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NeurotreNds

Novos horizontes terapêuticosda Toxina BotulínicaDr. Paulo Diniz da GamaCRM 70477Mestre e Doutor em Neurologia pela Faculdade de Medicina da USP, Professor de Neurologia da Faculdade de Medicina da PUC-SP, Campus Sorocaba

A história da toxina botulínica (TxB) tem origem quando, em 1817, foi publicada a primeira des-crição do botulismo (ou seja, envenenamento

pela TxB). O autor, Justinus Kerner, associou mortes re-sultantes de intoxicação com um veneno encontrado em salsichas defumadas (do latim botulus, que significa salsicha). Ele concluiu que tal veneno interferia na exci-tabilidade do sistema nervoso motor e autonômico. Kerner propôs uma variedade de potenciais usos da TxB na Medicina, principalmente em desordens de ori-gem no sistema nervoso central que, atualmente, atra-vés de novas pesquisas, vêm sendo comprovadas. A TxB, uma das mais potentes toxinas bacterianas co-nhecidas, é o produto da fermentação do Clostridium botulinum. Oito sorotipos imunologicamente distintos têm sido identificados. Destes, sete sorotipos: A, B, C1, D, E, F e G são neurotoxinas. O sorotipo mais ampla-mente estudado para o propósito terapêutico é o A, entretanto, os estudos sobre os efeitos dos demais so-rotipos estão em fase de aprofundamento. Somente dois sorotipos são comercialmente disponíveis.

Aplicações clínicasA TxB é segura, efetiva e regulamentada no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no tratamento do estrabismo, blefaroespasmo essencial, es-

pasmo hemifacial, distonias cervicais, espasticidade, hiper-hidrose palmar e das axilas e para suavização de linhas faciais hipercinéticas (rugas de expressão). Em maio de 2009, a ANVISA regulamentou o uso da TxB para a be-xiga neurogênica hiperativa. Todas as outras indicações são usadas ainda sem regulamentação definitiva.

Novos horizontesEm anos recentes, a TxB começou a ser experimenta-da, com resultados seguros, em novas indicações. Al-gumas delas já estão regulamentadas em alguns pa-íses, outras em fase de aprovação e outras ainda são experimentações em nível de pesquisa científica. As indicações do tratamento com TxB dividem-se em três grandes grupos, de acordo com o órgão alvo de ação do produto, a saber:

• Musculoesquelético - terapêutico e estético;• Sistema nervoso autônomo – músculos lisos e glân-

dulas;• Sensorial – dor

O emprego da TxB tem se ampliado para diversas es-pecialidades médicas, com indicações muito precisas para determinada patologia e, por isso, discutiremos essas novas indicações de acordo com as especialida-des médicas envolvidas.

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Neurologia

Discinesia tardia e mioclonias

A discinesia tardia caracteriza-se por movimentos in-voluntários e repetidos que, tipicamente, envolvem a musculatura orofacial, membros e tronco. Afeta 30% dos pacientes que fazem uso de agentes bloqueadores da dopamina. Medicamentos orais, como miorrelaxan-tes e benzodiazepínicos, são utilizados nesses casos, porém seus efeitos não são sustentados, além de in-duzirem a efeitos adversos importantes. Nesses casos, a injeção de TxB pode ser muito complexa devido à quantidade de músculos envolvidos, mas, apesar dis-so, séries isoladas de pacientes tratados mostram que a toxina pode ser útil. Um importante fenômeno obser-vado nos pacientes tratados é a redução dos sintomas em músculos distais não injetados. Esse fato pode ser devido à supressão dos estímulos proprioceptivos so-bre esses músculos. Em relação à mioclonia têm havido relatos de sucesso no tratamento com a TxB, especial-mente nas formas dolorosas de mioclonia de membros e na mioclonia focal em crianças.

Tremor essencial, tremor hereditário de queixo, cerebelar e outros

O tremor caracteriza-se por contrações periódicas de músculos agonistas de modo sincrônico. O tremor essencial é o mais frequentemente observado, sendo uma doença autossômica dominante que afeta nor-malmente as mãos, mas pode afetar a cabeça, o pesco-ço e a laringe. Os tremores são tratados com medica-mentos betabloqueadores e com benzodiazepínicos. Os tratamentos cirúrgicos, talamotomia e estimulação profunda do tálamo são eficazes, porém levam ao risco de danos cerebrais permanentes. O tratamento com TxB tem sido indicado para esses casos e observa-se que existe uma melhora na amplitude dos tremores, mas não na frequência destes. Os trabalhos mostram uma eficácia variando entre 40 e 67% e uma duração máxima de efeitos entre três e quatro meses. O pior efeito colateral notado foi a fraqueza muscular interfe-rindo na função de braços e pernas nos casos em que o tremor também afetava os membros.

Espasticidade da paralisia supranuclear progressiva e da atrofia multissistêmica

Nesses casos, apesar de serem na maioria graves e da doença apresentar caráter progressivo, a TxB tem sido utilizada seguindo-se os padrões já discutidos para o tratamento da espasticidade.

Rigidez extrapiramidal e discinesias da Doença de Par-kinson

As discinesias na Doença de Parkinson afetam mais de 1/3 dos pacientes. A TxB tem sido utilizada nesses ca-sos, especialmente se os sintomas são focais (discine-sia do pé), com sucesso. A bradicinesia, que cursa com a “marcha congelada”, o uso da toxina botulínica na panturrilha tem mostrado também resultados muito interessantes.

Hipercinesia extrapiramidal: tiques, Síndrome de Tourette (somática e vocal):

A etiologia da Síndrome de Tourette é desconhecida. Muitos pacientes experimentam sensações premoni-tórias ou desconfortos localizados que precedem o tique. Os medicamentos orais utilizados nem sempre são úteis para todos os pacientes, sendo particular-mente ineficientes para os tiques desencadeados por

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estímulos luminosos. A TxB pode ser útil por interrom-per os componentes voluntários de retroalimentação sensorial ou ainda por atuar diretamente sobre esses componentes sensoriais. Muitos casos de Síndrome de Tourette são também acompanhados de coprolalia e a injeção de TxB sobre as cordas vocais melhora, não somente o tique, mas também atua sobre os sintomas premonitórios. Estudos mostram que os casos de tiques tratados com TxB melhoram em frequência, duração e intensidade.

OftalmologiaNistagmo adquirido, oscilopsia e fasciculação ocular be-nigna:

Além do uso da TxB no estrabismo e blefaroespasmo, que já está regulamentado, existem investigações em relação ao tratamento do nistagmo adquirido, da osci-lopsia e da fasciculação ocular benigna. Apesar de efe-tivo, o tratamento com TxB para essas condições pa-tológicas requer novas injeções a cada três ou quatro meses; considerando-se os riscos do procedimento, en-tre os quais estão: hemorragia retrobulbar, perfuração do globo ocular e trauma do nervo óptico, a indicação deve ser cuidadosamente estudada considerando-se a relação custo/benefício para o paciente.

OtorrinolaringologiaDisfonia espasmódica:

A disfonia espasmódica é uma distonia focal e é dividi-da em dois grupos: as adutoras e as abdutoras, depen-dendo se o espasmo causa abertura ou fechamento da glote. Essa é uma afecção em que o uso da TxB é en-dossado pela Academia Americana de Otorrinolarin-gologia e Cirurgia da Cabeça e Pescoço, como sendo o tratamento de escolha. Isso acontece porque, entre 90 e 100% dos pacientes portadores de disfonia adu-tora tratados, apresentam normalização da fala após o tratamento. Já para a disfonia abdutora, os índices de melhora variam entre 55 e 67%.

Outras distonias focais

Distonia lingual, oromandibular, labial, orofaríngea (es-

pasmos mioclônicos do palato e espasmos cricofarínge-os), estão sendo indicadas, além da já indicada disfonia espasmódica. São entidades raras, porém o seu tratamen-to com TxB já foi descrito. Nesses casos, o efeito colateral mais observado no tratamento é a insuficiência velofarin-geal, induzida pela paralisia muscular.

Gagueira e tremor essencial de voz

O tratamento com TxB nesses casos pode beneficiar mais da metade dos pacientes tratados. Apesar de o tremor normalmente não ser eliminado, a amplitude e, consequentemente, o distúrbio na fala melhoram. Normalmente, o tremor não é somente consequência de um fenômeno glótico, mas também do envolvimen-to da musculatura extralaríngea e músculos extrínse-cos da laringe. Essa avaliação e diferenciação dos músculos a serem inje-tados relaciona-se com o sucesso nesses tratamentos.

Bruxismo e distúrbios temporomandibulares (espasmos e derivações)

O termo bruxismo descreve a hiperatividade distônica dos músculos mandibulares. Nos casos leves, os sinto-mas só aparecem sob estresse, porém, nos casos gra-ves, o sintoma pode ser constante, influenciando nas

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condições dos dentes e comprometendo as articula-ções mandibulares, o que acarreta dor e disfunção. O uso da TxB tem por objetivo cortar o círculo vicioso da contração muscular. Os resultados são em geral mui-to bons, com alívio da dor e melhora funcional, além da prevenção da deterioração funcional e dos dentes.

CirurgiaEstabilização pré-cirúrgica

Plástica de escaras, cirurgia da tireoide, da coluna ver-tebral e outros procedimentos cirúrgicos em pacientes que apresentam movimentos involuntários ou atitudes distônicas. A capacidade da TxB em paralisar parcial e temporariamente os músculos pode ser de extrema utilidade no pré-operatório de várias condições pato-lógicas.

Controle da dor por espasmos no pós-operatório

Do mesmo modo, no pós-operatório, especialmente em pacientes neurológicos submetidos a correções ortopédicas, aparecem espasmos musculares doloro-sos que podem comprometer os resultados cirúrgicos. Nesses casos, o emprego da TxB pode se útil não só aliviando a dor através do mecanismo de relaxamento muscular, como também através de mecanismos pró-prios da dor, que serão discutidos.

GinecologiaVaginismo e vulvodínea

O termo vulvodínea refere-se à dor localizada na vul-

va. Estima-se que 14 milhões de mulheres nos EUA te-

nham experimentado essa sintomatologia em algum

período de suas vidas. O mecanismo da dor, nesses

casos, envolve a ativação de nociceptores decorrente

de uma sensibilização periférica, com aumento do nú-

mero desses nociceptores na mucosa vestibular. Não

foram registrados efeitos colaterais.

Mamilo irritável

A síndrome do mamilo irritável caracteriza-se por uma

contração dolorosa e persistente do mamilo, indepen-

dente das situações de diminuição da temperatura ou

de excitação sexual. Essa é uma ocorrência muito per-

turbadora que, além da dor, pode acarretar em des-

conforto e constrangimento social. Recentes relatos

mostram que em pacientes tratadas com TxB em torno

do mamilo evoluíram com remissão total dos sintomas

e sem efeitos adversos.

Proctologia

Fissura anal, hemorroidas, distúrbios do esfíncter externo, espasmos do assoalho pélvico, anismo e constipação

A TxB vem sendo proposta para uma série de condi-

ções em que existe a falha nos mecanismos de con-

trole dos músculos envolvidos no peristaltismo e na

defecação. Os primeiros trabalhos referem-se aos pro-

blemas envolvendo espasmos retais com consequente

obstipação crônica e fissuras anais. Os investigadores

postulam que as hemorroidas e as fissuras anais não

cicatrizam enquanto o tônus retal se mantiver alto pelo

dano à circulação regional. Tanto o esfíncter interno

(musculatura lisa), como o esfíncter externo (muscu-

latura estriada), vem sendo tratados através de inje-

ções guiadas por ultrassom. As aplicações nas regiões

anterior e posterior dos esfíncteres, têm-se mostrado

segura e eficaz com ótimos resultados, sem incidência

de complicações importantes decorrentes do procedi-

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mento. Alguma flatulência incontinente pode ser ob-servada, que se resolve espontaneamente em algumas semanas.

Sistema nervoso autônomo (músculos lisos e glândulas)

GastroenterologiaAcalasia, espasmos, sincinesias gástricas e obstrução alta do piloro

Uma das causas da acalasia é o resultado da incapaci-dade de relaxamento do esfíncter inferior do esôfago durante a deglutição. Essa afecção vem sendo trata-da com sucesso com TxB, tanto em adultos como em crianças. O procedimento é realizado por injeção di-reta na musculatura por via endoscópica. Do mesmo modo, a TxB tem sido utilizada em outras afecções mais difusas como os espasmos esofágicos sintomáti-cos e nas desordens da motilidade esofagiana. A TxB também permite o tratamento não cirúrgico do espas-mo do esfíncter superior do esôfago. A obstrução biliar causada por espasmos do esfíncter de Oddi, também tem sido tratada com TxB, através de endoscopia com técnicas de escleroterapia.

Obesidade

Os estudos experimentais referentes ao tratamento da obesidade com TxB baseiam-se na hipótese da indu-ção de uma lentificação na propulsão do alimento a partir da região distal do estômago em direção ao in-testino delgado.

Urologia

Bexiga neurogênica – hiperatividade e discinergia do mús-culo detrusor

A discinergia do músculo detrusor caracteriza-se pela inapropriada contração do esfíncter durante a contra-ção do detrusor levando a dificuldades no esvaziamen-to da bexiga. Injeções de TxB transparietais ou transu-retrais sobre o esfíncter externo da bexiga têm sido realizadas para o tratamento dessa doença. As doses utilizadas são altas e os resultados têm sido animadores

com diminuição do resíduo urinário, redução da pres-são do esfíncter e melhora da capacidade funcional do músculo detrusor, com uma baixíssima incidência de efeitos adversos.

Prostatite e hipertrofia benigna da próstata

A prostatite crônica não bacteriana pode estar asso-ciada à dor e a espasmos do assoalho pélvico. Nesses casos, o tratamento com TxB estaria associado aos be-nefícios da diminuição da dor por redução da hiper-tonia e ou da hiper-reflexia da atividade esfincteriana ou diretamente afetando os reflexos da dor. O procedi-mento tem sido realizado via transuretral ou transperi-neal. Os pacientes tratados têm apresentado significa-tiva melhora em relação aos parâmetros urodinâmicos, diminuindo a incidência de incontinência urinária. Re-sultados promissores também têm sido obtidos com a injeção intralobar de TxB em pacientes portadores de hipertrofia benigna da próstata.

Dermatologia

Hiper-hidrose craniofacial:

A hiper-hidrose facial acomete áreas da fronte, têmpo-ras, região malar, lábio superior, nariz, couro cabeludo e nuca. Sua incidência real não é conhecida, porém estima-se que 20% dos pacientes com queixa de hiper-hidrose também apresentem manifestações cranio-faciais. Especialmente a forma frontal pode ser muito incomodativa pelo fato do suor escorrer para os olhos, provocando irritação.

Hiper-hidrose inguinal, gênito-retal e de nádegas

É considerada uma hiper-hidrose primária, podendo ocorrer de modo isolado ou associado a outros tipos de hiper-hidrose focal. Manifesta-se em adultos jovens entre 20 e 30 anos e é agravada pelo estresse e exer-cícios físicos.

Hiper-hidrose de coto de amputação

As alterações sensoriais e autônomas são muito fre-quentes em pacientes amputados. A hiper-hidrose do

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coto de amputação é uma intercorrência extremamen-te incapacitante em alguns casos, por chegar a impedir o uso de próteses funcionais pela maceração do coto dentro do soquete, com risco de escaras e infecção.

Síndrome de Frey

A síndrome de Frey é a sequela traumática de uma le-são do nervo auriculotemporal, que parece ser resul-tado de um aberrante crescimento das fibras secreto-motoras pós-ganglionares parassimpáticas do gânglio óptico, que normalmente inervam as parótidas, mas que após a transecção regeneram e encontram os re-ceptores colinérgicos da pele, inervando as glândulas sudoríparas da pele da face e estimulando a salivação. Muitos pacientes operados no nível das glândulas pa-rótidas desenvolvem essa síndrome. A TxB vem sendo utilizada nesses casos com sucesso, com resultados du-rando por até 24 meses.

SialorreiaExistem duas formas de sialorreia: 1 – Sialorreia reativa resultante de distúrbios na fase de deglutição da saliva, comum nas patologias neurológicas que cursam com a redução do reflexo de deglutição, e que apresentam paralisia da musculatura da língua, faringe e laringe. 2 – Sialorreia absoluta resultante de uma alteração neu-rogênica na inervação da glândula salivar. A sialorreia ocorre em 70% dos casos de pacientes com esclero-se lateral amiotrófica, 60% com doença de Parkinson, e em até 40% das crianças com paralisia cerebral. As glândulas salivares são controladas pelo sistema ner-voso autônomo, decorrentes de atividade parassimpá-tica, regulada por estímulos acetilcolinérgicos sobre as glândulas salivares. Assim, a secreção de saliva pode ser influenciada pela TxB e isso é evidenciado pelo efeito adverso de “boca seca” referido por alguns pa-cientes. Os resultados da literatura são, em geral, bons; porém, ainda existem variáveis não completamente ex-ploradas, relacionadas à técnica de injeção, glândula injetada, precisão do método e reprodutibilidade entre os pacientes. Alguns autores injetam somente as paró-

tidas, outros as parótidas e as submandibulares. A du-

ração do efeito varia entre dois e seis meses e durações

maiores de efeito estão relacionadas a doses também

maiores, porém, nesses casos, pode-se ter reações ad-

versas de boca seca e disfagia.

Dor

Comprovadamente, a TxB pode enfraquecer seletiva-

mente a musculatura dolorosa e interromper o ciclo

espasmo-dor, permitindo o alívio sustentado da dor,

possibilitando ao paciente a realização de exercícios

físicos, os quais são vitais para a recuperação a longo

prazo. Como já salientado, a TxB foi inicialmente usada

para tratamento de condições motoras como as dis-

tonias, sendo que investigações posteriores notaram

significantes benefícios na dor, o que com frequência

excedia os resultados da melhora da contração muscu-

lar e não correspondia estritamente à região dos efei-

tos neuromusculares. Isso sugeria que essa substância

poderia ter efeitos diretos sobre os mecanismos da dor.

Estudos são ainda necessários para elucidar os meca-

nismos envolvidos nessa ação inibitória da TxB sobre

os nociceptores, mas acredita-se atualmente que a TxB

tenha quatro possíveis modos de atuar na interrupção

dos sinais dolorosos:

• Normalização da hiperatividade muscular;

• Normalização da excessiva atividade do fuso muscular;

• Fluxo neuronal retrógrado para o sistema nervoso

central;

• Inibição da liberação dos neuropeptídeos pelo noci-

ceptor, tanto nos tecidos como no sistema nervoso

central.

Síndrome dolorosa miofascial

Tratamentos convencionais da síndrome dolorosa mio-

fascial são frequentemente insatisfatórios. Já com a TxB,

em uma simples injeção pode se obter benefícios por

um a três meses quando acompanhada de adequada

fisioterapia. Em estudo comparativo entre agulhamen-

to seco, anestésico local (lidocaína) em injeção local e

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baixas doses de TxB no tratamento de pontos gatilho (trigger points) na síndrome dolorosa miofascial, obser-vou-se aumento da amplitude de movimentos na mus-culatura cervical nos três grupos.

Dor neuropáticaA nocicepção pode ser aumentada pela liberação de agentes pró-inflamatórios como citocinas, adenosina, bradicinina, serotonina e prostaglandinas, que podem alterar ou sensibilizar a transmissão neuronal e criar es-tado temporário de dor neuropática. Diferentemente, a dor neuropática crônica resulta da lesão do sistema nervoso periférico ou central e representa anormali-dade na transmissão nervosa que se desenvolveu em decorrência da lesão. Estudos sobre a efetividade da TxB no tratamento de dor segmentar em queimação originada da medula espinhal, em pacientes com le-são medular em região cervical que desenvolveram alodínea, hiperestesia e hiperpatia em queimação com distribuição segmentar, foram tratados com injeções subcutâneas múltiplas de TxB, repetidas a cada dois a três meses por três anos. Concluiu-se que injeções subcutâneas de TxB podem reduzir os sintomas da dor neuropática por alterar os mecanismos periféricos da transmissão da dor, tendo como consequência a re-

dução da sensibilização central. Em nosso meio, um estudo-piloto aberto, conduzido na Universidade Fe-deral do Paraná, relata a melhora da sintomatologia dolorosa com o emprego da TxB, medidos por escore de escala analógica visual, área de superfície dolorosa e coeficiente terapêutico em 13 pacientes com neu-ralgia do trigêmio, encorajando o aprofundamento dos estudos. Casos clínicos esparsos de neuralgia pós-herpética, controladas com TxB, têm sido descritos na literatura.

CefaleiasA TxB é efetiva na profilaxia de vários tipos de cefaleias. Cefaleias com desordens musculares respondem bem ao tratamento com a TxB incluindo a cefaleia tensio-nal, cervicogênica e a cefaleia crônica associada com lesão cervical tipo chicote (whiplash). Na enxaqueca, acredita-se, porém sem conclusão definitiva, que o me-canismo de ação da TxB seja pelo relaxamento da mus-culatura infiltrada pela TxB. Essa teoria se sustenta pelo fato de pacientes com enxaqueca apresentarem consi-derável hipertrofia do músculo corrugador da fronte e também em região das têmporas, comprimindo ramos trigeminais. Uma ação direta ou indireta e prolongada, não relacionada ao relaxamento da musculatura es-quelética, tem sido atribuído à TxB na profilaxia da en-xaqueca, modulando os impulsos dolorosos central ou periférico. Uma ação antinociceptiva periférica não foi comprovada em estudos controlados com o emprego

da TxB em voluntários humanos normais. Evidências

experimentais com a aplicação de TxB para indução

analgésica em ratos tem sido sugerida, porém dose de-

pendente e por somente duas semanas. A TxB normal-

mente não atravessa a barreira hematoencefálica, e os

receptores nociceptivos meníngeos não parecem ser

influenciados pela injeção no espalpe de TxB. A possi-

bilidade do transporte antidrômico de TxB no sistema

trigeminovascular deve ser considerado. O período

adequado para se alcançar a profilaxia da enxaqueca;

o potencial antigênico; o desencadeante doloroso in-

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duzido pela TxB; a inabilidade da TxB agir significativa-

mente nos processos neuronais centrais, incluindo na aura enxaquecosa; o possível efeito placebo das inje-ções e as avaliações puramente subjetivas dos estudos em dor são preocupações adicionais nas avaliações desta estratégia terapêutica. A utilidade clínica da TxB não foi ainda comparada com terapêuticas profiláti-

cas consagradas. A eficácia da TxB na prevenção da dos ataques de enxaqueca permanece controverso.

ConclusãoA TxB é um recurso terapêutico eficaz, seguro e consis-tente, apresenta alto impacto no tratamento das mais diferentes doenças, favorecendo as pesquisas de no-vas indicações.

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