Terapia preventiva para tuberculose em pacientes infectados pelo HIV

Betina DurovniSecretaria Municipal de Saúde do Rio de

JaneiroUniversidade Federal do Rio de Janeiro

Tuberculose relacionada à infecção Tuberculose relacionada à infecção pelo HIVpelo HIV

1. A infecção pelo HIV aumenta dramaticamente o risco de reativação de tuberculose latente em mais de 100 vezes.

Em 2000 estimava-se que 30% da população mundial estava infectada pelo bacilo da Tuberculose

2. Pessoas vivendo com a infecção pelo HIV têm um risco excepcionalmente alto de desenvolver tuberculose após uma infecção recente.

(Chaisson & Martinson, 2008)

• ARV reduzem a incidência de TB, mas ela ainda é muito superior do que a observada em pessoas não infectadas pelo HIV

• Muito pacientes morrem de TB antes do diagnóstico de infecção pelo HIV ou de serem elegíveis para iniciar ARV

• A mortalidade precoce por TB é elevada mesmo após o início dos ARV

(Lawn, Myer, Bekker, & Wood, 2006); Zachariah et al., 2007

Tuberculose relacionada à infecção Tuberculose relacionada à infecção pelo HIVpelo HIV

Tuberculose relacionada à infecção Tuberculose relacionada à infecção pelo HIVpelo HIV

O tratamento concomitante de TB e HIV

– Rifampicina é importante indutora da enzima hepática P450

– Toxicicidade e número de comprimidos

– Sindrome da Reconstituição Imunológica

Qual é o melhor momento de iniciar ARV em pacientes com TB?

Tuberculose relacionada à infecção pelo HIVTuberculose relacionada à infecção pelo HIV

TB multirresistente (MDR) e extensivamente resistente (XDR)

– XDR TB associada à alta letalidade e à co-infecção com HIV

– Estudos de biologia molecular mostraram evidências de transmissão em clínicas e hospitais

– MDR é 2 vezes mais comum em pessoas com HIV

(Gandhi et al., 2006 e WHO, 2008)

Ações integradas de TB e HIV

• Busca e diagnóstico precoce de casos- Intensified TB case finding

• Controle da infecção por TB em serviços de Saúde – Infection Control

• Terapia preventiva para tuberculose - Isoniazid Preventive Therapy

Controle da Tuberculose Controle da Tuberculose relacionada a infecção pelo HIV - relacionada a infecção pelo HIV -

Os três IsOs três Is

WHO

Tuberculose Latente e HIVTuberculose Latente e HIV

• Diagnóstico de ILTB

• Exclusão da tuberculose ativa

• Drogas Utilizadas

• Resistência às drogas

• Estratégias de Saúde Pública

Teste para Diagnóstico de Teste para Diagnóstico de Tuberculose LatenteTuberculose Latente

• Teste tuberculínico PPD– Sensibilidade reduzida em HIV+, mas ainda é um

forte indicador de risco de tuberculose, mesmo com contagem de CD4 baixa

• Testes com Interferon-gamma– Quantiferon-Gold e T Spot TB– Sensibilidade em HIV pode ser reduzida

Menzies, Pai, & Comstock, 2007

Excluindo Tuberculose AtivaExcluindo Tuberculose Ativa

• Sintomas (tosse, febre, dor torácica)– Sintomas em grávidas HIV+ seguido de cultura detectou

tuberculose ativa em 2,2%.• Radiografia de Tórax

– Rastreamento em 563 pacientes HIV+ assintomáticos começando IPT em Botswana

– RX em mineradores de ouro HIV+ aumentou a sensibilidade; os sintomas respiratórios são comuns.

• BAAR vs. Cultura– BAAR tem baixa sensibilidade em situações de

rastreamento; cultura é superior.

Kali et al. JAIDS 2006;42:379; Mosimaneotsile et al.,Lancet 2003;362:1516;

Day et al., IJTLD 2006,10:523; Nachega et al. AIDS 2003;17:1398

Drogas para tuberculose latenteDrogas para tuberculose latente

• Isoniazida• Rifampicina• Isoniazida e rifampicina• Rifampicina e PZA• Rifapentina

Hepatotoxicidade grave em pacientes HIV+ Hepatotoxicidade grave em pacientes HIV+ recebendo RIF/PZA para ILTBrecebendo RIF/PZA para ILTB

• 2001 – 3 casos de hepatotoxicidade grave; 2 mortes com RIF/PZA.

• 2003 – Recomendações:– RIF/PZA não deve ser usada– INH preferencialmente por 9 (6) meses – RIF por 4 meses como alternativa

• Revisão recente resume a toxicidade

(MMWR 50:289,2001 e CID, 2006)

Tratamento Preventivo e Resistência à DrogasTratamento Preventivo e Resistência à Drogas

• Revisão de 13 estudos IPT com ~35,000 participantes mostrou baixo risco de selecionar resistência (RR 1.45, 95% CI 0.85-2.47)

• Para INH-resistente ILTB, rifampicina é efetiva• Para contatos expostos à MDR ou XDR, nenhum regime

se mostra efetivo– Fluoroquinolonas (moxi, gati, levo) + EMB or PZA

• Opções futuras para MDR e XDR– Novas drogas: TMC 207, PA 824, Moxi, outras

Balcells et al. EID 2006;12:744; Nuermberger et al. AJRCCM 2005;172:1452

Tratamento de TB latente em HIV+: Risco de TBTratamento de TB latente em HIV+: Risco de TB

• Revisão de 11 estudos randomizados incluindo 8.130 pacientes mostrou um redução geral da ocorrência de TB de 33% e de 62% entre aqueles com PPD positivo.

Woldehanna and Volmink, Cochrane review 2006

0.95

0.64

TB incidence

Death

Relative Risk (Fixed)95% CI

Reference1.0

Tratamento de TB latente em HIV+ e sobrevidaTratamento de TB latente em HIV+ e sobrevida

Pinho, AIDS 2001

0.45

0.3Haller (1999)

Fitzgerald (2000)

Churchyard (2002)

Reference

Incidence Rate Ratios & 95% CI

1.0

0.18

Profilaxia Secundária com INH em Pacientes HIV+Profilaxia Secundária com INH em Pacientes HIV+

• Três estudos mostram benefício no uso de terapia preventiva com INH após tratamento de tuberculose ativa em pacientes soropositivos.

Churchyard, Scano, Grant, & Chaisson, 2007

Recomendações para terapia anti-retroviral em adultos e

adolescentesinfectados pelo HIV 2007/2008

Ministério da SaúdeSecretaria de Vigilância em SaúdePrograma Nacional de DST e Aids

Physician adherence to HIV and TB Guidelines in Rio De Janeiro, Brazil

Saraceni V, Durovni B, King BS, Eldred L , Chaisson RE

IUATLD PS-71800-10, 10 November 2007

Médicos são muito mais aderentes às rotinas de

monitoramento da infecção pelo HIV e profilaxia para o

PCP do que à quimioprofilaxia para tuberculose

Guidelines Proportion

PCP prophylaxis 97

CD4 results 96

Viral Load results 93

TST applied 45

IPT (when indicated?) 11

Impacto do uso da terapia preventiva Impacto do uso da terapia preventiva para TB em pacientes em uso de terapia para TB em pacientes em uso de terapia

anti-retroviral, Rio de Janeiro, Brasil: anti-retroviral, Rio de Janeiro, Brasil: Estudo implementado em fasesEstudo implementado em fases

Johns Hopkins UniversityBill e Melinda Gates Foundation

Implementação:

• 29 Clínicas

• Implementação de uma estratégia de triagem e tratamento de infecção tuberculosa latente em todos os pacientes HIV+

• PPD realizado em todos os pacientes elegíveis

• IPT x 6 meses para todos com PPD + ou contatos

• Exclusão de tuberculose ativa

Lawrence H Moulton; Jonathan E Golub; Betina Durovni; Solange C Cavalcante; Antonio G Pacheco; Valeria Saraceni; Bonnie King; Richard E Chaisson

Setting Setting

AP5.3 AP5.2AP4

AP5.1

AP3.3

AP3.2 AP1

AP3.1

AP 2.1

AP2.2

29 Public Health units managed by the Health Department of Rio de Janeiro City

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 30 36 42

24

6

8

12

10

29

Controle

Seguimento2006

14

2005

1º Set. 2005

Método – Desenho do EstudoMétodo – Desenho do EstudoControle: Controle: Clínicas antes de entrarem no estudoClínicas antes de entrarem no estudo

MêsMês

ClinicaClinica16

18

22

20

26

24

Intervenção

2007

2008

Atividades do estudoAtividades do estudo

• Treinamento dos profissionais de saúde

• Desenvolvimento de materiais educativos

• Comitê Consultivo Comunitário

• Supervisão e relatórios semanais das ações na unidades

• Reuniões semanais com a equipe

• Dois encontros anuais com os profissionais das unidades de saúde

informando os andamentos e resultados do estudo

Número de pessoas treinadasNúmero de pessoas treinadas

Tipo de treinamento

Unidades RH

TB-HIV 29 586

PPD 25 164

Aconselhamento 29 123

Número de PPD e IPT Número de PPD e IPT

10 casos de efeitos adversos(1 caso de hepatotoxicidade)

Pacientes esperados

11142

IPT iniciado 673 (89%)

PPD ≥5mm 760 (15%)

PPD lidos5079 (86%)

PPD realizados5912 (53%)

Dinâmica dos pacientes nas unidades de saúdeDinâmica dos pacientes nas unidades de saúde

Tempo para o PPDTempo para o PPD (pré-intervenção vs. pós-intervenção) todas as clínicas(pré-intervenção vs. pós-intervenção) todas as clínicas

0 20 40 60 80 100

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Weeks

Pro

port

ion

with

no

PP

DPre-interventionPost-intervention

Tempo para a QPTempo para a QP (pré-intervenção vs. pós-intervenção) – todas as clínicas(pré-intervenção vs. pós-intervenção) – todas as clínicas

0 20 40 60 80 100

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Weeks

Pro

port

ion

with

no

IPT

Pre-interventionPost-ntervention

• 14 unidades de saúde (01/09/2005 - 01/09/2006)

– Quatro unidades selecionadas • Dois casos antes do THRio

– O melhor desempenho de prescrição de INH– O pior desempenho de prescrição de INH

• Dois casos depois do THRio– O melhor desempenho de prescrição de IPT– O pior desempenho de prescrição de INH

Estudo qualitativoEstudo qualitativo

Lições aprendidas 1Lições aprendidas 1

• A falta de conhecimento dos médicos sobre o protocolo de prevenção da tb em pacientes HIV é o primeiro argumento para compreender as diferenças de performance entre as unidades

• A complexidade de tratamento do HIV e o estilo de vida dos pacientes com HIV são muito importantes para limitar prevenção de TB para esses pacientes

• Os efeitos adversos da INH são um assunto importante para os médicos e eles estão preocupados com isto.

Lições aprendidas 2Lições aprendidas 2

• Pacientes têm resistência para fazer o PPD existe e de acordo com os médicos, enfermeiros e gerentes locais as razões principais para isso são:– Fazer o PPD toma tempo– Pacientes não têm dinheiro para passagem– Pacientes têm medo de fazer o exame (medo da injeção,

da vermelhidão, de que alguém pergunte sobre o que é aquilo no trabalho, etc)

Modelo Multivariado Modelo Multivariado Ajustado

RH (95%CI) P-value

NaïveSó HAARTSó IPTHAART e IPT

10.41 (0.31-0.54)0.57 (0.18-1.82)0.24 (0.11-0.53)

< 0.0010.34

< 0.001TB´Prévia 1.19 (0.88-1.60) 0.25CD4 < 200

200 – 349 350 – 499 ≥ 500

10.34 (0.25-0.45)0.19 (0.13-0.27)0.10 (0.07-0.15)

< 0.001< 0.001< 0.001

Idade < 30 30-39 40-49 ≥ 50

10.98 (0.73-1.31)0.69 (0.49-0.97)0.53 (0.33-0.83)

0.880.03< 0.01

Redução de 59% no risco de TBRedução de 59% no risco de TB

Redução de 76% no risco de TBRedução de 76% no risco de TB

Golub, AIDS 2007

(n=11,026)

Muito Obrigada!!Muito Obrigada!!bdurovni@rio.rj.gov.brbdurovni@rio.rj.gov.br