SULFAS

SULFAS ANTIBACTERIANAS: HISTÓRICO

1908 – Gelmo: síntese da primeira sulfa (sulfanilamida); Resultado não publicado na época

1909 – Holien (I.G. Farbenindustrie): patenteia a sulfanilamida como possível agente

antibacteriano;

1930s – Gerhard Dogmagk (Bayer): Prontosil rubrum (corante vermelho) era ativo contra

infecções estafilocócicas em ratos (in vivo), porém, inativo in vitro;

1936 – Tréfouël e Bovet: demonstram que a urina de ratos tratados com o corante era

ativa in vitro;

1938 – PRÊMIO NOBEL DE MEDICINA

Descoberta de que o corante (pró-fármaco) sofria uma redução in vivo para se

transformar no metabólito ativo = sulfanilamida

NH2

NH2

NN

SO2NH

2

Prontosil rubrum

NH2

SO2NH

2

sulfanilamida

PROTÓTIPO DA CLASSE

azorredutase

Sulfonamidas e trimetoprima • Amplo espectro – interompe a síntese do ácido

tetrahidrofólico – inibe a síntese do ácido fólico. • Não afeta as células animais porque estas não

sintetizam ácido fólico, obtendo-o dos alimentos. • As bactérias sintetizam seu próprio ácido fólico, e este

processo é interrompido pelas sulfas.

protótipo da classe das sulfonamidas

ANTIBACTERIANOS

NH2

SO2NH

N

N

NH2

SO2NH

N

N

NH2

SO2NH

ON

NH2

SO2NH

N

N

OMe

NH2

SO2NH

NN

OMeNH

SO2NH

O

COOH

COCH3

sulfadiazina

sulfamerazina

ftalilsulfacetamida

sulfametoxazol

sulfadimetoxina

sulfametoxipiridazina

NH2

SO2NH

2

sulfanilamida

Nitrogênio anílico Nitrogênio sulfonamídico

Anilina

NH2

SO2NH

2

Grupo sulfanilamida

ESTRUTURA BASICA DAS SULFAS

H

Relação estrutura atividade

• O grupo amino em para é essencial e não deve ser substitituído. • O anel aromático e o grupo sulfonamida são essenciais. • O anel aromático deve ser para substituido. • O nitrogênio do grupo sulfonamida deve ser secundário. • O único sítio que pode ser variado é R’’ . A variação de R’’ afeta a

solubilidade da sulfa e reduz a sua toxicidade

Mecanismo de ação

citoplasma

DNA

flagelo

cílios

ribossomos

membrana

citoplasmática

parede celular

cápsula

ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO

TIMIDINA

DNA

RNA

SÍNTESE PROTÉICA

Inibidor enzimático* competitivo do PABA

Bloqueio da síntese de folato (ácido folico) e,

conseqüentemente, do DNA,

bloqueando todas as funções

vitais da célula que são

dependentes do DNA.

EFEITO BACTERIOSTÁTICO

*as sulfonamidas são melhor classificadas como

antimetabólitos, que são os fármacos que antagonizam

um metabólito essencial ao organismo vivo.

NH2

COOH

PABA

NH2

SO2NH

2

sulfanilamida

A INIBIÇÃO ENZIMÁTICA COMPETITIVA

Similaridade estrutural SUBSTRATO / INIBIDOR

competição pelo

sítio ativo

concentração-dependente

BLOQUEIO

DA LIGAÇÃO

AO SUBSTRATO

ANTIBACTERIANOS

sulfanilamida PABA

ANTIMETABÓLITO

fármaco que

antagoniza um metabólito essencial

Semelhança estrutural

As sulfas competem com o PABA (ácido paraminobenzóico) pelo centro ativo da enzima (diidropteroato sintase) que converte o PABA em ácido fólico, que é indispensável para a reprodução das bactérias

As sulfas são comumente associadas com um medicamento que também é bacteriostático chamado de trimetoprima. A trimetropima inibe a enzima seqüencial da síntese do folato, a enzima dihidrofolato redutase, conseqüentemente também vai inibir a síntese de bases purinas importante para a replicação, duplicação do DNA.

As sulfonamidas são análogos

estruturais do ácido para-

aminobenzóico (PABA) e por

causa disso competem com o

mesmo pelo sítio ativo da

enzima bacteriana sintetase de

dihidroperoato. Essa enzima

catalisa uma etapa fundamental

para sintetizar o ácido fólico,

que é utilizado para a síntese de

precursores de DNA e RNA em

bactérias. Ou seja, a

sulfonamida interrompe o ciclo

de reprodução bacteriana.

Ac. fólico

pro fármaco que na luz intestinal liberam sulfa – ação local

Grupo altamente hidrofilico Difucilta absorção intestial

Saida desse grupo no intestino deixa o grupo NH2 livre

Porção hidrossolúvel

Lig quebrada Grupo amino livre para agir

NH2

SO2NH

NH2

NH

sulfaguanidina

NH SO2NH

S

NO

OH

Osuccinilsulfatiazol

NH SO2NH

S

NO

O

OHftalilsulfatiazol

NH SO2NH

CH3

OO

O

OHftalilsulfacetamida

N=N SO2NH

N

OH

O

OHsalazosulfapiridina

Sulfas intestinais

pouco absorvidas por via oral

formas latentes com transportadores hidrofílicos agem na luz intestinal

ativadas por amidases bacterianas

ANTIBACTERIANOS

Ajuste da relação hidro-lipofilia para

redução da absorção gastrintestinal

NH

NH2

S

O

O NS

NH

NH

S

O

O NS

O

OH

O

sulfatiazol succinilsulfatiazol

DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS

ação na luz intestinal

Forma ionizada:

redução da absorção

pelas membranas

NH

NH

S

O

O NS

O

OH

ONH

NH

S

O

O NS

O

O

O

pH básico (intestinos)

Direcionamento da

ação para o lúmen intestinal

DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS

O pró-fármaco succinilsulfatiazol (pKa 4,5) utilizado como antisséptico intestinal é ionizado nas condições levemente alcalinas do intestino e hidrolisado enzimaticamente para liberar a sulfa ativa (sulfatiazol, pKa 7,1).

Sítio catalítico da diidropteroato sintase

PABA

Sítio catalítico da diidropteroato sintase

sulfanilamida

INTERAÇÕES

DE

SULFAS

E

PABA

COM

ENZIMA

DIIDROPTEROATO

SINTASE

TOXICIDADE RENAL DAS SULFAS ANTIBACTERIANAS

SO NH

NH2

O

N

S

sulfatiazol

FORMA MOLECULAR

baixa hidrossolubilidade

sulfatiazol

FORMA NÃO IONIZADA

pH urinário

SO N

NH2

O

N

S

-

pKa = 7,1

acetilase

sulfatiazol

METABÓLITO

menor hidrossolubilidade

SO N

NH

O

N

S

O

O próton sulfonamídico

do sulfatiazol não é muito

ácido (pKa elevado)

↓ No pH urinário, permanece

mais sob a forma não

ionizada

(insolúvel no meio aquoso

da urina)

↓ Formação de cristais

sulfadiazina

FORMA MOLECULAR

baixa hidrossolubilidade

SO NH

NH2

O

NN

pH urinário

SO N

NH2

O

NN

-

sulfadiazina

FORMA IONIZADA

hidrossolúvel

pKa = 6,5

SO N

NH

O

NN

O

sulfadiazina

METABÓLITO

menor hidrossolubilidade

acetilase

Substituição por

outro anel, mais retirador

de elétrons torna o próton

sulfonamídico do

sulfatiazol mais ácido

(diminuição do pKa)

↓ No pH urinário, permanece

aumenta numero de formas

não ionizadas

(hidrossolúvel)

↓ eliminação pela urina

As sulfas são ácidos fracos e formam sais (Na+) no nitrogênio amídico (N').

Sulfas bem absorvidas

Sulfametoxazol Ação curta (T =11h)

Maior hidrossolubilidade em relação às sulfas de ação curta e longa Rápida absorção e rápida excreção

Sulfadiazina Ação média (T = 17h)

Rápida absorção Lenta excreção- = + lipossolúvel

Infecções sistêmicas Suspenso rapidamente – efeitos colaterais graves

Ação longa – 179h (7,5 DIAS)

Grupos metoxila – maior lipofilicidade Maior ligação proteínas plasmática Maior tempo permanência no organismo Rapida absorção e excreçao lenta Mantém níveis níveis sanguíneos por períodos longos