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Substâncias de Abuso II

AULA DE 26-FEV-2018

Efeitos nocivos de agentes químicos

Efeitos Nocivos de Agentes Químicos (drogas)Efeitos Nocivos de Agentes Químicos (drogas)

Efeitos Adversos

Efeitos Tóxicos

2

2

Reacções Alérgicas

• Sensibilização

• Exposição a doses baixas......[curvas dose/resposta populacionais]

• Reacções alérgicas individuais....[curvas dose/resposta (pólen)]

• Dimensões moleculares de agentes tóxicos [capacidade antigénica]

Complexo hapteno-proteína

Reacções antigénio-anticorpo

• Manifestações alérgicas

Perturbações cutâneas....choque anafilático

Dermatite

Urticária

Conjuntivite

“reacção adversa mediada imunologicamenteresultando de sensibilização prévia ao agentequímico ou a um similar estrutural”

(Efeito Tóxico..)

3

4

In addition to ALCOHOL, OPIATES, and BARBITURATES, some street drugs

have been reported to induce allergic reactions. These allergic phenomena

are most frequently mediated by reactions of the immune system known

as immediate hypersensitivity and delayed hypersensitivity.

Immediate hypersensitivity is mediated by the serum protein

immunoglobulin E(IgE), whereas delayed hypersensitivity is mediated by

thymus-derived lymphocytes (the white blood cells called T cells).

3

5

Immediate Hypersensitivity.

The symptoms and signs associated with IgE-mediated immune

reactions are urticaria ; bronchospasm that produces wheezing;

angioedema (swelling) of face and lips or full-blown anaphylaxis

(a combination of all the above symptoms and lowering of

blood pressure). Abdominal pain and cardiac arrhythmias

(irregular heartbeat) may also occur with anaphylaxis.

6

Street drugs have been reported to induce asthma and or

anaphylaxis.

Bronchospasm may occur in patients smoking COCAINE or in

those injecting HEROIN. This may occur more often in patients

who have a previous history of asthma. The asthma may persist

after the subjects have stopped smoking cocaine.

Pulmonary edema (fluid in the lungs) may also occur with

FREEBASING cocaine. These side effects are not likely to be

mediated by the immune system. However, a hypersensitivity

pneumonitis to cocaine has been described and is associated

with elevated levels of IgE.

MARIJUANA does not appear to increase the incidence of either

asthma or anaphylaxis

4

Reacções de Idiossincrasia

Efeito Tóxico

“reacções adversas mediadas geneticamente”

• Resposta qualitativa idêntica(Limites de distribuição Gaussiana)

•NADH-metahemoglobinareductase

•Pseudocolinesterase

Condicionantes e excepções:

Perturbação de metabolismo / destoxificaçãoReacção anormal /excessiva a agente químico

Consequências:

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Efeitos Tóxicos

Efeitos Tóxicos•Imediatos / Retardados

• Tóxicos comuns - efeitos imediatos

• Efeito carcinogénico...20/30 anos

dietilstilboestrol

• Neurotoxicidade retardadaTOCP (ataxia >>>paralisia em 3-4 semanas)

OPIDN (organophosphate induced delayed neuropathy)

• Toxicidade sistémica retardadaParaquato (herbicida)

8

As drogas podem conter impurezas com estas propriedades

5

• Reversíveis / Irreversíveis

• Locais / Sistémicos

• Capacidade Regenerativa

Fígado

SNC

• Efeitos carcinogénicos / Efeitos mutagénicos

Substâncias cáusticas / s. irritantes (NaOH, Cloro)

Absorção..Metabolização...Órgãos-alvo

•SNC

•Sistema circulatório

•Fígado

•Rim

•Pulmão

•Pele

(Efeitos tóxicos)

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Interacção de Agentes Tóxicos

Alterações de absorção..Ligação a Proteínas...Biotransformação de tóxicos..

• Efeito Aditivo = soma de efeitos de cada tóxico

Insecticidas OrganofosforadosDrogas comuns

• Efeito Sinérgico = efeito combinado superior à soma de efeitos singulares

• Potenciação = uma subst.química aumenta a toxicidade de outra, mesmo quando a toxicidade do

potenciador é menor ou inexistente

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Sinergismo - é o tipo de interação na qual o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos é maior do que a soma dos efeitos de cada agente

em separado. Quando os agentes são sinérgicos, a toxicidade dos mesmos deve ser reavaliada considerando suas propriedades sinergísticas, pois o

sinergismo pode ter sérios efeitos sobre a saúde. Como exemplo, podemos citar a interação entre cigarro e exposição a asbesto. Sabe-se que a

exposição a esses dois compostos produz um risco de desenvolvimento de cancro de pulmão muito maior do que a soma dos riscos de cada

composto em separado

este tipo de interação ocorre quando um agente desprovido de atividade tóxica aumenta a toxicidade de um agente tóxico. Um exemplo é a interação entre o

tetracloreto de carbono e isopropanol. Embora o isopropanol não seja hepatotóxico, ele aumenta a hepatotoxicidade desencadeada pelo tetracloreto de carbono.

Um outro exemplo é o que ocorre entre os componentes do chá de Santo Daime, usado em seitas religiosas. Este chá é feito com um cipó (Banisteriopsis caapi -

“mariri”) e folhas de (Psychotria Viridis - “chacrona”). Quando administradas individualmente, nenhuma das duas plantas produz alucinação. Entretanto, quando

administradas em conjunto, observa-se alucinação e isso ocorre porque o “mariri” impede o metabolismo de primeira passagem do princípio ativo alucinogénio

dimetiltriptamina, encontrado na chacrona: (Heroína + cafeína (tese A.Lopes)

6

= interferência mútua, ou simples, entre acção tóxica

Antagonismo Fisiológico - produção de efeitos opostos

Adrenalina / FenobarbitalConvulsões / Benzodiazepinas

Antagonismo Químico - reacção química -> subst. menos tóxica

Dimercaprol (BAL) / As, Hg, PbAntitoxinas

Antagonismo de Biodisponibilidade - modificação da biotransformação

Ipeca / carvão act. - Diminuição de absorçãoAdministração de diuréticos; modificar pH urinaAumento/Diminuição da biotransformação (fenobarb/organoP)

SKF-525A (inibidor cit.P450)

Naloxona / MorfinaO2 /COOrganoP/Atropina

Antagonismo de Receptores - ligação a mesmo receptor= < efeito

Antagonismo

Ver adiante

•altos fornos

•lareiras

•minas e túneis

•motores de explosão

•incêndios

•explosões

•cigarros

•etc.

•gás incolor

•inodoro

•mais leve do que o ar

CO

Bloqueia função respiratória

consequências tóxicas

ANÓXIA

7

C + O > CO + 25,1 cal

C + O2 > CO2 + 94,3 cal

CO2 +C > 2 CO + 42,1 cal (“gás de ar”)

C + H2O > CO + H2

MONÓXIDO DE CARBONO

Modos de formação

ANÓXIA

MONÓXIDO DE CARBONO

Mecanismo de acção tóxica

grande afinidade

(250 x)

8

Concentrações e sintomas:

2/3 de HbCO = morte

exposições > 100 ppm = danos tóxicos

Formação de Metahemoglobina

Produtos oxidantes

• cloroquina

• fenacetina

• quinonas

• sulfonamidas

• nitratos

• nitritos

consequências tóxicas

ANÓXIA

O2 / CO2 / COOH / CN-

9

Toxicidade e relação dose/resposta

Contudo...são necessários outros parâmetros para caracterizar a exposição a

xenobióticos (drogas de abuso)...

nº de doses frequência tempo total de “tratamento”

• 650 mg de paracetamol como dose única

• 500 mg de penicilina de 8/8 horas durante 10 dias

• 10 mg de DDT por dia, durante 90 dias

Ex:

Existem diversos tipos de doses:

- dose de exposição

- dose absorvida

- dose administrada

- dose total17

dose expressa a porção ou quantidade de um

medicamento que se administra ao paciente de cada

vez ou em determinado período de tempo

Dose refere-se a uma dada porção ou

quantidade e dosagem à operação de dosar

Nas drogas de abuso as doses são desconhecidas

O Fraccionamento de uma dose total diminui geralmente a probabilidade dessa dose

total causar toxicidade.

O organismo pode reparar o efeito tóxico de cada subdose se decorrer um intervalo

apreciável entre administrações.

30 mg de estricnina tomados de uma só vez = morte3 mg de estricnina tomados de cada vez, cada 10 dias = não letal

Unidades:

grama

miligrama

micrograma...

As doses clínicas e tóxicas estão relacionadas com a idade

e com o peso corporal

mg/kg

mg/kg/dia

Unidades em toxicologia ambiental:

mg/g (para sólidos)

mg/l (para líquidos)

mg/m3 (para ar)

ppm

ppb

pptatto-(10-18), zepto-(10-21), yocto- (10-24) 18

A estricnina já foi

usada como

adulterante de

heroína

10

19

20

11

21

22

12

23

Relação Dose/Resposta

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5 6 7

dose

Re

sp

ost

a

Características de exposição Espectro de efeitoscorrelação

•Resposta individual a doses progressivas (r. graduada)

•Distribuição de respostas de uma dada população (r. quântica)Características da relação dose-resposta:

•A resposta tóxica é função da cc do composto no local de acção

•A concentração no local de acção está relacionada com a dose

•A resposta tem uma relação causal com o composto

Assume-se igualmente que existe um método para avaliação e quantificação do efeito tóxico

−3σ −2σ −σ µ +σ +2σ +3σ

Dose

Fre

qu

ên

cia

de

re

spo

sta

Frequência de

resposta

24

13

Critérios de toxicidade (resposta) Critérios de toxicidade (resposta)

Letalidade Dose-resposta

variabilidade

Outros critérios Dose-resposta

Opiáceos

analgesia

sedação

miose

Depressão respiratória

obstipação

Ex:

DL50Outros testes

Permitem classificação

•Medição de parâmetro relacionado com mecanismo de toxicidade

Conhecimento de orgão alvo (receptor, enzima, macromolécula)

•Alterações de peso corporal

•Alterações de peso de orgão

Efeito tóxico rápido Dano em sistema major

A resposta de um organismo a um agente tóxico pode ser modificada

após exposição repetida

Tolerância25

26

14

27

Synergism or potentiation

Antagonism

A relação de dose-resposta situar-se-á entre uma dose para a qual não é

possível medir qualquer efeito, e uma outra para a qual o máximo efeito é

atingido

28

15

deficiência toxicidade

limite para resposta

adversa

29

Variantes de

resposta

Frequência de resposta

Ordenadas:

Percentagem de resposta

Resposta em Probits

Dose (log)30

Modelos de representação

16

ED50

TD50

LD50

LC50

31

Importância do declive:•Sugere mecanismos

•Permite comparar

Indice Terapêutico (TI) =

Margem de Segurança =

TD50

ED50

LD50

ED50

LD1

ED99

TD1

ED99

Devido à variabilidade da absorção e distribuição de substâncias tóxicas é preferível relacionar

resposta e concentração plasmática ou concentração no local de acção. 32

17

Avaliação de Risco e Dano

NOEL “No Observed Effect Level”

ADI Acceptable Daily Intake” ADI = NOEL mg/kg/dia

100

Saturação de enzima

ou de sistema fisiológico de

reparação

33

34

Duration of exposure to specific toxicants can greatly affect the

toxicity. One way to define the effects is the chronicity factor.

Chronicity factor is determined by acute LD50/90 day LD50.

For warfarin in rats the acute LD50 is 1.6 mg/kg, and the 90-day LD50 is

0.077 mg/kg,

resulting in a ratio of 1.6/0.077, which is a chronicity factor of 21.

On the other hand, the single-dose LD50 for caffeine in rats is 192

mg/kg and the 90-day LD50 is slightly lower at 150 mg/kg, giving an

acute to 90-day ratio of 192/150 or 1.3. This demonstrates the

chronic or cumulative nature of warfarin versus caffeine.

18

35

Animals may also develop tolerance for a compound such

that repeated exposure serves to increase the dosage

required to produce lethality.

The single-dose LD50 of potassium cyanide in rats is 10

mg/kg, whereas rats given potassium cyanide for 90 days are

able to tolerate a dosage of 250 mg/kg without mortality.

Thus cyanide has a very low chronicity factor as a result of

tolerance developed with time

36

Compounds of high toxicity may still present low hazard or risk if persons (or animals)

are never exposed to the toxicant.

For example, ethylene glycol antifreeze is defined as low toxicity (2 to 5 mL/kg

body weight), but because it is often readily available in homes, is voluntarily

consumed by cats, and is difficult to reverse once clinical signs have developed, it is

seen as a high-risk or high-hazard toxicant.

By comparison, potassium cyanide is a recognized, very potent poison, but is virtually

unavailable in most homes, so risk is low because it is generally not available to

persons (or pets)

19

37

Another way to define risk is to compare the ratio of the lowest

toxic or lethal dosage (e.g., the LD1) with the highest effective

dosage, which could be defined as the ED99.

The ratio of LD1/ED99 is defined as the standard safety margin,

and it is useful for comparing the relative risk of therapeutic

drugs, insecticides, anthelmintics, and other agents applied to

animals for their beneficial effects.

For a therapeutic drug or animal insecticide, if the

LD1 is 10 mg/kg and the ED99 is 1 mg/kg, then the safety

margin is 10 and the likely lethal effect is much higher than the

probable use level

Lowest-Observed-Adverse-Effect-Level

38

20

39

Nietzsche's Toxicology

Whatever doesn't kill you might make you stronger

HORMESE (hormesis)

In toxicology, hormesis is a dose

response phenomenon

characterized by a low dose stimulation, high dose inhibition,

resulting in either a J-shaped or

an inverted U-shaped dose

response. Such environmental

factors that would seem to

produce positive responses have

also been termed "eustress

A related concept is Mithridatism, which refers

to the willful exposure to toxins in an attempt to

develop immunity against them. Hormetics is

the term proposed for the study and science of

hormesis.

40

It is conjectured that low doses of

toxins or other stressors might

activate the repair mechanisms of

the body

21

41

ExamplesPhysical exerciseIndividuals with low levels of physical activity are at risk for high levels of

oxidative stress, as are individuals engaged in highly intensive exercise

programs; however individuals engaged in moderately intensive, regular exercise experience lower levels of oxidative stress. High levels of oxidative

stress have been linked by some with the increased incidence of a variety of

diseases.

It has been claimed that this relationship, characterized by positive effects at an

intermediate dose of the stressor (exercise), is characteristic of hormesis.

However, it is important to point out that there is evidence that the oxidative

stress associated with intensive exercise may have long term health benefits.

AlcoholAlcohol is believed to be hormetic in preventing heart disease and stroke,

although the benefits of light drinking may have been exaggerated.

In 2012, researchers at UCLA found that tiny amounts (1 mM, or 0.005%) of

ethanol doubled the lifespan of Caenorhabditis elegans, a round worm

frequently used in biological studies. Higher doses of 0.4% provided no

longevity benefit

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Dilutions ( Homeopathic dilutions)

Three main logarithmic potency scales are in regular use in homeopathy. Hahnemann created

the "centesimal" or "C scale", diluting a substance by a factor of 100 at each stage. The

centesimal scale was favored by Hahnemann for most of his life.

A 2C dilution requires a substance to be diluted to one part in 100, and then some of that

diluted solution diluted by a further factor of 100.

This works out to one part of the original substance in 10,000 parts of the solution. A 6C

dilution repeats this process six times, ending up with the original substance diluted by a

factor of 100−6=10−12 (one part in one trillion or 1/1,000,000,000,000). Higher dilutions follow

the same pattern.

In homeopathy, a solution that is more dilute is described as having a higher "potency", and

more dilute substances are considered by homeopaths to be stronger and deeper-acting

remedies. The end product is often so diluted as to be indistinguishable from the diluent (pure

water, sugar or alcohol). There is also a decimal potency scale (notated as "X" or "D") in which

the remedy is diluted by a factor of 10 at each stage.

Hahnemann advocated 30C dilutions for most purposes (that is, dilution by a factor of 1060).

Hahnemann regularly used potencies up to 300C but opined that "there must be a limit to the

matter, it cannot go on indefinitely”

In Hahnemann's time, it was reasonable to assume the remedies could be diluted indefinitely,

as the concept of the atom or molecule as the smallest possible unit of a chemical substance

was just beginning to be recognized

Homeopatia…(dose…?)

22

43

HORMESIS