teórica 1 - noroadrenérgica

Curso Mestrado Integrado em

Medicina Dentária

Licenciatura em

Ciências Biomédicas

Unidade Curricular Unidade Clínica 2

Área Disciplinar Farmacologia (FC)

Ano lectivo 2010/2011

Docente Mestre Dr. Luis Silva Santos

Tema T1. Sistema Nervoso Periférico

Duração 5 horas (teóricas)

FARMACOLOGIA

T1

T1: Sistema Nervoso Periférico

Farmacologia da transmissão noradrenérgica

Introdução

Recordando…

Dale, 1914

Activ. nicotínicaActiv. muscarínica

FARMACOLOGIA

T1

Introdução

Conceitos históricos

Adm. extracto glândula adrenérgica

Pressão arterial

adrenalina Oliver & Schafer, 1896

Adm. adrenalinaVasoconstrição

Dale, 1913Vasodilatação

Revertido pelaadm. de deriv.de ergotamina

Diferentes tiposde adrenoreceptores?

FARMACOLOGIA

T1

-Adrenoreceptores (1 e2) e (1, 2 e 3)

-Classificação com base em:

-Potência dos agonistas

-Selectividade de antagonistas

Introdução

Adrenoreceptores

Catecolaminas!

FARMACOLOGIA

T1

Introdução

-Adrenoreceptores:-Activam a fosfolipase C (1)

-Inibem a adenilato ciclase (2)

-Activam a adenilato ciclase ()

Adrenoreceptores

Proteína G!

FARMACOLOGIA

T1

-Adrenoreceptores 1:

-Activam a fosfolipase C ( IP3 e DAG)

-Adrenoreceptores 2:

-Inibem a adenilato ciclase ( cAMP)

Introdução

Adrenoreceptores

-Adrenoreceptores

α1 α2

Second messengers and effectors Phospholipase C activation ↓cAMP

↑ IP3 ↓Calcium channels

↑DAG ↑Potassium channels

↑Ca2+

Agonist potency order NA ≥A >> ISO A > NA >> ISO

Selective agonists Phenylephrine, methoxamine Clonidine

Selective antagonists Prazosin, doxazocin Yohimbine, idazoxan

FARMACOLOGIA

T1

-Adrenoreceptores 1:-Vasoconstrição

-Relax. do músculo liso GI

-Glicogenólise hepática

-Adrenoreceptores 2:-Inibição da libertação deneurotransmissores

-Agregação plaquetar

-Inibição da lib. de insulina

Introdução

Adrenoreceptores

-Adrenoreceptores α1 α2

Smooth muscle:

Blood vessels Constrict Constrict/dilate

Bronchi Constrict

GI tract Relax Relax (presynaptic effect)

GI sphincters Contract

Uterus Contract

Bladder sphincter Contract

Seminal tract Contract

Iris (radial muscle) Contract

Liver Glycogenolysis

Pancreatic islets insulin secretion

Nerve terminals:

Adrenergic release

Cholinergic release

Salivary gland K+ release

Platelets Aggregation

Brainstem sympathetic outflow

FARMACOLOGIA

T1

Introdução

Adrenoreceptores

-Adrenoreceptores

β1 β2 β3

Second messengers and effectors ↑cAMP ↑cAMP ↑cAMP

Agonist potency order ISO > NA > A ISO > A > NA ISO > NA = A

Selective agonists Dobutamine, xamoterol Salbutamol, terbutaline, salmeterol, formoterol, clenbuterol

BRL 37344

Selective antagonists Atenolol, metoprolol Butoxamine

-Adrenoreceptores :

-Activam a adenilato ciclase ( cAMP)

FARMACOLOGIA

T1

Introdução

Adrenoreceptores

-Adrenoreceptores

-Adrenoreceptores 1:- frequência cardíaca

- contractilidade cardíaca

-Adrenoreceptores 2:-Broncodilatação

-Vasodilatação

-Relax. músc. lisa visceral

-Glicogenólise hepática

-Adrenoreceptores 3:-lipólise

β1 β2 β3

Smooth muscle:

Blood vessels Dilate

Bronchi Dilate

GI tract Relax

Uterus Relax

Bladder detrusor Relax

Seminal tract Relax

Ciliary muscle Relax

Heart:

Rate

Force of contraction

Skeletal muscle Tremor mass, speed of contractionGlycogenolysis

Thermo-genesis


Fat LipolysisThermo-genesis

Adrenergic Nerve terminals

release

Salivary gland Amylase secretion

Mast cells of histamine release

FARMACOLOGIA

T1

Introdução

Adrenoreceptores

Selectividade não é absoluta!

EfeitosSecundários!

Diferençasinterespécies!

Agonismoparcial!

FARMACOLOGIA

T1

Introdução

Síntese de noradrenalina

-hidroxilação de tirosina emdihidroxifenilalanina (DOPA) poracção da tirosina hidroxilase

-Conversão de DOPA a dopaminapor acção da DOPA descarboxilase(enzima com especificidade)

Só existente em neurónioscatecolaminérgicos

Passo limitante, inibido por:

-NA (auto-regulação)

Fisiologia da transmissão noradrenérgica

Catecolaminas!

FARMACOLOGIA

T1

Introdução

Síntese de noradrenalina

-hidroxilação de dopamina emnoradrenalina por acção dadopamina -hidroxilase

-Conversão de NA a adrenalina poracção da feniletanolamina N-metiltransferase (enzima da medulaadrenérgica)

Localizada nas vesículassinápticas e libertada emconjunto com a NA ([] éindicadora da activ.Simpática)


FARMACOLOGIA

T1

Introdução

Armazenamento de noradrenalina

-Armazenamento emnumerosas vesículassinápticas (concentração)

-Transporte mediado(transportador demonoaminas),impulsionado pelogradiente de protões


FARMACOLOGIA

T1

Introdução

Libertação de noradrenalina

-Despolarização do terminal nervosoinduz abertura dos canais de Ca2+

-Entrada de Ca2+ promove a fusão eexocitose das vesículas sinápticas

-Libertação de NA sujeita amodulação pré-sináptica:

-Heterotrópica

-Homotrópica (acção inibitória local poracção em adrenoreceptores 2)

Feedback autoinibitório!


FARMACOLOGIA

T1

Introdução

Recaptação de noradrenalina

-Recaptação precede (?) degradação(enzimas intracelulares)

-Sistema saturável de transporteactivo (co-transporte de Na+/Cl-, deacordo com o gradiente de Na+)

-Mecanismos de recaptação:-Neuronal (uptake 1): afinidade, selectivopara NA e taxa máxima de recaptação

-Extraneuronal (uptake 2): afinidade, selectividade (NA, A e isoprenalina) e taxa máxima de recaptação

Acumulação contra o gradiente de []

Degradação enzimáticaextracelular de A e NAcirculantes mto mais lentaque para a Ach

Condiciona terminação da acção


FARMACOLOGIA

T1

Introdução

Degradação de noradrenalina

Monoaminaoxidase (MAO)

-Intracelular

-Oxidação

-Importante na terminaçãoda acção central

Catecol-O-metil transferase (COMT)

-Ubíqua

-Metilação

VMA = ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico

DOMA = ácido dihidroximandélico

Outrasmonoaminas?


FARMACOLOGIA

T1

Introdução


FARMACOLOGIA

T1

Farmac. da transm. noradrenérgica

Drogas com acção em adrenoreceptores

Relação estrutura-actividade

-Modificações na estruturaquímica determinam:

-Afinidade/ eficácia para oreceptor (especificidade?)

-Interacção com sistemas derecaptação

-Interacção com MAO/COMT(degradação)

PD / PK

FARMACOLOGIA

T1


Agonistas


α1 α2

Smooth muscle:


Bronchi Constrict



Uterus Contract






Nerve terminals:

Adrenergic release

Cholinergic release




β1 β2 β3

Smooth muscle:


Bronchi Dilate

GI tract Relax

Uterus Relax


Seminal tract Relax


Heart:

Rate



Thermo-genesis




release



FARMACOLOGIA

T1


Agonistas


Utilização clínica:

-Paragem cardíaca

-Choque anafilático

-Asma (emergência)

-Prolongar efeito deanestésico local

ADRENALINA

Agonista /

FARMACOLOGIA

T1


Agonistas 1


-Efeitos biológicos:-Contracção do músculo liso (exceptotracto GI)

- pressão arterial (forte constriçãoda musculatura lisa vascular)

-Contracção de esfíncteres

-Estimulação da proliferação músc.liso e hipertrofia cardíaca (ef. trófico)

-Glicogenólise

-Fenilefrina

-Oximetazolina

-Nafazolina

-Tramazolina

-Xilometazolina

NA ≥ A

Aplicação local comodescongestionantes nasais

Bradicardia reflexa?

FARMACOLOGIA

T1


Agonistas 2


-Efeitos biológicos:- pressão arterial porinibição da lib. NA (ef.pré-sináptico) e por acçãocentral (ef. pós-sináptico)

-Relax. do músculo liso doTGI (ef. pré-sináptico)

-Hiperglicémia (inib.secreção insulina)

-Clonidina

--metilNA

Hipertensão (limitado), Pressão intraocular, desintoxicação,

“afrontamentos”, migraine

A > NA

FARMACOLOGIA

T1


Agonistas 1


-Dobutamina

-Efeitos biológicos:- contractilidade cardíaca (ef. inotrópico)

- frequência cardíaca (ef. cronotrópico)

-Perturbação do ritmo cardíaco fibrilaçãoventricular (!)

Choque cardiogénico

FARMACOLOGIA

T1


Agonistas 2


-Salbutamol

-Terbutalina

-Salmeterol

-Efeitos biológicos:-Broncodilatação

-Vasodilatação (músc. esquelético)

-Relaxamento do músc. uterino

-Glicogenólise (fígado e músc.esquelético)

-Tremor (músc. Esquelético)

-Inibição da lib. de histamina

Clembuterol

Força muscular(dopping!)

Relaxamento domúsculo liso

AsmaAtraso no parto prematuro

FARMACOLOGIA

T1


Agonistas 3


-Em investigação…

-Efeitos biológicos:-Lipólise

-Termogénese

Obesidade

FARMACOLOGIA

T1


Agonistas


Druga Main action Uses/function Unwanted effects Pharmacokinetic aspects

Norepinephrine α/β-Agonist Not used clinically.Transmitter at post-ganglionic sympathetic neurons, and in CNS.Hormone of adrenal medulla

Hypertension, vasoconstriction, tachycardia (or reflex bradycardia), ventricular dysrhythmias

Poorly absorbed by mouth.Rapid removal by tissues.Metabolised by MAO and COMT.Plasma t1/2 ∼ 2 min

Epinephrine α/β-Agonist Asthma (emergency treatment), anaphylactic shock, cardiac arrest.Added to local anaesthetic solutions.Main hormone of adrenal medulla

As norepinephrine Given i.m. or s.c.As norepinephrine

FARMACOLOGIA

T1


Agonistas



Phenylephrine α1-Agonist Nasal decongestion Hypertension, reflex bradycardia

Given intranasally.Metabolised by MAOShort plasma t1/2

Methoxamine α-Agonist (non-selective)

Nasal decongestion As phenylephrine Given intranasally.Plasma t1/2 ∼ 1 h

Clonidine α2-Partial agonist Hypertension, migraine Drowsiness, orthostatic hypotension, oedema and weight gain, rebound hypertension

Well absorbed orally.Excreted unchanged and as conjugate.Plasma t1/2 ∼ 12 h

FARMACOLOGIA

T1


Agonistas



lsoproterenol β-Agonist(non-selective)

Asthma (obsolete).Not an endogenous substance

Tachycardia, dysrhythmias

Some tissue uptake, followed by inactivation (COMT)Plasma t1/2 ∼ 2 h

Dobutamine β1-Agonist (non-selective)

Cardiogenic shock Dysrhythmias Plasma t1/2 ∼ 2 minGiven i.v.

Salbutamol β2-Agonist Asthma, premature labour Tachycardia, dysrhythmias, tremor, peripheral vasodilatation

Given orally or by aerosolMainly excreted unchanged.Plasma t1/2 ∼ 4 h

Salmeterol β2-Agonist Asthma As salbutamol Given by aerosol.Long acting

Terbutaline β2-Agonist AsthmaDelay of parturition

As salbutamol Poorly absorbed orally.Given by aerosol.Mainly excreted unchanged.Plasma t1/2 ∼ 4 h

Clenbuterol β2-Agonist 'Anabolic' action to increase muscle strength

As salbutamol Active orally.Long acting

FARMACOLOGIA

T1


Agonistas


-Uso terapêutico em Medicina Dentária:

-Associação com anestésico local para:-prolongar duração do efeito anestésico

-Reduzir toxicidade sistémica

-Reduzir perdas de sangue em procedimento cirúrgico

-Dispositivo impregnado, para retração gengival

ADRENALINAFenilefrina

vasoconstrição

Necrose isquémica

Ef. adversos cardíacos

Doençacardiovascular

FARMACOLOGIA

T1


Antagonistas


α1 α2

Smooth muscle:


Bronchi Constrict



Uterus Contract






Nerve terminals:

Adrenergic release

Cholinergic release




β1 β2 β3

Smooth muscle:


Bronchi Dilate

GI tract Relax

Uterus Relax


Seminal tract Relax


Heart:

Rate



Thermo-genesis




release



> selectividade

FARMACOLOGIA

T1


Antagonistas dos receptores


-Antagonistas não selectivos dos -adrenoreceptores-Fenoxibenzamina, fentolamina

-Antagonistas selectivos 1

-Prazozina, doxazozina, terazozina

-Antagonistas selectivos 2

-Yoimbina

-Derivados ergotamínicos-Ergotamina, dihidroergotamina -Outras acções farmacológicas

-Sem uso terapêutico

FARMACOLOGIA

T1


Antagonistas não-selectivos dos receptores


-Fenoxibenzamina

-Fentolamina

-Labetolol

-CarvedilolBloqueadores e

Doença vascularperiférica (obsoleto)Feocromocitoma(preparação da cirurgia)

Vasodilatação da libertação de NA

Pressão arterialHipotensão posturalTaquicardia reflexa

Disritmias

Hipertensão (?)Falência cardíaca

FARMACOLOGIA

T1


Antagonistas selectivos dos receptores 1


-Prazosina

-Doxazosina

-Terazosina

-Tansulosina

Vasodilatação

da libertação de NA

Relaxamento do músc. liso

Pressão arterial

Retenção urinária

Impotência

Hipotensão postural

Taquicardia reflexa

HipertensãoHiperplasia pros-

tática benigna

FARMACOLOGIA

T1


Antagonistas selectivos dos receptores 2


-Yoimbina Uso experimentalAfrodisíaco…?

Ocorrência natural

FARMACOLOGIA

T1




1958

-Potência?

-Eficácia?

-Selectividade?

FARMACOLOGIA

T1



Farmac. da transm. noradrenérgicaFARMACOLOGIA

T1




-Efeito biológico:

-Sist. cardiovascular

-Sist. respiratório

FARMACOLOGIA

T1




-Efeito biológico:



- ritmo cardíaco

- débito cardíaco

- vasodilataçãomusc. esquelético

-Ef. antidisrítmico

FARMACOLOGIA

T1




-Efeito biológico:



Depende do grau deactividade SN Simpático

ActividadeAnti-hipertensora

- tolerânciaao exercício

- oxigenaçãodo miocárdio

- ritmo cardíaco

- débito cardíaco

- vasodilataçãomusc. esquelético

-Ef. antidisrítmico

FARMACOLOGIA

T1




-Efeito biológico:



Asma!

FARMACOLOGIA

T1

-Aplicação terapêutica:

-Hipertensão

-Angina Pectoris

-Após enfarte do miocárdio

-Disritmías cardíacas

-Glaucoma

-Ansiedade ( palpitações e tremor)

-Tremor essencial

-Profilaxia da enxaqueca



Farmac. da transm. noradrenérgicaFARMACOLOGIA

T1




-Efeitos adversos:

-Broncoconstrição

-Bradicardia

-Falência cardíaca

-Hipoglicémia

-Fadiga

-Extremidades frias

-Efeitos SNC

FARMACOLOGIA

T1


Antagonistas


Drug Main action Uses/function Unwanted effects Pharmacokinetic aspects

Phenoxybenzamine α-Antagonist (non-selective, irreversible), Uptake 1 inhibitor

Phaeochromocytoma Hypotension, flushing, tachycardia, nasal congestion, impotence

Absorbed orally.Plasma t1/2 ∼ 12 h

Phentolamine α-Antagonist (non-selective), vasodilator

Rarely used As phenoxybenzamine Usually given i.v.Metabolised by liver.Plasma t1/2 ∼ 2 h

Prazosin α1-Antagonist Hypertension As phenoxybenzamine Absorbed orally.Metabolised by liver,Plasma t1/2 ∼ 4 h

Tamsulosin α1-Antagonist ('uroselective')

Prostatic hyperplasia Failure of ejaculation Absorbed orallyPlasma t1/2 ∼ 5h

Yohimbine α2-Antagonist Not used clinically.Claimed to be aphrodisiac

Excitement, hypertension

Absorbed orally.Metabolised by liver.Plasma t1/2 ∼ 4 h

FARMACOLOGIA

T1


Antagonistas


Drug Main action Uses/function Unwanted effects Pharmacokinetic aspects

Propranolol β-Antagonist (non-selective)

Angina, cardiac dysrhythmias, hypertension, anxiety tremor, glaucoma

Bronchoconstriction, cold extremities, cardiac failure, fatigue and depression, hypoglycaemia

Absorbed orally.Extensive first-pass metabolism.90% bound to plasma protein.Plasma t1/2 ∼ 4 h

Alprenolol β-Antagonist (non-selective) (partial agonist)

As propranolol As propranolol Absorbed orallyMetabolised by liver.Plasma t1/2 ∼ 4 h

Practolol β1-Antagonist Hypertension, angina, dysrhythmias

As propranolol, also oculomucocutaneous syndrome

Absorbed orally.Excreted unchanged in urinePlasma t1/2 ∼ 4 h

Metoprolol β1-Antagonist Angina, hypertension, dysrhythmias

As propranolol, less risk of bronchoconstriction

Absorbed orally.Mainly metabolised in liverPlasma t1/2 ∼ 3 h

Butoxamine β2-Antagonist, weak α-agonist

No clinical uses

Labetolol α/β-Antagonist Hypertension inpregnancy

Postural hypotension, bronchoconstriction

Absorbed orally.Conjugated in liver.Plasma t1/2 ∼ 4 h

Carvedilol α/β-Antagonist Heart failure As for other β-blockersInitial exacerbation of heart failure; Renal failure

Absorbed orally t1/2 ∼ 10 h

FARMACOLOGIA

T1

Drogas com acção em neur. adrenérgicos


-Síntese

-Armazenamento

-Libertação

-Recaptação

Interferência com NA ao nível de:

FARMACOLOGIA

T1


Acção na síntese de noradrenalina


--metiltirosina inibidor da tirosina hidroxilase

-Carbidopa inibidor da dopa descarboxilase

FARMACOLOGIA

T1


Acção no armazenamento de noradrenalina


-Reserpina

Bloqueia transporte de

NA para vesículas pré-

sinápticas

Efeito hipotensor

degrad. citosólica de NA (MAO)

Depressão!

FARMACOLOGIA

T1


Acção na libertação de noradrenalina


-Tiramina

-Anfetamina

-Efedrina

Aminas simpaticomiméticas

(acção indirecta)

-Transporte para terminal e vesículas pré-sinápticas por troca com NA

-Acção directa em adrenoreceptores

-Inibição da recaptação neuronal de NA (uptake 1)

-Inibição da Monoaminaoxidase (MAO)

FARMACOLOGIA

T1




-Tiramina

-Anfetamina

-Efedrina


(acção indirecta)


Broncodilatação

Pressão arterial

Vasoconstrição

Frequência e contractil. cardíaca

Inib. da motilidade GI

Descongestionantenasal

Acçãocentral!

FARMACOLOGIA

T1




-Tiramina

-Anfetamina

-Efedrina


(acção indirecta)


Antagonizado pela reserpina

Potenciado por iMAO

Tiramina em alimentos…

P.A.!

FARMACOLOGIA

T1


Inibidores da recaptação de noradrenalina


-Antidepressivostricíclicos

-Cocaína

-Anfetamina

Efeitos SNC

Taquicardia

Arritmias

Pressão arterial

Potenciaçãoda acção da NA

FARMACOLOGIA

T1



Simpaticomiméticos de acção indirecta


Tyramine NA release No clinical uses. Present in various foods

As norepinephrine Normally destroyed by MAO in gut.Does not enter brain

Amphetamine NA release, MAO inhibitor, uptake 1 inhibitor, CNS stimulant

Used as CNS stimulant in narcolepsy, also (paradoxically) in hyperactive children. Appetite suppressant. Drug of abuse

Hypertension, tachycardia, insomnia.Acute psychosis with overdose.Dependence

Well absorbed orallyPenetrates freely into brain.Excreted unchanged inurine.Plasma t1/2 ∼ 12 h, depending on urine flow and pH

Ephedrine NA release,β-agonist, weakCNS stimulant

Nasal decongestion As amphetamine, but less pronounced

Similar to amphetamine

FARMACOLOGIA

T1

teórica 1 - noroadrenérgica

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