Alergia Alimentar

Temas de Pediatria

Aderbal Sabrá, Professor Titular de Pediatria da Universidade Federal Fluminense. Professor de

Gastroenterologia Pediátrica dos Programas de Pós-graduação da Universidade Federal do Rio de

Janeiro e da Universidade Federal Fluminense. Chefe do Serviço de Pediatria e do Serviço de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital Universitário Antônio Pedro.

Rafael Del Castillo - Professor Assistente de Pediatria da Universidade Federal Fluminense.

Responsável pela Unidade de Paciente Externo do Serviço de Pediatria do HUAP da UFF. Docente

do Serviço de Gastroenterologia Pediátrica do Professor Aderbal Sabrá.

Selma Sabrá - Professor Assistente de Pediatria da Universidade Federal Fluminense. Docente do

Serviço de Gastroenterologia Pediátrica do Professor Aderbal Sabrá.

Kalil Madi - Professor Titular do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da UFRJ. Chefe do Laboratório de Anatomia Patológica do IPPMG. Pesquisador do CNPq.

Endereço para correspondência:

Prof. Aderbal Sabrá Rua Visconde de Piraja nº 330 - salas 408 - 410

Ipanema - Rio de Janeiro - Brasil CEP.: 22410-000

Tel.: 267-3315 Fax.: 267-0969

O presente trabalho reflete esclusivamente o ponto de vista dos autores

Indíce

INTRODUÇÃO

PARTE I

PARTE II

Introdução

O uso de Fórmulas Infantis após o desmame ou sua utilização desde o nascimento quando falta o

leite materno, é prática habitual em todo o mundo, como também entre nós. Crianças já de

algumas gerações tornaram-se adultos sadios tomando o leite de vaca que antecede o uso dos

alimentos sólidos e a adição de cereais. O uso precoce do leite de vaca pasteurizado acarreta,

entretanto, perda gastrintestinal de sangue em todos os lactentes jovens que o consomem,

chegando a perda fecal de ferro, por dia, a 0,9 mg nos lactentes anêmicos. Isto obriga o pediatra

atento a recomendar o uso diário de ferro na dose de 0,3 a 0,9 mg/dia às crianças que consomem os diferentes tipos de leite de vaca.

Afora este tipo de problema acarretado pelo uso precoce do leite de vaca integral, o pediatra

precisa dominar com exatidão as grandes complicações que advêm da intolerância à lactose e

da alergia à proteína do leite de vaca que, com freqüência, trazem estas crianças ao

consultório do especialista. A segunda complicação é o escopo desta monografia, tendo sido

estudada a Intolerância à lactose nos Temas de Pediatria nº 57 (publicados por Nestlé -

Serviço de Informação Científica - 1994). Neste trabalho pretendemos chamar a atenção para a

variável sintomatologia clínica que acompanha este problema - alergia à proteína do leite de vaca

- bem como demonstrar através de sua fisiopatologia os caminhos que o pediatra tem a percorrer na busca do diagnóstico laboratorial e tratamento.

Tipos de intolerância e de alergia alimentar:

transitórias:

alergia à proteína heteróloga,

intolerância secundária à lactose.

definitivas:

doença celíaca,

intolerância à lactose do tipo adulto.

O presente trabalho está dividido em três partes. A primeira trata da alergia alimentar, sua

patogenia, seus fatores desencadeantes, sua profilaxia e as bases fisiopatológicas do seu

tratamento. A segunda parte trata extensivamente da alergia à proteína do leite de vaca e na

terceira e última parte sugerimos a conduta no manejo dos nossos pequenos pacientes com

alergia alimentar.

PARTE I

Alergia Alimentar

A alergia alimentar ou alergia às proteínas heterólogas (APH) da dieta é bastante conhecida entre

nós, podendo ser causada por quaisquer das proteínas de nossa dieta habitual, sendo mais

freqüentemente devida às proteínas do leite de vaca, soja, ovo, trigo, carnes de vaca, de frango

ou peixe, amendoim, milho, e mais raramente às proteínas contidas nos legumes, verduras e frutas [1].

Por ser a alergia ao leite de vaca a mais freqüente das alergias de origem alimentar em todo o

mundo, e conseqüentemente, também entre nós, seu estudo servirá de modelo para o

entendimento do estudo da intolerância às proteínas heterólogas. A alergia à proteína do leite de

vaca (APLV) é uma forma de intolerância alimentar transitória, imunologicamente mediada por

mecanismos de hipersensibilidade, que pode reproduzir-se na reexposição ao leite, enquanto os mecanismos de hipersensibilidade estiverem em atividade.

Não devemos confundir a APLV com outros tipos de intolerância alimentar desencadeados por

mecanismos não-imunológicos específicos como deficiências enzimáticas (ex: deficiência de

lactase), efeitos farmacológicos (ex: cafeína), liberação de histamina (ex: marisco), irritação direta (substâncias ácidas) e contaminação tóxica (ex: bactérias ou agentes químicos) [2,3,4].

A alergia alimentar decorre de uma reação imunológica dentro do trato digestivo, gerando

sintomas após a ingestão do alimento que desencadeia os mecanismos da resposta alérgica. Os

sintomas aparecem no trato digestivo, na árvore respiratória, na pele ou por todo o organismo de forma abrupta ou insidiosa, na dependência do mecanismo imune-mediador [5,6].

Dentre todos os sintomas da APLV nos chama mais a atenção a diarréia crônica que resulta de

alterações múltiplas no tubo digestivo agredido pela reação alérgica. São alterações importantes

da permeabilidade epitelial, da mucosa atrófica, com deficiência enzimática e proliferação

bacteriana intraluminal. Embora o mecanismo desencadeante seja a reação alérgica intra-epitelial,

começando pelas respostas de alteração da permeabilidade seguidas de enteropatia, logo se estabelecem a deficiência enzimática e a proliferação bacteriana intraluminal [7].

A manutenção da dieta com proteína alergênica mantém em atividade o processo de agressão

epitelial com agravamento sempre crescente da disfunção digestiva. A diarréia se agrava, a má

absorção torna-se evidente e a desnutrição passa de marginal a aparente. A função digestiva se

deteriora de tal modo que podemos chegar à insuficiência digestiva com quadro de diarréia protraída (diarréia intratável dos autores ingleses) [8].

Várias proteínas já foram relacionadas como causa de alergia alimentar, destacando-se, entre

elas, a do leite de vaca, da soja, do trigo, do frango, do arroz, do peixe, do ovo, da batata, da

cenoura e mais recentemente, entre nós, do aipim [9,10,11,12]. No Rio de Janeiro, estudando

crianças com diarréia crônica decorrente de intolerância alimentar, encontramos como principais proteínas alergizantes, por ordem de freqüência [12], as contidas nos seguintes alimentos:

- leite de vaca

- soja

- trigo

- ovo

- leite de cabra

- carne de vaca

- carne de frango

- carne de peixe

- carne de cabrito

- carne de coelho

- carne de rã

- batata

- banana

- cenoura

- arroz - aipim

Resposta Imune na APLV

O epitélio gastrointestinal funciona como uma importante barreira contra a absorção de

macromoléculas, sendo auxiliado pela acidez gástrica, pelas enzimas proteolíticas do suco

pancreático, pela lactoferrina, pelo muco, lisozima e interferon, pela microflora intestinal normal e pela mobilidade.

O tecido linfóide entero-associado (TLEA) é um dos principais componentes do sistema imune do organismo e é constituído de quatro unidades anátomo-funcionais inter-relacionadas [13]:

1) Placas de Peyer.

2) Plasmócitos e linfócitos na lâmina própria.

3) Leucócitos intra-epiteliais nos enterócitos. 4) Gânglios linfáticos mesentéricos.

Entre todas as imunoglobulinas humanas encontradas nas secreções mucosas, predomina a IgA

na sua forma secretória, exceto em neonatos. A IgA depende da incorporação do componente

secretório existente na membrana basolateral do enterócito para ser secretada na superfície

epitelial.

As Placas de Peyer são recobertas por epitélio composto de células M (células

membrana/microdobras) especializadas em transportar macromoléculas da luz e apresentá-las

aos linfócitos. Após estimulação antigênica, uma proporção de linfócitos T e B deixa as placas de

Peyer através dos linfáticos intestinais e via gânglios mesentéricos e canal torácico migra para a

circulação sistêmica. Daí localizam-se nas mucosas das vias respiratórias, na mucosa conjuntival,

nas mamas, nas vias urogenitais e também retornam à lâmina própria e aos enterócitos. A

maioria dos linfócitos T da lâmina própria são do fenótipo CD4 (auxiliar) enquanto que o tipo CD8

citotóxico-supressor predomina na célula epitelial [5]. Os eosinófilos participam das respostas imunes mediante mecanismos ainda não esclarecidos e correlação não definida.

A resposta imune demonstrada pelo aparecimento de IgG circulantes e IgA nas mucosas ocorre

em todas as crianças em contato com a proteína do leite de vaca, sendo tão mais intensa quanto

mais precoce for a introdução da proteína. A IgG alcança o pico máximo 3,6 semanas após a

introdução da proteína, enquanto a IgA circulante só alcança o pico máximo na infância tardia.

A alteração da permeabilidade da mucosa pode ser primária se for devida a um número

aumentado de células M ou secundária a uma enteropatia aguda ou crônica, levando à entrada

excessiva de antígenos. Um defeito na imunidade local por imunodeficiência passageira ou imaturidade do sistema imunológico da mucosa resulta na sensibilização à proteína [14,15].

Estudos realizados por KUITUNEN e cols. [16] que utilizaram métodos radiativos para medir a

antigenicidade de várias frações protéicas do leite de vaca através da precipitação de anticorpos,

demonstraram maior resposta contra a albumina sérica bovina, seguida da alfa-globulina e da

caseína. GOLDMAN e cols. [17] em 1963 e KUITUNEN e cols. [16] em 1975, mediante a utilização

do teste de provocação com frações protéicas purificadas do leite de vaca e observando as

reações clínicas, concluíram que a beta-lactoglobulina, seguida da caseína, apresentaram maior

índice de positividade. Não foi observada associação entre uma manifestação clínica e a fração protéica usada no teste de provocação.

Composição Protéica do Leite de Vaca

A concentração de proteínas no leite de vaca é aproximadamente três vezes maior do que no leite

humano, sendo que a caseína compõe 80% das proteínas no leite de vaca. A concentração protéica no soro do leite coalhado é similar.

O leite de vaca contém -lactoglobulina que não está presente no leite humano e parece ser a

principal responsável pela alergia ao leite de vaca, embora outras proteínas tenham sido descritas

como antigênicas. O leite humano contém o dobro da concentração de -lactalbumina do leite de

vaca. A albumina sérica bovina é encontrada em teores de 1 a 2% no leite de vaca (LV), tendo também poder antigênico.

Fisiopatologia da Resposta Enterocitária

Os achados fisiopatológicos que geram o estado de má absorção e a diarréia crônica na

intolerância alimentar decorrem, inicialmente, das reações imunes dentro do epitélio digestivo. A

reação antígeno-anticorpo ocorre com fenômenos inflamatórios associados, aumentando a

permeabilidade epitelial a macromoléculas. Temos evidenciado isto com a constatação da

elevação imediata da alfa-1-antitripsina fecal. Estabelece-se, assim, um quadro de síndrome

perdedora de proteínas.

Em seguida observamos as repercussões sobre o epitélio digestivo onde o edema inflamatório

inicial dá origem a uma vilosidade atrófica com uma lâmina própria alargada e superpovoada por

linfócitos, plasmócitos e eosinófilos. Além da deposição de gorduras temos observado uma

dilatação dos linfáticos da lâmina própria e aumento dos linfócitos intra-epiteliais. Estabelece-se,

assim, uma enteropatia crônica [18].

Nos últimos 20 anos realizamos mais de 4 mil biópsias (Fig. A e B) em pacientes com intolerância

alimentar e realizamos tantas outras dosagens de alfa-1-antitripsina fecal, o que nos permitiu

estabelecer uma relação quase direta entre ambas as verificações em pacientes portadores de diarréia crônica e alergia alimentar [19].

(FIG. A e B - Foto de biópsia duodeno-jejunal)

(A). Corte histológico de mucosa jejunal com leve atrofia vilositária (grupo II) mostrando discreta hipercelularidade da lâmina própria e alguns linfáticos basais dilatados. HE, médio aumento.

B. Corte de mucosa jejunal com atrofia moderada, exibindo ainda vilosidades, porém menores que as criptas que são heper-regenerativas (grupo III); na lâmina própria hipercelularidade igualmente moderada. HE, médio aumento.

Depois de estabelecida a enteropatia, a atrofia vilositária aumenta, podendo chegar ao

achatamento total em extensões variáveis do tubo digestivo [20]. Com as lesões dos enterócitos

ocorre deficiência dos sistemas enzimáticos, principalmente quando, concomitantemente, já se

estabeleceu a desnutrição. Além de se encontrarem diminuídas quantitativamente pela atrofia que

se instala, estas células do topo vilositário encontram-se imaturas, contendo baixo teor de

dissacaridases, especialmente de lactase. Nestes pacientes, as provas de tolerância aos açúcares encontram-se alteradas.

Estabelecido o ciclo vicioso, as bactérias intraluminais proliferam e passam a constituir também

outro fator de perpetuação da enteropatia inflamatória crônica. Quando na proliferação

predominam naturalmente os anaeróbios, as provas de tolerância à maltose estarão particularmente comprometidas pela afinidade destas bactérias pela maltase.

Os fatores desencadeantes da reação alérgica já bem definidos são os que facilitam a penetração

das proteínas no epitélio digestivo. Entre as situações facilitadoras estão a diarréia aguda

infecciosa, a síndrome pós-enterite e a intolerância ao leite de vaca [21,22]. Em nossa

experiência, outros fatores de facilitação são a "Síndrome do Intestino Contaminado" e

principalmente a "Enteropatia pós-contaminação" e a "Enteropatia Ambiental" [7].

Fatores Desencadeantes da Resposta Imune

Vários fatores relacionados estão presentes na resposta alérgica e dependem do antígeno

agressor, da integridade do tubo digestivo e da resposta individual.

Fig. 1 - Fatores desencadeantes da resposta imune, in: Sabrá, A. Diarréia Aguda e Crônica, 4ª ed. Ed. Cultura Médica, Rio de Janeiro, 1994.

Capacidade digestiva: A presença de enzimas proteolíticas quantitativa e qualitativamente normais diminui o risco de absorção de macromoléculas.

Resposta individual: Não existe um fator genético definido, embora seja freqüente a história familiar de atopia.

Imunidade local: A imunodeficiência transitória de IgA secretória por prematuridade ou

desnutrição tem sido relacionada com alergia ao leite de vaca, enquanto a deficiência seletiva de

IgA permanente está associada com doença celíaca.

Integridade da mucosa intestinal - A lesão da mucosa após enteropatia favorece a absorção de

antígenos.

Concentração de antígenos na dieta e antigenicidade - O leite de vaca comum tem uma

concentração protéica total maior do que os leites infantis que contêm concentração total de

proteínas semelhante à do leite humano. A diferença na concentração das frações protéicas,

porém, vai determinar sua antigenicidade. O elevado teor de IgA secretória no leite materno age

como uma barreira imunológica contra os antígenos do alimento. A introdução da alimentação

artificial aumenta a incidência de alergia, principalmente em crianças com história de atopia,

sendo as primeiras semanas de vida o período crítico para o desenvolvimento da

hipersensibilidade. A proteína do leite de vaca pode passar através da placenta e ao leite materno

quando está presente na dieta da mãe durante a gestação e amamentação. Uma vez que a

proteína agressora desencadeia a reação alérgica, esta ocorrerá através dos mecanismos de hipersensibilidade, provocando resposta clínica nos intestinos ou à distância.

Idade e pinocitose: É mais comum o aparecimento de alergia alimentar até 3 anos de idade,

possivelmente por imaturidade da mucosa intestinal. A criança de baixa idade, principalmente nos

primeiros 6 meses de vida tem pinocitose aumentada, suscitando maior sensibilidade às macromoléculas absorvidas por este mecanismo.

Na presença dos fatores desencadeantes, a entrada parcial ou maciça dos alérgenos vai depender

de sua concentração na dieta e da capacidade funcional preservada do epitélio de digeri-los

naquele momento. O tipo de resposta local vai depender da capacidade de reação do paciente de

acordo com sua resposta imune e da antigenicidade da proteína ingerida.

Bases Fisiopatológicas da Profilaxia e do Tratamento

Medidas profiláticas para a prevenção da alergia alimentar dependerão do entendimento desta

fisiopatologia. Pacientes acometidos por afecções que constituem fatores desencadeantes devem

receber, temporariamente, uma dieta hipoalergênica até que se restabeleça sua função digestiva.

Situações que colaboram para retardar a recuperação funcional pedem dietas por períodos mais

longos como acontece com os desnutridos. Pacientes que têm predisposição para resposta imune

alterada, como ocorre nos atópicos, pedem dietas especiais com hidrolisados protéicos ou fórmulas infantis hipoalergênicas.

A "ciência" no tratamento de recuperação está no reconhecimento da função digestiva e na

avaliação da resposta individual. Nossa experiência mostra que a volta à função digestiva normal

passa pela recuperação das atividades enzimáticas, pela descontaminação intraluminal, seguidas

de normalização do padrão vilositário epitelial. Restam, por fim, a inflamação e a normalização da

transferência das macromoléculas que só consideramos inativada quando a alfa-1-antitripsina

fecal cai aos limites da normalidade. A total recuperação é função do tempo [23,24].

A avaliação da resposta individual permitirá a reintrodução gradativa dos alimentos, dos menos

até os mais alergizantes. Com as verificações seriadas da alfa-1-antitripsina fecal a cada nova

proteína testada, associadas à avaliação clínica do paciente, chegamos, pari passu, à dieta livre.

Neste caminho para a saúde o paciente estará sempre assintomático e com a função digestiva

normal. Caso apareçam sintomas de qualquer origem para uma determinada proteína e a alfa-1-

antitripsina fecal se altera, para este particular nutriente o paciente ainda tem rejeição. Voltamos

à dieta anterior, aguardamos nova normalidade da alfa-1-antitripsina fecal e prosseguimos na

tentativa da dieta livre.

O tempo de recuperação é individual. A grande maioria dos pacientes estará curada com 6 meses

de dieta hipoalergênica. Infelizmente, para aqueles que são extremamente alérgicos a cura pode

ser demorada e só ocorrer após os 2 anos de idade. Outros têm que esperar mais tempo, até o

início da adolescência, principalmente quando sua alergia é mediada por IgE. Como regra, as

respostas do tipo imunocomplexo IgG-IgM são de curta memória e as mediadas por IgE, de longa duração. Casos de imunidade celular podem persistir por toda a vida.

Temos observado na clínica um tipo de resposta que se caracteriza inicialmente por sintomas

gastrintestinais nos dois primeiros anos de vida. Os pacientes são corretamente tratados e têm

alta. Em "follow up" futuro, após 1 a 2 anos de "cura", alguns pacientes estão com estatura e

peso comprometidos; quando muito, apresentam história de anorexia e ao exame clínico mostram

palidez cutânea. Não raro, também exteriorizam a "síndrome tensão-fadiga". Estes são alguns

achados comuns em pacientes desde a idade pré-escolar até a adolescência. Uma reavaliação da

função digestiva nesta época comprova a repetição dos achados anteriores: enteropatia

inflamatória crônica, intolerância aos dissacarídeos, contaminação luminal e inflamação local com

alteração da permeabilidade e síndrome perdedora de proteínas. Nova dieta hipoalergênica traz

resultados tão espetaculares como os conseguidos na primeira infância. Até a nova alta o paciente

é submetido ao mesmo esquema de dieta e evolui bem.

Estes achados nos têm colocado diante das seguintes indagações: a recorrência foi novamente

causada por fator desencadeante? ou foi por que a alergia à proteína alimentar é uma doença

crônica que ocorre em surtos e que tem na criança e no jovem um substrato anátomo-patológico

de enteropatia inflamatória crônica com quadro clínico de alergia alimentar e que no adulto

jovem, quando mal tratada, dá origem à doença inflamatória crônica? Todavia, ainda não temos estas respostas.

O erro de avaliação diagnóstica que mais freqüentemente encontramos em nossa casuística está

nos pacientes com alergia alimentar que cursam sem quadro clínico exuberante, sem importantes

sintomas gastrintestinais mas que apresentam queda discreta e persistente da curva de peso,

iniciando lentamente um quadro de desnutrição marginal. Com o passar do tempo também o

crescimento será comprometido. Palidez e anorexia são a queixa principal.

O segundo erro diagnóstico encontra-se no grupo de pacientes que apresentam, como quadro

clínico principal, sinais e sintomas extradigestivos. O pediatra custa a reconhecer, por exemplo, a

origem alimentar de uma pneumonia de repetição. Outro exemplo comum, para nós, é a

bronquite e a criança encatarrada, com excesso de secreção das vias aéreas superiores. O

pediatra prefere pensar em refluxo gastroesofagiano (RGE), esquecendo do diagnóstico de alergia

alimentar. Não raro essas crianças têm Raios-X sugestivo de RGE mas só se curam do problema quando submetidas a uma criteriosa dieta hipoalergênica.

Não gostaríamos de encerrar esta introdução sem nos referirmos às grandes dificuldades

existentes no manejo destes pacientes. Falta na literatura médica um padrão que determine

quando e como reintroduzir as proteínas da dieta hipoalergênica, além de sua troca. Os trabalhos

mais avançados de que dispomos falam vagamente de parada da administração da proteína e só

voltam a mencionar sua volta após a cura. Contudo, falta informação sobre como isto ocorre e

qual o tempo de tratamento.

Diante desta indagação desenvolvemos um critério de avaliação de cura através da alfa-1-

antitripsina fecal. A sua normalização significa ausência de transferência bidirecional de

macromoléculas no trato digestivo. Consideramos este momento adequado para experimentarmos

uma nova proteína e assim caminhamos sucessivamente para a dieta normal e livre.

Reconhecemos que é um caminho longo. Quando a alfa-1-antitripsina fecal se eleva com a

introdução da nova proteína, surgindo concomitantemente um quadro clínico sugestivo, somos

levados a supor que o paciente é alérgico a essa proteína que, portanto, deve voltar à dieta só 6

meses depois. Propusemos, então, a alfa-1-antitripsina fecal como indicador seguro e de alta

sensibilidade para o acompanhamento de nossos pacientes com alergia alimentar, do diagnóstico à alta.

No curso do tratamento proposto nossos pacientes apresentaram-se em perfeito estado de saúde,

com o melhor dos rendimentos quanto ao crescimento das curvas de peso e altura e totalmente

assintomáticos. Paradoxalmente, porém, e apesar do estado de saúde perfeito, em rigorosa dieta.

Nesta hora não raro recebemos a queixa de mães que não mais suportam a indagação das

"comadres": por que esta dieta para uma criança tão saudável? Sempre contestamos, em apoio à

mãe, que a cura está próxima e que só depois de resultados normais com todas as proteínas é

que estaremos autorizados a indicar uma dieta livre. Para a mãe torna-se difícil resistir à

ponderação de que o filho nada tem, quando esta parte de um pediatra mal informado. Trata-se

de um erro médico inaceitável para o nível atual de conhecimento sobre o curso natural da doença

alérgica nos pequenos pacientes. Os pacientes que se encontram "normais" em decorrência da

dieta rigorosa a que estão submetidos inicialmente respondem bem à liberação total da dieta. Mas

o tempo mostra que essa liberação intempestiva, com altos níveis de alfa-1-antitripsina fecal,

acaba por precipitar a recorrência precoce da doença, às vezes de forma insidiosa que se reflete a

longo prazo no crescimento do paciente. São as crianças que crescem "normais" com desnutrição

marginal e que apresentam sintomato-logia pouco expressiva de intolerância alimentar,

ressaltando-se a anorexia e a palidez. Alguns pediatras tomam esta alternativa inadequada. Na

parte II deste trabalho aprofundam-se os conhecimentos sobre a APLV para que se evitem estes

tipos de erros.

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23. Sabrá A e cols.: Alfa-1-antitripsina fecla no diagnóstico diferencial de refluxo gastro-esofageano e alergia alimentar. XVII CBP. Temas livres (artigo no prelo).

24. Comportamento da Alfa-1-antitripsina fecal no diagnóstico e na resposta terapêutica de 50 crianças com alergia ao leite de vaca. XVII. Temas livres (artigo no prelo)

Parte II

Alergia à Proteína do Leite de Vaca*

Histórico

As reações adversas aos alimentos têm sido descritas desde os tempos bíblicos [92]. Hipócrates

foi, provavelmente, o primeiro a descrever a alergia alimentar ao leite de vaca (LV) [37]. Ele assinalou que o LV poderia causar desarranjo digestivo e urticária.

Com a introdução da alimentação "artificial" de lactentes com fórmulas à base de LV, alguns

autores alemães descreveram, no início do século, casos clássicos de alergia à proteína do leite de

vaca (APLV)[70,100,166,209,210]. Em 1901, Hamburger [100] descreve, na Alemanha, reações

severas ao LV em criança alimentada artificialmente. Schlossmann [210], em 1905, detalha

minuciosamente os sintomas clínicos causados pela sensibilização aguda ao LV e aponta uma

reação antígeno-anticorpo como sendo a responsável. Igualmente em 1905, é descrita por

Finkelstein [70], na literatura alemã, a primeira reação fatal. Já em 1906 obtinham-se provas de

anticorpos contra as proteínas do LV num lactente marasmático [166]. Este achado mostrou que

existia uma resposta imunitária à ingestão das proteínas do LV em algumas crianças. Entretanto,

foi só mais tarde que se demonstrou que tal resposta imunológica se devia à absorção de

proteínas ativas que tinham escapado a uma digestão completa [145]. O primeiro caso publicado

na literatura americana é atribuído a Tablot [222], em 1916. Durante as décadas de 30 e 40

considerava-se a hipersensibilidade ao LV um evento raro, talvez porque só as reações severas

eram consideradas como tais [60]. A partir de 1963, com a publicação dos critérios de Goldman

[91], a APLV volta a despertar o interesse dos pesquisadores e aparecem numerosas publicações interessantes na literatura médica [77, 78,87,118].

Estudos sobre os mecanismos de transporte de macromoléculas [240,241] e morfológicos

[73,113] têm melhorado em muito nossos conhecimentos e espera-se que novas provas de laboratório contribuam para o aprimoramento diagnóstico desta entidade.

* Tese de mestrado do Dr. Rafael del Castillo Orientada por, e com material da Clínica do Prof. Aderbal Sabrá

Introdução

No final do século passado parecia que o desenvolvimento da bacteriologia e das técnicas de

pasteurização tinham convertido a alimentação "artificial" infantil num procedimento inócuo.

Entretanto, nos primeiros anos deste século médicos alemães relatavam alguns problemas

inexplicáveis que apareciam em crianças alimentadas com LV, como diarréia crônica e pobre

desenvolvimento pôndero-estatural [70,100,209]. Apesar destas informações do início do século,

a alergia às proteínas do leite de vaca continua sendo um problema controverso e de grande interesse clínico, levando a opinião médica a se polarizar entre "crentes" e "incrédulos" [159].

Até recentemente, só raramente eram estudadas de forma objetiva as entidades suspeitas de

causarem alergia alimentar. Desta maneira, a alergia alimentar era rejeitada, considerada

irrelevante ou inexistente. Ultimamente, não obstante, um número considerável de estudos, a

maioria em "duplo-cego", têm mostrado que a alergia alimentar tem um papel importante na

enteropatia pelo leite de vaca [11,12,13], na urticária [127], no eczema [8], na enterocolite infantil [121], nas cólicas infantis [119], na enxaqueca [65], além de outras manifestações.

Conceito

A intolerância à proteína alimentar resulta de sensibilização a uma ou mais proteínas absorvidas

através de uma mucosa intestinal permeável [244,245]. Quando esta reação imunológica está

acompanhada de sintomas clínicos pode-se afirmar que o indivíduo é alérgico [208]. No caso de

alergia ao LV ou enteropatia por ele causada estas reações são direcionadas contra as frações

protéicas, principalmente contra a beta-lactoglobulina, a alfa-lactalbumina, a globulina sérica

bovina e a albumina sérica bovina [231]. Existem, entretanto, mais de vinte e cinco frações

protéicas diferentes no leite de vaca que são conhecidas como imunogênicas para o homem

[11,249].

Esta definição permite pensar em termos de mecanismos imunológicos [64, 159] não

necessariamente restritos à imunoglobulina E (IgE), como sugerem alguns autores [11,217].

Obviamente, a forma mais simples e convincente seria demonstrar esta reação imunológica

demasiadamente intensa ou qualitativamente alterada contra as proteínas do LV. Entretanto, isto

não é possível na maioria dos pacientes e por isso o diagnóstico da APLV deve basear-se na resposta clínica aos testes de eliminação e ao alérgeno suspeito [108, 245].

Muitos alimentos contêm substâncias que não são nutrientes, porém possuem atividade

farmacológica tais como as aminas vasoativas no tomate, no queijo e no vinho ou a cafeína no

café, no chá e no chocolate. Todas estas substâncias podem produzir sintomas gastrintestinais ou

sistêmicos nos indivíduos suscetíveis. Assim também os preservativos, os aditivos e os corantes

têm sido incriminados nas respostas anormais aos alimentos [162]. A contaminação dos alimentos

com toxinas, principalmente quando provenientes de fontes bacterianas ou químicas, também

pode provocar sintomas após sua ingestão. Os defeitos enzimático-absortivos específicos tais

como a intolerância hereditária à frutose ou a deficiência de lactase, sob a forma adquirida ou de

origem genética, são também responsáveis por manifestações digestivas após a ingestão do

respectivo açúcar. Todos estes exemplos são de intolerância alimentar cuja sintomatologia

adversa não pressupõe mecanismos imunológicos para seu desenvolvimento.

Portanto, a alergia alimentar deve ser considerada uma reação adversa a um antígeno alimentar,

mediada imunologicamente e reprodutível em provocações subseqüentes [56,182]. Alguns

autores restringem o termo "alergia" para as reações de hipersensibilidade tipo I ou anafiláticas.

Para finalidades práticas esta definição é muito estreita, pelo menos até que seja esclarecido o verdadeiro papel de outros mecanismos imunes na etiopatogenia da alergia alimentar.

Incidência

Publicações de Vendel [226] em 1948 e Stintzing [219] em 1979 mostram incidências diferentes

para a cidade de Estocolmo. A incidência variava de 1:7500 a 1:200, respectivamente. Esta

disparidade está relacionada com os diferentes critérios diagnósticos utilizados por cada autor,

assim como pela influência de outras variáveis [4,118].

Os estudos prospectivos situam a prevalência da APLV entre 0,5 e 7,5% [10,87]. Na Inglaterra e

na Austrália esta doença parece ser rara mas nos Estados Unidos cerca de 1% das crianças têm

sido rotuladas como portadoras desta entidade [244]. Na Finlândia, onde houve particular

interesse por este assunto, 7,8% das crianças apresentaram esta condição [244]. Jakobsson e

Lindberg encontraram incidência de 1,9% num estudo retrospectivo rigorosamente acompanhado

durante o primeiro ano de vida de 1.079 recém-nascidos. Caso sejam utilizados critérios restritos a incidência de APLV é, provavelmente, de 1 a 2% durante os primeiros anos de vida [76].

Existem poucos trabalhos na literatura sobre a extensão deste problema nos países

subdesenvolvidos. Relatos recentes sugerem que pode ser uma causa freqüente de diarréia

crônica nestes países [5]. Na experiência de Sabrá e cols. [198] a intolerância à proteína do LV é responsável por 7% das diarréias crônicas que afetam a população infantil.

A introdução precoce de alimentos sólidos na dieta de uma criança de "alto risco" como a criança

com parentes atópicos, por exemplo, pode redundar em maior incidência de intolerância às

proteínas heterólogas, particularmente quando estes lactentes não são alimentados ao seio

[4,118]. Portanto, a duração do aleitamento materno, a introdução dos alimentos sólidos na dieta,

o tipo de alimentação "artificial" usado na comunidade, assim como as variáveis usadas nos critérios diagnósticos podem todos influir na verdadeira incidência da APLV [4,118].

História Natural

Antecedentes familiares

Antecedentes de atopia estão presentes em 20 [171] a 70% [118] das crianças com alergia ao

LV. Segundo Ford [74], é muito mais freqüente a presença de tais antecedentes nas reações de

início imediato do que nas formas de início tardio. A ocorrência destes antecedentes é de 64% nas

formas reagínicas [56] e de 20 a 25% nas enteropatias crônicas [56,171]. Nestas últimas formas, os antecedentes de atopia são talvez similares aos encontrados na população em geral.

Início dos sintomas

Dependerá do tempo de duração do aleitamento natural. Dentre as crianças que não foram

alimentadas ao seio algumas apresentam sintomatologia durante o primeiro mês de vida [87,91]

e aproximadamente 90% antes dos três meses [87,91]. Estudos realizados na Suécia por

Jakobsson [118] e Stintzing [219] mostraram que 30% das crianças apresentaram sintomas

durante o primeiro mês e 60% durante os primeiros três meses de vida. O aparecimento de sinais

e sintomas em idades tardias (aos 7 meses) foi relatado por Morin [165]. Segundo Bock [30], 80% das crianças apresentam sintomas durante o primeiro ano de idade.

Tem sido considerada a sensibilização pela via transplacentária e pela via enteromamária

[118,119,219,227]. Nestas situações as proteínas bovinas ingeridas pela mãe são as responsáveis

pelo aparecimento dos sintomas já nos primeiros dias de vida. Os primeiros sintomas podem estar

presentes de forma moderada ou severa em 10 a 20% dos lactentes alimentados ao seio

[43,140,227,86]. A sensibilização "encoberta" determinada pelas proteínas bovinas através do

leite materno pode levar ao aparecimento dos sintomas em 7 a 15% dos casos logo após a primeira exposição ao LV [118].

Recuperação clínica

A faixa etária em que se dá a melhora clínica varia muito de um estudo para outro: antes de 1

ano de idade em 6 a 65% dos estudos [45,87,11,118]. Segundo Jakobsson [118], Navarro [171]

e Clein [45], 60 a 100% melhoram antes dos dois anos. Aproximadamente 40% das crianças

ainda apresentavam sintomas entre as idades de dois a cinco anos [118,171]. Algumas destas

crianças podem vir a desenvolver, posteriormente, eczema atópico e asma. Segundo algumas

publicações, 80% das crianças com APLV podem vir a apresentar algum tipo de manifestação atópica antes da puberdade [45].

Intolerâncias associadas

Crianças com APLV muitas vezes apresentam outros tipos de intolerância alimentar. As principais

são ao trigo, à soja e ao ovo [2,115,118,137,171]. Menos freqüentemente também têm sido

relatadas intolerâncias ao peixe, frango, arroz, tomate, chocolate e ao amendoim

[118,137,171,233]. Recentemente observamos uma criança com alergia à batata e ao aipim

(mandioca). Esta reação estaria possivelmente direcionada contra algum tipo de glicoproteína contida nestes tubérculos.

Fatores Genéticos

Alguns fatores hereditários estão presentes na APLV e também na Doença Celíaca (DC) talvez

através de mecanismos diferentes. Ao contrário do que acontece na Doença Celíaca (DC) não há

nenhuma associação entre os antígenos de histocompatibilidade HLA-B 8 e a APLV [138,228].

Este antígeno foi encontrado em 18% da população normal e em 22% dos pacientes com APLV

[138]. Kuitunen e cols. [138] demonstraram, com este trabalho, que o sistema HLA-B 8 é

praticamente idêntico ao encontrado na população geral.

Homens e mulheres parecem igualmente comprometidos [87] e apesar de 70% dos pacientes

apresentarem história de atopia [118] nenhum fator genético foi identificado. Swarbrick e cols.

[221] demonstraram, em animais de experimentação, certa variação de caráter genético no

manuseio de antígenos do alimento pelo intestino. Isto sugere que alguns indivíduos podem estar

predispostos a desenvolver intolerância à proteína da dieta. Entretanto, estes dados não podem ser extrapolados da experimentação animal para o homem.

Mecanismo da Alergia Alimentar

Gell e Coombs [84] classificaram as reações de hipersensibilidade em quatro tipos com ação

independente ou combinada. Nestas reações imunológicas estão envolvidos mecanismos

imunopatogênicos associados à alergia alimentar. Na APLV foram descritos alguns destes

mecanismos o que torna necessário o seu conhecimento para uma melhor compreensão desta entidade.

Tipo I - Reação anafilática ou de hipersensibilidade imediata

Esta reação é sinônimo de alergia. Envolve anticorpos reagínicos tipo IgE que têm a propriedade

de se unirem aos mastócitos e basófilos, constituindo o mecanismo essencial no desenvolvimento

da anafilaxia. Os mastócitos estão distribuídos ao longo de todo o tubo gastrintestinal tanto dos

indivíduos alérgicos quanto dos não alérgicos. A união dos anticorpos IgE aos mastócitos, quando

feita pelos alérgenos apropriados, resulta na desgranulação e liberação de mediadores químicos

pré-formados ou recém formados (por exemplo: histamina, serotonina, prostaglandinas, etc.) que possuem intensa atividade biológica [155,161].

Talvez os fatores genéticos [127] e a idade [183] possam influir na predisposição a uma resposta

imune IgE-específica. Nos animais, o máximo da resposta IgE parece ocorrer no jovem, como

resultado de uma menor atividade supressora. Foi demonstrado que os indivíduos com alergia

alimentar possuem um número maior de células produtoras de IgE na mucosa intestinal [194].

Por outro lado, foram relatados níveis elevados de IgE no "suco intestinal" em pacientes com

evidência clínica de anafilaxia às proteínas alimentares, fornecendo apoio adicional à possibilidade de a função intestinal ser mediada por anticorpos reagínicos [18].

Este tipo de reação ocorre poucos minutos após a exposição ao antígeno alimentar em questão.

Tipo II - Hipersensibilidade citotóxica dependente de anticorpo

Este tipo de reação envolve anticorpos IgG e IgM que reagem contra componentes antigênicos

inseridos na superfície celular. Esta combinação resulta na ativação da cascata do complemento

ou da fagocitose pelos macrófagos. Em alguns indivíduos podem ser identificados anticorpos IgG

contra as proteínas alimentares [182]. Uma subclasse de IgG, a IgG4 tem sido indicada como

responsável pela gênese da alergia alimentar [228] por causa da propriedade de se ligar aos

basófilos de modo semelhante ao da IgE. Entretanto, segundo Shakib [211], a presença desses

anticorpos não parece ter qualquer valor diagnóstico, uma vez que podem ser encontrados tanto

em indivíduos com alergia alimentar quanto nas pessoas não alérgicas.

Não existem, no momento, evidências diretas que impliquem esse tipo de reação na alergia

alimentar. A presença desses anticorpos provavelmente representa uma resposta imunológica

normal a uma proteína estranha que não foi excluída ao nível da mucosa [182]. Este fato pode

responder pelo aumento da prevalência desses anti-corpos em lactentes [97], em pacientes com

doença inflamatória crônica do tubo digestivo ou na doença celíaca [131].

Tipo III - Reação mediada por complexo imune. Reação de Arthus

Na reação por complexo imune são reconhecidas duas formas de respostas clínicas anormais.

Num caso, a deposição nos tecidos manifesta-se como uma reação de tipo generalizado, a

exemplo da doença do soro. Noutra reação há um excesso de anticorpos e a manifestação é geralmente do tipo local a exemplo da reação de Arthus [84].

A formação de complexos imunes com a subseqüente depuração pelo sistema retículo-endotelial,

particularmente fígado, constitui uma resposta protetora normal contra o antígeno absorvido.

Quando os complexos antígeno-anticorpos escapam à varredura retículo-endotelial e são

depositados nos tecidos ocorre doença por complexo imune [84]. Após a ingestão da proteína

alimentar, tanto nos indivíduos com alergia quanto nos sadios, podem ser detectados complexos

imunes circulantes [81,178,179]. Entretanto, existem evidências de que os indivíduos com alergia

alimentar formam complexos imunes que, em relação ao conteúdo de IgA e IgE, diferem dos

formados nos indivíduos normais [31,179]. A ativação do complemento, potencialmente induzida

por esta interação antígeno-anticorpo, gera fragmentos do complemento - C3a, C5a, ou também

anafilotoxinas que podem liberar histamina a partir dos mastócitos e dos basófilos [139,216],

simulando, desse modo, reações de hipersensibilidade do tipo I. A evidência atual sugere que as

reações do tipo III podem estar implicadas na alergia alimentar, podendo, em parte, explicar

algumas das reações clínicas de início tardio [139, 178, 179, 213].

Estas reações iniciam poucas horas depois da ingestão do alérgeno alimentar.

Tipo IV - Hipersensibilidade mediada por células. Hipersensibilidade tardia

Esta reação é mediada por linfócitos T e macrófagos e manifesta-se pela infiltração de linfócitos e

macrófagos no lugar onde o antígeno está presente com a liberação de linfoquinas [84]. No

desenvolvimento das enteropatias por sensibilidade ao alimento têm sido responsabilizados os

mecanismos celulares. Existem evidências que atribuem este evento a uma tolerância oral ao

antígeno agressor [168].

O linfócito T é um componente muito importante do tecido linfóide êntero-associado (TLEA),

principalmente ao nível intra-epitelial [69]. A quantidade de linfócitos intra-epiteliais encontra-se

aumentada na APLV quando comparada com o número de enterócitos por unidade de superfície

[185,217]. Ainda não ficou claro o significado patogênico deste achado, embora os linfócitos intra-

epiteliais pareçam ativos contra os antígenos do alimento nesta forma de reação imunológica de

tipo local [185,217]. Os linfócitos periféricos também podem ser estimulados por proteínas

específicas do LV o que se evidencia pela produção de linfoquinas e principalmente através da

produção do fator inibidor da migração dos leucócitos (FIML) [7,164]. A resposta linfoblástica

inespecífica às substâncias mitogênicas encontra-se alterada nos pacientes com APLV [68].

Como se vê, existem muitos trabalhos que mostram a existência de reações imunológicas,

reagínicas e não reagínicas, nos indivíduos com intolerância às proteínas alimentares. No amplo

espectro clínico-patológico da APLV podem estar envolvidos um ou mais dos mecanismos

imunológicos propostos por Gell e Coombs [84], entretanto, na prática clínica, nem sempre estes

tipos de reações imunológicas podem ser demonstrados.

Etiopatogenia

A patogenia da APLV é desconhecida, todavia, alguns estudos, a maioria recente, têm contribuído

com algumas informações importantes, além de proporcionar interessantes especulações [22,83,240,241].

Cada vez há maior consenso de que grandes moléculas, antigenicamente ativas, podem penetrar

através da superfície do epitélio intestinal [236,241]. A absorção e o manuseio dessas moléculas

pelo intestino podem ter importância imunológica no tocante à defesa da superfície mucosa e na

patogênese de algumas entidades gastroenterológicas [206, 236]. Assim, o trato gastrintestinal

representa um lugar em que potencialmente se faz a absorção de produtos da degradação de

bactérias e de antígenos de origem alimentar que normalmente estão presentes no lúmen

intestinal.

Como a maioria da pessoas não apresenta reações adversas à permeabilidade restrita ou limitada

a algumas macromoléculas, é provável que ocorra algum tipo de alteração nos fatores

intraluminais e da membrana para que se desenvolva um estado patológico. O conhecimento

destas alterações e da forma como os antígenos de origem alimentar são tratados ou

"manuseados" pelo trato gastrintestinal são relevantes na interpretação e no tratamento de certas doenças gastrintestinais [235,237,240].

Conceito de "Barreira Mucosa"

Parece evidente que mecanismos não imunológicos, atuando independentemente ou em

combinação com o tecido linfóide êntero-associado (TLEA), formem uma efetiva barreira contra a

penetração de antígenos, microorga-nismos ou toxinas [239]. A integridade destes elementos e

sua combinação constituem a chamada "barreira mucosa".

Tabela I

Elementos da "Barreira Mucosa" para antígenos, patógenos intestinais e toxinas.

Não Imunológicos Imunológicos

Intraluminal Ácido Gástrico Atividade Proteolítica Motilidade Mucina Barreira microvilosa

Tecido linfóide êntero-associado Placas de Peyer Linfócitos da lâmina própria Linfócitos epiteliais Gânglios linfáticos mesentéricos IgA secretora

Componentes imunológicos

A integridade da função imunológica do trato intestinal regula a aderência e a penetração de

microorganismos, antígenos ou toxinas ao nível da mucosa. A IgA é uma imunoglobulina que está

presente em altas concentrações nas secreções intestinais [39,175]. Afirma-se que esta

imunoglobulina impede a entrada de bactérias, toxinas e antígenos, formando complexos no

lúmen intestinal ou dentro do revestimento mucoso [235,238]. A concentração de IgA encontra-se

diminuída na saliva, fezes e soro de animais recém-nascidos [1,101], favorecendo, em parte, uma

maior aderência bacteriana e maior transporte de antígenos. Esta hipótese parece comprovar-se

em pacientes com deficiência seletiva de IgA, pois apresentam complexos imunes circulantes e

precipitinas contra as PLV [52]. O mesmo processo talvez aconteça em crianças com deficiência

transitória de IgA, favorecendo, desta maneira, a maior incidência de enterocolite necrotizante,

infecções sistêmicas e intolerância alimentar [241]. Estudos em animais de experimentação

demonstram que antígenos macromoleculares podem ser absorvidos pela célula epitelial do

intestino delgado num processo muito semelhante ao da pinocitose descrito nos macrófagos [94,

167]. Inicialmente, através de um fenômeno chamado adsorção, as macromoléculas que se

encontram na luz intestinal interagem com os componentes da membrana vilositária da célula

epitelial, ficando acumuladas na superfície até que a concentração seja suficiente para induzir

invaginação (endocitose) com formação de pequenas vesículas (fagossomos). Estes fagossomos

migram para a região supracelular onde as vesículas coalescem com os lisossomos, formando

vesículas maiores conhecidas como fagolisossomos. No interior dessas vesículas ocorre a digestão

intra-celular [235]. Todavia, pequenas quantidades dessas moléculas ingeridas podem escapar à

digestão e migrar para a superfície basal da célula, depositando-se no espaço intersticial através do processo de exocitose.

Atualmente, vários estudos clínicos sugerem que estes mecanismos de adsorção ocorrem em

condições fisiológicas no ser humano, tanto em crianças quanto em adultos [240], não mais se

aceitando o conceito de ser o trato gastrintestinal do adulto uma barreira impenetrável aos

antígenos. Entretanto, este processo de adsorção na mucosa intestinal é mais intenso quanto

mais jovem for o indivíduo [196,235]. Por outro lado, a "zona juncional firme", que constitui a

aposição de duas células epiteliais adjacentes localizadas no pólo apical da superfície luminal

também se encontra pouco desenvolvida no lactente, o que possibilita a passagem de macromoléculas pelos poros juncionais [235].

Componentes não imunológicos

Além dos fatores citados existem outros que contribuem para o controle das macromoléculas e

seu transporte pelo intestino tais como: função gástrica [25], proteólise intestinal [236],

motilidade [180], revestimento e composição da membrana mucosa [217].

Embora se conheçam todas estas informações, os mais importantes fatores de sensibilização de

um indivíduo às proteínas alimentares são: 1. o aumento da permeabilidade intestinal e 2. o deficiente controle dos antígenos pelo sistema imunológico [234].

Patologia

Está estabelecido, hoje, que a maioria das crianças que manifestam APLV apresentam alterações

morfológicas na mucosa do intestino delgado, evidenciadas por amostras de tecido obtidas por

biópsias duodeno-jejunais [73,136,137]. Esta enteropatia pode ser demonstrada com biópsias

realizadas antes e após o teste de reexposição [153,242]. A arquitetura da mucosa do intestino

delgado proximal é anormal, porém, a severidade da enteropatia é variável [244]. Em casos

relatados em algumas publicações a mucosa mostrou-se plana e indistinguível da encontrada na Doença Celíaca (DC) [136,137].

Tipicamente, a mucosa intestinal de crianças com APLV é fina e as alterações morfológicas são

segmentares ou em placas [153,154]. Há um aumento no número de linfócitos intra-epiteliais

mas não nos níveis encontrados na DC [185]. Em alguns trabalhos [38,135,249] foi relatado

aumento no número de eosinófilos na lâmina própria da mucosa duodeno-jejunal, embora outros [153] não apontem tal fato.

Há, geralmente, um acúmulo de gordura na mucosa duodenal característico desta entidade e

também da síndrome pós-enterite [229]. A lâmina própria basal está espessada e edemaciada; há

tumefação dos vasos sangüíneos de pequeno calibre e desgranulação de mastócitos, eosinófilos e

macrófagos [212,213].

O mais comum é observar-se atrofia vilositária parcial, porém, em alguns pacientes a mucosa

pode aparecer normal [242,246]. Isto se deve ao fato de a lesão na mucosa na APLV ser

descontínua ou em placas como na gastrenterite [14] ou detectável unicamente pela

eletromicroscopia [213]. Com o microscópio eletrônico observa-se que as células epiteliais estão

cobertas de microvilosidades curtas e pilosas que contêm grandes acúmulos de lisossomas e núcleos anormais [136].

Gryboski [66,67] observou alterações na mucosa colônica através de retossig-moidoscopia em

vários pacientes com APLV. Estas alterações variavam desde ingurgitações venosas até ulcerações

superficiais acompanhadas de intenso processo inflamatório, sinais que desapareciam com a

retirada do LV da dieta e retornavam com sua reintrodução.

Manifestações Clínicas

As manifestações clínicas da APLV podem ser extremamente variáveis dependendo do órgão-alvo,

dos mecanismos imunológicos envolvidos na gênese do processo e da idade do paciente. As

alterações clínicas às PLV podem manifestar-se no tubo digestivo

[45,61,73,75,95,96,117,119,140], no aparelho respiratório [32,105,106], na pele [73,91,208] ou

em outros órgãos [65,156,181]. A maioria das vezes predominam as manifestações

gastrintestinais. Podem ocorrer isoladamente ou em associação com manifestações cutâneas,

respiratórias ou comportamentais [60,87,91]. Em razão de sua sintomatologia multissistêmica e

dos mecanismos imunológicos envolvidos é mais apropriado classificar os sintomas numa base

temporal em relação à ingestão dos alimentos, com dois modelos clínicos diferentes: reações de

início imediato e reações de início tardio [27,74,91]. Para finalidades práticas descreveremos as manifestações clínicas de acordo com órgãos ou sistema de choque comprometidos.

Manifestações gastrintestinais

Todas as regiões do trato gastrintestinal desde a boca até o reto parecem capazes de reagir adversamente às PLV [107].

Manifestações orais

As lesões orais podem constituir uma reação local ou ser parte de uma reação sistêmica ao

alérgeno ingerido. A APLV tem sido responsabilizada pelas ulcerações aftosas recidivantes [253].

Outras manifestações descritas são o prurido orofaríngeo, a dermatite perioral e a língua

geográfica [33]. Não obstante, a lesão oral pode ter causas diferentes da alergia alimentar [33].

Refluxo gastroesofágico

Refluxo gastroesofágico e APLV são duas entidades que têm muitos aspectos em comum. Elas

compartem sinais e sintomas como vômitos, retardo do crescimento e cólicas. As duas ocorrem

mais freqüentemente em crianças menores de 6 meses e regridem após 1 ano [107]. O refluxo

gastroesofágico associado à APLV foi relatado recentemente em três crianças por Forget e Arends

[75]. Estas crianças apresentavam evidência clínica, radiológica e endoscópica de refluxo

gastroesofágico e não melhoraram com o regime terapêutico clássico. A melhora só ocorreu com a suspensão do LV.

Vômitos

De acordo com Freier e Kletter [79], o vômito é muito comum em crianças portadoras de APLV

que foram alimentadas ao seio por poucas semanas. O vômito é muito freqüente e não raramente

é parte do contexto de manifestações sugestivas de estenose do piloro [163], do íleo [61], de oclusão intestinal [77] e refluxo gastroesofágico.

Gastrenterite alérgica

Descrita inicialmente por Waldman [234] que a denominou gastrenteropatia alérgica, caracteriza-

se por eosinofilia periférica, eczema, asma, rinite alérgica, vômitos, diarréia, edema periférico

com hipoalbuminemia e perda de sangue oculto nas fezes [234].

As alterações morfológicas da mucosa gástrica são, em geral, mais evidentes do que as da

mucosa duodenal. O diagnóstico diferencial deve ser estabelecido com a gastrenterite eosinofílica

que apresenta um quadro clínico idêntico mas na qual, diferentemente da gastrenterite alérgica, a

melhora só se manifesta com o uso de corticosteróides [234] e não com a suspensão do LV.

Dor abdominal crônica recidivante

A dor abdominal crônica recidivante foi atribuída à APLV [87], porém, não foi demonstrada relação causa-efeito [143].

Constipação

A constipação ocorre em aproximadamente 6% das crianças com APLV [45]. McGraff [160] relata,

num comunicado pessoal, o caso de uma criança com constipação crônica que só melhorou

quando foi retirado o LV e os seus derivados da dieta. A APLV deve ser considerada em todos os

casos de criança com constipação crônica e exames complementares negativos [159]. A correlação entre a constipação crônica e a APLV foi recentemente relatada por Chin [41].

Cólicas abdominais

As cólicas infantis têm sido relacionadas a muitos fatores como hiperperistalse, distúrbios no

relacionamento mãe-filho e intolerância alimentar. Jakobsson [117,119] relatou a presença de

cólicas infantis em crianças alimentadas ao seio cujas mães ingeriram quantidades significativas

de LV. Com a retirada dos produtos bovinos da dieta materna houve significativa melhora. Na

casuística de Buisseret [33], as cólicas abdominais e a constipação foram encontradas em 84% de 73 crianças com APLV.

Colite

É descrita como uma variante da APLV associada a diarréia, muco e sangue [95,96,140,200]. Os

pacientes são geralmente maiores de um ano, apresentando até vinte evacuações de pequeno

volume acompanhadas de muco e ocasionalmente de hemorragia grosseira [96,187,188].

O exame proctoscópico revela mucosa vermelha, friável, ulcerada, que sangra ao contato [95]. Na

microscopia pode haver leve infiltrado de linfócitos e de células plasmáticas ou outras alterações

como descontinuidade da superfície epitelial, microabscessos das criptas e infiltrado de

polimorfonucleares [95]. A etiologia alérgica fundamenta-se no aumento das células plasmáticas

produtoras de IgE na mucosa e no desaparecimento das manifestações clínicas e alterações morfológicas da mucosa colônica após a retirada do LV [122,194] da dieta.

Sangramento intestinal oculto e anemia

Justifica-se a individualização deste achado, pois muitas vezes as manifestações gastrintestinais

estão ausentes [253,256]. O sangramento oculto pode chegar a 1,8 ml [251], variando de 0,6 a

10 ml por dia [253]. Existe a possibilidade de APLV em todo o lactente com anemia ferropriva de

origem obscura [253,72]. Constatou-se lesão da mucosa gastroduodenal que se comportava como gastroduodenite erosiva [47]. Estas lesões desaparecem com a suspensão do leite.

Enterocolite necrotizante

A alimentação de recém-nascidos à base de LV tem sido incriminada como causa importante de

enterocolite necrotizante [46,150,187,203]. Admite-se, entretanto, que não seja o único fator determinante [202].

Obstrução intestinal

Freier e Kletter [78] relataram os casos de duas crianças com manifestações clínicas sugestivas de

obstrução intestinal. Entretanto, os estudos radiográficos destas crianças não eram compatíveis

com sinais de obstrução intestinal. Os sintomas desapareceram quando o LV foi retirado da dieta.

Segundo Gryboski [96], dois de vinte e um pacientes com APLV apresentaram intussuscepção

intestinal, tendo sido necessária a redução cirúrgica. No ato operatório, os linfonodos

mesentéricos apresentavam-se hipertrofiados. Em aproximadamente 10% de pacientes com APLV

aparecem sinais de íleo paralítico [61].

Má absorção da gordura

A esteatorréia foi descrita em pacientes com APLV [58]. As alterações morfológicas são severas nestas crianças e desaparecem após um regime sem LV [231].

Diarréia

É a manifestação usual em crianças com APLV. A sua freqüência oscila entre 35 e 100% [116]. O

aspecto varia grandemente, podendo as fezes serem líquidas, coleriformes, semipastosas, volumosas, gordurosas e algumas vezes acompanhadas de muco e sangue [61,96,137,150,232].

Manifestações respiratórias

Asma - bronquite - rinite

As manifestações respiratórias estão presentes em 10 a 40% dos lactentes com APLV

[74,111,118,219]. Broncoespasmo, coriza e tosse espasmódica foram descritos nestes pacientes.

Nos trabalhos publicados por Goldman [81] e Gerrard [87] aproximadamente 1/3 dos pacientes

apresentam rinite crônica. Entretanto, em publicações mais recentes só raramente é observada esta manifestação [74].

Síndrome de Heiner

Em 1962, Heiner [105,106] descreveu uma síndrome caracterizada por diarréia, vômitos,

infiltrados pulmonares recidivantes, rinite crônica, anemia hipocrômica, hemorragia pulmonar e

hemocromatose acompanhada de ganho pôndero-estatural insuficiente, perda de proteínas nas

fezes e edema. Macrófagos carregados de ferro são encontrados no suco gástrico e aspirado

brônquico. Este achado tem sido responsabilizado pela doença respiratória. Hipertrofia de

adenóides com obstruções das vias aéreas superiores e cor pulmonale também têm sido descritos

em crianças com síndrome de Heiner [26]. A maioria destas crianças apresenta precipitinas

séricas contras as PLV, testes cutâneos positivos e aumento significativo de IgE [105,106]. Estas

crianças melhoram após a retirada das PLV da dieta [105,106,93].

Manifestações dermatológicas

Dermatite atópica

O eczema atópico é freqüente em criança com APLV [56,74] e apresenta períodos de

agravamento ou melhora com a presença ou exclusão das PLV [201]. Parece ser mais freqüente

em crianças alimentadas com fórmulas à base de LV do que nas crianças alimentadas ao seio

[20]. A maioria dos pacientes com dermatite atópica apresenta testes cutâneos e de reexposição

positivos aos antígenos de origem alimentar [71,201]. Na casuística de Sampson [201] estas

reações tiveram como órgão de choque a pele em 84% dos casos; o tubo digestivo em 54%; e o

sistema respiratório em 32% dos casos. Entretanto, existe considerável controvérsia quanto à

participação da alergia alimentar como fator patogênico da dermatite atópica. Para alguns autores

esta relação não existe [20], enquanto para outros esta conexão é evidente [31,32,71,158]. Em

estudo em "duplo-cego", Atherton [8] demonstrou que uma dieta sem LV e sem ovo beneficiava algumas crianças.

Urticária

A urticária está presente em aproximadamente 1/3 dos pacientes com APLV [91,118], podendo

ser provocada pelo contato direto das PLV com a pele [158]. A urticária crônica também é

observada em alguns pacientes com alergia alimentar, porém, nestes casos, não é fácil identificar

o agente causal [127]. Prurido, edema de lábios, angioedema, eritema perianal e outras lesões

como eritema macular ou morbiliforme também podem ser observados em pacientes com APLV

[61,159].

Manifestações neurológicas e comportamentais

Sonolência, insônia, enxaqueca, irritabilidade, hipotonia e comportamento hipercinético ocorrem

em 25 a 50% das crianças com APLV [65,66,74,91,156]. Esta sintomatologia é reproduzida após

as provas de reexposição. Kahn [128] relatou, recentemente, os casos de 5 crianças avaliadas

neurologicamente por apresentarem insônia crônica. Estas crianças foram avaliadas com

eletroencefalograma contínuo e as provas de retirada de PLV da dieta e de reexposição foram anormais. Todas as crianças melhoraram após a exclusão das PLV da dieta.

Síndrome tensão-fadiga

Esta síndrome foi descrita por vários autores e relacionada com a APLV por Crook [50]. Está

associada de forma variável com fadigabilidade, irritabilidade, labilidade emocional, palidez, olhar

triste, cefaléia, dor abdominal, dores articulares e mãos úmidas [50,189]. Todas as manifestações

desapareceram alguns dias após a exclusão das PLV da dieta e reapareceram após sua reintrodução.

Outras manifestações

Choque

Embora ausente em certas séries [118], a sua freqüência é, aproximadamente, de 10% ou talvez

mais [61,96,171]. O sintoma mais temido é o colapso circulatório, excepcionalmente mortal [70]

e suscetível de acontecer com ingestão inferior a 1 ml de LV [61]. Estes acidentes com choque,

embora raros, podem acontecer após um longo período de exclusão do LV da dieta [57,61,91] e

ocasionalmente no momento de uma prova de reexposição num lactente até então assintomático

[57,61]. Recentemente, Jamore relatou [120] a presença de anafilaxia após exposição cutânea às

PLV contidas em uma pomada. Choque anafilático e hematoquezia foram descritos em um recém-

nascido alimentado exclusivamente ao seio cuja mãe tomava quantidades apreciáveis de LV

[144]. O choque habitualmente aparece após alguns minutos, porém, também pode aparecer

após 10 horas da ingestão do LV [57]. Por isso, todo teste de reexposição deve ser praticado em

ambiente hospitalar [244]. Estes acidentes com choque parecem ser menos freqüentes a partir de um ano de idade [29].

Morte súbita

Em 1960, Parish atribuiu a morte súbita às PLV [181]. Foi incriminada uma reação do tipo

anafilático, conseqüência da broncoaspiração de PLV durante o sono [181]. Estudos posteriores não confirmaram este achado [21].

Trombocitopenia

Os lactentes com síndrome de TAR - trombocitopenia e agenesia do rádio - têm tendência especial

à hipersensibilidade às PLV [98]. Foram relatadas variações importantes nos níveis das plaquetas com a retirada e a reintrodução das proteínas na dieta.

Síndrome nefrótica

Em seis crianças com síndrome nefrótica idiopática, corticossensíveis, houve remissão do quadro

clínico e recaída com a retirada e introdução do LV. Nas seis crianças as provas cutâneas foram

positivas e observou-se, igualmente, diminuição do fator C3 do complemento [202]. Não foram publicados relatos posteriores.

Alguns sinais e sintomas atribuídos às PLV não foram totalmente esclarecidos, entretanto, muitas

das manifestações atribuídas ao tubo digestivo, ao sistema respiratório, ao sistema nervoso e à

pele foram amplamente relatadas e reproduzidas em muitos estudos [32,45,61,65,73,75,91,95,96,105,106,117,119,140,156,181,208].

Diagnóstico

O diagnóstico de alergia alimentar baseia-se numa história clínica compatível e numa resposta

positiva às provas de afastamento do alérgeno ofensor e de reexposição [108,159,182,188,198].

As provas de laboratório podem ser úteis nas reações de início imediato [124,163,208] mas geralmente não ajudam muito [27,28].

Nas reações de início tardio têm sido propostas algumas provas como a fixação do complemento

[159], a determinação de complexos imunes [40] e a inibição da migração dos leucócitos [164],

sua utilidade, porém, ainda não foi confirmada.

História

Em crianças com suspeita de alergia alimentar o primordial é uma história clínica detalhada. Deve

ser dada ênfase especial à idade, aos antecedentes de atopia, à data de introdução de cada

alimento em particular, ao tipo e variedade da dieta, às associações entre os sinais e sintomas e à

ingestão de alimentos específicos. Também deve ser avaliada a suficiência do aporte protéico-

energético.

É importante definir a gravidade das reações agudas, pois são geralmente reações de início

imediato que podem, embora raramente, expor o paciente a um risco considerável [182].

No esclarecimento da alergia alimentar está implícita a consideração de que muitos sintomas são

manifestações comuns a outras doenças. Deste modo, um número considerável de patologias terá de ser considerado no diagnóstico diferencial [159].

Provas de eliminação e de reexposição

Os critérios de Goldman [91], publicados em 1963, baseiam-se em provas de eliminação das PLV

da dieta e de reexposição a elas. Goldman e colaboradores propuseram os seguintes critérios

clínicos: 1. Remissão dos sintomas após a eliminação do LV da dieta; 2. Recidiva dos sintomas

dentro de 48 horas após a reintrodução do leite; 3. Três testes de provocação positivos com

início, duração e manifestações clínicas semelhantes, e 4. Desaparecimento dos sintomas entre

dois destes testes provocadores. Estes critérios, segundo o consenso da maioria dos autores, são

demasiadamente rígidos, pouco práticos, infringem as normas éticas em algumas ocasiões e não abrangem as respostas de início tardio [159,208].

Alguns autores acham que a história clínica compatível e uma prova de eliminação e reexposição

positivas são suficientes para o diagnóstico [169,188]. A eliminação do alimento incriminado da

dieta deve ser iniciada levando-se em consideração as necessidades nutritivas da criança e se for imprescindível, a colaboração do serviço de nutrição [213].

Provas cutâneas

Os testes cutâneos, quando adequadamente aplicados e interpretados, podem ser úteis no

diagnóstico de alergia alimentar [30,159,173], entretanto, existem limitações importantes. A

confiabilidade dos testes cutâneos em crianças tem sido posta em dúvida [42], pois podem

ocorrer reações cutâneas falso-positivas. Assim, não se deve dizer que uma criança é alérgica a

um determinado alimento somente com um teste cutâneo positivo. Segundo McCarty [159] estes

testes são úteis nas reações de início imediato, porém, têm pouco valor nas reações de início

tardio. De modo geral, o teste cutâneo não deve ser recomendado rotineiramente na investigação

de distúrbios de origem alimentar, sendo reservado para os casos suspeitos de alergia nos quais a história clínica e as provas de eliminação e reexposição são inconclusivas [182]. D-xilose

Morin [165] sugeriu que o teste da D-xilose, realizado em condições especiais, seria de muita

ajuda no diagnóstico da APLV. Ele determinou a D-xilose sérica antes e após os testes de

provocação em crianças com APLV que haviam sido colocadas em dieta sem o LV de 4 a 10

semanas antes do teste. Com base nos resultados deste estudo foram propostos os seguintes

critérios para o diagnóstico da APLV. 1. Doença clínica sugestiva de APLV; 2. Melhora clínica após

a retirada do LV da dieta; 3. D-xilose normal após quatro semanas de recuperação clínica em

dieta sem o LV e, 4. Diminuição significativa da D-xilose, com ou sem sintomas, quatro dias após

a introdução do LV. Iyngkaram [114], entretanto, julga que esta prova é demasiado indireta e leva a muitos resultados errôneos para que possa ter qualquer significado no diagnóstico da APLV.

Alfa-1-Antitripsina Fecal

A determinação da A-1-ATF tem sido proposta como uma prova útil na avaliação das enteropatias

perdedoras de proteínas [51]. As determinações seriadas permitem monitorizar a resposta às

manipulações dietéticas. Tanto a determinação da depuração de A-1-ATF [19,51,104] quanto da

concentração em miligramas por grama de fezes recém-emitidas (mg/g/fezes), mostraram-se úteis [225].

Biópsias

A morfologia [16,73,113,242] e a imunopatologia [126,206,212,213] da mucosa intestinal

também têm sido estudadas em crianças com APLV. A biópsia do intestino delgado é útil em casos

de diarréia crônica e má absorção como exame imperativo para o diagnóstico diferencial com a

DC [182,199]. A realização da biópsia duodeno-jejunal antes e após o teste de reexposição às PLV

é questionada por alguns autores e, no momento, não constitui critério para o diagnóstico da

APLV [220]. A determinação das células plasmáticas produtoras de IgE, IgA, IgM e IgG e dos

fatores do complemento foi realizada na mucosa intestinal antes e após as provas de eliminação e reexposição, o que as torna pouco práticas e de valor limitado.

As biópsias do intestino grosso são úteis na avaliação diagnóstica das proctocolites induzidas pelas

PLV [95]. Sua etiologia alérgica é apoiada pela presença aumentada, na mucosa, de células

plasmáticas que contêm IgE [122]. Este achado não é observado nos pacientes com doença inflamatória crônica do intestino [122].

Provas imunológicas

O desenvolvimento de anticorpos contra as proteínas do LV é um processo fisiológico e carece de

qualquer significado no diagnóstico da APVL [67,77, 133,134,184]. Títulos de 1:640 foram

relacionados com a presença de sintomas clínicos [79,184]. Anticorpos anti-hemaglutinantes

contra as PLV aparecem no soro de crianças normais durante os primeiros meses de vida e

alcançam o nível máximo aos 6 meses de idade [133,134]. Anticorpos IgA, IgG e IgM contra ASB

(Albumina Sérica Bovina) foram encontrados em adultos, crianças maiores e prematuros

alimentados com LV [195,196]. Altos títulos de anticorpos não indicam qualquer patologia e

podem ser encontrados na doença celíaca, na deficiência de IgA, na síndrome de Down, na

desautonomia familiar, na doença inflamatória crônica do tubo digestivo e mesmo em indivíduos normais [105,172,184,208,223,224].

A presença de coproanticorpos, precipitantes ou hemaglutinantes, contra as PLV foi observada nas

fezes de crianças com APLV [134]. Aparecem após exposição prolongada às PLV e não nos

períodos de curta exposição [134]. Estes anticorpos também foram encontrados nas enteropatias

infecciosas e não há comprovação de seu significado no diagnóstico da APLV.

Os anticorpos IgE, específicos contra os antígenos do alimento podem ser detectados pela

utilização de técnicas radio-alergoabsorventes (RAST, PRIST) [15,251,257]. Assim como acontece

com as provas cutâneas, estes testes avaliam as reações de início imediato e embora menos

específicos há boa correlação entre ambos [44]. Podem ser úteis quando a prova cutânea é

contra-indicada, quando existe alta probabilidade de reação geral grave, por exemplo, ou quando uma doença de pele impede o seu emprego [182].

Embora os níveis de IgE sérica tendam a ser elevados em crianças com alergia alimentar [22,23],

a sua utilidade é limitada, pois a faixa de normalidade varia amplamente. Segundo Dannaeus

[56], níveis muito altos correlacionam-se com os sintomas clínicos e seriam de ajuda nos pacientes com reações do tipo reagínico.

Em crianças com APLV, a eosinofilia é observada em 30 a 50% dos casos [16,137,207]. Nance

[170] em 1948, relacionou a presença de eosinófilos nas fezes com o diagnóstico de APLV. Anos

mais tarde, Bachman [9,10] demonstrou que esta relação não era confiável. Powell [188] e Morin

[165] não encontraram aumento do número de eosinófilos nas fezes, após o teste de provocação com as PLV.

A ativação do sistema do complemento e a diminuição do fator C3 foram relatadas por Matthews

[157] em crianças com APLV de início imediato. Estudos posteriores não confirmaram este achado

[67,105,206]. Mais recentemente, entretanto, os resultados obtidos por Yadav [258] parecem

demonstrar a participação do sistema do complemento em algumas formas de APLV,

principalmente nas reações de início tardio. Ele observou diminuição da IgG sérica e queda do

fator C3 do complemento após testes de reexposição com as PLV. Constata-se, pois, que a

participação da via do complemento é uma questão ainda polêmica.

Estudos mais recentes mostram a importância de algumas provas imunológicas no diagnóstico das

formas de início tardio. Provas de fixação do complemento [40] e principalmente, a fixação do

complemento a complexos antígeno-anticorpo têm-se mostrado promissores [178]. Também se

mostraram úteis as provas que avaliam a inibição da migração dos leucócitos no soro de pacientes

com alergia a alimentos [159,164]. Estas provas estão atualmente sendo avaliadas por alguns pesquisadores e o seu uso está restrito a algumas instituições.

Critérios Mínimos para o Diagnóstico da Alergia às Proteínas Heterólogas (APH)

Como se pode depreender do exposto, o diagnóstico de alergia alimentar é eminentemente

clínico. Entretanto, deve ser corroborado por testes laboratoriais que demonstrem um estado de

doença no órgão agredido, em correspondência com os testes clínicos de exclusão da dieta e de

reexposição.

Em 1992, reunido em São Paulo, o comitê de Gastroenterologia Pediátrica da Sociedade Brasileira de Pediatria aceitou os critérios de Sabrá e cols., para o diagnóstico da APH, como segue:

1- Diagnóstico clínico do estado da doença (APH) com alterações laboratoriais indicativas de lesão

do tubo digestivo, na fase aguda ou crônica: diagnóstico histopatológico de enteropatia ou

colonopatia, com elevação da Alfa-1-Antitripsina Fecal, com ou sem teste cutâneo positivo para as

proteínas da dieta.

2- Remissão clínica de toda a sintomatologia com a supressão dos alérgenos da dieta, seguida de

normalização das provas funcionais digestivas alteradas (biópsias e Alfa-1-ATF). A xilosemia também estará normal.

3- Reexposição ao alérgeno dentro de 8 a 12 semanas (estágio 1-2 de Goldman) com avaliação

laboratorial das provas que avaliam as respostas inflamatórias locais (biópsia do delgado e cólon-

reto), imediatas (D-xilose, biópsia e Alfa-1-ATF) ou tardias (Alfa-1-ATF) e verificação

concomitante do reaparecimento dos sintomas imediatos (hipersensibilidade tipo I) ou tardios

(tipo III e IV). A análise criteriosa destes estágios de doença-cura-doença, com resultados

laboratoriais positivos tanto das provas de resposta imediata como tardia, fornecem uma forte base para o diagnóstico clínico-laboratorial da APH.

Profilaxia

É necessário frisar a necessidade de proteger as crianças do contato com proteínas "estranhas"

durante os primeiros meses de vida [3,129,197]. A importância da alimentação exclusivamente ao

seio como procedimento preventivo contra a APLV está claramente estabelecida [12,13,193,219].

A lactância natural prolongada parece também prevenir outras formas de alergia [34,89,90,158].

Kajosarri [129] e Brastoff [32] aconselham a retardar a introdução de alimentos sólidos e manter

a alimentação ao seio, exclusiva, de toda a criança com antecedentes familiares de atopia durante

os 4 ou 6 primeiros meses de vida.

Tem sido relatada a sensibilização pelas vias transmamária e intra-uterina [87,119,140,227,247].

Tolbot [222], em 1918, relatou o desenvolvimento de eczema num lactente de 3 meses de idade,

alimentado exclusivamente ao seio, logo após a mãe ter ingerido chocolate. Dois anos depois,

O’Keefe [176] observou o desenvolvimento de eczema, acompanhado de provas cutâneas

positivas para as proteínas do LV num lactente exclusivamente alimentado ao seio. O’Keefe

formulou a hipótese de sensibilização transmamária. Lyon [148] e Ratner [190] notaram que

crianças alimentadas exclusivamente ao seio e que desenvolviam manifestações clínicas de alergia

haviam sido sensibilizadas intra-uterinamente por alimentos ingeridos pela mãe durante a

gravidez. Glaser [89] e Johnstone [123] sugeriram que o leite de vaca e o ovo fossem eliminados da dieta da mulher grávida com antecedentes de atopia.

Não há consenso, atualmente, quanto ao LV se constituir num substituto ideal na alimentação

infantil. As opiniões dos autores são motivo de grandes debates e muita polêmica [142,177]. As

crianças com APLV visitam o médico com maior freqüência do que as de um grupo controle

durante os primeiros anos de vida (2,89 x 1,14 visitas/ano) e sofrem maior número de

internações médicas [87]. Oski [177] afirma que o LV não é um alimento ideal para substituir o

LH na alimentação de crianças com menos de 1 ano de idade por causa de sua relação com a

anemia por deficiência de ferro, sangramento intestinal e enteropatia causada pela alergia às

proteínas do LV. Alega que seu consumo após 1 ano de idade deveria ser desencorajado por sua

potencial patogenicidade, contribuindo para uma variedade de desordens como a aterosclerose,

dor abdominal crônica recorrente, cataratas, infecções ósseas e delinqüência juvenil [177]. Estas

observações do Dr. Oski [177] são contestadas pelo Comitê de Nutrição da Associação Pediátrica Suíça.

É aconselhável que os alimentos sejam introduzidos na dieta do lactente de forma gradual e

progressiva, talvez por faltar-lhe maturação imunológica completa, particularmente do trato

digestivo, deixando os que apresentam maior potencial alergizante para uma época mais tardia,

sobretudo em se tratando de crianças com antecedentes familiares de atopia [32,55]. Estas, após o desmame, devem receber fórmulas infantis hipoalergênicas ou os hidrolisados protéicos.

PROGNÓSTICO

O prognóstico da APLV é bom. Hoje, a doença é tratada mesmo nas suas formas mais alarmantes

[141]. Na imensa maioria dos pacientes a reatividade clínica é transitória e desaparece nos

primeiros anos de vida [87,11,112,118]. Estudos prospectivos mostram que antes do final do

segundo ano de vida a maioria dos pacientes tolera o LV sem apresentar sintomas [137]. Em

raras ocasiões, a reatividade permanece acima dos três anos [27,61]. Em algumas destas

crianças, tidas como curadas, observam-se, posteriormente, outros sintomas de alergia [61,137].

A morte por intolerância à proteína do LV é raríssima e pode resultar de choque anafilático ou de

complicações decorrentes da desnutrição quando o quadro se prolonga sem diagnóstico e tratamento adequado [141,148].

Em crianças com reações severas ao LV a reintroduão do leite deve ser feita com cuidados

especiais e de forma gradativa [29] e sempre com o paciente internado num local apropriado

[244]. O cumprimento destas recomendações certamente evitará conseqüências desagradáveis.

Experiência em Nosso Meio

Os dados clínicos contidos neste trabalho sobre alergia à proteína do leite de vaca foram obtidos

na Clínica de Gastrenterologia Pediátrica e Nutrição do Professor Aderbal Sabrá no Rio de Janeiro. Foram selecionadas 50 crianças que preencheram os critérios para o diagnóstico de APLV.

Resultados

Idade

A idade estava compreendida entre 3 meses e 10 anos e 9 meses. A idade média foi de 19,9

meses, sendo que 82% das crianças encontravam-se dentro dos dois primeiros anos de idade.

TABELA I

Distribuição da Idade

idade números de casos porcentagem

0 - 3 m 4 - 6 m 7 - 12 m 13 - 18 m 19 - 24 m 25 - 30 m 31 - 36 m

3 4a 4a ou mais

2 11 8 9 11 4 0 2 3

4 22 16 18 22 8 0 4 6

Sexo

Das 50 crianças, 27 eram do sexo masculino e 23 do sexo feminino. Não houve diferença estatística significativa.

TABELA II

Distribuição do Sexo

Masculino Feminino

27 23

Antecedentes de atopia

Os antecedentes de atopia foram encontrados em 43 das 50 crianças estudadas ou seja, 86% das

crianças apresentavam antecedentes de atopia. Estes antecedentes foram investigados em familiares de 1º grau. Consistiam principalmente de asma, rinite, eczema atópico e urticária.

TABELA III

Antecedentes familiares de atopias

nº %

43 86

Queixa principal

A queixa principal mais freqüente foi a diarréia crônica, abrangendo 72% das 50 crianças

analisadas. Diarréia crônica como queixa única em 62% (31); diarréia crônica + vômitos, em 6%

(3); diarréia crônica + ronqueira em 2% (1); diarréia crônica + sono irriquieto em 2% (1). Outras queixas menos freqüentes, porém igualmente importantes estão representadas na Tabela IV.

TABELA IV

QUEIXA Nº %

Diarréia crônica Diarréia crônica isolada Diarréia crônica + vômitos Diarréia crônica + rouquidão Diarréia crônica + sono irrequieto

36 31 3 1 1

72 62 6 2 2

Anorexia Anorexia isolada Anorexia + vômitos Anorexia + catarro no peito

3 1 1 1

6 2 2 2

Alergia

alergia + caspa + rinite muito alérgico

2 1 1

4 2 2

Dor abdominal 2 4

Vômito crônico 2 4

Fezes com sangue 2 4

Muitas cólicas 1 2

Não ganha peso 1 2

Muitas pneumonias 1 2

Sinais e sintomas

Os sinais e sintomas foram separados em 5 grupos.

Sinais e sintomas gastrintestinais

O sinal e sintoma mais freqüente foi a diarréia crônica, presente em 80% (40) das crianças.

Seguiram-se, em ordem decrescente de freqüência, a distensão abdominal em 56% (28); flatus

em 46% (23); anorexia em 42% (21); cólicas em 38% (19). Outros sinais e sintomas estão na

Tabela V.

TABELA V

Sinais e sintomas gastrintestinais

Sinais e sintomas Nº %

Diarréia 40 80

Distensão abdominal 28 56

Vômitos 23 46

Gases 23 46

Anorexia 21 42

Cólicas 19 38

Dor abdominal 8 16

Borborigmo 7 14

Sangue nas fezes 6 12

Constipação 5 10

Língua geográfica 5 10

Sinais e sintomas respiratórios

Catarro no peito foi encontrado em 42% (21) das crianças, constituindo o principal sintoma

respiratório. Outros achados importantes foram: tosse crônica em 30% (15); rinite em 22% (11)

e a síndrome bronquite-asma em 14% (7). Broncopneumonia e otite foram outros dos sinais e sintomas presentes (Tabela VI).

TABELA VI

Sinais e sintomas respiratórios

Sinais e sintomas nº %

"Catarro no peito" 21 42

Tosse crônica 15 30

Rinite 11 22

Bronquite-asma 7 14

Otite 3 6

Broncopneumonia 2 4

Sinais e sintomas dermatológicos

A principal manifestação dermatológica foi a assadura (dermatite perianal), encontrada em 56%

(28) das crianças. Outros achados importantes foram: palidez cutâneo-mucosa em 50% (25); eczema atópico em 38% (19); urticária em 14% (7) e dermatite seborréica em 2% (1).

TABELA VII

Sinais e sintomas dermatológicos

Sinais e sintomas Nº %

Assadura 28 56

Palidez 25 50

Eczema 19 38

Urticária 7 14

Dermatite seborréica 1 2

Sinais e sintomas relacionados com o comportamento

A irritabilidade presente em 32% (16) das crianças foi a principal manifestação de alteração do

comportamento. Outros achados importantes foram a síndrome tensão-fadiga em 18% (9) e as alterações do sono em 22% (11).

TABELA VIII

Sinais e sintomas comportamentais

Sinais e sintomas Nº %

Irritabilidade 16 32

Alteração do sono 11 22

Tensão-fadiga 19 18

Outros sinais e sintomas

Foram colocados neste grupo os achados que não puderam ser atribuídos a um órgão ou sistema

em particular. O achado mais freqüente neste grupo foi a esplenomegalia, presente em 28% (14)

das crianças estudadas. Outros achados importantes foram a adenomegalia em 22% (11) e a

febrícula em 20% (10).

TABELA IX

Outros sinais e sintomas

Sinais e sintomas Nº %

Esplenomegalia 14 28

Adenomegalia 11 22

Febrícula 10 20

Comentários

A APLV, entidade clínica mencionada por Hipócrates [37] e descrita no início do século por autores

alemães [70, 100, 166, 209, 210] é assunto muito controverso e ainda hoje nos defrontamos com

algumas dificuldades, principalmente no que se refere à sua definição, metodologia diagnóstica,

mecanismo etiopatogênico e tratamento. A sua definição e etiopatogenia restringiram-se, durante

muitos anos, a mecanismos imunológicos do tipo reagínico, isto é, às reações do tipo I, de Gell e

Coombs [64,84]. Admite-se, atualmente, que as reações do tipo II, III e IV também podem estar envolvidas na etiopatogenia da APLV, explicando algumas das reações de início tardio [182,246].

A APLV é uma doença fundamentalmente da infância [11,30], manifestando-se usualmente

durante o primeiro ano de vida [30] e declinando significativamente após a idade de três anos

[11]. Entretanto, nenhuma idade está imune e pode ser diagnosticada na adolescência ou na

idade adulta [11]. Nesta casuística, a idade média na época da primeira consulta foi de 19,9

meses e 82% dos pacientes situavam-se na faixa dos dois primeiros anos. Estes dados

correlacionam-se com os dados apresentados na literatura embora o pico da incidência possa

variar de acordo com os hábitos alimentares e, principalmente, com a época de introdução dos alimentos sólidos [4,118].

Os estudos prospectivos situam a prevalência da APLV entre 0,5% e 7,5% [9,10,87]. A incidência

no mundo ocidental parece estar compreendida entre 0,3 e 7,5% [6]. Usando critérios mais

restritos a incidência da APLV será, provavelmente, de 1 a 2% durante os primeiros anos de vida

[76]. Há pouca literatura sobre a extensão do problema nos países subdesenvolvidos. Na nossa

experiência [198], a proteína do LV é responsável por 7% das diarréias crônicas da infância.

Nesta casuística foi de 2,5%, mantendo-se dentro dos limites percentuais publicados pela maioria

dos autores [9,10,76,87,96].

Com relação ao sexo, a literatura não mostra diferenças significativas [242], embora se observe

um discreto predomínio do sexo masculino [87]. Das 50 crianças incluídas neste trabalho, 27

eram do sexo masculino e 23 do sexo feminino, com certo predomínio do sexo masculino, porém, sem significado estatístico.

A maioria dos autores relata predomínio significativo quanto aos antecedentes familiares de

atopia. A ocorrência destes antecedentes varia de 20 [171] a 70% [118]. Oitenta e seis por cento

(86%) das crianças estudadas neste trabalho apresentavam antecedentes familiares de atopia. Estes dados correlacionam-se com os publicados pela maioria dos autores [56,118].

Embora nenhum fator genético tenha sido correlacionado com o aparecimento de APLV [138,230],

os fatores genéticos ou hereditários não devem ser totalmente afastados. A presença de

antecedentes de atopia deve ser considerada como um dado a mais no diagnóstico da APLV.

Os diferentes mecanismos das reações imunes como propostos por Gell e Coombs [84] parecem

desempenhar papel importante na etiopatogenia da APLV. A reação tipo I ou reagínica está

estritamente relacionada com as manifestações clínicas de início imediato [22, 23, 24, 56].

Discute-se o papel da reação do tipo II ou citotóxica. Em alguns indivíduos podem ser

identificados anticorpos IgG contra as proteínas alimentares [182]. A IgG4, graças à propriedade

de se ligar aos basófilos e mastócitos de maneira semelhante à IgE, foi responsabilizada pela

gênese de algumas reações aos alimentos [228]. Shakib [211], entretanto, julga que a presença

desses anticorpos não tem qualquer valor diagnóstico, pois também podem ser encontrados em

indivíduos normais. Não existem, atualmente, claras evidências que impliquem este tipo de reação

na patogenia da alergia alimentar. No tipo III da reação imune que se caracteriza pela formação

de complexos imunes com ativação do complemento, não existem controvérsias. A maioria dos

autores afirma que este tipo de reação pode explicar, em parte, algumas das reações clínicas de

início tardio [139,178]. As reações do tipo IV também têm sido responsabilizadas pelo

desenvolvimento de enteropatias alérgicas (168,169). Existem evidências que atribuem este tipo

de reação à perda da tolerância oral ao antígeno ofensor [168,169]. No camundongo, a ativação

das células supressoras do tecido linfóide êntero-associado, após a ingestão do antígeno ofensor, resulta em tolerância oral com diminuição da resposta imune mediada pela célula [18].

Os mecanismos que controlam a digestão, a absorção e o transporte de antígenos alimentares ao

nível do intestino também desempenham um papel fundamental na etiopatogenia da APLV [239,

240, 241]. É provável que ocorra algum tipo de alteração nos fatores intraluminais ou da

membrana para que se desenvolva um estado patológico caracterizado pela maior absorção de

macromoléculas de origem alimentar [235,236,237,240,241]. Estudos em animais de

experimentação demonstraram que antígenos macromoleculares podem ser absorvidos pela célula

epitelial através de um processo de pinocitose semelhante ao dos macrófagos [94,167]. Este

processo é mais intenso quanto mais jovem é o indivíduo [196,235]. O pequeno desenvolvimento

da zona juncional firme é outro fator que contribui para a maior absorção de macromoléculas de

origem alimentar [235]. Em algumas crianças, a deficiência transitória ou permanente de IgA

favorece a maior aderência de bactérias e a maior penetração de antígenos de origem alimentar

[235, 238, 241]. Resumindo, pode-se concluir que os mais importantes fatores para a

sensibilização de uma criança às proteínas dos alimentos são: 1. aumento da permeabilidade intestinal e 2. deficiente controle dos antígenos pelo sistema imune êntero-associado.

Quando analisamos e comparamos a queixa principal e os sinais mais freqüentes nestas crianças,

observamos que os dados se correlacionam com os resultados anteriormente publicados por

outros autores [78, 87, 96, 105], entretanto, observam-se algumas diferenças. Gerrard [87]

encontrou como queixa principal mais freqüente o eczema seguido pela diarréia crônica. Neste

trabalho a queixa principal e o sinal mais freqüente foram a diarréia crônica. Para setenta e dois

por cento (72%) das crianças, era esta a queixa principal e para 80% tratava-se do sinal e

sintoma gastrintestinal mais freqüente. Isto talvez se explique pelo fato de terem sido as crianças

selecionadas em uma Clínica de Gastroenterologia Pediátrica. Outra queixa importante foi a

anorexia, presente em 6% dos casos. Distensão abdominal, borborigmo, língua geográfica e

enterorragia foram outros dos sinais e sintomas apresentados. Todos estes achados constam da literatura [74, 87, 96].

Entre as manifestações respiratórias chama a atenção a presença do "catarro no peito" ou

"criança muito encatarrada" como principal sinal e sintoma. Estas crianças talvez façam parte do

grande contingente de "crianças que vivem encatarradas" ou que são "crianças sibilantes" e que

freqüentam os consultórios de Alergia e Pneumologia. Goldman [91] e Gerrard [87] relataram que

aproximadamente um terço (1/3) dos pacientes apresentavam tosse crônica. Nesta casuística este

achado esteve presente em 30% dos pacientes, o que concorda com os dados publicados pelos

mencionados autores. Outro dado que chamou a atenção foi a broncopneumonia recidivante. Este

achado guarda possível relação com a síndrome de Heiner [105] ou com a presença de refluxo

gastroesofágico [75], ambos descritos em crianças com APLV. Forget [75] constatou melhora

clínica significativa em crianças com refluxo gastroesofágico e manifestações respiratórias crônicas

quando submetidas a dieta isenta de proteínas do LV. Estas crianças haviam sido tratadas inicialmente segundo a clássica terapia para o refluxo.

As manifestações dermatológicas constituem uma das principais formas de apresentação da APLV

[87]. Na casuística de Gerrard [87], o eczema atópico foi a forma mais comum de apresentação,

seguido da diarréia crônica. Nesta casuística a dermatite perianal ou "assadura" foi a manifestação

dermatológica mais freqüente, seguida, em ordem decrescente, pelo eczema atópico, pela

urticária e dermatite seborréica. Todas estas manifestações têm sido descritas em crianças com

APLV [56, 61, 74, 91, 158]. Sugeriu-se que a hipersensibilidade ao alimento desempenha papel

patogênico na dermatite atópica [27, 56,201]. A maioria dos autores não considera tal mecanismo

por falta de estudos bem controlados e à freqüência variável da melhora clínica que se observa

quando os paciente são submetidos a dietas das quais foram eliminados alimentos ofensores

[208]. Atherton [8], em estudo em demonstrou que uma dieta sem LV e ovo beneficiava algumas

crianças. Sampson [201], em recente estudo prospectivo cuja duração foi de 3 a 4 anos,

demonstrou que o diagnóstico adequado e a eliminação dos alimentos provocadores de

hipersensibilidade melhoravam favoravelmente o curso da dermatite atópica. A maioria das

crianças deste trabalho melhorou após a retirada do LV da dieta e da introdução do regime

alimentar proposto. Pode-se cogitar que a hipersensibilidade a alimentos constitua um dos fatores

envolvidos na patogênese do eczema atópico, porém que não seja o único. Até o momento, a patogênese do eczema atópico não foi completamente esclarecida.

Cada vez mais vêm sendo descritas alterações neurológicas e do comportamento em crianças com

APLV [65, 74, 91, 128]. A irritabilidade, a síndrome de tensão-fadiga e as alterações do sono

foram manifestações clínicas importantes na população estudada neste trabalho. A insônia crônica

foi avaliada recentemente por Kahn [128] em crianças com APLV. Este autor relatou os casos de 5

crianças monitorizadas por eletroencefalógrafo que responderam satisfatoriamente à retirada do

LV da dieta. Crook [50] relatou, em 1961, a presença da síndrome de tensão-fadiga em crianças

com hipersensibilidade ao alimento nas quais constatou melhora clínica após a exclusão das PLV

da dieta. Nesta casuística também registrou-se melhora clínica considerável, porém os dados não

foram monitorizados encefalograficamente. A confirmação destes dados exige estudos mais amplos.

Os outros sinais e sintomas foram a palidez cutâneo-mucosa, a esplenomegalia, a adenomegalia e

a febrícula. Esta última é relatada pelos pais como "criança muito quentinha". A palidez cutâneo-

mucosa foi observada por vários autores [72,177,252,253] e pode ser explicada pela perda

crônica de sangue do trato gastrintestinal ou por mecanismo reflexo. Wilson [253] e Fomon [72]

sugerem que se comprove a inexistência de APLV em toda a criança portadora de anemia

ferropriva de origem obscura. Também foram mencionadas na literatura a adenopatia e a

hipertrofia de adenóides [26]. Chama a atenção, nesta casuística, a presença de esplenomegalia,

pois, até onde foi possível investigar não consta da literatura. Estas crianças estão sendo

acompanhadas, observando-se diminuição do tamanho do baço após a retirada das PLV da dieta.

Não existe explicação plausível para este achado que, porém, pode ser atribuído a

hiperreatividade do sistema retículoendotelial. Também não há explicação para o aumento da

temperatura. Um mecanismo provável seria a elevação do nível de referência da temperatura no

centro termorregulador localizado na região pré-óptica do hipotálamo anterior [146]. Como se

sabe, a produção e a liberação do pirogênio endógeno é resultado da fagocitose de

microorganismos, de complexos antígeno-anticorpo, de células mortas e de fragmentos celulares.

A liberação do pirogênio endógeno está associada a distúrbios alérgicos [218]. Possivelmente seja

este o mecanismo pelo qual as proteínas do LV são capazes de produzir aumento da temperatura

em crianças com APLV.

Choque, morte súbita, trombocitopenia e síndrome nefrótica são outras manifestações clínicas

atribuídas à APLV [11, 61, 96, 171, 181, 202]. O choque anafilático está presente em

aproximadamente 10% das crianças com APLV [61,96,171]. Estas manifestações não foram observadas no presente trabalho.

As alterações morfológicas da mucosa intestinal de crianças com APLV não são patognomônicas,

porém é fundamental a realização de biópsias duodeno-jejunais em crianças com síndrome de má

absorção para avaliar o grau de lesão da mucosa ou para afastar a possibilidade de outras

entidades como doença celíaca, linfagiectasia, abetali-poproteinemia e doença de Whipple [199].

A alteração morfológica mais comum é a atrofia vilositária parcial, todavia, em alguns poucos

pacientes a morfologia poderá apresentar-se totalmente normal e em outros, com alterações tão

severas que façam lembrar a doença celíaca [14,135,136]. Aplicados os critérios Kalil e Sabrá

[151] constatou-se que só um paciente, num grupo de 45 submetidos a biópsia neste trabalho,

apresentou biópsia do grupo I; 25 apresentaram biópsia de grupo II e 18 apresentaram biópsia do grupo III. Isto mostra que são importantes as alterações morfológicas em crianças com APLV.

Não existe, até o momento, um exame laboratorial específico para o diagnóstico da APLV

[107,158,181,187]. Os testes cutâneos e o RAST mostraram-se úteis nas reações de início

imediato [30,159,173] e são reservados para os casos em que a história clínica e as provas de

eliminação da dieta à reexposição foram inconclusivas [182]. Nas reações de início tardio algumas

provas mostraram-se válidas, principalmente os testes de ativação do complemento [157, 159] e

a formação de complexos imunes induzidos por antígenos de origem alimentar [40, 178].

Entretanto, estas provas estão sendo avaliadas atualmente e seu uso está restrito a algumas instituições.

A aplicação dos critérios clássicos de Goldman [91] nunca foi bem aceita, sendo alvo de várias

críticas tais como: 1. a maioria dos pais não aceitaria que seus filhos fossem submetidos a três

testes provocadores, potencialmente perigosos, especialmente se um deles for positivo; 2. a

recidiva após o teste não ocorre necessariamente nas primeiras 48 horas; 3. as recidivas nem

sempre apresentam sintomas iniciais, duração e manifestações clínicas semelhantes e por isso

muitos autores propuseram a modificação desses critérios [96, 118, 164, 188, 217]. Os critérios

utilizados neste trabalho não seguem estritamente os de Goldman [91], todavia enfatizam a

necessidade de afastar a possibilidade de outras doenças gastrintestinais que até certo ponto

podem mascarar, modificar ou associar-se ao quadro clínico da APLV. Foi assim afastada a

possibilidade da intolerância à lactose, síndrome de intestino contaminado, doença celíaca, síndrome pós-enterite, fibrose cística e infecções parasitárias.

O diagnóstico da APLV continua sendo essencialmente clínico [108,159,246]. Embora as reações

imunológicas antígeno-específicas sejam um componente necessário da patogenia da doença

alérgica é da incumbência do clínico decidir se os sinais e sintomas do paciente são compatíveis

com a doença. Esta decisão pode basear-se apenas em uma história clínica convincente, num bom exame físico e em prova de exclusão da dieta e reexposição positiva [159, 188]

A profilaxia é a melhor maneira de prevenir a APLV, sobretudo em crianças de famílias atópicas

[3,129]. O efeito da alimentação ao seio materno em caráter exclusivo, como procedimento

preventivo, mostrou-se eficaz [13, 193, 219]. Em crianças alimentadas exclusivamente ao seio,

com manifestações clínicas de alergia alimentar deve-se pensar na possibilidade de sensibilização

intra-uterina ou através do leite materno [226]. Nestas circunstâncias é recomendável a retirada

das proteínas sensibilizantes da dieta materna [89, 90, 227]. É válida a orientação do Comitê de

Nutrição da Academia Americana de Pediatria [3] que recomenda a introdução dos alimentos

sólidos a partir do 4º ao 6º mês de vida. Esta introdução deve ser gradual e progressiva, ficando

os alimentos com maior potencial alergizante para épocas mais tardias, sobretudo quando se trata

de crianças com antecedentes familiares de atopia as quais, após o desmame, devem receber fórmulas infantis hipoalergênicas ou hidrolisados protéicos.

A base dos tratamentos de crianças com APLV está na eliminação dos alérgenos da dieta,

principalmente do leite de vaca e dos produtos que o contenham [108, 187, 208, 246]. É

recomendável que a supressão do LV seja prolongada e que sua reintrodução se faça preceder de um teste de provocação negativo [208].

Na presente casuística nenhum paciente recebeu tratamentos farmacológicos à base de

corticóides [141,149], de cromoglicato dissódico [53,108,125] ou outros, propostos por alguns autores [85,186].

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PARTE III

Tratamento da Alergia Alimentar

O tratamento da alergia alimentar repousa fundamentalmente na dieta adequada que deve ser

isenta do alérgeno ou dos alérgenos que produziram a doença alérgica de origem alimentar. Uns

poucos pacientes se beneficiam do uso de medicamentos em situações de difícil manejo dietético [1,2,3,4].

Tratamento Dietético

A base do tratamento está em eliminar da dieta da criança as proteínas do leite de vaca e os

produtos que as contêm [5,6]. Tal eliminação deve ser absoluta e prolongada [7]. Em casos de

enteropatias severas alguns autores recomendam a suspensão transitória dos alimentos sólidos

que contenham glúten e que se evitem os alimentos com tendência a causar alergia: cítricos,

chocolates, ovos e peixes [8,9,10,11]. Na maioria das vezes a supressão do LV e de seus

derivados da dieta é suficiente. Entretanto, em alguns casos é necessário estabelecer regimes

dietéticos amplos e complicados que levam à supressão de múltiplos alimentos, aumentando o risco de desnutrição iatrogênica [12,13].

Os lactentes desnutridos e gravemente desidratados requerem, logo no início do tratamento,

hidratação venosa e em algumas ocasiões, alimentação parenteral prolongada, pois a lesão

enteral que apresentam impede a alimentação oral durante várias semanas [14]. Nos casos em

que existe anemia, hipoproteinemia e deficiência de vitaminas, principalmente da vitamina K,

estas devem ser corrigidas [7]. Quando for possível a alimentação oral, os hidrolisados protéicos

são os mais apropriados, sobretudo em se tratando de lactentes de tenra idade e dos que sofrem

de enteropatia severa. O volume ingerido deve ser incrementado lentamente e quase sempre, em

poucas semanas será possível a alimentação oral completa. Nas crianças alimentadas

exclusivamente ao seio e que apresentam manifestações clínicas compatíveis com APLV deve-se

pensar na possibilidade de sensibilização através do leite materno. Nesses casos é recomendável

eliminar o LV e seus derivados da dieta materna, inclusive carne bovina ou colocar a mãe em dieta elementar [15, 16,17,18,19,20].

As proteínas da soja são tão antigênicas quanto as proteínas do LV e provocam a formação de

anticorpos parecidos com os que se observam contra as proteínas do LV [21]. Em lactentes

alimentados com preparados à base de soja desde o nascimento, observou-se alergia em 0,5%.

Entretanto, quando são administrados a lactentes com APLV é maior o aparecimento de sintomas

alérgicos a esta proteína [22, 23, 24]. As crianças com APLV têm predisposição à alergia à

proteína do leite de soja (APLS) [25,26,27].

Os preparados à base de hidrolisado de soro de leite, de caseína e de soja têm sido usados com

sucesso em muitos centros, porém, também podem provocar sintomas clínicos de alergia [28, 29,

30]. Os principais inconvenientes no uso rotineiro destes preparados são o sabor desagradável e o

custo muito alto para a maioria dos pacientes. As fórmulas infantis hipoalergênicas contornam em

parte estes inconvenientes.

O leite de cabra também tem sido administrado às crianças com APLV, porém, contém lactoglobulina que reage de forma idêntica aos anticorpos desenvolvidos contra o LV [31,32].

Estudos realizados por Rather e Crawford mostraram que a fervura do LV diminuía sua capacidade

alergizante, principalmente das frações lactalbumina e lactoglobulina, diminuindo o grau de

sensibilização a estas proteínas [33,34,35,36]. Hason demonstrou por imunoeletroforese que a

maioria das proteínas do colostro bovino são desnaturadas e que só a caseína conserva a

capacidade de formar precipitinas [37]. Estudos posteriores mostraram que o aquecimento do LV

não o torna adequado para o regime alimentar da criança com APLV, exceto para os pacientes

com alergia exclusiva à ASB (albumina sérica bovina)[38]. Este artifício não é mais usado e foi praticamente condenado por alguns autores. [39,40].

Os preparados à base de carne de rã, coelho, carneiro, peru e frango são úteis, embora também

tenham sido comunicadas reações alérgicas a estas proteínas [16,41,42,43,44]. As dietas

"hipoalergênicas" nutricionalmente adequadas, entretanto, com suplemento de vitaminas e

minerais têm sido usadas com sucesso. As dietas apresentadas na Tabela 1 são alternativas de

primeira escolha no tratamento de crianças com alergia alimentar. Os autores do presente trabalho têm trabalhado com carne de rã, com resultados satisfatórios [45].

TABELA 1

Dietas hipoalergênicas (serviço do Professor Sabrá) [45]

Dieta 1 Dieta 2 Dieta 3

Rã Coelho, Peru ou Carneiro Frango

Arroz Arroz Arroz

Batata Cenoura, aipim Batata

Banana Pêssego Maçã, goiaba

Preparo: Óleo de semente de girassol ou de arroz. Acréscimo: Minerais e Vitaminas

Dieta Adequada

A dieta adequada para um paciente com alergia alimentar é aquela que fornece os nutrientes em

quantidades fisiológicas e ao mesmo tempo está livre dos alérgenos que causam o quadro alérgico de origem alimentar.

Na prática diária observamos erros graves nestes dois aspectos fundamentais que devem ser

cuidadosamente observados na dieta adequada. Não raro, para retirar da dieta o "alimento

alergizante", o pediatra suprime uma série de nutrientes e formula uma dieta hipocalórica.

Inversamente, ao cuidar com atenção do valor calórico, libera alimentos que contêm o alérgeno.

Estes dois erros devem ser evitados. O sucesso da dieta depende da observação cuidadosa destes

dois princípios fundamentais, de ser nutricionalmente completa e de não conter os alérgenos

causadores da alergia.

A orientação dietética que prescrevemos ao nosso pequeno paciente será facilmente seguida por

ele que come o que a mãe lhe prepara e oferece. Já a criança maior procura e "rouba" os

alimentos que estiverem ao seu alcance, o que requer uma vigilância dietética muito mais

complexa. Quando ela freqüenta a escola, no recreio e durante a merenda com seus colegas,

facilmente ocorre a transgressão pela troca de merendas. Todas estas situações têm de ser

levadas em conta, pois o sucesso do tratamento da alergia alimentar depende da observância cuidadosa das instruções dietéticas. A cooperação do paciente e de sua família é fundamental.

É preciso que a mãe e os familiares do paciente saibam, claramente, que mesmo uma pequena

quantidade do alérgeno pode manter a doença e provocar reações adversas. A eliminação dos

alérgenos da dieta tem de ser completa. As famílias de alimentos (Tabela A) e os alimentos

proibidos (Tabela B) por conterem os principais alérgenos a serem excluídos da dieta estão contidos nas tabelas que se seguem.

Família de alimentos (tabela A)

Na escolha da dieta é importante que os alimentos selecionados não contenham os antígenos

supostamente responsáveis pelos problemas alérgicos. Os alimentos da relação abaixo,

aparentemente, podem ser iguais ou extremamente diferentes uns dos outros, mas contêm antí-genos que são iguais ou similares entre si, o que pode causar a chamada "reação cruzada" [45].

Alimentos proibidos (tabela B)

A dieta de escolha tem de ser planejada mediante a exclusão de todos os alimentos proibidos, de

acordo com os alérgenos que contêm. Quando esta proibição recai sobre um alérgeno cujo

consumo é eventual como a carne de pato, por exemplo, é fácil sua exclusão da dieta. Entretanto,

quando o alérgeno está numa proteína diariamente consumida, como no leite de vaca, por

exemplo, a sua exclusão da dieta compreende a cuidadosa supressão de todos os alimentos que contêm a proteína do leite de vaca [45].

TABELA A

Família de alimentos: correlação biológica entre alimentos comuns

Famílias de vegetais, legumes e frutas

Pomacese maçã, néspera, pêra, marmelo

Anacardiacese caju, manga, pistache, cajá-manga, umbu, cajá-mirim

Rutacese laranja, limão, lima, cidra, "grapefruit", tangerina

Caffeine Cola de amêndoa, café, chocolate, coca-cola, chá e alguns preparados medicamentosos

Quenopodiacese beterraba, acelga, espinafre

Cucurbitacese abóbora, melão, melancia, pepino

Graminacese centeio, cevada, milho, aveia, arroz, trigo

Lauracese abacate, louro, canela

Liliacese cebola, aspargos, salsaparrilha, alho, alho-poró

Labiatae hortelã pimenta, erva cidreira, hortelã, manjericão, bergamota, mangerona, orégano

Cruciferae nabo, brócolis, couve, couve-flor, rabanete

Solanacese pimenta malagueta, pimentão, tomate, berinjela, batata inglesa

Palmae coco, tâmara

Apiaceae erva doce, cominho, aipo, coentro, funcho, salsa

Leguminosae soja, ervilha, lentilha

Amjigdalaceae amêndoa, pêssego, damasco, amora, cereja, ameixa

Rosacese morango, framboesa

- aipim, mandioca, chuchu

- algodão, quiabo, azeitona, baunilha

Mirtacese pitanga, goiaba, araçá, cravo

- mate, chá, uva, guaraná

- cogumelos, leveduras

Compositae girassol, alcachofra, camomila, chicória, alface

Juglandacese noz, avelã, pecan

Famílias de animais

Moluscos ostra, mexilhão

Crustáceos camarão, caranguejo, lagosta

Peixes bacalhau, salmão, linguado, truta

Anfíbios rã

Aves frango, ovo, pato, faisão, codorna

Mamíferos vaca (leite), cabra, carneiro, leitão, porco, esquilo

TABELA B

Alimentos proibidos nas dietas de exclusão

Dieta isenta de proteína do leite de vaca: Leite fresco ou ensacado, iogurte, leite condensado, leite evaporado, leite em pó, leite maltado. Creme ou alimentos cremosos (biscoitos, sonho, chocolate, doces açucarados, sopas, pudins à base de leite) Queijos Manteiga e algumas margarinas Bolos e sorvetes ( à exceção de alguns sorvetes de frutas) "Hamburguer" e salsichas Puré de batatas Molhos à base de leite Mistura de farinhas Comidas e alimentos que contenham leite ou derivados: caseína, caseinato de cálcio ou de sódio e lactose

Dieta isenta de ovo: Ovo (cozido, frito) ou alimentos que contenham ovo como ingrediente A maioria dos doces e biscoitos (fermento, massa feita com ovo), bolo, sonho, pastel, empada, alguns sorvetes Suflês, frituras de massas Maioneses, molhos (tártaros, etc.), algumas saladas condimentadas, temperadas Salsichas Bebidas maltadas Café e vinhos (para clarificação)

Dieta isenta de trigo: Farinha de trigo, farelo de germe de trigo e cereais que o contenham Produtos como biscoitos, bolachas, pastéis, empadas, tortas, macarrão, espaguete Fritura de massas como croquetes Salsichas Sorvetes Molhos engrossados com farinha de trigo Sopas e molhos comerciais Produtos com malte

Dieta isenta de milho: Farinha de milho, amido de milho, óleo ou margarina de milho, açúcar de milho, xarope de milho Produtos com malte Bebidas alcoólicas com milho (cerveja, bourbon, whisky, vodka, gin e alguns licores) Produtos derivados de milho (ácido cítrico, glutamato monossódico, frutose, dextrose, glicose, dextrina) presentes na maioria dos produtos alimentícios

Dieta isenta de nozes, avelãs, castanhas, grãos e sementes: Todos os tipos de nozes e o amendoim Produtos de soja (alguns substitutos alimentares, lecitina) Todos os óleos de sementes e margarinas (exceto óleo de oliva), óleo e pasta de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de coco, óleo de soja, óleo de semente de girassol, óleo de manteiga de cacau, óleo de palmeira (usado em vários produtos: biscoitos, bolachas, pão de centeio, alguns molhos comerciais, maioneses, alimentos com atum ou peixe, batatas fritas e outros alimentos fritos, ocasionalmente presente em margarinas, chocolates, caramelos e salsichas). Óleo de amêndoa e óleo de sésamo usado em preparos farmacêuticos

Dieta isenta de fermento: Bebidas alcoólicas, vinagre e alimentos que contenha vinagre Complexo B (vitaminas derivadas de fermentos)

Dieta isenta de peixe: Todos os peixes comestíveis Óleo de fígado de bacalhau e alguns produtos vitamínicos

Tipos de dietas

O tipo de dieta a ser utilizado no tratamento da alergia de origem alimentar não depende apenas

da qualidade dos alérgenos que veicula mas leva em conta também o estado nutricional do paciente e o tipo de enteropatia que apresenta [45].

Dietas disponíveis segundo complexidade crescente [45]:

a- nutrição parenteral

b- nutrição enteral com aminoácidos ou hidrolisado protéico

c- dieta elementar à base de aminoácidos

d- hidrolisado de lactoalbumina

e- hidrolisado de caseína

f- hidrolisado de soja

g- fórmula infantil hipoalergênica h- proteínas inteiras:

carnes de rã

outras carnes brancas

leite de cabra

soja

leite de vaca

Tempo de tratamento

A alergia alimentar é uma doença transitória. O tratamento deve perdurar até que ocorra a cura

da doença alérgica.

O tratamento com a exclusão do alérgeno causador da doença nunca será inferior a seis meses. Depois deste prazo será aplicado o teste de Goldman que avaliará a evolução de cada caso.

Este prazo de tratamento é suficiente para resolver 50% dos casos de alergia alimentar. Com dois

anos de idade e seis meses de tratamento a metade dos pacientes se recupera e pode voltar à dieta normal.

A outra metade dos casos leva mais tempo para atingir a cura. Oitenta por cento desses pacientes

estarão curados por volta do 6º aniversário. Os demais, entre dez e quinze anos.

Curam-se mais rapidamente os pacientes com alergia mediada por imunocomplexos e são de cura mais lenta os que tem alergia mediada por IgE e os que desenvolvem resposta do tipo celular.

Falha do programa dietético

São várias as causas de insucesso do programa dietético:

1- dieta hipocalórica

2- transgressão dietética

3- desconhecimento das "famílias de alimentos"

4- uso inadvertido de um alérgeno

5- intolerância a aditivos 6- pseudo-alergia

As quatro causas iniciais relacionadas já foram comentadas. A intolerância aos aditivos deve

sempre ser suspeitada nos indivíduos que são alérgicos a muitos alimentos e medicamentos

(Tabela C).

TABELA C

INTOLERÂNCIA AOS ADITIVOS

Ácido acetil salicílico (encontrado nos alimentos industrializados)

Vegetais / hortaliças Outros

nozes, amendoim leite

amêndoa vinho

couve ovo

cebola refrigerante

salsa água potável

feijão queijo

pepino chocolate

cenoura

batata

morango

uva

maçã

pêssego

banana

cereja

frutas cítricas

ruibarbo

pimenta verde

Corante do grupo AZO e ácido benzóico (encontrados nos alimentos industrializados)

Caramelos e chicletes, pudim de chocolate

Gelatina, geléias, marmeladas, iogurtes, sorvetes, coberturas de baunilha

Waffles, sonhos, alguns tipos de macarrão e espaguete

Maionese, mostarda, "catchup" e outros molhos de tomate, curry, etc.

Sopas industrializadas

Peixes industrializados (sardinha, anchova, etc)

Queijo, especialmente requeijão, margarina com baixos teores calóricos

Pastas de dente coloridas

A pseudo-alergia ocorre em indivíduos que mostram reação exagerada à histamina contida em

certos alimentos ou liberada na sua presença (Tabela D).

TABELA D

ALIMENTOS CAUSADORES DE PSEUDO-ALERGIA

Alimentos ricos em histamina:

queijos fermentados, bebidas fermentadas (cerveja e vinho) alimentos fermentados, alimentos enlatados

Alimentos que contêm pequenas quantidades de histamina:

alguns vegetais (tomate, espinafre) e alguns peixes (filé de anchova, salmão, sardinha)

Alimentos que liberam histamina:

peixe, marisco, tomate, clara de ovo, chocolate e morango

Alimentos ricos em tiramina:

chocolate, queijos fermentados e peixe em conserva

Avaliação do sucesso da dieta

Com a retirada do alérgeno da dieta obtemos uma melhora clínica imediata. A par do

desaparecimento dos sintomas que trouxeram o paciente à clínica observamos, concomitantemente, o reaparecimento da fome e do ganho de peso [46].

A falta de uma prova laboratorial específica, à exceção da elevação da IgE nos casos de alergia reagínica, nos deixa sem a comprovação do estado da doença e da cura.

O único exame que usamos como controle é a dosagem seqüencial da alfa-1-antitripsina fecal ( 1-

ATF) que, ao indicar com sua diminuição uma melhora da enteropatia inflamatória, nos sugere

uma atenuação da síndrome perdedora de proteínas com a conseqüente diminuição da

movimentação bidirecional de macromoléculas através da membrana basal do tubo digestivo [46].

Temos observado que uma elevação dos valores da 1-ATF coincide com rejeição da proteína

testada. Uma das dificuldades na determinação da responsabilidade de um alérgeno na produção

de um sintoma está na conhecida possibilidade de serem imediatas, mediatas ou tardias as

manifestações clínicas decorrentes da exposição a esse alérgeno. A reação será imediata quando

logo após sua ingestão ou mesmo após algumas horas, aparece a reação imunológica mediada

pela IgE; será mediata quando as reações clínicas ocorrerem dentro de 2 a 7 dias, sendo a reação

imunológica mediada principalmente por imunocomplexos; será tardia quando as reações clínicas

ocorrerem após 3 semanas, com a reação imunológica dependendo principalmente da resposta celular tardia [46].

Outros dois fatores que dificultam a interpretação dos resultados de uma determinada dieta ou da ação de um alérgeno específico são a idade do paciente e o órgão de choque.

O estudo dos sintomas prevalentes por faixa etária nos mostra que o lactente jovem responde ao

alérgeno com um quadro clínico de refluxo gastroesofágico, com vômitos ou colite alérgica. No

final do primeiro ano prevalecem a diarréia e os vômitos que levam o lactente a um quadro

caracterizado pela síndrome de má absorção que domina o quadro clínico nos dois primeiros anos

de vida. Não raro aparece, por esta época, uma anorexia rebelde que se estende como queixa

principal até a idade escolar quando dá lugar ao quadro clínico caracterizado pela síndrome de

tensão-fadiga. Desde cedo é flagrante a desnutrição com dissociação entre o peso e a altura no gráfico de crescimento.

Quanto ao órgão de choque, a sintomatologia provocada pelo alérgeno da dieta, na grande

maioria dos casos (80%) refere-se ao tubo digestivo. Quarenta e cinco (45%) por cento

apresentam sintomatologia respiratória e cerca de 20% apresentam sintomatologia

dermatológica. Um contingente pequeno (5%) apresenta sintomatologia sistêmica. Cerca da

metade dos pacientes com alergia de origem alimentar apresentam resposta multissistêmica ao alérgeno da dieta [45].

O sucesso de uma dieta depende grandemente de suas qualidades nutritivas, da aceitação pelo

paciente e da resposta individual com a total recuperação clínica.

A dieta adequada é a mais importante medida terapêutica no tratamento da alergia alimentar

[46]. O desaparecimento dos sintomas que se segue à aplicação da dieta cria um ótimo momento

para a aceitação do programa dietético, por mais rigoroso que seja. O fator tempo passa a ser

decisivo, pois os rigores do tratamento requerem a utilização, por muito tempo, de uma dieta

monótona. Quando se trata da retirada de apenas uma família de alérgenos a dieta é mais bem

aceita e por mais tempo do que seria quando vários alimentos têm de sair da dieta. Não raro, nestas situações extremas, os familiares perdem a confiança no tratamento.

Tratamento farmacológico

O uso de medicamentos para controlar a resposta alérgica ao nível da parede intestinal envolve o

uso de drogas que interagem com a resposta imune.

Medicamentos:

Cromoglicato de sódio

Cetotifeno

Timodulina

Corticóide

O tratamento farmacológico é uma proposta atrativa e o cromoglicato de sódio mostrou-se

promissor em alguns pacientes [47,48,49,50,51]. Foi usado com bons resultados por Freier em

crianças que recebiam, ao mesmo tempo, uma refeição com LV [52], no entanto, também

registraram-se fracassos com seu uso [53,54]. O tratamento talvez seja indicado na alergia

alimentar múltipla, quando é difícil encontrar uma dieta de exclusão razoável [55,56]. A ação do

cromoglicato no intestino parece similar à descrita no pulmão, isto é: inibição da liberação de

histamina, bradicinina e outras substâncias anafilatogênicas [57]. Outras drogas usadas

experimentalmente e com aparente sucesso são a timodulina e o cetotifeno [58,59]. Estas drogas

ainda não foram avaliadas em grandes estudos e seu uso não pode ser generalizado. O uso de

corticóides tem sido útil em alguns casos [60,61]. Entretanto, devido a seus efeitos colaterais sua

utilização deve ficar reservada para casos muito severos e de difícil controle [62]. Estão particularmente indicados nas APLV que cursam com hiperplasia nodular linfóide.

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