. En el útero gestante relajan el cuello y reducenla intensidadyfrecuencia de las contracciones pudiendoprolongarseel parto. Al atrave-sar la barrerahematoencefálicapuedeninducir depresiónrespiratoriaenel feto.

Piel. Dosisterapéuticas de morfina y opiáceos puedencausarvasodilata-ción y enrojecimientocutáneo,conprurito y sudoración,por liberacióndehistamina. El prurito se debe a activación de receptores opioides neurales,pueslo producentambiénopiáceosno liberadoresde histamina(metadona,fentanilo) y es neutralizado por naloxona.

SistemaInmune.Variascélulasdelsistemainmuneson capacesde sin-tetizarlas familias de péptidosproopiomelanocortina(POMC) y proence-falina lo quesugierealgunaparticipaciónopioideenla regulacióndela in-munidad.La morfinareduceexperimentalmentela funciónfagocitariadelos macrófagosy la supervivenciade animalesconinfeccionesbacterianasy virales asícomo la producciónde interferón(Lorenzo et al. 1987). Enlos adictosa heroínase han detectadosignos de depresióninmunitaria,aparte de la predisposicióndel adicto a opiáceospor vía parenteral(ADVP) a contraerenfermedadesinfecciosasquedeprimenel sistemain-mune (SIDA).

Desarrollo de toleranda.Los opiáceosdesarrollantoleranciaamuchosdesusefectosconrelativarapidez;se manifiestaporel acortamientoen la dura-cióndelefectoo porunadisminuciónenla intensidaddelmismo,lo queobli-ga aaumentarladosis.

La velocidadconquesedesarrollano eshomogénea,sinoquevaríasegúnel efectoquese considere;engeneralse desarrollamásfácilmentealas accio-nesdepresoras(analgesia,depresiónrespiratoria,euforia,sedación,hipoten-sión)y enmenor gradoala miosisy ala accióngastrointestinal.La rapidez


conqueaparecela toleranciaestantomayor cuantomásintensamenteactúael opiáceo.

La naturaleza de estatoleranciaes farmacodinámicay dependedel tipode receptor opioide activado; pero enla toleranciano suelenapreciarsecam-biosen elnúmeroo enla afinidad de losreceptores,porlo queel fenómenoparecedependerde mecanismosintracelularesquemodifican o tratan deequilibrarla alteracióninducidaenlacélulatraslaactivacióndel receptor:esun fenómenopostreceptor.

Existetoleranciacruzadaentrelos opiáceosqueactivanun mismorecep-tor opioide; portanto,si unaacción(p.ej., analgesia)es inducidapor laacti-~-aciónde cualquieradelos receptores(p.ej., ji. y ~), y se desarrollatoleranciaal agonista de uno de ellos (p.ej., el ji~), aúnse podráobtenerelefectomedian-te el usodel agonistadel otro tipo de receptor(en estecasoel ~) (ReisineyPasternak,1996).

FarmacocinJtica.—Lamorfina se absorbecon facilidad en el tractogastrointestinal, pero debido al efecto de primer paso hepático sólo alcan-za una biodisponibilidadde un 20-25%.La absorciónporvía subcutáneao intramusculares buena,conun periodode latenciade unos 30 minutos;el efectomáximose alcanzaal cabodc unahora, persistiendodurante3-5horas.Conlasvías epidurale intratecalse consiguenconcentraciones satis-factoriasen líquido cefalorraquideo.El efectoporvía venosaes muy rápi-do, conun tiempode latenciade unos5 minutos.Se consigueunabuenaabsorciónpor las mucosasnasaly oral con los compuestosopiáceosmásIi-pofílicos.

Una vez en el plasma la morfina se une a proteínasplasmáticasen un35%. Pasacondificultad labarrerahematoencefálica,perose fija selectiva-menteenvariosnúcleosdel SNC. Atraviesabienlabarreraplacentaria,deatael peligro de depresiónrespiratoriafetal si se administraduranteel parto, y

de drogodependencia fetal si se administraduranteelembarazo.La morfina se biotransforma principalmente por conjugación con ácido

glucurónico,dandolugarametabolitosactivose inactivos. El conjugadoenposición 6 (morfina-6-glucurónico)es aúnmáspotenteque la morfina. Un5% sufreN-dealquilación,transformándoseen normorfina.La semividaplas-máticaesde unas2-3horas.

La morfinase eliminapor filtración glomerularensumayorpartey prin-cipalmentecomoderivadoconjugadomorfina-3-glucurónico,ademásde pe-queñascantidadescomomorfina inalterada.Sufrecirculaciónentero-hepáti-ca, eliminándosepor hecesu 5-10%en forma conjugada.Sc elimina en pe-queñacuantíapor la leche, por lo que se debeevitar su administracióndurantela lactancia.

Toxicidad.—La intoxicaciónagudapor opiáceospuedesobrevenirporsobredosisclínica (especialsensibilidadenniñosy ancianos),sobredosisacci-dentalenadictoso intentosde suicidio.

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Suelecursaren 2 fases:Fasede excitación:zumbidosde oídos,actividadsensorialexaltada,inquietud, agitación,miradabrillante, sedintensa,pulsoy respiraciónamplios,lentos e intermitentes,estadosde lucidez, etc., y Fasede depresión(la másmanifiesta):comaprofundo,miosisintensa(conlaano-xia evolucionaamidriasis),depresiónrespiratoria(2-6 respiraciones por mi-nuto),colapso,hipotermiay anuria.

La triada: coma,pupilaspuntiformesy respiracióndeprimidaes casipa-tognomónicadela intoxicaciónagudapor opiáceos;dadala frecuenciade in-toxicacionesagudasen el pacientedrogadicto,las marcasdeagujaen venaspuedenapoyarel diagnóstico.Se debepensaren laposibilidadde intoxica-nonesmixtas (politoxicómanos)o asociacióncon alcohol,quepuedenmodi-ficar el cuadro clínico.

El tratamiento, aparte de los cuidadosgenerales,especialmenteel estable-cimiento de una ventilaciónadecuada,requierelaadministracióndel antago-nistaNaloxona;la dosishabituales de 0,4-2mgpor vía i.v. que se puedenre-petir cada2-3 minutos(en niños0,01 mg/kg).Vigilar posiblesrecaídasap-neicaso comatosas,especialmentesi la intoxicaciónes por Metadona.Losefectosdepresoresdela Metadonapuedendurarhasta2 ó 3 días,porlo quese debeevitar la suspensiónprematuradel tratamientoconNaloxona.Si conunadosistotalde 10 mg no revierteelcuadroclínico, quizáno setratedeunaintoxicaciónopiácea<Lorenzoet al. 1993).

Efectossecundariose interaccionesmedicamentosas.—A dosisterapéuti-caspuedenmanifestarsenáuseas,vómitos,especialmenteen pacientesenpo-siciónerecta,miosis,y estreñimiento.La depresiónrespiratoriaesla reacciónadversaquemayorvigilancia requiere;un pacientecondolor intensopuedetolerarla administraciónde dosiselevadasde morfinasin apenasefectosse-cundarios,peroéstospuedenpresentarsey enespecialladepresiónrespirato-ria, si eldolor cesasúbitamente;porotraparte,la depresiónrespiratoriapue-de versepotenciadapor otrasterapéuticasconcomitantes:anestésicos,depre-soresdelSNC, etc..

Es rara,aunqueposible, la apariciónde reaccionesalérgicascutáneas,siendoéstasmásfrecuentesen el lugarde la inyecciónde morfina por la po-sible liberacióndehistamina;por estamismacausapuedeprecipitarataquesde asma.

Losopiáceosdebensermanejadosconprecauciónen pacientesconinsu-ficienciarespiratoria,hepáticao renal,en lamujerembarazaday duranteelparto (peligrode depresiónrespiratoriadel feto, aunqueno se manifiesteenla madre).

Los efectosdepresoresde la morfinay opiáceospuedenserpotenciadospor neurolópticos(algunasfenotiazinaspuedenelevarel umbralanalgésico),antidepresivostriciclicos e IMAO. Los IMAO alserinhibidoresdemúltiplessistemas enzimáticos, pueden inhibir la biotransformación de la morfina ydar lugaraunapeligrosasobredosificaciónrelativa (Jaffe y Martin, 1990).


Indicacionesterapeuticas

Dolor: La morfinay los agonistasopiáceosengeneralestánindicadosfun-damentalmenteen el tratamientodel dolor agudoo crónicode granintensi-dad,cualquieraqueseasuetiología,peroantesdeseñalarlasindicacioneses-pecificassegúnel tipo de dolor, debemosteneren cuentalos siguientesprin-cipios generalespara el uso correctode estosfármacosen la terapéuticaantiálgica:

—Los analgésicosopiáceos,igual quelosanalgésicosen general,consti-tuyenla basedeun tratamientoexclusivamentesintomático,debiendo,enloposible,instaurartambiéneladecuadotratamientoetiológico.

—A vecesno esunaconductacorrectasuprimirdeentradaeldolor,puespuedeserun signo diagnósticoútil parael médico (p.e. dolor de abdomenagudo). Es convenienterecordarla fase «a vecessuprimir el dolor es comoapagarla luz parabuscaralgo enlaoscuridad».

—En tratamientoscrónicos, se debevalorar la posibilidadde apariciónde toleranciay dependencia,aplicandoen sucaso,terapéuticasanalgésicasalternativas:farmacológicas(analgésicosmenoresen caso de equivalenciaanalgésica)o físicas (estimulacióneléctrica),etc.. Unaterapéuticaconopiá-ceospuedeser la puertade entradaen la drogodependencia.

—En casodc enfermedadterminal, es obvio queno se debe tenerencuentalaposibilidaddeinducir unadrogodependencia.Lo prioritario es ali-viar el dolor.

—Se debeajustarla dosisanalgésica,variablesegúnla movilizacióndeopioidesendógenos,a la quepuedecontribuir un apoyopsicológicoadecua-do; el efectoplacebode lapsicoterapiamoviliza opioidesendógenos,y se re-quierendosismenoresdel fármacoexógeno.

—Cuando,enel dolorpostoperatorio,seutilicen analgésicosopiáceos,noolvidar quelos efectossecundariosqueproducenéstos,coincidenavecesconel cuadroclínico delas complicacionespostoperatorias,(depresiónrespirato-ria, disminuciónde lamotilidad intestinal,retenciónurinaria),quepor tantopuedeverseagravado(Jaffey Martin, 1990).

a) Dolor canceroso:La morfinasiguesiendoel fármacode elecciónenlamayoríade los casos,eligiendola dosisy vía de administraciónsegúnlas ne-cesidadesdel paciente;engeneralse recomiendasuadministraciónainterva-los fijos y brevesparaun mejorcontrol del dolor y evitar queéstereaparez-ca;por otra parte,serequierenmenosdosisdel fármacoparamantenerlaanalgesiaquepararecuperarlasi aparecieseel dolor.___La_vía_oralsueleserútily endosisvariablessegúnla-intensidaddel do-br, gradode toleranciadesarrolladay, de metabolizaciónhepática;en todocasose administrarándosistan elevadascomoseanecesario,olvidándosedelos llamadas«dosis terapéuticas»,generalmenteinsuficientes.Son útiles las

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solucionesoralesdemorfina(10-20mgscada4 horas)y los comprimidosdeacciónprolongada(MST) (10-30mgs cada8-12 horas/día);por estavía elriesgodedepresiónrespiratoriaesmenor.Tambiénsepuedeadministrarporvía endovenosa,bienenbolo, o enperfusióncontinuaa demanda(PCA), sis-temapor elqueel enfermopuedecontrolarsupropiaanalgesia,al autoadmi-nistrarseel fármacoen dosispreviamenteprogramadasporelmédico.

La víaespinal(intratecal,epidural)es útil puessepuedenconseguircon-centracionesdel fármacoen el líquido cefalorraquideo,mayoresquepor víaparenteral.Estatécnicase puedeaplicar apacientesambulatoriospor im-plantaciónde catétereso reservorios.Es útil el sistemaIiNFUSMD queper-mitela administracióndeopiáceosdurante15-20díasporvía intratecal,concatéterfijo, y quepor mediode un mecanismoelectrónicodescargaintermi-tentementelas dosisprogramadas.La apariciónde estreñimiento,especial-menteen personasde edadavanzada,requierela instauraciónsimultáneadefármacoslaxantes(LópezTimoneda,1994).

b) Dolor postoperatorio:Los opiáceosestánindicadoscuandoel dolor esintenso,perocontrolandosiemprelos efectossecundarios(depresiónrespirato-ria, paresiaintestinaly retenciónurinaria)quepuedenpotenciarestosmismosefectoscomocomplicaciónpostoperatoria.Puedeserconvenientemantenerenelpacientela capacidadde toser(eliminaciónde secrecionesbronquiales).

Si el dolor no es muyintenso,es preferible laadministraciónde analgési-cosmenores,o la asociaciónde estosaopiáceosmenores(codeína,pentazo-cina).

c) Dolor obstétrico:Si fuesenecesariala administraciónde opiáceos,seeligiránaquellosqueproduzcanmenordepresiónrespiratoriaenel feto (me-peridinay análogos).

d) Infarto demiocardio:Ademásde mitigar el intensodolor, reducenlaansiedad, lo que contribuye a estabilizar al paciente, al reducir el estrés emo-cional.Se utilizan dosisbajas(2,5-10mgspor vía iv.) paraevitar complica-cionescardiovasculares.

En general, los opiáceos pueden estar indicados en todo tipo de dolor inten-so; dolor traumático, dolor neurítico, dolores cólicos biliar y nefrítico (mejorasociandoespasmoliticos),cefaleasintensasy rebeldesaotrostratamientos,etc.

Otras indicaciones

Disnea.Losopiáceosy en especialla morfinaporv.i. puedensermuyúti-lesenla disneaqueacompañaala insuficienciacardíacayal edemaagudodepulmón;yaquereducelapre y postcarga,y lacongestiónpulmonar,ademásde mitigar la ansiedad que ocasiona en el paciente la falta de aire. No se de-benadministraropiáceosen eledemadepulmóndeorigentóxico (irritantesrespiratorios).


Tos.Los opiáceostienenefectoantitusígenoadosismenoresquelos anal-gésicos,lo quesugierelaactivacióndereceptoresselectivosenel centrodc latos. La codeínapor vía oral, con escasopoderanalgésicoy adictógeno,es elprototipode opiáceoantitusígenoenlaprácticaclínica, enla tosimproducti-va quefatigainútilmenteal pacienteo la tosdela instficienciacardíacao conpeligro de hemoptisis.

Diarrea. Esunaindicaciónclásicadelos opiáceos(Tinturade opio, [Láu-dano de Sydenhamj, Polvo de opio, etc.); adosisinferioresalasanalgésicas,disminuyenla motilidad y secrecionesintestinales.Los derivadossintéticos(loperamida,difenoxilato)por sumínimo poderadictógenosonlos demayorutilidad clínica.

Anestesia.La morfina adosiselevadaspuedeserútil como complementode la anestesiaen determinadasintervencionesquirúrgicas.Una modalidadde anestesia opiácea es la neuroleptoanalgesia:asociaciónde un opiáceopo-tente(Fentanilo)conun neuroléptico(Droperidol).

Codeína(metil-morfina)

Pertenecejunto con la morfina y la tebaina(sin interés terapéutico)algrupo de alcaloides naturales del opio del grupo fenantreno.

Es eficazpor vía oral (60% de la eficaciaporvía parenteral)ya queape-nas sufre el fenómeno de primer paso hepático; posteriormente se metabolizaenelhígadoensumayorparteaformasinactivas,y unapequeñaparte(10%)sufredesmetilaciónconvirtiéndoseenmorfina, a la quedebesuescasopoderanalgésico(análogoal de los analgésicosmenorescon los quese puedeaso-ciar). Tiene muypocaafinidadpor los receptoresopioides.aunquesu efica-cia como antitusígenosugierela activaciónde receptoresselectivoscon altaafinidaden el centrode la tos.

La Dionina (etil-morfina) derivadoopiáceosemisintéticotienepropieda-dese indicacionesanálogasa la codeina.

Heroína (Diacetiorfina)

Este derivado semisintéticodel opio fue introducido en terapéutica en1898 por Bayer como antitusígeno, y analgésicosupuestamentedesprovistodeacciónadictógena,lo queseríaútil comoalternativade lamorfina.Es evi-dentequeenesteúltimo aspecto,el descubrimientode laheroínaconstituyóun fracasoterapéutico.

La heroínay su metabolitoactivo 6-monoacetil-morfina(6-MAM) queposteriormentese hidroliza amorfina, se caracterizanpor sualta liposolubi-lidad por lo quepenetranenel cerebromásfácilmenteque lamorfina; aestose debesuintensoefectoanalgésico,enforizantey adictógeno;debidoa esta

Tratamientoj¿irmacológicodel dolor 219

capacidadde generardependencia,y apesarde sugraneficaciaanalgésica,no es útil enterapéutica,y ha sidoretiradade lamayoríadelasfarmacopeasdel mundo.Sólo tiene interéstoxicológico,por ser el principal compuestoresponsabledela drogodependenciaopiácea(Lorenzoetal. 1993).

Opiáceossintéticos

La necesidaddeobteneranalgésicosdesprovistosdelasreaccionesadver-sasmásgraves:depresiónrespiratoria,capacidadadictógena,etc., impulsólainvestigaciónde otros analgésicossintéticoscon afinidad por receptoresopioidesy quemantuviesenlaeficaciaanalgésica.

Sin embargo,aunquemenosquelamorfinay heroína,todoslos analgési-cossintéticosprovocandependenciay depresiónrespiratoriaen gradovaria-ble. No obstante,sonclínicamenteútilespuesen muchassituacionesclínicasofrecenventajasterapéuticasrespectoal prototipomorfina.

Los principalesanalgésicosopiáceosde origensintéticoestánrepresenta-dos por los siguientesgrupos:Meperidina(Meperidina,Fentaniloy deriva-dos),Metadona(Metadonay Dextropropoxifeno)y Benzomorfano(Pentazo-cina). La Buprenorfina,opiáceosemisintético,tambiénofreceventajasclíni-cas comoalternativade lamorfina (Figura. 2).

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Figura2.—Estructuraquíníicade losprincipalesopiáceossint4ticosydela Buprenorfina(semnisin-te’tmco.


iVleperidina (Petidina)

Es el compuesto más importante del grupo. Agonista de receptores cx y K

es 5 a 10 vecesmenospotentequela morfina y la duraciónde analgesiaesmenosduradera.

Tras la administración oral, la analgesia se manifiesta a los 15 minutos,siendomáximaalas 2 horas;porvía parenteralelefectoanalgésicoaparecealos 10 minutosy durade 3 a4horas.Ladosisanalgésicahabitualesde50-100mg. Tieneademáspropiedadesespasmolíticasporsuacciónanticolinérgica.

Su biodisponibilidadpor vía oral es baja, es máseficaz por víaparenteralen dolores agudos. Su biotrausformación hepática da lugar a normeperidina,metabolito con propiedades convulsivantes, y de eliminación renal lenta. Dosisrepetidas de meperidinapuedendarlugaraacumulaciónde normeperidinayprovocar convulsiones, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

La meperidina,al ser analgésicoy anticolinérgicoes especialmenteútil endoloresconcomponenteespasmógeno.Su acciónanalgésicaescomparableeneficaciaala delamorfina, y puedeserautoadmiistradaporel propiopaciente.

Al mismo grupode la meperidinapertenecenel dWenoxilatoy la lopera-mida; estosfármacosal no atravesar la barrera hematoencefáica, carecen depropiedadesanalgésicas,perosonmuyútilescomoantidiarréicosal inhibir lamusculaturalisa del intestinoy la secreciónacusoagastrointestinalpor suac-ción anticolinérgica(Reisiney Pasternak,1996).

Fentanilo.Agonistade receptoresji. opioidestiene unapotenciaanalgésica80-100

vecessuperiora la de la morfina.Es útil en neuroleptoanalgesia (asociado a un neuroléptico). Generalmen-

te droperidol,ya quetieneun periodode latencia muybreve (1-2 minutos),y unaduraciónde efectosde20-25mm., cuandose administraporvíaendo-venosa.Porvía intramuscularsusefectosse prolonganhasta2 horas.

Es muyliposolubley atraviesamuybienlabarrerahematoencefáica.Son derivadosdel fentanilo, el lofentanilo (duraciónmás prolongada),

fentatienilo,sulfentanilo(másliposolubley conmayorpotenciafarmacológi-ca) y alfentanilo (duraciónmáscorta).Todosellossonútilesen anestesiage-neral,anestesiaepiduraly anestesia postquirúrgica(Boxvill, 1987).

Otros fármacos estructuralmente análogos a la ineperidina son: alfaprodi-na, anileridina, cetobemidina, piminodina, prodilidina y tilidina; éste últimomásactivoporvía oral que parenteral, por serquizásumetabolitoshepáti-coslos responsablesdela acciónanalgésica.

Metadona.Agonistaji. opiáceodepotenciaanalgésicasimilar aladelamorfina,tie-

ne sus mismas acciones farmacológicas. La analgesia es efectivaalos 10-20


minutosen administraciónparenteraly a los 30-60 minutostrasadminis-traciónoral. La dosisanalgésicaes de 2,5a 15 mg, segúnla intensidaddeldolor.

La depresiónrespiratoriapuedellegar aserintensa,si se administrando-sis sucesivaspor reaparicióndel dolor.

Presentadependenciafísica y síndromede abstinenciacon su retiradamástardioy másprolongadoqueel de la heroína,a la quesustituyeen de-terminadosprogramasdemantenimientoen drogadictos.

Se absorbebienporvía oral. Sebiotransformaen elhígadoy se elimina-da inalteradaenun 20%;se debeajustarlas dosiseninsuficientesrenales.Susemividaplasmáticapermitesuadministracióncada5-6 horas.

Dextropropoxifeno.Análogoestructuralde la metadonaes, sin embargo,un analgésicome-

nor, de potenciaalgoinferior a la de la codeínay aspirina.Puedeproducirmareos,sedacióny náuseassobretodoentratamientoambulatorio.La sobre-dosificaciónpuedeoriginarun cuadrode intoxicaciónaguda:arrítmias,aci-dosisrespiratoriay metabólica,alucinacionesy confusión.Setrataconanta-gonistasopiáceosy medidascomplementarias.La dosishabituales de 65 mgcada 4-6 horas.

El L-AIfa-Acetilinetadol (LAAM), másutilizado enprogramasdeman-tenimientoen drogadictosquecomo analgésico,tiene unasemividamuylarga(92 horas)lo quepermiteadministrarlo3 vecesen semana(Kosten,1990).

Pentazocina.Es el más importante de los opiáceos que pertenecen al grupo de los ago-

nistasmixtos (agonistas-antagonistas)junto con la fenazocina,ciclazocina,butorfanol y nalbufina.

Presentaaccionesagonistassobreel receptorK (analgesiaespinal)y anta-gonistasobrereceptoresji., porlo quepuedeprecipitarsíndromedeabstinen-cia enindividuosdependientesaopiáceos.

Se absorbe bien por vía oral, aunque sufre intenso metabolismo de 1 erpaso,con ampliavariabilidaddelos nivelesplasmáticos.La dosisparenteralhabitualesde 20-60mg cada3-4 horassin superarlos 360 mg/día.La dosisporvíaoral es de 50-100 mg cada3-4 horassin superarlos 600 mg/día.

Dosis elevadasde Pentazocinapuedenprovocardisforia, alucinacionesyansiedad,aunquelos efectosadversosmásimportantesen clínica humanasonlosreferidosalaparatocardiovascular:taquicardia,hipertensiónsistémi-cay pulmonary aumentode consumode oxígenoporel miocardio (peligrode cardiopatíaisquémica).

El usocontinuadodesencadenatoleranciay dependenciafísica.


Buprenorfina.Opiáceosemisintético,derivadodela tebana,esagonistaparcialsobrere-

ceptoresp, por lo quepuedesuprimir y precipitara la vez un síndromedeabstinencia en individuosdependientesaopiáceos.El síndromede abstinen-ciaes tardío(10-15díasde lasupresión)y dura1-2 semanas,aunquees másleve queel dela heroína.

Comoanalgésicoes unas30 vecesmáspotentequela morfina;0,4 mg deBuprenorfinasonequianalgésicosa 10 mg de morfina;presentaunacurvado-sis-respuestaenformadeU invertida,detal maneraqueadosismayoresposeemenoractividadanalgésicaqueadosisbajas.La analgesiaesmuyduradera(6-8 horas)por su intensaafinidadpor losreceptoresde losque sedisociadifícil-mente,por lo que,en casode intoxicaciónaguda,la naloxonaantagonizadifí-cilmentesusefectos,debiéndoserecurrir a otrastécnicasdereanimación.

Comolos demás opiáceos produce depresión respiratoria, miosis, aumen-to de presiónenvíasbiliares,náuseas,vómitosy, aveces,síntomasdisfóricos.

Por su escasa biodisponibilidad por vía oral, se administra habitualmen-te por vía sublingual (0,4mg cada8 horas)y porvía parenteral(0,3mg i.m.ó i.v.) segúnintensidaddel dolor (Kosteny Kleber 1988).

ANTAGONISTAS OPIÁCEOS

Sonsustanciasconafinidadporreceptoresopioidesperosin actividadin-trínseca.Sólomuestraneficaciacuandose administrandespuésdelos opiá-ceos,odespuésde movilizar el sistemaopioide(shock,stress,etc.),por lo queantagonizan la analgesia inducida por opiáceos o maniobrasqueliberenpep-tidos opioides(acupuntura)(Mitchell etal., 1989).

Los antagonistaspurosestánrepresentadospor la Naloxonay laNaltre-xona (Figura3).

Figura3.—Áotagonistasopiáceos.

En clínica, apartede otras indicaciones,se utilizan fundamentalmenteparasuprimir los efectos tóxicos de los agonistasopiáceos,especialmentepararevertir la depresióndel SNC (depresiónrespiratoriae hipotensión)encasodeintoxicaciónaguday enprogramasde deshabituaciónaopiáceos.

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Por sus característicasfarmacocinéticas,la Naloxonasólo se puedeutili-zar de forma aguday porvía parenteral,mientrasquela Naltrexonase em-pleaademásenforma crónicay por vía oral.

Parasuprimirla intoxicaciónagudapor opiáceos,estáindicadalaNao-xonacondosisinicial de 0,4-2mg i.v. (10,01 jxg/kg enpediatría)quesepue-de repetir cada2-3 minutos,hastarevertir la intoxicación.La falta de res-puestaclínicatras la inyecciónde 10 mg en adultosse consideradiagnósticoexcluyentede patologíapor opiáceos.

Tambiénse puedeempleareninfusióni.v. endosisde2,5 ~g/kg/h. Cuan-do la intoxicaciónse debeaopiáceosde acciónmásprolongada(metadona)o de fijación másintensaalos receptores(buprenorfina),puedesernecesarioun tratamientode variosdías.

En elpostoperatorio,paraantagonizarlaposibledepresióndelSNC, perono la analgesia,ladosisserámáspequeña(0,1 mg cada2-3 mm).

La Naltrexonase empleaparaprevenirla recaídaenlas curasde mante-nimientodel drogadictoaopiáceos.La dosishabituales de50 mg/díao 100mg 3 veces/semana.

2) FÁRMACOS KNTJINFLAMATORIOSNO ESTEROIDEOS(AINEs)

Constituyenun grupo heterogéneode sustanciasde estructuraquímicavariada,aunqueen generalderivadosde ácidos orgánicos y concaracterísti-casfarmacológicas,indicacionesterapéuticasy reaccionesadversascomunes.

Sonanalgésicos,antiinflamatoriosy antitérmicos,y algunosantireumáti-cos,si bienexistendiferenciasentrelos distintos gruposen cuantoaespecifi-cidaddeacción.Se denominantambiénanalgésicosmenoresy al considerar-se comoprototipolaaspirina,recibentambiénladenominacióndefármacostipo aspirinao «aspirin-like».

Poseen,asimismounaseriede característicasquelos diferenciande losanalgésicosopiáceos(Tabla1).

Clasificación

Desdelaobtencióndel ácidoacetilsalieflicoo aspirinaen 1853 y su intro-ducciónenlaMedicinaen 1898, sehanobtenidonumerososcompuestosquí-micos con acción analgésica, antiinflamatoria y antitérmicaconaccionesaná-logasalas dela aspirina.

En laactualidad,y siempreaexpensasdela introduccióndenuevoscom-puestos,podemosclasificar los AlNEs segúnsuestructuraquímicade la si-guientemanera(Tabla 2 y Figura 4>.


TABLA 1Característicasdiferencialesde losAINEs

respectoa los analgésicosopiáceos

1. Su acciónesfundamentalmenteperiférica (exceptolaacciónarititérmica>2. La acciónanalgésicaes demedianaintensidadestandoindicadosendoloresde

tipo tegumentario,somáticoy no visceral.3. No producenadicciónni dependenciafísicao psíquica4. Las manifestacionesde reaccionesadversasson análogasen la mayoría de

ellos,fundamentalmenteanivel de aparatogastroónestin y del sistemahema-topoyético

5. Sumecanismodeacciónanalgésico,antitérmicoy antiinflamatorioescomónysedebe, fundamentalmente,a inhibicióndela síntesisdediversasprostaglandi-nas,leucotrienos,y otros autacoidessi bien,en algunoscasos,puedenmediarotrosmecanismos

Mecanismogeneralde acción

La hipótesismásaceptadaesquela acciónanalgésica,antiinflamatoriayantitérmicadelos AlNEs sedebenala inhibiciónde laactividaddela cicloo-xigenasa(COX), enzimaqueconvierteel ácidoaraquidónicoen endoperóxi-dos cíclicos, que se transformanen prostaglandinas(PGs) y tromboxanos(TxA9). A estainhibición enzimáticase debentambiénmuchosdelos efectostóxicos(Figura5).

En realidad, las PGs sonunosde los muchosmediadorescelularesqueparticipan en los procesosdolorososeinflamatoriosy parecenactuarsensibi-lizandolosnociceptoresaotrosmediadoresqueconstituyenla llamada«sopainflamatoria>~:ionesCa

2~y IQ, Serotonina,Noradrenalína,Histamina,Bradi-kinina, Citokinas,SustanciaP,etc., demodoquesinseralgógenasporsímis-mas,facilitan ladescargade losmediadores.Los AlNEsno inhibenla lipoo-xige.nasapor lo queno impiden la formaciónde leucotrienosy otrosmedia-dores formados por esta vía enzimática. Por eso, la inhibición de laciclooxigenasaporlos AINEs, sólobloqucaunapartedelaproduccióndelosmediadoresdel dolor y la inflamación.La inhibición de la ciclooxigenasaesdistintasegúnel tipo deAINE implicado.Existeun mecanismodeinhibiciónrápida,reversibley competitivay parecenactuarpor estemecanismo,ibupro-feno, ácidomefenámicoy sulindaco.

Otros AlNEs respondencomo inhibidoresirreversiblesqueactúanporacetilacióndel enzima(ácidoacetilsalicílico)o por unión competitivacone]enzimarespectoaotrossustratos(fenbuprofeno,ácidomeclofenámicoe in-dometacina)o por inducir un cambio conformacionalde la ciclooxigenasa,disminuyendosuactividad.El Paracetamolpareceestablecerunauniónrápi-da, reversibley no competitivaconneutralizaciónde radicaleslibres y efecto

Tratamientofarmacológicodel dolor

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Figura4.—EstructuraquímicadelosprincipalesAINEs.

antioxidante.El Paracetamoles muydébil inhibidor dela ciclooxigenasaentejidos periféricos,teniendosuacciónenSNC.

El mecanismode acciónantiinflamatoriadelos AINE, parecesermásse-lectivo. Sehanidentificado2 isoenzimasde ciclooxigenasa(COX1, constituti-va y COX2 inducible).

La COX1 es responsablede múltiplesefectosfisiológicos protectores(cir-culacióngástrica,hepáticay renal)y algunospatológicos(dolor, fiebre, algu-nostipos de inflamación) debidoala producciónde Prostaglandinas(PGE2y PGF2)y tromboxanos(TxA2). La COX2 seproducepor estímuloinflama-

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225


tono sobrecélulasendoteliales,macrófagosy fibroblastossinovialesdandolugarala formacióndePGs,conincrementodeanionessuperóxidoy protea-sasquemantienenel estadodeinflamación (Fig. 4). Laspróximasinvestiga-ciones en terapéutica antiinflamatoria están orientadas a la búsqueda de fár-macos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa COX2.

Aunquese considerana los AlNEs comofármacosde acciónperiférica,porinhibicióndelasíntesisdePGs,se postulanotrashipótesisalternativasdemecanismocentral,comoresponsablesde suacciónfarmacológica(Tabla 3)(Vaney Botting. 987 Battistinietaí.,1994?.- - - -

TABLA 2ALNES: clasificación

1) Derivadosdel ácidosalicílicoAc. Acetil SalicílicoAcetilsalicilato de lisinaBenorilato-EterilatoAloxiprinaDiflunisalSalicilato sódicoSalicilamidaFosfosal

2) ParaanánofenolesParacetamolFenazopiridina

3) PirazolonasPropifenazonaMetamizolFenilbutazonaAzapropazonaPirazinobutazonaLonazolacoPirazolaco

4) DerivadosAc. PropiónicoIbuprofenoNaproxenoKetoprofenoPiketoprofenoFeubufenoFenoprofenoFlubiprofeno

5) DerivadosAc.AcéticoIndolacético:Indometacina

SulindacoPirrolacético:Ketorolaco

TolmetinaFenilacético:Diclofenaco-AceclofenacoPiranoacético:Etodolaco

6) DerivadosAc. AntranílicoAc. mefenámicoAc. fenfenámicoAc. meclófetáimicóAc. nifhimicoGlafenina

7) OxicamnsPiroxicam-DroxicamTenoxicamSudoxicam

8) DerivadosAc. nicotínicoClonixina (Clonixinatodeusina)Isonixina

9) OtrosNabumetona


CASCADA DEL ACIDO ARAOUII3ONICO

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Dolor Dolor Dolor Agrnu.loflamacion Fiaben Bronco- plaqunanriaManos gane loflamae>on nonotr¡n’2¡on Vasononstrinoion

Figura 5—Cascadadelácidoaraquidónicoy lugardeaccióndelosAINEs.

TXBLA 3Hipótesis sobre los mecanismosde accióncentral de losAINEs

1. Inhibición dela síntesisde prostaglandinas2. Modificaciónde laconformacióndelaproteínaG en suuniónconmediadores

excitadores3. Modulacióndela síntesisde glutamatoenlasneuronasaferentesy del receptor

NMDA4. Disminucióndela liberaciónde sustanciaP enlas neuronasaferentes5. Alteración de la accióndesegundosmensajeros(fosfoinositoles)6. Estímulodel pasodel triptofanoo ácidokinurénicoa nivel central7. Inicio dela respuestaanalgésicaporvíasaferentescatecolaminérgicaso seroto-

nigérgicas8. Inducciónde un incrementodeopioidesendógenosanivel sistémico9. Antagonismoenla produccióndeóxidonítrico neuronal

Analgesiay quiralidad

Paramejor entenderla interacciónfármaco-receptor,se debe tenerencuentalaquiralidad,nuevoconceptoquedefine la característicade algunasmoléculasde poseerunaestructuraespacialasimétricarespectoaun átomode carbono.


Los fármacosquiralesestánformadospor 2 componentesconla mismaestructuraquímica,perocondiferenteconfiguracióntridimensional,quesonespecularesno superponibles.A cadaunade estasdosestructurasespacialesse les denominaenantiómeros(Evans,1992).

Dadoqueelenzimaciclooxigenasa(COX) tieneunadeterminadadisposi-ción tridimensional,convienequeel fármacoAINE quela inhiba, tengaladisposicióntridimensionaladecuada.

ExistenmuchosAlNEs quirales,y segúnse tratede enantiómeros(+) ó(-) o racémicos (la-mayoría)-asiserá-laeficaciafarmacológica,lascaracterís-ticas farmacocinéticasy la toxicidad.La quiralidadadquieregranimportan-cia en el mecanismodeacciónanalgésica,ya que el receptorde la COX tieneunaconfiguraciónespacialasimétricaquesólo reaccionarácon unode losenantiómeros(Arleus, 1993).

DelosAlNEsquiralessóloseráncapacesdebloquearlaaccióndelaCOXy de ejercer,por tanto,su acciónterapéutica,los (+) enantiómeros.Lasfor-masracémicastienenunaeficaciaterapéuticamuchomenor,y por otrapar-te, el enantiómeroinactivo «contaminante»de la molécula,ademásde no te-neractividadterapéutica,es capazde producirefectossecundariosy tóxicos,de alterarlos parámetrosfarmacocinéticosy de aumentarlas interaccionesmedicamentosas(Campbell,1990).

Dentrodelos AuNEs tieneespecialimportancialaquiralidaden los com-puestosarilpropiónicos(ibuprofeno,fenoprofeno,ketoprofeno,naproxeno,etc.).Dentrode la investigacióny desarrollode fármacosanalgésicosy tam-biénde otrosgruposde fármacos,se tiendealaobtencióndelos enantióme-ros eficaces,-puesse suprimenl@sefectosindeseablesasociadosal enantióme-mo inactivo, selogramayorpotenciadelprincipio activo, lo quepermiteredu-cir la dosis, se reduce la sobrecargahepáticay renal porque sólo semetabolizay elimina el enantiómeroactivo, y se reducenlas interaccionesmedicamentosasderivadasde la forma racémica(Fostery Jamali.1988).

Accionesfarmacologicase indicaciones

Acciónanalgésica.LosAINE tienenunaacciónanalgésicamoderadaperoconsistentey mensurablesin producir euforiani adiccióncomolos analgési-cosopiáceos.

Soneficacesen doloresdemedianaintensidadcircunscritoso difusos,so-máticoso tegumentariosno viscerales:cefaleas,mialgias,artralgias,doloron-cológico (1~’ fase),postquirúrgico,doloresreumáticos,etc.

Si bien el primer criterio para e] tratamientodel dolor, es atendera suetiología,dadoqueesun síntomaacompañantede muchasenfermedades,sedebetratarenfunción desu intensidady suduración.

Los analgésicossoneficacesdesdela primeratomaaunquesutoxicidad


es proporcionala la duracióndel tratamiento.Por ello, enterapéuticahayquesertanto másconservadorcuantomástiempose preveaqueva a existirel dolor.Por tanto,en los doloresintensosy agudos(cólicos, dolor postqui-rúrgico) se puedehacerun tratamientomásagresivoqueenlos dolorescró-nicos (osteo-articulares,inflamatoriosy cancerosos).

Se debeindividualizarla pautade tratamientoalamedidadel pacienteyen funciónde su enfermedad,empleandolas vías de administraciónmenosinvasivas,y las pautasposológicasmássimples,teniendoen cuentaotrospo-siblestratamientosdel paciente,paralaenfermedadquele ocasionael dolor.Endoloreslevesy moderadosse debenadministrarlos AINEs porvíaoral, ysi la intensidady el tipo de dolor lo requieren,se puedenadministrarfárma-coscoadyuvantes(ansiolíticos,antidepresivos,esteroides,neurolépticos,etc.)paraaumentarla eficaciadelos AINE. En casosexcepcionales,se puedeem-plearlavía parenteral,cuandoseaimposibleo muy complicadoadministrarel fármacoporvíaoral (postcirugía,disfagias,vómitoso malabsorción).

Los MNEstienenunaeficacialimitada y cuandono secontrola eldolor,aumentarla dosisconlíevageneralmentemayorriesgodetoxicidad,sin obte-ner ventajasterapéuticas.

Cuando un analgésico no controla el dolor, es convenientecambiaraotroAINE adosisequiactivas(dadala variabilidadde respuestaa estosfárma-cos).Si no se consiguieramáseficaciaanalgésicase pasaal siguienteescalónterapéutico,queesla coadministracióndeAlNEsconopiáceosdébiles(codeí-na, dextropropoxifeno).Cuandoestesegundoescalónfracasa,hayqueaban-donarlos AlNEs y pasarala administraciónde opiáceospotentes(verEsca-leraAnalgésicadela OMS).

La Aspirinay susanálogosy el Paracetamolsonde probadautilidad endolores leves y de medianaintensidad;peroalternativamentese puederecu-rrir a los nuevosanalgésicos-antiinflamatorios,queparausocrónico,sonengeneral,mejor tolerados.

La Dipirona (metamizol),muy utilizadoen España,y al parecerconevi-dentesbuenosresultados,ha dejadode prescribirseen USA, Suecia,GranBretañay otros paísespor el peligro de ocasionaragranulocitosisgrave.

Existencomercializadasnumerosasasociacionesde analgésicosentresíycon otros fármacos, a las que se atribuye una potenciación de efectosanalgé-sicos.Aunqueno existenestudiosclínicoscontroladosquelo demuestren,esposiblela sumadeefectos,perola facilidad de abusocrónicoen automedica-ción y los problemasde hipersensibilidade interaccionesmedicamentosasquesepuedanpresentar,desaconsejanelusodeestasasociaciones.Puedees-lar justificada la asociaciónde AINEs confármacosespasmolíticos(anticoli-nérgicos)enlos doloresmixtos,concomponenteespástico.

AcciónantiWrmica.Los AINEs reducenla temperatura corporal anormal-mente elevada (fiebre), pero no si es normal o está elevadapor ejerciciofísi-coo temperaturaambiental.


La acciónantitérmicaesmuy variablede unoscompuestosaotrosy al-gunoscarecenprácticamentede ella. La aspirinay el paracetamolsonlosmás eficaces; el diflunisal (derivadode la aspirina)carecede acciónantitér-mica; las pirazolonasx~ los demásgruposde AlNEs, másestudiadosen suacciónantiinflamatoria,no son adecuadosparausode rutinacomo antipi-réticos.

Acciónantiinflamatoria. Es la propiedad más investigada de los A1NEs,experimentalmente.Atenúan la sintomatologíainflamatoria (aumentodepermeabilidadvascular,edema,congestiónlocal, dolor) aunqueenlosproce-sosreumáticosno evitanlas lesionestisularesni detienenelprogresodelaen-fermedad,aunquepuedenactuarsobremucopolisacáridosdel tejido conjun-tivo, limitando ladifusión del procesoinflamatorio.

El Paracetamoly el Metamizol, analgésicosy antitérmicoseficaces,ape-nastienenpropiedadesantiinflamatorias.Los demásAINEs, son de eficaciaprobadaen procesosinflamatorios,incluida lapatologíareumáticay alivianel dolor, reducen la inflamación y mejoran la función articular.

En el reumatismoagudo,aspirina,derivadodel ácidoantranílico(fenama-tos), derivadosdel ácidopropiónicoy oxicams,por su mayor tolerancia,sonfármacosde primeraelección.En laartritis reumatoidela efectividad de la as-pirina está limitada por la alta dosificación necesaria (dispersión de dosis paralos efectosanalgésicos500 mg y antiinflamatorios,másde 3 grs). Los deriva-dosdel ácidoacético(Sulindac)o pirazolonasconstituyensegundaelección.

Algunossonútilescomoantiinflamatoriosen aplicaciónlocal (ácidosali-cílico, salicilatodemetilo, derivadosdel ácidoantram’licoy derivadosdeláci-do--propiónico,-en cremas,lociones uguentos,etc.) (Cashy Kiippel, 1994).

Otras accionesfarmacológicas.Es de gran interés clínico la acción antia-greganteplaquetariade la aspirina,al inhibir la ciclooxigenasaplaquetariaeimpedir la síntesis de Tromboxano (TxA2) al acetilar de manera irreversibleel lugar activo del enzima. Dosis bajas de aspirina (50-100 mg) reducen laagregación plaquetaria sin inhibir la síntesis de prostaciclina endotelial. Estaaccióndela aspirinaes de granutilidad clínica en la profilaxis y tratamientode las enfermedadestrombóticasy otraspatologíasvascularesperiféricas(Willard et al., 1992).

SELECCIÓN DE LOS FÁRMACOSANALGESICOS-ANTIINFLAMATORIOS

El elevado número de compuestos existentes con propiedades farmacoló-gicas semejantes, hace difícil una correcta selección que debe basarse en cri-terios de eficacia clínica y tolerabilidad por el paciente.

En un extremo se encuentra el Paracetamol de actividad analgésica mo-deraday relativamenteinócuoa lasdosiscorrectas,útil si eldolor es de sin-


toma dominante,pero carentede propiedadesantiinflamatorias;en el otroextremose encuentralaAspirina,laspirazolonaso laindometazinaconmar-cadaactividadanalgésicay antiinflamatoria,peroconcapacidadde producirfrecuentesreaccionesadversas,algunasgraves.

Enafeccionescrónicasconcomponenteinflamatorio(afeccionesarticula-res) se necesita un AINE con acción antiinflamatoria y buena tolerabilidad.

Confrecuencia,elpropiopacientetiene preferenciapor un determinadofármaco,porquepercibeque lo toleramejor.La apariciónde los nuevosfár-macosmejortoleradosquela Aspirinaeigual de eficaces,permiteutilizarloscomoprimeraelecciónenmuchoscasos.Porotro lado,pacientesqueno res-pondenaun fármacoanalgésico,puedenhacerloaotro, inclusopertenecientealamismafamilia química,y tambiénpuedesucederqueun pacientedesarro-líe resistenciaaun compuestoy respondaaotro. El médicodebevalorarlasal-temativasterapéuticascon los AINE, individualizandoel tratamiento,si fuesenecesario(Brooksy Day, 1991).

En laTabla4 seexponenlas dosishabitualesdelos distintosA1NE comoanalgésicos.

FARMACOCINÉTICA

La absorcióndependedelavía de administración,del tipo de AINE y dela forma galénicautilizada,ademásdeotros condicionantes.

En general,todoslos AINEs se absorbenpor víaoral demanerarápidaycompleta(algo menossulindac, fenoprofeny meclofenato),existiendomu-chasformasgalénicasconventajasfarmacocinéticas:comprimidos,tabletasdispensables,grageas,cápsulas(conrecubrimientoentérico,deliberaciónre-tardada,etc.) o asociacionesdel analgésicoconotrassustanciasquepuedenmejorarsufarmacocinéticay su farmacodinamia(trometamina,ketoprofeno)(lisinaaspirina),(magnesioLmetamizol]).

Otrosfactoresquemodificanla absorciónsonel pH de la mucosay jugogástrico(mejor absorciónapH bajo), el tiempo de tránsitodigestivo (peorabsorción si disminuye) y lapresenciadealimentos(peorabsorciónen perio-do postprandial,aunquemejor tolerabilidad).La vía oral lleva implícito el«efectode primerpaso»,por el quealgunosAINEs semetabolizanen excesoantesde llegar a la circulacióngeneral,disminuyendosubiodispoiilbilidad.La absorciónparenteralesmásrápida,perosuutilizaciónse reservaparaca-sos de dolor intenso(cólicos, postoperatorio)o cuandola vía oral estácon-traindicada(disfagia,vómitos,malabsorción).La absorciónrectaleserráticay lavía sublingualseríabuenapueseludeel pasohepático.Conel piroxicamse haconseguidounaformagalénica(liotab) muy útil por éstavía.

En el plasmase combinanconlaalbúminaen granproporción,exceptoelParacetamol,perodemanerafácilmentedisociable,porlo quesonfrecuen-

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teslas interaccionesconotrosfármacos,porcompetenciaal desplazarseunosa otros de suunión aproteínas.

Se distribuyende manerauniformepor líquidosorgánicos,incluido el si-novial;atraviesanlaplacenta,porlo quedebeevitarseelconsumocrónicodeanalgésicosen la mujergestantepor posiblesefectosdismorfogénicosen elfeto. En madresconsumidorascrónicasde aspirina,se hadetectadoenel re-ciénnacidomenospeso,mayormortalidadperinataly anemiay enla madrehemorragiapre y postpart~o(acciónantiagreganteplaquetaria)y prolonga-ción delembarazo(inhibición desíntesisdePGs).

La vía debiotrausformaciónhepáticaespeculiarparacadafármaco,dan-do lugar ametabolitosavecesactivos (fenilbutazonao=oxifenibutazona,fena-cetina=oparacetamol,sulindac’=ometabolitosulfurado,etc.).

El Paracetamolpuedeformarquinonasreactivasquereaccionanconglu-tationy congrupossulfidrilos enlasproteínas,asícomometabolitostóxicoscausantesde metahemoglobinemiay hemolisis.

Dosis altasde Paracetamolo acumulaciónporusocrónicopuedenagotarlos depósitosdeglutatióne inducir gravehepatotoxicidade incluso necrosishepática.

Casitodoslos fármacosAINEs se eliminanpor el riñón en granpropor-cióncomometabolitosactivoso inactivos,y enpartecomofracciónlibre. Enmenorproporcióny en gradovariablese eliminanpor hecesy orina.Tam-biénunapequeñaproporciónse eliminapor la leche.Lasmadres,durantelalactancia,debenser muyprudentesen el consumode analgésicos(ReisineyPasternak,1996).

REACCIONES ADVERSAS

Los AJNEssonlos fármacosque,entérminosgeneralesproducenmayorcantidadde reaccionesadversas.Sonresponsablesde másdel 20% de todaslas reaccionesadversasmedicamentosas,siendola aspirinala que registramayorporcentaje(40%) segúnnotificacionesenlos programasde farmacoví-gilancia.

Los aparatosy sistemasmás afectadospor las reaccionesadversasson:Aparatogastrointestinal,hígado,sangre,riñón, SNC,piel, hipersensibilidad.

Aparato gastrointestinal

LasgastropatíaporAINEs esla reacciónadversamásfrecuenteporlaad-ministraciónde estosfármacosy supatogeniase debeavariosmecanismos:1) efectotópico sobrelamucosagastro-duodenaltrasla ingestaoral o por re-


flujo biliar de susmetabolitos,2) inhibición de la ciclooxigenasa(COX1) yconsiguientedisminuciónde la producciónde prostaglandinas,queactuanprotegiendolamucosa,alcontrolarlasecreciónácida,mantenerlairrigaciónsanguíneay aumentarlaproducciónde mocoprotectorde lamucosa.El de-sarrollode AINEs selectivossobreCOX2pretendeevitar la inhibición de es-tosefectosfisiológicos.

La clínica es muyvariable:epigastralgia,dispepsia,náuseas,vómitos,he-morragiasdigestivas,perforacióngástrica,si bienun alto porcentajedeindi-viduosconcomplicacionesde ulceraciónsonasintomáticos.La introducciónde formasgalénicasconmejordispersabilidad,absorciónmásextensa,repar-tiday rápida,y lautilizaciónde enantiómerospurosreduciráestosefectosse-cundarios(Savageet al., 1993).

Hígado

Los efectostóxicoshepáticossonpocofrecuentesy muchasvecesse pro-ducenen el entornode unahipersensibilidadsin queel AINE seahepatotó-xico porsímismo.El perfil de toxicidadmáshabitual,es el siguiente:Sali-cilatos: hepatitisleve reversible;másrara insuficienciahepática,acidosisehipoglucemiay síndromede Reye (vómitos recurrentes,elevaciónde Iran-saminasas,insuficienciahepática,convulsiones),de incidenciainfantil. Pa-racetamol:de elevadoconsumoen automedicación,aunquees bientolera-do por la mucosagástrica(no inhibe PGs),es capazde producirnecrosishepáticaagudacon dosismuy elevadas.Esteefectose debe en parteaunmetabolito tóxico y muy reactivo (acetil-benzoquinoneimina>,quepuedeserneutralizadoconlos gruposSH del glutatión; dosismuy elevadasago-tan los gruposSU del glutatión,interaccionandoconlos gruposSI-1 de lasproteínashepáticas,causade la necrosishepática.El umbralde dosispo-tencialmenteproductorde daño hepáticograve es a partir de 150-250mg/kg en unasolaingesta(de 10,5 g a 17,5 g en individuosde 70 kg depeso).Es un fármacofrecuentementeusadoen intentosdc suicidio. No sedebensobrepasarlos 4 g/dia.evitandosuadministraciónprolongada(Tho-mas,1993).

Comotratamiento,ademásde provocarel vómito y hacerlavadogástri-co, se administrarándonadoresde gruposSH (acetil-cisteinaporvía endove-nosa(140 mg/kg seguidosde 70 mg/kg cada4 horas) o metioninapor víaoral) (Clissold, 1986).

Otrasreaccionesadversashepáticasdescritasen la administraciónde Al-NEs, soncolestasis(fenilbutazonay sulindac) hepatitissubacuday crónica(diclofenaco),hepatitisstíbaguda colestática(oxicams).

Los derivadospropiónicos,exceptuandoel fenbufenoy el benoxaproxe-no (ya retirado)sonmuy pocohepatotóxicos.


Riñón

La toxicideadrenalde losAlNEs sedebeenparteasupropiomecanismodeacciónterapéutica,la inhibición enel riñón de lasíntesisde PGs(PGE2yPGI2)quefavorecenel flujo sanguíneo,filtración glomerulary transportetu-bularde diversosiones.

Se handescritocuadrosde síndromenefróticoasociadosal consumodeibuprofeno,naproxeno,indometacina,fenilbutazonay tolmetina. La Fenil-butazonatambiénes capazde produciruropatíasobstructivaspor suacciónuricosúrica.

La conocida«nefropatíapor analgésicos»,atribuidainicialmenteafenace-tina(ya retirada)quecomprendelesionesdenecrosispapilary posteriormen-tenefritis intesticiálcrónica,fue observadatambiénconsalicilatosy pirazolo-nas.El paracetamolaunquees metabolitoimportantedela fenacetina,no escausamayordenefropatíaanalgésica.Sehadescritoalgúncasodeinsuficien-cia renalagudapor consumodeketorolaco(Sandíeret al., 1991).

Sangre

Lasreaccioneshematológicasse basan,generalmente,en mecanismosin-munitarios.Su prevalenciaes baja,aunqueavecesgrave. La Fenilbutazona,Indometacina,Metamizol y Diclofenacopuedenocasionaragranulocitosisgrave.La anemiaaplásicapor Fenilbutazonaes rara,peroposible.La mayo-ríade los AlNEs puedenalterarla funcióny elnúmerodeplaquetas.Los sa-licilatos, al inhibir la agregaciónplaquetaria(efectobeneficiosoen enferme-dadestrombóticas)puedenocasionartrastornosdela coagulación(hemorra-gias).

Se handescritocasosde anemiahemolíticaasociadosala administraciónde AlNEs; especialmenteen pacientescondéficit de glucosa-6-fosfato-deshi-drogenasa(Serranoy Serrano,1993).

Sistemanervioso

AunquesonrelativamenteinfrecuentesmuchosAlNEs hansido implica-dosenreaccionesadversasenSNC, perofundamentalmentese asocianconelusodeindometacina,ibuprofenoy naproxenoen ancianos.Se manifiestach-nicamentecomo cefaleas,vértigos, tinnitus y somnolencia.Los tinnitus porsalicilatos,se considerancomosignode alertaclínicade toxicidaden trata-mientoscrónicoscon peligro dehipoacusiay sordera.

Ibuprofeno,Tolmetinay Sulindaco,aunqueconmuybajaprevalenciase


hanasociadoconcuadrosde meningitisaséptica.Sehandescrito,comorare-za, reaccionesextrapiramidalesconácidomefenámico,ibuprofenoy sulinda-co. Ibuprofeno,Sulindacoe Indometacinahansido implicadosen procesospsiquiátricos:depresionesy crisis psicóticas(Reisiney Pasternak,1996).

Piel

- - Abarcan-desdelasurticariasproducidaspor aspirinahastaeritemasmul-tiformeso necrolisisepidérmicastóxicas (raras)desencadenadaspor Fenilbu-tazona,Indometacina,Sulindaco,Diflunisal, Tolmetina,Diclofenaco,Ibupro-feno, Naproxenoy Acidomeclofenámico.Losderivadospropiónicos,ademássehanconsideradoresponsablesenreaccionesdefotosensibilidad,aunqueesel Piroxicamel AINE sobreel quese hannotificadomásreaccionesdefoto-sensibilidady fototoxicidad(Chanet al., 1990).

Hipersensibilidad

Lasreaccionesdehipersensibilidadsonpocofrecuentesy difíciles de pre-veer.Parecequelos individuosconasmabronquialcortico-dependientey ri-nitisvasomotoray poliposisnasal,sehallanmáspredispuestos.

Los mecanismosde producciónse relacionanconla inhibición de PGJ.yPGE,(broncodilatadoras),condesviacióndela cascadaala vía lipooxigena-saconaumentode la síntesisde leucotrienos(broncoconstrictores).

Puedenproducirsecontodoslos AINEs, perosobretodoconaspirina.Sehandescrito,recientemente,casosde anafilaxiaporKetorolaco.

Los AINEs, en general,y sobretodo, Indometacinay Piroxicam,produ-cenreaccionesadversascardiovascularesenrelaciónasu inhibicióndelasín-tesisde PGs,quese traducenen retenciónhidrosalina,aumentode lavaso-constricciónrenalehiperkalemia.Los principalesproblemasradicanenlain-terferenciadel control delahipertensiónarterialo la insuficienciacardíacayenlasinteraccionescon los fármacosantihipertensivos.

En la tabla5 se expresanlas reaccionesadversasmásfrecuentescompa-rativasentrelos distintosAINEs.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Dado el elevadoconsumode estosfármacospor prescripciónmédicaopor automedicación,y la alta probabilidadde que se puedanadministrarotros fármacossimultáneamenteconotros fines terapéuticos,hayqueconsi-derarsiemprelaposibilidaddeinteraccionesmedicamentosasquepuedanal-

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terar la eficaciao incrementarla toxicidadde algunosde losfármacosinte-ractuantes.Señalaremoslas másimportantes.

Los derivadosde Fenilbutazona,ácidopropiónico,fenamatos,indometa-cina y salicilatosdesplazandesuunión aproteínasplasmáticasalos anticoa-gulantesorales,aumentandoel riesgodehemorragiasal aumentarla biodis-ponibilidaddel anticoagulante,unido a los efectosantiagreganteplaquetarioy erosivodelamucosagástricadelpropioAINE. Lossalicilatostambiéndes-plazande suunión a proteínasplasmáticasa laTolbutamida,aumentandoelefectohipoglucemiante.

El Fenobarbitaly elalcoholaceleranel metabolismode los AINEs.Losderivadospropiónicosreducenel efectodiuréticodela Furosemiday

el efectodiuréticoy antihipertensivode los diuréticostiazídicos,~-bloquean-tes e JECA, probablementepor inhibir la síntesisde PGs,mediadoresde laacciónantihipertensivade estosfármacos.

La indometacinareducelosefectosde algunoslaxantes,encuyomecanis-mo participanlas PGs. Asimismo,Indometacinay Fenilbutazonaincremen-tan lareabsorcióndel litio a nivel tubularproximal, elevandosusconcentra-cionesplasmáticas.

La aspirina,administradaconjuntamenteconIndometacina,Naproxenoo Fenoprofeno,reducelasconcentracionesplasmáticasde éstos.Los antiáci-doscompuestosde aluminioreducenlabiodisponibilidadde Diflunisal e In-dometacina.

El alcohol,ademásde inductorenzimáticodemuchosfármacosaumentalos efectoslesivosde laaspirinasobrelamucosagástrica.

Lasasociacionesde AiNEs entresi, o conotros fármacos,pu¿dendesen-cadenarfenómenosdehipersensibilidad.

Los fármacosAlNEs puedenmodificarparámetrosanalíticosen algunaspruebasdelaboratorio(Serranoy Serrano,1993).

FÁRMACOS COADYUVANTES DE LOS ANALGÉSICOS

Potencianlos efectosde los fármacosanalgésicosen generaly sonútilesen el tratamientosintomáticode ciertossíndromesdolorosos.Se incluyen enestegrupo:fármacosanticonvulsivantes,antidepresivos,neurolépticos,ansio-líticosy corticosteroides.

Anticonvulsivantes.Representadosporalgunasbenzodiazepinas(clonaze-pam,carbamacepina,vasíproatosódicoy la difenilhidantoina),estánindica-dosen doloreslancinantesde origenneuropático(neuralgiadel trigéminoyotrasneuralgias).Los limites posológicosdeeficaciaterapéuticasonvariablesdeufiosiármacosaotros,y sonfuncióndela intensidaddel dolor (LópezTi-moneda,1994).

Antidepresivos.Los antidepresivostricíclicos hanmostradosueficacia en


el tratamientode doloresdeorigenoncológico,dondela depresiónse asociaen un porcentajeimportantede pacientes,especialmentede pacienteshospi-talizadosconconcienciadequeeldolor essignodeprogresióndelaenferme-dad(Dworkin y Gitlin 1991).Tambiénsonútilesen el dolor disestésicopordesanferentización.Los efectoscolateralesmásimportantesson los anticoli-nérgicos(sedación,sequedadde boca,retenciónurinaria,etc.).

Neurolé7pticos.Lasfenotiacinasy el haloperidolasociadosalos opiáceos,ademásde neutralizarlos efectos eméticosproducidospor éstos,potenciansus efectossedantesy, asociadosa los antidepresivos,contribuyenal aliviodel dolor neuropático.De los derivadosfenotiazínicos,sólola leovopromaci-na es eficazcomoanalgésico(Maciewitchy cols. 1985).

Ansiolíticos.Lasbenzodiacepinaspuedensereficacesenel tratamientodeldoloragudoporespasmomuscular,y comocoadyuvantesenlos cuadrosdo-lorososcongran componentede ansiedady en tratamientosde cortadura-cion. Suusocrónicopuedegenerardependenciafísicay psíquica(Schweitzerycol 1989).

Corticoesteroides.Por susefectosantiinflamatoriosson eficacesen el do-br asociadoametástasisóseas,cefaleaspor aumentode la presiónintracra-neal, compresiónnerviosa,hepatomegalias;porsus efectosenforizantessonútilesen enfermoscancerososen faseterminal (LópezTimoneda,1994).

Otrosfármacosocasionalmenteútilesenanalgesiasonlospsicoestimulan-tes,bloqueantesde receptoresadrenérgicos,anticolinérgicos,calcitonina(endolor oscometastásico),etc.

DOLOR ONCOLÓGICO Y ESCALERA ANALGÉSICA DE LA OMS

El alivio del dolor oncológicoes un objetivo prioritario de la Organiza-ción Mundial delaSalud(OMS) desdehacemuchosañosy, en 1986estable-ció un Protocolodeltratamientodeldolor,basadoenla utilizaciónde fárma-cosanalgésicosde maneraescalonaday denominado«EscaleraAnalgésicadelaOMS»y queconstade 3 peldaños(aveces4) o escalones.

En el 1.~~escalón,estaríaindicadalaadministraciónde AINEs (Aspirina,Paracetamoly otros) a !os quese puedenasociarantiácidosen casode into-leranciagástrica.Estosfármacosno presentantoleranciay tienenun techoanalgésico.

Si el dolor persiste,sepasaal2.~ escalónconfármacosopiáceosdemode-radaeficaciaanalgésica(Codeína,Dextropropoxifeno,Pentazocina).En casode persistirel dolor se pasaal 3.a’ escalónconla administraciónde opiáceosmayores.Es especialmenteútil la Morfina MST de liberaciónlenta (30 mgcada8-12 horas),en intervalosfijos antesde queaparezcael dolor, laMeta-dona(10 mg cada4-6 horas)o la Buprenorfinasublingual.Estosfármacosno tienentechoanalgésico.Algunosautoresentreel 2.0 y 3•er escalón,admi-


tenun escalónintermedio,conun opiáceode eficaciaanalgésicaintermedia,elTramadol.Encadaunodelosescalones,sepuedenasociarfármacoscoad-yuvantesdelos analgésicos.

Conla aplicaciónde estaEscaleraAnalgésica,especialmenteválidaparael dolor oncológico,perotambiénparaotros tiposde dolor, se puedecontro-lar el dolor,comohemosseñaladoalprincipio enun 80% deloscasos,entra-tamientosambulatoriosy hospitalariosocasionales,siendoel 20% restante.dolor no controlado,susceptiblede tratamientoen las Unidadesde Trata-mientodel Dolor (Karnad,1994).

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